Применение антипрогестинов для профилактики рецидивов после хирургического лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Баканова, Алла Реналевна

• Баканова, Алла Реналевна
• кандидат наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат наук Баканова, Алла Реналевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КОМЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ

1.1.Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки. Роль половых стероидов в формировании и росте миоматозных узлов

1.2. Комплексный подход к органосохраняющему хирургическому лечению в репродуктивном возрасте

1.3.Адьювантная терапия в комплексном лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико-статистический анализ отдаленных результатов оперативного лечения пациенток репродуктивного возраста с миомой матки (ретроспективное исследование)

3.2. Анализ эффективности и переносимости адьювантной терапии препаратом антипрогестиновго ряда или агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов

3.3. Показатели сосудисто-эндотелиального фактора роста в плазме крови пациенток до и после консервативной миомэктомии

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список основной использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГнРГ - Агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов

СЭФР- Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ЛГ - Лютеинизирующий гормон

ФСГ- Фолликулостимулирующий гормон

ДГЭА-с - Дегидроэпиандростерон - сульфат

CI- Доверительный интервал (confidence interval)

RI- Индекс резистентности (resistive index)

VI- Индекс васкуляризации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение антипрогестинов для профилактики рецидивов после хирургического лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Органосохраняющее лечение миомы матки является одним из приоритетных направлений современной гинекологии в связи с большой распространенностью заболевания и возрастающей потребностью женщин в решении репродуктивных проблем (Вихляева Е.М., 2004). Известно, что лейомиома наблюдается у каждой 4-5-й женщины, или примерно у 25% женщин старше 35 лет (Вихляева Е.М., 2004; Ланчинский В.И., 2008; Сидорова И.С, 2010; Laughlin S.K., 2010; Lethaby А., 2011).

Наиболее анатомичной и оптимальной операцией в репродуктивном возрасте является консервативная миомэктомия, позволяющая сохранять менструальную функцию и репродуктивный потенциал женщины (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2008, Тихомиров А.Л., 2007; Dilek S., 2010; Olive D.L., 2011). Эффективность органосохраняющего лечения существенно ограничивается высокой вероятностью рецидивов. По данным многоцентровых исследований, кумулятивная частота рецидивов миомы составляет 44 - 55% в течение пяти лет (Nishiyama S. et al., 2006; Кулаков В.И., 2006; Фролова И.И., 2004; Bourdel N. 2011), достигая 84,8% через 8 лет (Yoo Е.Н. et al., 2007), при этом у 9-12% пациенток возникает необходимость в повторной операции (Hanafi М., 2005; Yoo Е.Н. et al., 2007). Адыовантная терапия индукторами регрессии миоматозных узлов позволяет снизить частоту рецидивов (Кулаков В.И., 2007; Тихомиров А.Л., 2007).

Традиционно в качестве адьювантной терапии используются агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) (Zwiorec L. et. al., 1991; Lethaby A. et. al., 2002; Линева О.И., 2007; Тихомиров А.Л., 2007; Краснопольский В.И., 2008; Chen I., et al., 2011). При достаточной эффективности эти препараты отличаются большим количеством побочных эффектов и высокой ценой, что, в совокупности, ограничивает их широкое применение в комплексном лечении заболевания (Самойлова Т.Е., 2010). С учетом современной концепции патогенеза лейомиомы как гормонозависимого заболевания с

доминирующим влиянием прогестерона, для профилактики рецидива опухоли после операции целесообразно применение антипрогестинов, в частности мифепристона. Действие антипрогестинов основано на конкурентной блокаде рецепторов прогестерона, их преимуществами являются хорошая переносимость, удобство применения и быстрота восстановления менструальной функции (Напай М. 2005; Вихляева Е.М., 2007; Самойлова Т.Е., 2010). Существует достаточное количество исследований, подтверждающих эффективность и безопасность мифепристона. Эффективность и оптимальные схемы использования мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки не достаточно изучены. Оптимизация подходов к адъювантной терапии после консервативной миомэктомии позволит улучшить отдаленные результаты органосохраняющего лечения миомы матки. Сохранение матки и профилактика рецидива миомы, особенно у молодых женщин, явились одним из ведущих направлений нашего исследования.

Цель исследования: изучить эффективность антипрогестина мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ отдаленных результатов консервативной миомэктомии и частоты рецидивов миомы матки (по материалам МУЗ ГКБ №7 г. Казани).

2. Провести сравнительную оценку эффективности и переносимости антипрогестина мифепристона и агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов в адъювантной терапии после хирургического лечения миомы матки.

3. Изучить динамику концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста в плазме крови у женщин с миомой матки до и после консервативной миомэктомии на фоне адъювантной терапии препаратом антипрогестинового ряда мифепристоном.

Научная новизна.

Впервые изучена эффективность использования антипрогестина мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки после консервативной миомэктомии. В сравнительном аспекте установлена высокая эффективность препарата для снижения частоты рецидива миомы матки после хирургического лечения - в 4,25 раза, и увеличения времени безрецидивной ремиссии.

Доказано, что кумулятивная частота рецидива миомы матки за три года после операции составляет 12,5% у пациенток, принимавших мифепристон, 13,7% - у пациенток принимавших аГнРГ и 52,9% без адъювантной терапии.

К научно новым данным следует отнести результаты изучения концентрации СЭФР в плазме крови у женщин после консервативной миомэктомии в динамике, которые показали, что в раннем послеоперационном периоде происходит повышение уровня СЭФР на 31,1±14,5% от первоначального уровня (р<0,0001), что возможно является одним из патогенетических механизмов рецидива миомы матки после органосохраняющих операций. Установлено, что применение препарата антипрогестинового ряда мифепристона приводит к стойкому снижению концентрации СЭФР в плазме крови, достигающее 26% от исходного уровня к концу курса лечения. Через год наблюдения концентрация СЭФР возвращается к исходному уровню.

Практическая значимость.

Показана целесообразность адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у пациенток репродуктивного возраста с использованием препарата антипрогестинового ряда мифепристона или агонистов ГнРГ.

Предложен дифференцированный подход к выбору адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

На основании проведенных исследований уточнены прогностические факторы риска рецидива миомы матки, предложены рекомендации по ведению пациенток, имеющих указанные факторы.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения МУЗ «ГКБ№7» г. Казани. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XV и XVI Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань 2010, 2011); научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань 2010), III Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАКом РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включает 15 таблиц, 16 рисунков. Библиография содержит 170 источников, из них 66 — на русском и 104 - на других языках.

Положения, выносимые на защиту:

Кумулятивная частота рецидива миомы матки без адъювантной терапии составляет 52,5% в течение трех лет, 67,4±8% в течение 7 лет. Статистически значимыми факторами риска рецидива миомы матки являются количество миоматозных узлов, возраст пациентки от 30 до 40 лет и быстрый рост опухоли.

Применение адъювантной терапии после консервативной миомэктомии является патогенетически и клинически обоснованным у больных репродуктивного возраста. Адъювантная терапия после консервативной миомэктомии не предотвращает полностью возникновение рецидивов, но достоверно снижает их частоту и увеличивает время ремиссии, предоставляя пациенткам возможность реализации репродуктивной функции.

Препарат антипрогестинового ряда мифепристон и препараты аГнРГ одинаково эффективны для профилактики рецидивов и улучшения отдаленных результатов органосохраняющего хирургического лечения миомы матки. Преимуществами мифепристона являются хорошая переносимость, минимальное влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему.

Применение препарата антипрогестинового ряда миферистона в дозе 50 мг ежедневно в течение четырех месяцев после консервативной миомэктомии приводит к стойкому снижению концентрации СЭФР в плазме крови в течение всего курса терапии.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВ РЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

0 КОМЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ

1 .¡.Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки. Роль половых стероидов в формировании и росте миоматозных узлов

Лейомиома (миома матки) представляет собой доброкачественную опухоль моноклонального происхождения, развивающуюся из гладкомышечных клеток и содержащую различное количество волокнистой соединительной ткани (Самойлова Т.Е., 2006; Ланчинский В.И., 2008). Это одна из самых распространенных доброкачественных опухолей, встречающихся у женщин репродуктивного возраста (Вихляева Е.М., 1981, 2004; Сидорова И.С., 1985, 2003). Причины и механизмы возникновения лейомиомы матки, несмотря на многочисленные исследования, окончательно не изучены (Ландеховский В.Д., 2002). Вероятнее всего, развитие заболевания обусловлено взаимодействием множества общих и местных факторов (ЬеШаЬу А., 2011).

Согласно современным представлениям, рост лейомиомы происходит главным образом за счет пролиферации, стимулированной половыми гормонами через факторы роста по аутокринно-паракринному механизму, при относительно низкой готовности опухолевых клеток к апоптозу (Самойлова Т.Е., 2010).

1. Источником роста опухоли являются незрелые миоциты стенки сосудов миометрия. Активация миоцитов в сторону пролиферации происходит под действием повреждающих факторов (механическая травма, дисгормональный стресс, инфекционное воспаление, спазм спиральных артерий во время менструации, и т.д. (Ландеховский Ю.Д., 2005; Тихомиров А.Л., 2007). Пролиферация также может активизироваться

цитогенетическими механизмами (Ланчинский В.И., 2008; Кулагина Н.В, 2008). В ткани миоматозных узлов в 40-50% имеются опухоль-специфические дефекты хромосом, определяемые кариотипически (Layman L.C., 1998; Ligón А.Н, et al., 2000; Nilbert M., et al., 2011; Ozisik Y.Y. et al., 2011). Чаще всего обнаруживаются хромосомные абберации в хромосомах 6, 7 и 12 (Ligón А.Н, et al., 2000; Ланчинский В.И., 2008; Ozisik Y.Y. et al., 2011). Хромосомные и первичные молекулярные дефекты, приводящие к развитию и эволюции миоматозных изменений матки активно исследуются в последние годы (Ланчинский В.И., 2008; Кулагина Н.В., 2008; Kjerulff К.Н., 2010, Hennig, Y. et al., 2009; Hisaoka M., et al., 2009; Nilbert M., et al., 2011).

Миоциты сосудистой стенки, в которых за счет дисрегуляции генов или под действием повреждающих факторов активизирована программа клональной пролиферации, образуют зачаток миоматозного узла. Он увеличивается в размерах за счет гиперплазии и гипертрофии клеток и синтеза ими компонентов межклеточного матрикса (Ландеховский Ю.Д., 2005; Тихомиров А.Л., 2007; Wang S., et al. 2002). При достижении пролифератом определенной массы формируется миоматозный узел (Tiltman A.J., et al, 1997; Rein M.S., 2000).

Миома матки является гормонозависимой опухолью, процессы гиперплазии и гипертрофии клеток стимулирует синергическое влияние эстрогенов и прогестерона (Козаченко В.П, Ландеховский Ю.Д, 1995).

В отличие от нормального миометрия, опухоль содержит гораздо больше эстрогеновых рецепторов на единицу объема ткани, их число обычно возрастает в фолликулиновую фазу, и поэтому ткань миомы чрезвычайно чувствительна к эстрогенам (Вихляева Е.М. и соавт. 1981, Василевская Л.И. и соавт, 1982; Ланчинский В.И, 2008). Эстрогены стимулируют синтез экстрацеллюлярного мактрикса через увеличение содержания в клетке м-РНК, кодирующей коллаген I и III типов и сшивающий белок коннексин-43 (Rein M.S,2000).

В лютеиновую фазу в миоматозных узлах возрастает число прогестероновых рецепторов (Rein М. S., 2000), усиливается митотическая активность миометрия (Fujimoto J, et al., 1998; Layman L.C, 1998 , Cook J.D., et al., 2004).

Рецепторы к прогестерону есть во всех клетках, но действие прогестерона на конкретную клетку является тканеспецифичным и зависит от соотношения рецепторов типа В (PR-B) к рецепторам типа A (PR-A) (Buffet N.C., 2005). Существует три вида рецепторов прогестерона - тип А, тип В и тип С (цитозольный рецептор). Рецептор типа В имеет гораздо большее сродство к прогестерону и является гораздо более сильным активатором транскрипции, чем рецептор типа A (Spitz I.M., 2007). В неизмененном миометрии количество А и В рецепторов одинаково, тогда как в миоматозном узле преобладают рецепторы типа В (Fujimoto J, et al., 1998).

Влияние эстрогенов и прогестерона комплементарно. Рецептор прогестерона В увеличивает чувствительность миометрия к эстрадиолу, в то время как активация рецептора прогестерона А снижает ее, подавляя синтез эстрогеновых рецепторов. (Buffet N.C., 2005). Эстрогены, в свою очередь, оказывают стимулирующее влияние на синтез прогестероновых рецепторов (Adesanya О.О.,et al., 1996.) и создают условия для стимуляции пролиферации прогестероном (Healy D. L., 2003; Самойлова Т.Е., 2010). Из-за преобладания B-рецепторов, ткань миомы оказывается более чувствительна к эстрогенам, чем окружающий миометрий Сочетанное действие эстрадиола и прогестерона в миоматозном узле стимулирует пролиферацию и гиперплазию клеток.

Рецептор прогестерона относится к суперсемейству ядерных рецепторных белков S/T/A1. В составе суперсемейства выделяют два семейства рецепторов со схожей структурой и свойствами доменов. Рецептор прогестерона вместе с рецепторами глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов относятся к одному семейству.

Гормон-рецепторные комплексы семейств могут давать перекрестные реакции. Этим объясняется слабое антиандрогенное и антиглюкокортикоидное действие препаратов — блокаторов рецептора прогестерона.

На первых стадиях активный зачаток роста развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла (Тихомиров A.JL, 2005). В дальнейшем устанавливается автономная гуморальная регуляции поддержания роста. Клетки миомы матки эскпрессируют два фермента синтеза эстрогенов - ароматазу и 17(3-гидроксилазу (Kikkawa F., et al., 1994). Эти ферменты катализируют локальную продукцию эстрогенов из андрогенов (Shozu M., et al., 2001; Sumitani H., et al., 2000; Amant F., et al., 2004). Савицким Г.А. и соавт. (2000) показано, что содержание эстрадиола и прогестерона в сосудах матки выше, чем в периферической крови, возможно, именно локальное нарушение гормонального гомеостаза играет роль в патогенезе миомы матки. После достижения миоматозным узлом определенных размеров, значение физиологических концентраций половых гормонов для его дальнейшего роста перестает быть основным. Это является важным с точки зрения лечебной тактики - миоматозный узел не может полностью исчезнуть из матки даже при полном прекращении синтеза эстрогенов и прогестерона яичниками. Именно это объясняет частое возникновение рецидивов заболевания после проведения консервативного лечения миомы (Тихомиров А.Л., 2007; 2008).

Масса миометрия может увеличиваться в результате как гиперплазии гладкомышечных клеток, которая инициируется эстрогенами, так и гипертрофии этих клеток, которая может возникать только при сочетанном воздействии сравнительно высоких концентраций эстрадиола и прогестерона (Савельева Г.М., 2004).

В большинстве случаев (75%, простая миома) рост узла обусловливается не столько пролиферативной активностью, сколько усилением синтеза внеклеточного матрикса и гипертрофией миоцитов

(Бородин Ю.И., 2002). Строма в таких узлах преобладает над паренхимой, а число митозов практически равно нулю (Серов В.В., 1973, Савицкий Г.А., 2000). В других типах миоматозных узлов (25% случаев, пролиферирующая миома) наблюдается более высокая митотическая активность миоцитов, формируются множественные «зоны роста» вокруг сосудов, активно идут процессы пролиферации клеток, миогенные элементы более многочисленные, но не атипичные. Простая и пролиферирующая формы миомы матки впервые описаны в 1979 году И.А.Яковлева и Б.Г.Кукутэ, а позже и другими исследователями - Савицкий Г.А., Сидорова И.С, Леваков С.А., Зайратьянц О.В. (2000-2004).

При формировании и росте миомы изменяется фенотип миоцита. Из сократительного он переходит в синтетический, продуцируя коллаген, гликопротеиды, протеогликаны экстрацеллюдярного матрикса. Разобщение контактов между клетками и потеря ингибирующего влияния со стороны окружения ведет к дальнейшей стимуляции процессов пролиферации, так как клетки начинают активно синтезировать ростовые факторы - переносчики митогенного сигнала клетки (Сидорова И.С., 2003). Предположено, что повреждение структуры матки (травма при выскабливании, воспаление, гипоксия, соматическая мутация клеток, операция) вызывает экспрессию факторов роста, искажающих нормальную реакцию миометрия и эндометрия на половые гормоны, что и способствует формированию миоматозного узла (Ланчинский В.И., 2008).

Считается, что митогенное и фиброгенное действие в тканях лейомиомы реализуют следующие факторы: трасформирующий (ТФР), эпидермальный (ЭФР), инсулиноподобный (ИФР), сосудисто-эндотелиальный (СЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ),

тромбоцитарный ростовой фактор. Доказана повышенная экспрессия этих факторов в тканях миоматозных узлов (Wie J.J.,Chiriboga L.,2005).

Через факторы роста реализуется гормональная стимуляция миоматозных узлов. Они оказывают короткодистанционное действие и

обеспечивают контакты между клетками через экстрацеллюлярный матрикс (Ланчинский В .И., 2003, 2008). Так происходит организация дифференцировки, пролиферации и прикрепления клеток. (Пальцев М.А., 1995).

Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) является важнейшим фактором, определяющим процессы образования новых сосудов и синтезируется клетками в состоянии гипоксии (Gentry С.С. et al. 2000, Hague S, Zhang L, 2000; Mac Gabhann F., 2008). Основным физиологическим эффектом этого белка является митогенный эффект на клетки эндотелия. Идентифицированы по крайней мере, 5 вариантов СЭФР: СЭФР-А, СЭФР 121, СЭФР-165, СЭФР-183, СЭФР-189, СЭФР-206. В активном состоянии СЭФР вызывает пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их инвазию в межклеточный матрикс, увеличивает проницаемость сосудистой стенки. (Бурлев В.А., 1999, Гридасова В.Е. 2004). Клетки в миоматозном узле находятся в состоянии гипоксии из-за дефицита кровоснабжения и экспрессируют повышенное количество СЭФР, который индуцирует рост новых сосудов капиллярного типа (Hague S, Zhang L, 2000, Сидорова И.С., 2003, Takeda Т., 2005).

Экспрессия СЭФР в тканях матки и яичников регулируется половыми стероидами (Бурлев В.А., 1999). В промоторной области гена СЭФР-А выявлен участок потенциально способный связывать рецептор прогестерона (Сидорова И.С., 2004; Карева E.H., 2010) - прямая стероидная регуляция экспрессии (Greb R.R.,1997; Xu Q, 2006). Таким образом, СЭФР играет одну из ключевых ролей в патогенезе миомы матки, в связи с чем, он был взят за основу при изучении возможных патогенетических механизмов действия мифепристона в настоящем исследовании.

Митотическую активность, пролиферацию и дифференцировку клеток в неизмененном миометрии и в лейомиоме индуцируют эпидермальный (ЭФР) (Sanfilippo J.S., 1996), трансформирующий и инсулиноподобные факторы роста (Гридасова В.Е. 2004, Ланчинский В.И., 2008, Бойко О.М.,

2009). В процессе неоангиогенеза играют роль также фактор роста фибробластов (Сидорова И.С., 2003). Уровень экспрессии мРНК для синтеза этих факторов роста повышен в тканях лейомиомы, по сравнению с неизмененным миометрием, особенно в лютеиновую фазу менструального цикла (Сидорова И.С., 2002; Самойлова Т.Е., 2010). Именно в присутствии прогестерона эти факторы проявляют наивысшую пролиферативную активность (Вихляева Е.М., 2004)

Особую роль в механизмах опухолевого роста отводится процессам апоптоза, т.е. запрограмированной смерти клеток, нарушению его регуляции и соотношению процессов апоптоза и пролиферации (Карасева Н.В., 2009). В миоматозных узлах отмечалось более высокое содержание протоонкогена Bel-2, являющегося одним из основных ингибиторов апоптоза (Matsuo H, 1997). В секреторную фазу цикла Bel-2 экспрессируется значительно больше, чем в пролиферативную. (Леваков С.А., 2001; Wu X., 2006). В эксперименте прогестерон стимулирует экспрессию антиапоптического белка Bcl-2 (Matsuo H, 1997; Fleischer R. et al, 2008). Промоторная область гена Bcl-2 содержит участок, способный связывать прогестерон (Yin P., Lin Z. et al., 2007). Эти данные позволяют предположить, что прогестерон тормозит апоптоз клеток миомы матки, что нарушает баланс процессов пролиферации и апоптоза в миометрии (Ланчинский В.И., 2008).

Вышеизложенные факты позволяют заключить, что рост миоматозных узлов происходит за счет пролиферации фенотипически измененных миоцитов и активного синтеза ими компонентов внеклеточного матрикса, стимулируется половыми гормонами, преимущественно прогестероном. Действие гормонов реализуется через факторы роста, основным из которых является сосудисто-эндотелиальный фактор. Прекращение гормональной стимуляции будет приводить к уменьшению размеров узла за счет торможения пролиферации клеток, снижения экспрессии факторов роста, уменьшению кровоснабжения и активизации апоптоза. Наличие соединительно-тканных компонентов и локальный синтез гормонов в ткани

узла ограничивает возможность полной регрессии опухолевого образования под действием консервативного лечения.

1.2. Комплексный подход к органосохраняющему хирургическому лечению в репродуктивном возрасте.

Вопрос лечения миомы матки до настоящего времени остается наиболее трудным и дискутабельным (Вихляева Е.М. 1997, Савицкий Г.А., 2000; Адамян Л.В. 2003, Вихляева Е.М. 2004., Ланчинский В.И., 2008; Тихомиров А.Л., 2008, Иванов A.B., 2010). Выбор определяется множеством факторов, в частности, особенностями патогенеза заболевания, локализаций, размером и темпом роста опухоли, возрастом больной, наличием репродуктивных планов и т.д (Lethaby А., 2011).

Основной задачей терапии является либо удаление опухоли (хирургическое лечение), либо торможение опухолевого роста и регресс новообразования (консервативное лечение) (Ланчинский В.И., 2008).

Медикаментозная терапия целесообразна в отношении миомы матки небольших размеров или средних размеров у женщин в перименопаузе (Тихомиров А.Л.,2005). Консервативное лечение противопоказано при размерах матки более 12 недель беременности, при субмукозном расположении узла и при центрипетальном его росте, при сочетании миомы матки с опухолями яичников, в случае быстрого роста, при подозрении на саркоматозное перерождение или нарушение питания узла и при менометроррагиях, вызывающих анемию (Вихляева Е.М„ 1997, 2004; Егунян А.Ш., 2008, Савельева Г.М., 2008). Считается, что при размерах опухоли более 3 см, терапия редукторами миоматозных узлов имеет временный эффект и оправдана только как адьювантная к оперативному лечению (Тихомиров А.Л.,2005).

Несмотря на большое число исследований и определенные успехи в консервативной терапии миомы матки, основным методом ее лечения остается хирургический (Ланчинский В.И, 2004).

В последние десятилетия разрабатываются современные техники органосохраняющей хирургии миомы матки - эмболизация маточных артерий, фокусированная ультразвуковая аблация миоматозных узлов, электромиолизис, совершенствуются походы при выполнении консервативно-пластических операций на матки - лапароскопический (Кулаков В.И, 2000), трансцервикальный доступ, мини-лапаротомия (Yoshiki N, 2011, Yi Y.X. et al, 2011), робот-ассистированная миомэктомия (Barakat E.E, 2011) Деструктивные методы воздействия на миоматозные узлы имеют существенные ограничения по размеру опухоли (Стрижаков А.Н, 2004, 2008), недостаточно исследована их долговременная эффективность. В отношении эмболизации маточных артерий, по данным кохрановского систематического обзора (Gupta J.K, Sinha A, et al, 2009), в настоящее время невозможно сделать достоверный вывод о ее влиянии на течение последующих беременностей. В рандомизированном исследовании Mara М. (2008), отмечен высокий процент самопроизвольных абортов, достигающий 52% наступивших беременностей, что возможно связано с влиянием эмболизации маточных артерий на функцию яичников, кровоснабжение матки и качество имлантации. В мультицентровом исследовании Pron G. (2005), охватывающем результаты эмболизации маточных артерий у 555 женщин, указывается, что наступившая беременность достоверно чаще, чем в общей популяции, осложняется гипотрофией плода, высокой частотой преждевременных родов (до 28%), аномалий расположения и прикрепления плаценты.

Наиболее анатомичной и оптимальной операцией у женщин репродуктивного возраста с миомой матки является консервативная миомэктомия, позволяющая сохранять менструальную и репродуктивную функцию (Давыдов А.И, 2004, Тихомиров А.Л, 2007).

Удаление миоматозных узлов является патогенетически обоснованным, т.к. ведет к обратному развитию патологических изменений матки и восстановлению функции органа (Ланчинский В.И., 2008).

Известны безусловные показания к хирургическому лечению миомы матки в репродуктивном возрасте: большие размеры опухоли, патологические маточные кровотечения, вызывающие анемию и не поддающиеся консервативной терапии, субмукозная локализация миоматозного узла, быстрый рост, острое нарушение питания и др. (Сидорова И.С., 2003; Краснопольский В.И., 2008).

Техническая возможность проведения консервативной миомэктомии существует у большинства пациенток с миомой матки, много зависит от подготовленности хирурга и целесообразности проведения подобной операции в современных условиях (Тихомиров А.Л., 2007).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Баканова, Алла Реналевна

ВЫВОДЫ

1. Ретроспективный анализ отдаленных результатов органосохраняющего хирургического лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки, показал высокую частоту рецидива после консервативной миомэктомии, достигавшую 67,4±8% в течение 7 лет наблюдения. Количество миоматозных узлов более двух увеличивало риск рецидива в 3,27 раз, возраст пациентки в интервале 30-40 лет - в 1,3 раза, быстрый рост миомы матки - в 1,25 раза.

2. Адъювантная терапия мифепристоном или аГнРГ после консервативной миомэктомии приводит к снижению риска рецидива в одинаковой степени - в 4,25 раза. Кумулятивная частота рецидива миомы матки за три года после операции составила 12,5% у пациенток, принимавших мифепристон, 13,7% - у пациенток принимавших аГнРГ и 52,9% без адъювантной терапии. При сходной эффективности препарат антипрогестинового ряда отличается меньшим количеством побочных эффектов и лучшей переносимостью.

3. Концентрация СЭФР у пациенток с миомой матки до миомэктомии составила 61,17±16,02 пг/мл и превышала показатель здоровых женщин на 36±19%. После миомэктомии в раннем послеоперационном периоде уровень СЭФР повысился по сравнению с исходным на 31,1±14,5%. Применение мифепристона в дозе 50 мг привело к снижению СЭФР на 26% от исходного через 4 месяца терапии. Через год после операции показатели СЭФР достигли исходного уровня. При использовании аГнРГ максимальное снижение СЭФР наблюдалось к концу курса лечения и возвращалось к исходным показателям через 8-10 месяцев после операции. При рецидиве опухоли уровень СЭФР превышал исходный на 12% через год после операции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях восстановления репродуктивной функции и профилактики ранних рецидивов миомы матки показано проведение адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

2. С учетом хорошей переносимости мифепристона и его минимального влияния на гипофизарно-яичниковую систему у пациенток, планирующих беременность, он может быть препаратом выбора для профилактики рецидивов после консервативной миомэктомии. При наличии сопутствующих гинекологических заболеваний в анамнезе (опухоли яичников, гиперпластические процессы), рекомендовано применение препаратов аГнРГ.

3. Пациентки с множественными миоматозными узлами, быстрым ростом опухоли в анамнезе, особенно в возрастной категории 30-40 лет, относятся к группе высокого риска по рецидиву миомы матки и нуждаются в тщательном наблюдении после завершения адъювантной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баканова, Алла Реналевна, 2011 год

Список основной использованной литературы

1. Адамян Л.В. Современные аспекты лечения миомы матки / JI.B. Адамян, Э.Р. Ткаченко // Медицинская кафедра - 2003. - №4. - С. 110-118.

2. Антропова Е.Ю. Оценка альтернативных и адъювантных методов терапии лейомиомы матки в зависимости от характера маточного и опухолевого кровотока: автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Е. Ю. Антропова ; Казан, гос. мед. акад. - Казань, 2007. - 22 с.

3. Бойко О.М. Роль регуляторных Т-клеток и Т-хелперов в механизмах развития и роста лейомиомы матки у женщин: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / О.М. Бойко;- Иваново, 2009.- 28 с.

4. Бородин Ю.И. Клиническая и лабораторная оценка пролиферативной активности миомы матки. / Ю.И. Бородин, А.П. Киясов, И.В. Ключаров; Казань КГМУ, 2002.- 14 с.

5. Ботвин М.А. Современные аспекты реконструктивно-пластических операций у больных миомой матки репродуктивного возраста: вопросы патогенеза, техника операций, система реабилитации, ближайшие и отдаленные результаты: автореф. дисс. ... докт. мед. наук / М.А. Ботвин; - М., 1999. -70 с.

6. Бурлев В.А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин / В.А. Бурлев, C.B. Павлович // Пробл репрод. - 1999.- № 5. - С. 13.

7. Банке Н.С. Оценка эффективности эндохирургических органосберегающих операций у больных с миомой матки: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Н.С. Ванке; - М., 2008. -32 с.

8. Василевская Л.Н. Современные аспекты консервативного лечения больных миомой матки / Л.Н. Василевская. - М.: Медицина, 1982. - 88 с.

9. Вихляева Е.М. Миома матки / Е.М. Вихляева, Л.Н. Василевская // Медицина - М., - 1981. - С. 133.

10. Вихляева Е.М. Адьювантная терапия при миоме матки // Вести. Российск. Ас. Акуш.-гинек. - 1997. - № 2. - С. 16-20.

11. Вихляева Е.М. О стратегии и тактике ведения больных миомой матки / Е.М. Вихляева // Вестн. Российск. Ас. Акуш.-гинек. — 1997. - № 3. -С.21-22.

12. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е.М. Вихляева. - М.: МЕДпресс-информ., 2004. - 399 с.

13. Вихляева Е.М. Возможности клинического применения антипрогестинов в акушерстве и гинекологии / Е.М. Вихляева, И.С. Савельева, Ж.А. Городничева // Вопр. Гинек., акуш., и перинатологии. — 2007. - т.6, № 2. - С.54-63.

14. Волков А.Е. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии: практическое руководство/ А.Е. Волков. - Ростов н/Д.: Феникс, 2009. - 477 с.

15. Гинекология: Национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой; - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1072 с.

16. Гинекология по Эмилю Новаку / Под ред. Дж. Берека, И. Адаши, П.Хиллард. Пер. с англ. - М.: Практика, 2002. - 896 с.

17. Гридасова В.Е. Роль сосудистых факторов в патогенезе миомы матки : дис. ... канд. Мед. наук : 14.00.01 / В. Е. Гридасова; ММА. - М., 2004.- 146 с.

18. Давыдов А.И. Комбинированное органосберегающее лечение больных миомой матки/ А.И. Давыдов, В.М. Пашков, и соавт.//Вопр. гинек. акуш. и перинатологии.-2004.- т.З №5. - С.25-28.

19. Егунян А.Ш. Клинико-морфологические особенности миомы матки, требующей хирургического лечения, в возрастном аспекте: автореф. дисс. ... канд. мед наук / А.Ш. Егунян. - Челябинск - 2008. -24с.

20. Иванов А. В. Миома матки и миомэктомия / A.B. Иванов, В.А. Линде, H.H. Волков, М.С. Добровольский. - М.: Открытый мир, 2010. — 94 с.

21. Карева E.H. Мифепристон и миома матки / E.H. Карева // Фарматека. -2010. - №14. - С.18-30.

22. КарасеваН.В. Новые аспекты патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Н.В. Карасева; - М.,- 2009.- 24 с.

23. Киселев С.И. Современные подходы к хирургическому лечению больных миомой матки: автореф. дисс. ... док. мед. наук / С.И. Киселев; - М, - 2003. - 46 с.

24. Козаченко В.П. Особенности содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме матки и миометрии / В.П. Козаченко, Ю.Д. Ландеховский // Акуш. и гин. - 1995. - №6. - С. 34-36.

25. Коржуев С.И. Репродуктивная функция женщин после консервативной миомэктомии: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / С.И. Коржуев;- М. 2008.- 24 с.

26. Кочет Т.М. Возможности эндохирургических операций у больных репродуктивного возраста с миомой матки: автореф. дисс.... кан. мед. наук / Т.М. Кочет; - М., - 2003. - 23 с.

27. Краснопольский В.И. Репродуктивные проблемы оперированной матки. / В.И Краснопольский, Л.С. Логутова, С.Н. Буянова. - М.: Миклош, 2008.- 160 с.

28. Кулаков В.И. Руководство по оперативной гинекологии / В.И. Кулаков, Н.Д. Селезнева, С.Е. Белоглазова.. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - с. 639.

29. Кулаков В.И. Эндоскопия в гинекологии: руководство для врачей / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян. - М.: Медицина, 2000. - С. 348-362.

30. Кулаков В.И. Отчет о результатах клинического испытания препарата МИФЕПРИСТОН (таблетки), производства ЗАО «МИР-ФАРМ» при лечении миомы матки/ В.И. Кулаков. - М., 2004. - 7 с.

31. Кулагина Н.В. Миома матки: иммунологическая и психосоматическая концепция развития, индивидуальный прогноз и тактика ведения: автореф. ...дисс. докт. мед. наук /Н.В. Кулагина;.- Санкт-Петербург, 2008.- 70 с.

32. Кураносова И.Ю. Рационализация лечебно-реабилитационных мероприятий при миоме матки на основе комплексного подхода и прогностического моделирования: автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / И.Ю.Кураносова; Ворон, гос. мед. акад. - Воронеж, 2007. - 22 с.

33. Кустаров В.Н. Миома матки / В.Н. Кустаров, В.А. Линде, Н.В. Аганезова. - С-Пб.: СПб МАПО, 2007. - 32 с.

34. Ландеховский Ю.Д. Отраслевой стандарт (протокол) ведения больных миомой матки / Ю.Д. Ландеховский, И.Е. Фадеев // Акуш. и гин. -

2002. - №5.-С. 39-42.

35. Ланчинский В.И. Современные, представления об этиологии и патологии миомы матки/В.И. Ланчинский // Вестн. гинекол. и перинатол. -

2003.-№5. -С. 64-69.

36. Ланчинский В.И. Новые подходы к хирургическому лечению миомы матки / В.И. Ланчинский, А.И. Ищенко, A.A. Ищенко//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004.-т.З, №5.-С.77-80.

37. Ланчинский В.И. Современные аспекты патогенеза, диагностики и хирургического лечения миомы матки: автореф.дис.... докт. мед. наук / В.И. Ланчинский; Российский ун-т дружбы народов. - М., 2008. - 268 с.

38. Леваков С.А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая): автореф.дисс.... докт. мед. наук./ С.Ф. Леваков; - М., 2001.- 242 с.

39. Линева О.И. Опыт применения препарата Люкрин депо при лечении сочетанной гинекологической патологии / О.И. Линева, М.Т. Тугушев, A.A. Руденко // Фармакотерапия. -2007. - Т. 9, №2. - С. 15-17

40. Лубнин Д.М. Принципы лечения миомы матки: от агонистов ГнРГ до эмболизации маточных артерий. / Д.М. Лубнин, А.Л. Тихомиров // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. - 2005. - №4. — С. 76-82.

41. Макаров О.В. Опыт применения препарата золадекс в лечении больных миомой матки / О.В. Макаров, Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Чернышенко // Consillium-medicum. - 2000. - №1. - С. 12-15

42. Миома матки: патогенез, диагностика, лечение / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, В.А. Лебедев, и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - №4.- С. 7-19.

43. Озерская И.А. Эхография в гинекологии / И.А. Озерская. - М.: Медика, 2005. - 292 с.

44. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. - М.: Медицина, 1995. - 224 с.

45. Протокол ведения больных "Лейомиома матки" утвержденный Министерством здравоохранения и социального развития РФ от 14.01.2005.

46. Савельева Г.М. Гинекология: учебник для вузов / под ред. Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2004.

47. Савельева Г.М. Эндоскопическая миомэктомия: за и против / Г.М. Савельева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2007. - Т. 6, №1 - С. 57-60.

48. Савельева Г.М. Гинекология. / Г.М.Савельева - М.: ГЭОТАР-МЕД. -2008.-с. 432.

49. Савицкий Г.А., Миома матки: проблемы патогенеза испатогенетической терапии / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий. - С.-Пб. 2000. -235 с.

50. Савицкий Г.А. Мини-лапаротомия в современной хирургии матки / Г.А. Савицкий, Д.А. Ниаури, H.H. Волков. - С.-Пб.: Морская карта, 2004. -256 с.

51. Самойлова Т.Е. Перспективы применения мифепристона в лечении гормонально-зависимых заболеваний у женщин / Т.Е. Самойлова, Т.С. Аль-Сейкал // Пробл. репродукции. - 2004. -№6. - С. 35- 42.

52. Самойлова Т.Е. Перспективы применения аналогов рилизинг гормона, гонадотропинов и антигестагенов в комбинированном лечении больных с лейомиомой матки / Т.Е. Самойлова // Акуш. и гин. - 2006. - №1, прилож. - С. 34-40.

53. Самойлова Т.Е. Неоперативные методы лечения миомы матки / Т.Е. Самойлова// Лечащий врач. - 2010. - №3. — С. 15-17.

54. Сидорова И.С. Миома матки и беременность / И.С. Сидорова. - М.: Медицина, 1985, 192 с.

55. Сидорова И.С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки/ И.С. Сидорова, О.В. Рыжова // Акуш. и гинекология. -2002. - №1. - С. 12-13.

56. Сидорова И.С. Миома матки: современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения / И.С. Сидорова. -М.: МИА. - 2003. - 256 с.

57. Сидорова И.С. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки / Сидорова И.С. Гридасова В.Е., Зайратьянц О.В.// Рос. вестн. акуш.-гин. - 2004. - №1. - С. 8-11.

58. Сидорова И.С., Унанян А.Л., и др. Миома матки у больных молодого возраста: клинико-патогенетические особенности// Акушерство, гинекология, репродукция. - 2010.- Т.4, №1.-С. 16-20.

59. Стрижаков А.Н. Дискуссионные аспекты эмболизации маточных артерий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2004. - Т.З, №5. - с.72-76.

60. Тихомиров А.Л. / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, A.A. Кочарян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - т.4, №5-6. - С. 2-8.

61. Тихомиров А.Л. Современный алгоритм комплексного консервативного лечения миомы матки / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, A.A. Кочарян // Репродуктивное здоровье женщины - 2007. - том 9, №6. - С. 1315.

62. Тихомиров А.Л. Оптимизация микроинвазивного хирургического лечения миомы матки/А.Л. Тихомиров // Русский медицинский журнал. -2008. - т.16, №19. - С. 1228-1231.

63. Тюменцева М.Ю. Значение гормональной подготовки перед консервативной миомэктомией лапароскопическим доступом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Ю. Тюменцева. — М., 2005. - 22 с.

64. Федорова Е.В. Применение цветного доплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии/ Е.В. Федорова, А.Д. Липман; - М.: Издательский дом Видар-М, 2002. - 104с.

65. Фролова И.И. Лейомиома матки: морфология и вопросы этиопатогенеза / И.И. Фролова // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. — 2004.-ТЗ, №4.-С. 76-79.

66. Фролова И.И. Альтернативы гистерэктомии при лечении лейомиомы матки / И.И. Фролова // Вопр. гинек., акуш. и перинатологии, 2004. - т. 3, №5. - С. 94-96.

67. A Benefit-Risk Assessment of Medical Treatment for Uterine Leiomyomas / V. De Leo, G. Morgante, A. La Marca et al. // Drug Safety - 2002. -Vol.25, № 11.-P. 759-779.

68. Amant F. A possible role of the cytochrome P450cl7alpha gene (CYP17) polymorphism in the pathobiology of uterine leiomyomas from black South African women: a pilot study. / F. Amant, C.M. Dorfling, de J. Brabanter, et al.//Acta Obstet Gynecol Scand - 2004. - Vol. 83, №3. - P. 234-239.

69. Adesanya O.O. Sex steroid regulation of insulin-like growth factor system gene expression and proliferation in primate myometrium / O.O. Adesanya, J. Zhou, CA. Bondy // J. Clin. Endocrinol.Metab. - 1996. - Vol. 81, №5. - P.1967-1974.

70. Apoptosis, cellular proliferation and expression of p53 in human uterine leiomyomas and myometrium during the menstrual cycle and after menopause / X. Wu, A. Blanck, M. Olovsson, B. Moller et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -2000. - Vol.79, №5. - P. 397-404.

71. Bagaria M. Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial / M. Bagaria, A. Suneja

et al. //The Australian & New Zealand Journal Of Obstetrics & Gynaecology -2009. - Vol. 49, №1. - P. 77-83.

72. Barakat E.E. Robotic-assisted, laparoscopic, and abdominal myomectomy: a comparison of surgical outcomes/ E.E. Barakat, M.A. Bedaiwy et al.// Obstetrics And Gynecology.-2011.- Vol. 117 (2 Pt 1).-P. 256-265.

73. Beyth Y. Gonadotropin-releasing hormone analog treatment should not precede conservative myomectomy / Y. Beyth // Fertil.Steril. - 1990. - Vol. 52, № 1,—P. 187-188.

74. Bourdel N. Hysteroscopic myomectomy: Recurrence and satisfaction survey at short- and long-term / N. Bourdel, K. Jardon, et al.// Journal de GynEcologie ObstEtrique et Biologie de Reproduction.- 2011.- Vol.40, №2.-P.l 16-122

75. Buffet N.C. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications/ N.C. Buffet, G. Meduri et al. // Human Reproduction Update. - 2005. - Vol. 11, No.3. - P. 293307.

76. Campo S. Laparoscopic myomectomy in premenopausal women with and without preoperative treatment using gonadotrophin-releasing hormone analogues / S. Campo, N. Garcea // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14, № 1. - P. 44-48.

77. Carbonell E. Mifepristone for the treatment of uterine leiomyomas: A Randomized Controlled Trial / E. Carbonell, L. Josep// Obstetrics & Gynecology. -2008. - Vol.l 12, №5. - P. 1029-1036.

78. Chang W.C., Chang D.Y., et al., Use of three-dimensional ultrasonography in the evaluation of uterine perfusion and healing after laparoscopic myomectomy // Fertility And Sterility. - 2009. - Vol. 92, №3. - P. 1110-1115.

79. Chen I., Motan T., Kiddoo D. Gonadotropin-releasing hormone agonist in laparoscopic myomectomy: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials// J Minim Invasive Gynecol.- 2011.- Vol. 18 (3).- P. 303-309.

80. Clonality of multiple uterine leiomyomas / S. Wang, Q. Su, S. Zhu et al. // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi - 2002. -Vol. 31, № 2. - P. 107-111.

81. Cook J. D. Treatment strategies for uterine leiomyoma: the role of hormonal modulation / J. D. Cook, C. L. Walker // Reprod. Med. - 2004. - Vol. 22, №2.-P. 1112-1118.

82. Determinants of reproductive outcome after abdominal myomectomy for infertility / P. Vercellini, S. Maddalena, O. De Giorgi, A. Pesole, L. Ferrari, P.G. Crosignani // Fertil Steril -1999. - №72. -P. 109-114.

83. Dilek S., Ertunc D., The effect of myomectomy on health-related quality of life of women with myoma uterijo.//J. Obstet. Gynaecol..-2010.- Vol. 3.-№2. P. 364-369.

84. Donnez J. What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate? / J Donnez, P. Jadoul //Hum Reprod. - 2002. - №17. - P. 1424-1430.

85. Doridot V. Recurrence of leiomyomata after laparoscopic myomectomy / V. Doridot, J.B. Dubuisson et al.//J Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. - 2001.- Vol. 8 (4). - P. 495-500

86. Edwards D.P. Novel mechanisms of progesterone antagonists and progesterone receptor / D.P. Edwards, S.A. Leonhardt, et al. // Journal Of The Society For Gynecologic Investigation. - 2000. - Vol. 7. - P. 22-24.

87. Eisinger S. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial / S.Eisinger, J. Fiscella et al. // Obstetrics And Gynecology. - 2003.- Vol. 108, № 6. - P. 13811387.

88. Eisinger S.H. Effect of mifepristone on quality of life for women with symptomatic fibroids / S.H. Eisinger, K. Fiscella // Fertility & Sterility.-2006. -№3.-P. 41-42.

89. Eisinger S.H. Open-label study of ultra low-dose mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata / S.H. Eisinger, J. Fiscella et al. //Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol.-2009.-№7. - P. 215-218.

90. Elger W. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and

antagonistic activity / W. Elger, J. Bartley et al. // Steroids. - 2000. - Vol. 65 (10-11).-P. 713-723.

91. Enhanced protein profiling arrays with ELISA-based amplification for highthroughput molecular changes of tumor patients' plasma. / R . Huang, Y . Lin, Q . Shi, L. Flowers, S . Ramachandran, I. R . Horowitz, S . Parthasarathy, R.P. Huang // Clin Cancer Res. - 2004. - №10. - P. 598-609.

92. Engman M. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial / M. Engman, S. Granber et al. // Human Reproduction. - 2009.-Vol. 24, № 8. - P. 1870-1879.

93. Expression of progesterone receptor form A and B mRNAs in uterine leiomyoma / J. Fujimoto, R. Hirose, S. Ichigo et al. // Tumour Biol. - 1998. -Vol. 19, №2. - P.126-131.

94. Expression of the hypoxically regulated angiogenic factor correlates with uterine leiomyoma vascular density/ S. Hague, L. Zhang, M.K. Oehler, S . Manek, I.Z. MacKenzie, R. Bicknell, M.C. Rees // Clin Cancer Res. - 2000. № 6. - P. 2808-2814.

95. Fauconnier A. Recurrence of leiomyomata after myomectomy / A. Fauconnier, C. Chapron, K. Babaki-Fard, J.B. Dubuisson // Hum.Reprod.Update. -2000. - Vol.6, № 6. - P. 595-602.

96. Fedele L. Transvaginal ultrasonography in the differential diagnosis of adenomioma verus leiomyoma / L. Fedele et al. // Amer. J. Obst. Gyn. - 1992. -Vol.167, №3.-P. 603-606.

97. Fedele, L., Recurrence of fibroids after myomectomy: a transvaginal ultrasonographic study. / L. Fedele, F. Pazzarini, et al.// Hum. Reprod. - 1995. № 10.-P. 1795-1796.

98. Fertility and obstetric outcome after laparoscopic myomectomy of large myomata: a randomized comparison with abdominal myomectomy / R. Seracchioli, S. Rossi, R. Govoni, E. Rossi, S. Venturoli, C. Bulletti, C. Flamigni // Hum Reprod. - 2000. - №15. -P. 2663-2668.

99. Fiscella K. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. / K. Fiscella, S.H. Eisinger, et al. // Gynecol. - 2006. -Vol. 108, № 6. - P. 1381-1387.

100. Fleischer R. Pathophysiology of fibroid disease: angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation / R. Fleischer, G.C. Weston et al//Best Practice & Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology.-2008.- Vol. 22, №4.-P. 603-614.

101. Gynecology ( 3rd edition) / D. L. Healy, B. Vollenhoven, G. Weston, R. W. Shaw, W. P. Soutter, S. L. Stanton. - Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003. - P. 479-494.

102. Griffiths A.N. Surgical treatment of fibroids for subfertility/ A.N. Griffith, A. D'Angelo, N.N. Amso // Cochrane Database of Systematic Reviews -2006.

103. Gupta J.K. / J.K. Gupta, A. Sinha, et al., Uterine artery embolization for symptomatic uterine fibroids// Cochrane Database of Systematic Reviews - 2009. -№1.

104. Hasson H.M. Management of Gynecologic Disease / H.M. Hasson, G.D. Adamson, D.C. Martin // Endoscopic. - Philadelphia, 1995,- P.199-211.

105. Hanafi M. Predictors of Leiomyoma Recurrence After Myomectomy / M. Hanafi // Obstetrics & Gynecology - 2005. - Vol. 105, №4. - P. 877- 881

106. Heikinheimo O. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action. / O. Heikinheimo, R. Kekkonen, P. Lahteenmaki // Contraception - 2003. - №6. - P. 421- 426.

107. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12ql4—15 rearrange ment but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality/ Y. Hennig, P. Rogalla, S. Wanschura et al. // Cancer Genet Cytogenet - 2009. - Vol. 96, № 2. - P. 129-133.

108. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites / M. Hisaoka, W.Q. Sheng, A. Tanaka, H. Hashimoto // Cancer Genet. Cytogenet -2009. - Vol. 138, № 1. - P. 50-55.

109. In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism. / H. Sumitani, M. Shozu, T. Segawa et al. //Endocrinology - 2000. - Vol.141, № 10. -P. 3852-3861.

110. Inhibition of in situ expression of aromatase P450 in leiomyoma of the uterus by leuprorelin acetate / M. Shozu, H. Sumitani, T. Segawa et al. // J Clin Endocrinol Metab.-2001.-Vol. 86, № 11.-P. 5405-5411.

111. Jelkmann W. Pitfalls in the measurement of circulating vascular endothelial growth factor / W. Jelkmann // Clin Chem. - 2001. - № 47. - P. 617623.

112. Ke L. Danazol for uterine fibroids (Cochrane Review) / L. Ke, K. Yang et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2010.

113. Kennedy A.D. A multicentre randomised controlled trial assessing the costs and benefits of using structured information and analysis of women's preferences in the management of menorrhagia / A.D. Kennedy, M.J. Sculpher et. al. // Health Technology Assessment - England, 2003. - Vol. 7, № 8. - P. 76.

114. Kumakiri J., Kikuchi I., Evaluation of factors contributing to uterine scar formation after laparoscopic myomectomy // Acta. Obstet. Gynecol. Scand.- 2010. -Vol. 89 (8).-P. 1078-1083.

115.Laughlin S.K., Schroeder J.C. New directions in the epidemiology of uterine fibroids //Semin. Reprod. Med. - 2010.- Vol. 28 (3).-P. 204-217.

116. Layman L.C. Molecular biology of leiomyomas and leiomyosarcomas / Myomectomy // L.C. Layman, E.J. Bieber, V.M. Maclin. - Omaha, 1998. - P.42-56.

117. Leonhardt S.A. Mechanism of action of progesterone antagonists / S.A. Leonhardt, D.P. Edwards // Experimental Biology And Medicine. — 2002.- Vol. 227 (11).-P. 969-980.

118. Lethaby A. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids (Cochrane Review) / A. Lethaby, B.

Vollenhoven, M. Sowter // Cochrane Database Syst.Rev. - 2001. - № 2. -CD000547.

119. Lethaby A. Efficacy of pre-operative gonadotrophin hormone releasing analogues for women with uterine fibroids undergoing hysterectomy or myomectomy: a systematic review / A. Lethaby, B. Vollenhoven, M. Sowter // Br. J. Oncol.Gynecol. - 2002. - Vol. 109, №10. - P. 1097-1108.

120. Lethaby A. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). / A. Lethaby, G.A. Irvine et. al. // Cochrane Database of Systematic Reviews - 2008. - CD001016

121. Lethaby A. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). / A. Lethaby, I. Cooke et. al. // Cochrane Database of Systematic Reviews - 2010. - CD002126

122. Lethaby A., Vollenhoven B. Fibroids (uterine myomatosis, leiomyomas)// Clin. Evid. (online) - 2011.-Vol. 2011. Date of Electronic Publication: 01.11.

123. Li T.C. Myomectomy: a retrospective study to examine reproductive

performance before and after surgery. / T.C. Li, R . Mortimer, I.D. Cooke // Hum Reprod.- 1999.-№ 14. -P. 1735-1740.

124. Ligon A.H. Genetics of uterine leiomyomata / A.H. Ligon, C.C. Morton // Genes Chromosomes Cancer. - 2000. - Vol.28, №3. - P. 235-245.

125. Mac Gabhann F. Systems biology of vascular endothelial growth factors / F. Mac Gabhann, A.S. Popel // Microcirculation - 2008. - Vol. 15, № 8. - P. 715738

126. Management of Uterine Fibroids. Summary, Evidence Report / Technology Assessment: N.34. - 2001. -№ 01-E051.

127. Mara M Uterine fibroid embolization versus myomectomy in women wishing to preserve fertility: preliminary results of a randomized controlled trial/ M.Mara, Z. Fucikova, et al. //Cardiovasc. Intervent. Radiol.—2008.- 31(1).-P.73-85.

128. Martin D. Myomata and infertility / D. Martin // Current Women's Health Reports - 2003. № 3. - P. 384-388.

129. Matsuo H. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone / H . Matsuo, T. Samoto // J Clin Endocrinol Metab - 1997. - Vol. 82, № 1. - P. 293-299.

130. Murphy A.A. RU486: pharmacology and potential use in the treatment of endometriosis and leiomyomata uteri / A.A. Murphy, P.Z. Castellano // Curr. Opin Obstet Gynecol. - 1994. - №3. -P. 269-278.

131. Murphy A.A. Regression of uterine leiomyomata to anti-progesterone RU 486: does response effect. /A. Murphy, A. Morales, et al.// Fertil. Steril.- 1995.-Vol.64.- P.187.

132. Nilbert M. Uterine leiomyomas with karyotypically identical alterations/ M. Nilbert, B. Strombeck // Gynecol. Obstet. Invest. -2011. - Vol. 34. - P. 246248.

133. Nishiyama S., High Recurrence Rate of Uterine Fibroids on Transvaginal Ultrasound after Abdominal Myomectomy in Japanese Women / S. Nishiyama, M. Saito, et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2006. - № 61. - P. 155-159.

134. Olive D.L. The surgical treatment of fibroids for infertility // Semin. Reprod. Med.- 2011.- Vol. 29 (2).- P. 113-123

135. Olive D.L. Non-surgical management of leiomyoma: impact on fertility /

D.L. Olive, S.R. Lindheim, E.A. Pritts // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2004. - № 16.-P. 239-243.

136. Olufowobi O, Sharif K, Papaionnou S, Neelakantan D, Mohammed H, Afnan M. Are the anticipated benefits of myomectomy achieved in women of reproductive age? A 5-year review of the results at a UK tertiary hospital. J Obstet Gynaecol 2004; 24: 434-40.

137. Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Surti U. et al. Deletion 7q22 in uterine leiomyomata. A cytogenetic review // Cancer. Genet. Cytogenet. -2011 —Vol. 23.-P. 305-313.

138. Pathology and Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. WHO, OMS. / Edited by Fattaneh A.Tavassoli, P.Devilee. - IARC Press, Lyon, 2003.-P. 217-259.

139. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium / F. Kikkawa, A. Nawa, H. Oguchi et al. // Oncology - 1994. - Vol. 51, № 1. - P. 52-58.

140. Prentice A. Laparoscopic versus open myomectomy for uterine fibroids (Protocol) / A. Prentice, A. Taylor, M.A. Sharma, A. Magos A // Cochrane Database of Systematic Reviews - 2004, № 1.

141. Pritts E. A. Fibroids and infertility: a systematic review of the evidence. / E. A. Pritts // Obstet Gynecol Surv. - 2001. - № 56. -P. 483-491.

142. Pron G. Pregnancy after uterine artery embolization for leiomyomata: the Ontario multicenter trial/ G. Pron, E. Mocarski, J. Bennett, et al. //Obstet. Gynecol.-2005. - Vol. 105. - P. 67-76

143. Quantification of vascular endothelial growth factor-A in leiomyomas and adjacent myometrium / C.C. Gentry, S.O. Okolo, L.F. Fong, J.C. Crow et al. // Clinical Science.-2001. - Vol. 101, №6.-P. 691-695.

144. Quantitative analyses of epidermal growth factor receptors, HER-2/neu oncoprotein and cathepsin D in nonmalignant and malignant uteri / J.S. Sanfilippo, S. Miseljic, A.R. Yang et al. // Cancer. - 1996. - Vol.77, № 4. - P. 710-716.

145. Ramzy A.M. Uterine myomata and outcome of assisted reproduction/ A.M. Ramzy, M. Satta, et al. // Human Reproduction. - 1998. - №13.- P. 198-202

146. Reed S.D. The Incidence of Repeat Uterine Surgery following Myomectomy / S.D. Reed, K.W. Newton et al. // Journal of Women's Health -2006.-Vol. 15, №9.-P. 1046-1052.

147. Reinsh R.C. The effects of RU486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study / R.C. Reinsh, A.A. Murphy, AJ. Morales // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -2001.-Vol 17.-P. 134-138

148. Rein M. S. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis / M. S. Rein // Environ. Health Perspect. - 2000. - Vol. 108, № 5. - P. 791-793.

149. Reproductive performance before and after abdominal myomectomy: a retrospective analysis / M . Marchionni, M. Fambrini, V . Zambelli, G . Scarselli, T. Susini // Fertil Steril - 2004. - № 82. - P. 154-159.

150. Retzepi M. Gingival blood flow changes following periodontal access flap surgery using laser Doppler flowmetry / M . Retzepi, M. Tonetti, N. Donos // J Clin Periodontol - 2007. -№ 34. - P. 437^143.

151. Salman T., Davis C. Uterine fibroids, management and effect on fertility .Detail// Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2010.- Vol. 22 (4).-P. 295-303.

152. Sankaran S. Medical management of fibroids / S. Sankaran, I.T. Manyonda // Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. -2008. - Vol. 22, № 4. - P. 655-676.

153. Selective postoperative treatment with a gonadotropin releasing hormone analog after Myomectomy / K.H. Kjerulff, G.M. Guzinski, P.W. Langenberg et al. // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 82. - P.757-764.

154. Spitz I.M. Progesterone receptor antagonists and selective progesterone receptor modulators: proven and potential clinical applications / I.M. Spitz // Expert Rev. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 2, № 2. -P. 227-242

155. Steinauer J. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata / J. Steinauer, E. A. Pritts // Obstetrics and Gynecology. -2004. -№ 6.-P.1331-1336.

156. Sudik R. Fertility and pregnancy outcome after myomectomy in sterility patients/ R. Sudik., K. Hiisch et al. // European Journal Of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. - 1996. - Vol. 65 (2).- P. 209-214.

157. Surrey E.S. Impact of intramural leiomyomata in patients with a normal endometrial cavity on in vitro fertilization-embryo transfer cycle outcome/ E.S. Surrey, A.K. Liez et al.//Fertil.Steril. - 2001.-№75. - P.405-410.

158. Takeda T. Changes of plasma vascular endothelial growth factor level after uterine artery embolisation for leiomyomata / T. Takeda, K. Osuga // BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology - 2005. - Vol. 112. - P. 1437-1439.

159. Tiltman A J. Smooth muscle neoplasms of the uterus / A.J. Tiltman // Curr Opin Obstet Gynecol. - 1997. -Vol. 9, № 1. -P. 48-51.

160. Treatment with GnRH agonists before myomectomy and the risk of short-term myoma recurrence / L. Fedele, P. Vercellini, S. Bianchi et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1990. -Vol.97, №5. -P. 393-396.

161. Vascular endothelial growth factor in primate endometrium is regulated by oestrogen-receptor and progesterone-receptor ligands in vivo / R.R.Greb, O. Heikinheimo, R.F. Williams et al. // Hum Reprod. - 1997. - Vol. 12, № 6. - P. 1280—1292.

162. Yang Y. Treatment of uterine leiomyoma by two different doses of mifepristone / Y. Yang, S. Zheng et al. // Chin Obstet Gynecol. - 1996 . - Vol. 31, № 10. -P. 624-626.

163. Yang Y. Effects of mifepristone on gene expression of epidermal growth factor in human uterine leiomyoma / Y. Yang, S. Zheng et al. // Chin Obstet Gynecol. - 1998 . -Vol. 33, № 1. -P. 38-39.

164. Yin P. Progesterone receptor regulates Bcl-2 gene expression through direct binding to its promoter region in uterine leiomyoma cells / P. Yin, Z. Lin et al. // The Journal Of Clinical Endocrinology And Metabolism. -2007. - Vol. 92, № 11, -P. 4459-4466.

165. Yi Y.X. Meta-analysis: the comparison of clinical results between vaginal and laparoscopic myomectomy/ Y.X. Yi, W. Zhang, W.R. Guo, et al. // Archives of Gynecol, and Obstet.- 2011.- Vol. 283 (6). -P. 1275-1289.

166. Yoo E.H. Predictors of leiomyoma recurrence after laparoscopic myomectomy / E.H. Yoo, P.I. Lee et al. // J. of Minimally Invasive Gynecology. -2007. - Vol. 14, № 6. - P. 690- 697.

167. Yoshiki N. Single-incision laparoscopic myomectomy with intracorporeal suturing/N. Yoshiki, T. Okawa, et al.//Fertil. Steril.- 2011.- Vol. 95 (7).- P. 24262468.

168. Xu Q, Ohara N,Maruo T et. al. Progesterone receptor modulator CDB2914 down-regulates VEGF, adrenomedullin and their receptors and

modulates progesterone receptor content in cultered human leiomyoma cells. //Hum. Reprod. - 2006. Vol.21. - P. 2408-2416.

169. Wie JJ.,Chiriboga L, Expression profile of the tumor angiogenic factors, associated with tumor size and sex steroids gormone status in uterine leiomyoma. // Fertil. Steril.- 2005. №84.-P. 474-484.

170. Zwiorec L., Response of in uterine leiomyomata during GnRH treatment / L. Zwiorec, R. Hackenberg, et al. //A. Gynecol. Obstet.- 1991.- 250.- P. 10331035.