Патогенетическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Журавлева, Екатерина Викторовна

• Журавлева, Екатерина Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Журавлева, Екатерина Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 7

ГЛАВА I. ПЭ: патогенетические механизмы в условиях тромбофилии (обзор литературы) 13

1.1 ПЭ: определение, классификация, частота возникновения, этиология, факторы риска, клинические проявления и осложнения 13

1.2 История вопроса изучения роли ДВС - синдрома в процессе

ПЭ 20

1.3 Открытие генетической формы тромбофилии и АФС, и их

роль в акушерской практике 26

1.4 Вопросы патогенеза преэклампсии 37

1.5 Патогенетические подходы профилактики ПЭ в условии тромбофилии 44

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 53

2.1 Клинико-гемостазиологическая характеристика обследованных больных 53

2.2 Методы исследования 66

ГЛАВА III. Частота и спектр антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у женщин с ПЭ в анамнезе 72

ГЛАВА IV. Основные принципы патогенетической профилактики повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнез 86

ГЛАВА V. Обсуждение 98

ВЫВОДЫ 130

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 134

Список сокращений

АТII - ангиотензин II АТIII - антитромбин III

АВР - активированное время рекальцификации АКЛ - антикардиолипин аЛП - липопротеин а

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АФА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиное время

ВА - волчаночный антикоагулянт

ВЗРП - внутриутробная задержка развития плода

ВТЭ - венозный тромбоэмболизм

ГИТ - гепарин-индуцированной тромбоцитопении

ГУС - гемолитико-уремический синдром

ДВС - синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

КАФС - катастрофический антифосфолипидный синдром КМА - клеточные молекулы адгезии ЛВП - липоптотеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛОНП - липипротеины очень низкой плотности

MHO - международное нормализированное соотношение

НМГ - низкомолекуляный гепарин

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПВ - протромбиновое время

ПДФ - продукты деградации фибрина

ПК - протеинкиназа

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ПОЛ - перекисное окисление липидов ПЭ- преэклампсия

РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина СКВ - системная красная волчанка СО- стандартное отклонение СРБ - С-реактивный белок

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТАТ - комплекс тромбин-антитромбин

ТМА - тромботическая микроангиопатия

ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

УЗДГ - ультразвуковое диагностическое исследование

ФПН - фето-плацентарная недостаточность

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ЦОГ - циклооксигеназа AT III- антитромбин III

EPCR - эндотелиальный рецептор протеина С/АРС F1+2 - фрагменты 1+2 протромбина FV Leiden - лейденовская мутация фактора V GP - гликопротеин

ICAM-1 - молекула интерцеллюлярной адгезии 1 IFN-интерферон

IGF-1 -инсулиноподобный фактор роста IL - интерлейкин

IL-lRa - антагонист рецептора IL-1 MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза NOS - NO-синтаза

PAI-1- ингибитор активатора плазминогена-1 PARs - рецепторы, активируемые протеазами PDGF - тромбоцитарный фактор роста PG - простагландины Pt - протромбин

SIRS - синдром системного воспалительного ответа TAFI - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

TF - тканевый фактор

TFPI - ингибитор пути тканевого фактора

TGF- трансформирующий фактор роста

TNF-тумор-некротизирующий фактор

t-PA - активатор плазминогена тканевого типа

t-PA - тканевый активатор плазминогена

ТХА2 - тромбоксан А2

и-РА - активатор плазминогена урокиназного типа

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

VWF - фактор фон Виллебрандта

АРС - активированный протеин С

APC-R - резистентность к активированному протеину С

PAP - комплекс плазмин-антиплазмин

ТМ - тромбомодулин

GPI -гликопротеин 1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Преэклампсия продолжает оставаться актуальной проблемой современного акушерства, являясь одной из главных причин материнской смертности и отдаленных неблагоприятных последствий [151, 160, 202]. Риск перинатальной смертности при данном заболевании увеличивается в 5 раз [16]. Считается, что ПЭ является причиной 75 ООО материнских смертей во всем мире ежегодно [134]. Проблема профилактики и лечения преэклампсий является чрезвычайно важной в виду исключительного влияния данного патологического процесса на неблагоприятные акушерские и перинатальные исходы беременности и отдаленные неблагоприятные последствия.

Если ранее акушерские осложнения (например, гестозы или преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) рассматривались в основном как симптомокомплекс, и лечение их носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности. В последние годы специалисты всё больше придерживаются той точки зрения, что ПЭ -мультифакториальное и мультигенное заболевание [137, 168]. Во многом такой подход к акушерским осложнениям обусловлен освоением практической медициной современных достижений биологических наук. Особое место в генезе разнообразных акушерских осложнений отводится генетической и приобретенной тромбофилии. [54, 73]. Рядом западных исследователей преэклампсия стала рассматриваться с позиции генетических, скрытых форм тромбофилий [1,6,45,94]. Согласно данным исследований, проведенных под руководством профессора А.Д.Макацария, а также данным мировой литературы, такие акушерские осложнения, как

преэклампсия, ПОНРП, синдром потери плода, в 70-77% случаев ассоциированы с мультигенными и сочетанными формами тромбофилии [1,6,45,94]. Преэклампсия может быть исключительным проявлением тромбофилии. Принимая во внимание, что пусковым механизмом в возникновении преэклампсии у беременных со скрытыми генетическими формами тромбофилии является состояние гиперкоагуляции (беременность, послеродовый/операционный период), актуальность профилактики данной патологии, применения антикоагулянтной, антиоксидантной терапий и витаминотерапии, на фоне планирования беременности и во время беременности, для благоприятного развития инвазии и прогрессирования беременности, не вызывает сомнений. Систематизированное ревю публикаций последнего десятилетия и наш собственный опыт свидетельствуют о высокой эффективности профилактического использования НМГ во время беременности у пациенток с тромбофилией. Отмечается значительное снижение частоты повторных репродуктивных потерь, ПЭ, СЗВРП и венозных тромбозов [92,120,170].

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости современной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации профилактики преэклампсий в группах высокого риска и ведения у этих женщин беременности, нами были сформулированы цели и задачи. Фундаментальные работы по оценке патогенетической профилактики ПЭ у пациенток с тромбофилией и ПЭ в анамнезе отсутствуют, что и явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Основной целью исследования является совершенствование принципов патогенетической профилактики повторных преэклампсий у пациенток с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе.

Задачи:

1. Провести ретроспективный анализ акушерского, семейного акушерского, тромботического, семейного тромботического, гинекологического анамнеза пациенток с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе

2. Изучить спектр генетических форм тромбофилии, генетических полиморфизмов у пациенток с ПЭ в анамнезе.

3. Изучить спектр антифосфолипидных антител, а также частоту гипергомоцистеинемии у пациенток с преэклампсией в анамнезе

4. Оценить эффективность комплексной специфической терапии (антикоагулянтной, антиоксидантной, витаминотерапии) при подготовке и ведении беременности у пациенток с тромбофилией с преэклампсией в анамнезе

5. Изучит акушерские и перинатальные исходы у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе, получавших комплексную специфическую терапию.

Научная новизна

Впервые у пациенток с преэклампсией в анамнезе будет изучен широкий спектр генетических форм тромбофилии и генетических полиморфизмов одновременно с определением полного спектра антифосфолипидных антител, уровня гомоцистеина и функции тромбоцитов. Впервые у пациенток с преэклампсией в анамнезе будет проведена комплексная проспективная оценка патогенетически обоснованной профилактической терапии, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности, которая будет применяться в течение всей беременности и после родоразрешения с динамическим контролем состояния системы гемостаза и постоянной коррекцией дозы антикоагулянтов. Данное исследование представляет особый интерес, учитывая скудные данные мировой литературы по течению

и ведению беременности и родов у женщин с преэклампсией в анамнезе. Проспективная оценка антитромботической терапии и её влияние на риск повторных преэклампсий, на исходы беременности для матери и плода у пациенток после перенесенной преэклампсии будет проводиться впервые. На основании данного исследования будет сделан вывод о значении генетических форм тромбофилии и антифосфолипидного синдрома для выработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с преэклампсией в анамнезе.

Практическая значимость

В результате анализа проведенного исследования определена роль генетических и приобретенных нарушений системы гемостаза в патогенезе преэклампсии, разработана тактика обследования и ведения беременности и послеродового периода у пациенток с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе, оценена эффективность системы патогенетической профилактики повторных преэклампсий и неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов, связанных с данным патологическим процессом.

Положения, выносимые на защиту

1. Важным патогенетическим фактором риска развития преэклампсии является тромбофилия: генетическая и приобретенная

2. Для прогнозирования угрозы развития преэклампсии и эффективности профилактики и терапии НМГ необходим динамический контроль уровней маркеров тромбофилии

3. Применение низкомолекулярного гепарина, натурального микронизированного прогестерона, антиоксидантов, высоких доз фолиевой кислоты (у пациенток с гипергомоцистеинемией и полиморфизмом генов фолатного цикла) и витаминов групппы В,

ю

начиная с момента планирования беременности и в течение всего гестационного процесса у пациенток с тромбофилией и ПЭ в анамнезе позволяет в абсолютном большинстве случаев осуществить профилактику повторного возникновения данного осложнения.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в повседневной практической работе и Родильного дома № 4 юго-западного округа г. Москвы, Родильного дома №32 центрального округа г. Москвы, «Медицинского Женского Центра» г. Москвы. Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и семинарских занятиях для студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертационного материала

Апробация работы состоялась на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 09.09.2014 года, Протокол №2.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной и зарубежной печати. Основные положения были доложены на I Международном конгрессе по перинатальной медицине и VI ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, июнь 2011), на XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, июнь 2013).

Структуры и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 25 работ на русском языке и 190 работ на иностранных языках. Работа представлена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 19 таблицами.

Глава I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ПЭ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ В УСЛОВИИ ТРОМБОФИЛИИ

1.1 ПЭ: определение, классификация, частота возникновения, этиология, факторы риска, клинические проявления и осложнения

ПЭ - преэклампсия, это патологическое состояние, ассоциированное с беременностью, которое характеризуется гипертензией, протеинурией после 20 недель гестационного срока, встречающееся примерно в 4% (от 1,5 до 10%) случаев всех беременностей и являющееся одной из ведущих причин материнской и фетальной заболеваемости и смертности [202]. ПЭ является важнейшей причиной перинатальной заболеваемости и смертности в мире [151,160,184]. Риск перинатальной смертности при данном заболевании увеличивается в 5 раз [16]. Считается, что ПЭ является причиной 75 ООО материнских смертей во всем мире ежегодно [134].

ПЭ классифицируется на легкую и тяжелую формы [205], а так же ПЭ с ранним и поздним началом [65].

Достаточно много разногласий имеется касательно критериев тяжелой ПЭ и сроков ранней ПЭ.

Стандартными критериями тяжелой ПЭ считаются:

• Систолическое давление > 160 мм.рт.ст, диастолическое >110 мм.рт.ст.

• Протеинурия > 2 г/24 часа

• Уровень креатинина >1.2 мг/дл

• Число тромбоцитов < 100 000 кл/мм3

• Повышения уровня ферментов печени

• Персистирующие головные боли и зрительные нарушения

• Эпигастральная боль и боль в верхнем правом квадранте живота [111, 169]

Однако по данным ISSHP (International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy) мнения исследователей на данный счет разделились. Соотношение голосов было следующим:

Систолическое давление как критерий тяжелой ПЭ: 82.0% - от 160 мм.рт.ст.; 9.0% - от 170 мм.рт.ст.; 9.0% - от 180 мм.рт.ст.

Диастолическое давление как критерий тяжелой ПЭ: 86.4% - от 110 мм.рт.ст.; 13.6% - от 100 мм.рт.ст.

Протеинурия как критерий тяжелой ПЭ: 36.3% - от 5 г/л; 36.3% - от 3 г/л, 9.2% - от 2 г/л; по мнению других трех исследователей протеинурия не отражает тяжесть ПЭ.

77.0% считают HELLP синдром критерием тяжелой ПЭ, 73.0% считают данный синдром критерием «угрожающей ПЭ»

Что же касается раннего начала ПЭ: 73.0% считают срок раннего начала ПЭ до 34 недель; 18.0% - до 32 недель; 9.0% - до 28 недель. 73.0% считают преждевременно начавшуюся ПЭ - до 37 недель [55,112,154,165,210].

Этиология и факторы риска

В настоящее время четкой точки зрения касательно этиологии данного заболевания не существует.

В последние годы специалисты всё больше придерживаются той точки зрения, что ПЭ - мультифакториальное и мультигенное заболевание [137, 168].

К факторам риска развития ПЭ относятся:

• Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез: ПЭ (увеличивает риск развития ПЭ в последующих беременностях в 10 раз), гипертония в предыдущую беременность, задержка роста плода, отслойка плаценты, перинатальные травмы.

• Первородящая имеет в 3 раза выше риск развития ПЭ по сравнению с повторнородящей женщиной [74]

• Отягощенный семейный акушерский анамнез (по нашим данным гестозы по материнской линии выявляют у 30% с ПЭ) [Бицадзе В.О., 2003]

• Многоплодная беременность (риск развития ПЭ увеличивается в 3 раза), что возможно связать с гиперплацентозом [21].

• Женщины старше 40 лет - возможно, объясняется прогрессированием эсенциальной гипертензии и атеросклеротических изменений

• Этническая принадлежность - впервые была описана в 1984 г. Chelsey. Исследования Rath и соавторов выявили более высокую частоту ПЭ у чернокожих женщин, что, возможно ассоциируется с более высоким полиморфизмом HLA-G

• Инфекционные заболевания у матери. Инфекционные заболевания увеличивают риск ПЭ в 4-5 раз [101,147].

Было проведено исследование случай-контроль DNBC (Danish National Birth Cohort), в котором (101,033 пациенток) исследователи пытались проследить серологическую связь между С. trachomatis, С. рпеитота[2Щ, HSV 1/2, CMV [155] и ПЭ (см.табл.1).

Таблица 1: Серологическая ассоциация С., trachomatis,С. pneumonia,

HSV 1/2, CMV иПЭ[113]

Преэклампсия (N=509) n% Контроль (пациентки с нормотензией) (N=336) п% RR (95% CI)

С. trachomatis 22 (4.5) 11(3.4) 1.3(0.6-2.8)

С. pneumoniae 31(6.3) 21(6.5) 1.0(0.6-1.7)

HSV 12(2.4) 13(4.0) 0.6(0.3-1.3)

CMV 7(1.7) 4(1.4) 1.2(0.3-4.1)

• Хроническая гипертензия

• Патология почек

• Гиперандрогения

• Инсулинзависимый сахарный диабет, инсулинорезистентность [124,140,185, 105]

• Нарушение обмена веществ, в том числе и жирового обмена, так, например, было установлено, что у 30% женщин с ПЭ имеется ожирение [40], гиперхолестеролемия, приобретенная гипергомоцистеинемия [125] в результате дефицита витаминов группы В.

В исследовании АЫОУА (проспективное исследование, исследование случай- контроль, проводимое в Иране с октября 1999 по февраль 2004 гг.) были получены следующие данные (см.табл. 2) [110]:

Таблица 2: Соотношение уровня гомоцистеина и соотношения инсулин/глюкоза в группе пациенток с ПЭ и группы контроля

Преэклампсия (N=20) Контроль (N=20) Р, volume

Гомоцистеин (цгп/1)

20-24 недели 5.54±0.33 4.31±0.28 .03

29-36 недель 7.56±0.37 5.25±0.35 .01

Инсулин (ц1и/ш1)/глюкоза (mg/dl) 20-24 недели 29-36 недель 0.19±0.015 0.32±0.017 0.14±0.011 0.20±0.015 .01 .01

• Характер питания. Так, в эндемичных областях, в которых обнаруживается дефицит тех или иных витаминов или микроэлементов, отмечается большая частота ПЭ. Например, в тех местностях Китая, где отмечается дефицит селена в воде, частота ПЭ была значительно выше; в Индии, где отмечается дефицит кальция, частота ПЭ так же более высокая.

• Тромбофилия (АФС, генетическая форма тромбофилии: мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия).

• Повышение чувствительности к ангиотензину II с 28-й недели

• СКВ, ревматоидный артрит и др. аутоиммунные заболевания [16,64,97,118,207]

Клинические проявления

Помимо «классических» клинических проявлений ПЭ, таких, как артериальная гипертензия, отеки, протеинурия, не стоит забывать и о других немаловажных признаках, которые могут мимикрировать различные патологические процессы. К таковым относятся:

• Головная боль

• Эпигастральная боль

• Гиперрефлексия

• Головокружение

• Звон в ушах

• Тахикардия

• Лихорадка

• Респираторные нарушения

• Диплопия

• Скотома

• Затуманенное зрение

• Амавроз (полная слепота)

• Тошнота/рвота

• Кровавая рвота

• Олигурия/анурия

• Гематурия

• Гемоглобинурия [15,103,191,195] Осложнения

Со стороны матери помимо вышеперечисленных клинических проявлений, могут возникать и такие грозные осложнения, как:

• Эклампсия осложняет примерно 0,1-0,3 всех беременностей

ДВС-синдром - данные коагуляционные нарушения возникают вследствие попадания фрагментов плацентарной ткани (тромбопластин) в кровоток. Эти вещества активируют внутрисосудистое свертывание, возникает повышенное потребление факторов свертывания, что приводит затем к снижению уровня тромбоцитов, снижению фибриногена, повышению ПДФ. НЕЬЬР-синдром - считают этапом прогрессии или осложнением ПЭ/эклампсии; он включает в себя микроангиопатическую гемолитическую анемию, повышенный уровень печеночных энзимов и тромбоцитопению. НЕЬЬР-синдром встречается в 0,5-0,9% случаев беременностей и в 15-26% случаев у пациенток с ПЭ/эклампсией. Показатели материнской смертности - 1-4%, перинатальной - более 40%.

Внутричерепное кровоизлияние достаточно редкое осложнение ПЭ, однако, которое сопровождается высокой летальностью. Острый канальцевый некроз возникает в результате нарушения почечного кровотока. Так же достаточно редкое осложнение. Гематома и разрыв печени возникают за счет ишемического поражения печени.

Сердечная недостаточность может возникать в результате компенсаторной дилатации и гипертрофии левого желудочка. Отек легких связан с понижением при ПЭ онкотического давления и повышения проницаемости капилляров.

ПОНРП тяжелая ПЭ может осложниться преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. В свою очередь - наиболее частая причина ДВС в акушерстве [212]. Клинически значимый ДВС возникает в 10-20% всех случаев ПОНРП. Данные коагуляционные нарушения возникают вследствие попадания фрагментов плацентарной ткани (тромбопластин) в кровоток. Эти вещества активируют внутрисосудистое свертывание, возникает повышенное потребление

19

факторов свертывания, что приводит затем к снижению уровня тромбоцитов, снижению фибриногена, повышению ПДФ.

• Летальные исходы ПЭ является причиной 75 ООО материнских смертей во всем мире ежегодно [134].

• Кроме того сегодня считается, что риск сердечно-сосудистых осложнений у женщин, перенесших ПЭ, выше, чем у здоровых женщин. Это связано с наличием общих факторов риска ПЭ и сердечно-сосудистых заболеваний.

Плодовые и неонатальные осложнения:

• Внутриутробная задержка развития плода встречается у 56% женщин с тяжелой ПЭ. При ПЭ в тканях плаценты так же происходят изменения сосудов, что может привести даже к инфаркту плаценты. Данные изменения приводят к нарушению плацентарного кровотока и, как следствие, к внутриутробной задержке роста и развития плода.

• Недоношенность чуть в менее, чем в половине случаев при ПЭ требуется досрочное родоразрешение.

• Перинатальная смертность на фоне ПЭ повышается в 8 раз. Самые частые причины летальности- недоношенность и ПОНРП [109,153]. В зависимости от степени отслойки плаценты перинатальная смертность составляет от 20 до 80%, что составляет 12% всех мертворождений в третьем триместре [179,187]. Новорожденные после ПОНРП часто находятся в группе риска развития неврологической патологии, например, церебрального паралича (Carter, 1999).

1.2 История вопроса изучения роли ДВС - синдрома в процессе ПЭ

Несмотря на то, что клинические проявления ПЭ известны с античных времен, патофизиология этого синдрома даже к концу второго тысячелетия остается во многом загадкой. Только после появления критических дедуктивных принципов в науке начиная с середины XIX века стала

20

развиваться научная концепция клеточной патологии. В середине XIX века протеинурию считали «предшественником пуэрпериальных судорог», тем самым была обозначена предсудорожная фаза эклампсии, или ПЭ. В начале XX столетия появился термин «токсемия», который отражал существующее в то время мнение, что синдром связан с «аутоинтоксикацией» вредными веществами, накапливающимися в материнском организме. С появлением сфигмоманометра было установлено, что ПЭ и эклампсия сопровождаются гипертензией. Роль плаценты в этиологии этих расстройств стала обсуждаться после обнаружения множественных плацентарных инфарктов при ПЭ и эклампсии, что послужило причиной исследования токсических продуктов распада плаценты, в частности, тромбопластина.

На протяжении существования научного акушерства нарушения в системе гемостаза, ДВС-синдром традиционно рассматривали как вторичное явление по отношению к типичным патологическим синдромам, возникающим во время беременности: преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преэклампсии, септическому шоку, синдрому «мертвого плода». Массивные акушерские кровотечения и тромботическая полиорганная недостаточность в рамках ДВС-синдрома известны уже с 60-х гг. прошлого века. С другой стороны, с нарушениями системы гемостаза связывали венозный и артериальный тромбоэмболизм, нередко фатальный, который определяет материнскую заболеваемость и смертность. Интенсивное изучение роли синдрома ДВС при гестозе было начато с 1953 г. после опубликования работ F.W. Page (1953) и D.McKay et al. (1953), которые были посвящены выяснению роли распространенного фибринирования в патогенезе эклампсии - тяжелейшего осложнения ПЭ. В то время авторы высказывали предположение, что диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови является основной причиной симптомокомплексов, возникающих при преэклампсии. При патологоанатомическом исследовании женщин, умерших от эклампсии, в

микрососудах почек и головного мозга были обнаружены фибриновые тромбы.

В последующие два десятилетия данному аспекту эклампсии уделяли мало внимания. По-видимому, это было обусловлено тем, что патогенез преэклампсии и эклампсии до последнего времени не связывали с расстройствами системы гемостаза, так как к последним относили лишь явные геморрагические диатезы, которые сравнительно редки при ПЭ и эклампсии. Известно, что при нефропатии беременных клиническую симптоматику обусловливает в основном гипоксия жизненно важных органов. Не преуменьшая роли генерализованного спазма артериол в возникновении гипоксии, следует особо отметить значение образования тромбоцитарно-фибриновых микросвертков в сосудистом каппилярно-трофических структур. Обратимый характер нарушений микроциркуляции существенно зависит от распространенности и дальнейшей эволюции микротромбов.

Важность повреждения каппилярно-трофических структур объясняется тем, что трофическая функция данных структур состоит в обеспечении оптимальной среды для нормального функционирования органов и тканей. Таким образом, нарушения транскапиллярного обмена являются следствием нарастающей блокады микроциркуляции [59].

С учетом этих изменений становится понятным происхождение органных повреждений при ПЭ. Наибольший интерес представляют изменения в жизненно важных органах. По данным патологоанатомического исследования больных, погибших от эклампсии, одним из наиболее часто повреждаемых органов является печень, в синусоидах которой обнаруживают большое количество фибриновых микротромбов и кровоизлияния под фиброзной оболочкой [12,22].

При ПЭ нарушается гемостатическая функция почек - происходит окклюзия гломерул, их приводящих и отводящих артерий фибриновыми свертками, набухание эндотелиальных клеток вплоть до обструкции просвета.

Двусторонний некроз коры почек, осложняющий иногда течение тяжелых форм нефропатии, является классическим морфологическим подтверждением существования синдрома ДВС при данном патологическом процессе [211].

При морфологическом исследовании легких умерших больных с ПЭ микротромбы в сосудистом русле обнаружены не всеми авторами. Однако результаты сканирования легких свидетельствуют о возможности обструкции капилляров легкого микротромбами [24].

Теоретические данные о ДВС в значительной мере стимулировали всестороннее исследование микроциркуляции у больных с тяжелыми формами нефропатии. Значительные изменения в них были найдены в микрососудах мозга.

Одной из характерных особенностей изменений плаценты у больных с ПЭ беременных являются ишемический, тромботический и склеротический процессы.

Активирование процессов внутрисосудистого свертывания крови, имеющее место при ПЭ при наличии интервиллезного пространства огромной площади (11-15 м2), очень сложной конфигурации, малого объема (150 см3), а так же прерывистого кровотока в пространстве, покрытом активно функционирующим синцитиотрофобластом, служит основной причиной интервиллезного тромбоза.

Морфологические особенности плаценты женщин, страдающих нефропатией, характеризуются гиперплазией цитотрофобласта, утолщением цитотрофобластической мембраны и рассматриваются как результат

23

гипоксии и ишемии органа, обусловленных спазмом и тромбозом сосудов. В плацентах женщин, у которых беременность протекала с гипертензионным синдромом, чаще выявляется облитерирующий эндартериит плодовых сосудов ворсин[98].

Большой специфичностью отличаются морфологические изменения маточных сосудов- частей спиральных артерий матки, не подвергающихся влиянию трофобласта. Считается, что гиперпластический артериосклероз маточных частей спиральных артерий патогномоничен для эсенциальной гипертонии, а острый атероз - для ПЭ.

Таким образом, морфологические изменения почек, печени, легких, мозга, плаценты у женщин, страдающих ПЭ и эклампсией, напоминают изменения в органах при кровотечении, септическом шоке и являются морфологическим субстратом синдрома ДВС.

Изменения в системе гемостаза при ПЭ

Среди гемостазиологических признаков синдрома ДВС при ПЭ важное место занимает микроангиопатическая анемия, обнаруженная впервые при коагулопатиях во время беременности. Патологический процесс при этом характеризуется наличием фибриновых свертков в артериолах, капиллярах и венулах [50,59].

Характерными гемостазиологическими симптомами синдрома являются тромбоцитопения и изменение содержания некоторых дериватов фибриногена (фибрина) в крови (мономеры фибрина, образующиеся под действием тромбина на фибриноген, а так же ПДФ, возникающие при воздействии плазмина на фибриноген, фибрин и Д-димер).

По мере увеличения тяжести ПЭ повышается потенциал свертывания крови. Это выражается в следующем:

• нарастает гиперфибриногенемия у больных с водянкой и нефропатией;

• повышается концентрация маркеров тромбинемии - комплексов TAT, фрагментов протромбина Fl+2;

• повышается содержание плазменных факторов свертывания крови, на что указывает селективное определение их активности с помощью субстратных плазм или иммунологическими методами [82];

• уменьшается содержание антитромбина III [2,3,4], характеризующего общий антикоагулянтный потенциал крови, секреция протеина S;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Журавлева, Екатерина Викторовна, 2015 год

Список литературы

[1] Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза. Дис. ... д-ра мед.наук. - Москва, 2007. -396 с.(1)

[2] Баркагян З.С. и др. Руководство по гематологии. В 2-х томах// М., 1985

[3] Баркагян З.С., Баркагян JI.3., Бишевский K.M. и др. Контроль за противотромботической терапией и коррекция ее побочных эффектов. II Всесоюзная конференция «Поражение сосудистой системы и гемостаза». // Тез. Докл., М., 1983.-394-396 с.

[4] Баркагян З.С., Буевич Е.И., Тимошенко Е.А. Тромбофилия, характеризующая резистентность к антикоагулянтам прямого действия.// Терапевт.арх., 1995.-№7.-с.50-52

[5] Белоусов Ю.Б. Тромболитическая терапия.// Кардиология, 1986.- Т.26-№9,- с.116-118

[6] Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Дис. ... д-ра мед.наук. - Москва, 2004. - 251 с. (5)

[7] Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария H.A., Яшенина Е.В. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Журнал практическая медицина, №5(60), 2012г.; с. 22-30

[8] Гродницкая Е.Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога - 2010,- Т. 10. -№4,- С. 20-24. (7)

[9] Громыко Г.Л., Зубжицкая Л.Б. Особенности течения и исходы беременностей у женщин с антифосфолипидным синдромом // Матер. Всерос. научн.-практ. конф. — Екатеринбург, 1999.

[10] Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Генетические факторы тромбофилии и гипергомоцистеинемия при неразвивающейся беременности и начавшемся выкидыше // Российский медицинский журналю -2008.- №1.- С. 42-44. (10)

[11] Журавлева Е.В. Противотромботическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией. Журнал акушерство, гинекология, репродукция, том 8 №2, 2014г.; с. 11-17.

[12] Макаров О.В., Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. // М., 1998,- 262 с.

[13] Макацария А.Д, Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., ХизроеваД.Х., Акиныпина C.B. антифософлипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. -М.: «Триада-Х», 2007,-456 с.(24)

[14] Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гиергомоцистеинемия и осложнения беременности. -М: «Триада-Х».- 2005. -216 с. (21)

[15] Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тробофилические осложнения в акушерской практике. 2001 с 498-537

[16] Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина C.B., Тромбоза и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической практике 2007: с.151 ; 1049

[17] Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Смирнова Л.М., Акиныпина C.B., Баймурадова С.М. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Рук.для врачей. - М.: ООО «Медицинское

информационное агентство», 2011. - 1056 с. (25)

[18] Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител. Журнал практическая медицина, №5(60), 2012г.; с. 9-12

[19] Макацария А.Д., Бицадзе, Акиныпина С.В. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7. - № 7. - С.556-565.

[20] Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров С.В. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике; 2002; 168-192

[21] Макацария А.Д., Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике; 2010; с 720-57

[22] Панченко В.М., Вопросы патогенеза, клиники и лечения тромбозов и эмболий // Панченко В.И., Колесникова Н.И., Владимирова А.В. - М: ЦОЛИУВ, 1978.-56 с.

[23] Передеряева Е.Б. Основные принципы ведения беременности и безопасного родоразрешения у женщин с метаболическим синдромом. Дисс. Канд.мед.наук- Москва, 2006-150 с. (29)

[24] Прелатов В.А., Глушач И.А. Профилактика артериальных тромбоэмболий // Грудная хирургия, 1997.- №2,- с. 140

[25] Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Тимохина Е.В., Баймурадова С.М., Козлова У.А. Клиническое значение приобретенных и наследственных форм тромбофилий в патогенезе синдрома задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8. - № 2. - С. 16-21."

[26] Aggarwal PK, Jain V, Jha V. Endothelial nitric oxide synthase, angiotensinconverting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms in hypertensive disorders of pregnancy // Hypertens Res. 2010 May;33(5):473-7.

[27] Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Oct;26(10):2200-7

[28] Alfirevic Z, Roberts D et al. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. A systematic review. Eur.J. Obstet.Gyn.Reprod.Biol. 2002; 101 (1): 6-14

[29] Alijotas-Reig J, Vilardell-Tarres M. Is obstetric antiphospholipid syndrome a primary nonthrombotic, proinflammatory, complement-mediated disorder related to antiphospholipid antibodies? // Obstet Gynecol Surv. 2010 Jan;65(l):39-45.

[30] Amoroso E.C. Placentation. In:Parker AS, ed. Marshalls Physiology of Reproduction. 3rd ed. London: Longmans, Green and Co. 1952:127-311

[31] APASS Investigators. Antiphospholipid Antibodies and Subsequent Thrombo-occlusive Events in Patients With Ischemic Stroke. JAMA. 2004; 291:576-584

[32] Arnout J. Detection of antiphospholipid antibodies // Thromb. Haemost. — 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr SY68).

[33] Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Font J., Lie J.T., Burcoglu A., Lim K., Munoz-Rodriguez F.J., Levy R.A., Boue F., Rossert J., Ingelmo M. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients // Medicine (Baltimore). 1998 May;77(3): 195-207.

[34] Asherson RA. The Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (Asherson's Syndrome). Monograph. Johannesburg. 2005

[35] Balta G, Altay C, Gurgey A.PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs //Am J Hematol. 2002 Oct;71(2):89-93.

[36] Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy // Chest. 2004;126:627S-643S.

[37] Bauer S, Pollheimer J, Hartmann J et al. Tumor necrosis factor- aipha inhibits trophoblast migration through elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in first trimester villous explants cultures. J .Clin.Endocrinol.Metab. 2004; 89 (2): 812-822

[38] Benedetto C, Marozio L, Saslton L, Maula V, Chippa G, Massobrio I. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81: 1095-1100.

[39] Bick RL, Frenkel EP, Backer WF, Sarode R. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology // UK, Cambridge University press, 2006. P 604

[40] Bodnar LM, Ness RB, Markovic N, Roberts JM. The risk of preeclampsia rises with increase pregnancy body mass index. Ann Epidemiol 2005; 15: 475-82

[41] Bonnar J, Redman CW, Denson KW. The rol of coagulation and fibrinolysis in preeclampsia. Perspect.Nephrol.Hypertens. 1976; 5:85-93

[42] Bremme K, Ostlund E, Almqvist I, et al. Enhanced thrombin generation and fibrinolytic activity in the normal pregnancy and the puerperium.// Obstet Gynecol. 2001;13: 115-119.

[43] Bremme KA. Hemostatic changes in pregnancy// Ballieres Best Pract Res ClinHaematol. 2003;16: 153-168."

[44] Brenner B, for the LIVE-ENOX Investigators. Efficacy and safety of two doses of Enoxaparin in pregnant women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss.the LIVE-ENOX Study [abstract]//Blood. 2002; 100:2765:702a.

[45] Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin // Thromb Haemost. 2000 May;83(5):693-7.

[46] Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin // Thromb Haemost. 2000 May;83(5):693-7."

[47] Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb. Res. 2004; 114 (5-6): 409-414

[48] Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M et al; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism // N Engl J Med.2000 Nov 16;343(20):1439"

[49] Bujold E, Roberge S, Lacasse Y et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta analysis// Obstet Gynecol. 2010 Aug; 116(2 Pt 1):402-14.

[50] CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded. Trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events.// Lancet, 1996; 348:1329-1339

[51] Carbillon L., Uzan S. Early treatment with low-dose aspirin is effective for the prevention of preeclampsia and related complications in high-risk patients selected by the analysis of their historic risk factors // Blood 2005 105:902- 903; doi:10.1182/blood-2004-08-3268

[52] Carlin AJ, Farquharson RG, Quenby SM et al. Prospective observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular weight heparin versus control // Hum Reprod. 2004 May; 19(5): 1211-4.

[53] Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism // Semin Thromb Hemost. 2006 Oct;32(7):716-23.

[54] Cervera R, Piette JC, Font J et al.; Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients // Arthritis Rheum. 2002 Apr;46(4): 1019-27.55.Chang J, Elam-Evans

[55] Chan P, Brown M, Simpson JM, Davis G. Proteinuria and preeclampsia how mach matters? BJOG 2005; 112(3):280-5

[56] Circulating platelet-derived and placenta-derived microparticles expose Flt-1 in preeclampsia. Reprod.Sci. 2008; 15 (10): 1002-1010

[57] Cockell AP, Learmont JG, Redman CW et al. Human placental syncytiotrophoblastmicrovillous membranes impair maternal vascular endothelial function. Br. J. Obstet.Gynaecol. 1997; 104(2): 235-240

[58] Cojocaru I.M., Cojocaru M, Musuroi C, Botezat M. Study of anti-cardiolipin and anti-beta2- glycoprotein I antibodies in patients with ischemic stroke. Rom J Intern Med. 2003; 41(2): 189-204.

[59] Coller B.S. Platelet GPIIb/IIIa antagonist: the first anti-integrin receptor therapeutics.// Clin. Invest., 1997; 99:1467-1471

[60] Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S et al. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review // Obstet Gynecol. 2003 Jun;101(6):1319-32.

[61] Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis // Semin Thromb Hemost. 2000;26(3):243-54

[62] Coughlin SR. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. J. Thromb.Haemost .2005; 3 (8): 1800-1814

[63] Coulam CB, Wallis D, Weinstein J, DasGupta DS, Jeyendran RS. Comparison of thrombophilic gene mutations among patients experiencing recurrent

miscarriage and deep vein thrombosis // Am J Reprod Immunol. 2008 Nov;60(5):426-31.

[64] Cunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. New England Journal of Medicine 1992 Apr 2;326(14):927-32.

[65] D'Anna R, Baviera G, Corrado F, Giordano D, De Vivo A, Nicocia G, et al. Adiponectin and insulin resistence in early-and late onset preeclampsia. Br J Obset Gynaecol 2006: 113:1264-1269

[66] De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications // Haematologica. 2002 Oct;87( 10): 1095-108

[67] de Vries Jlp, Dekker GA, Huijgens PC, et al. Hyperhomcoysteinaemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104: 1248-1254.

[68] Den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J Thromb Haemost. 2005 Feb;3(2):292-9.

[69] Den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J Thromb Haemost. 2005 Feb;3(2):292-9. (85)

[70] Di Simone N, Meroni PL et al. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta-2-glycoprotein I. Arthritis Rheum. 2000; 43 (1): 140-150

[71] Di Simone N, Meroni PL, de Papa N et al. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I // Arthritis Rheum. 2000 Jan;43(l): 140-50.

[72] Dolitzky M, Inbal A, Brenner B et al. A randomized study of thromboprophilaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages. Fertil.Steril. 2006; 86: 362

[73] Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Dossenbach M et al. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss //Clin Chem. 2003 Jul;49(7):1081-6.

[74] Duckitt K, Harrington D. Risk factors foe preeclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ 2005; 330(7491):565

[75] Eichinger S. Are B vitamins a risk factor for venous thromboembolism? Yes. //J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):307-8.

[76] Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy. // Semin Vase Med. 2005 Nov;5(4):375-8."

[77] Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database SystRev. 2005 Apr 18;(2):CD002859.

[78] Fabbro D, D'Elia AV, Spizzo R et al. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia // Gynecol Obstet Invest. 2003;56(l):17-22."

[79] Fitzpatrick LA, Good A. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments // Fertil Steril. 1999 Sep;72(3):389-97."

[80] Forastiero R, Martinuzzo M. Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome // Lupus. 2008 Oct;17(10):872-7."

[81] Frenkel E.P., Bick R.L. Prothrombin G20210 gene mutation, Heparin cofactor II defects, primary thrombocytopenia, and thrombohemorrhagic manifestations.// Seminars in thrombosis and hemostasis, Porto, 2000

[82] Gando S, Nakanishi Y, Tedo I: Cytokines and plasminogen activator ingibitor-1 in posttrauma disseminated intravascular coagulation: Relationship to multiple organ dysfunction. Crit Care Med 23:1834, 1995

[83] Germain SJ, Sacks GP et al. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiothrophoblastmicroparticles. J. Immunol. 2007; 178: 5949-56

[84] Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy //Chest. 2001;119: 122S-131S."

[85] Girardi G, Berman J, Redecha P et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J. Clin. Invest.2003; 112(11): p 1644-1654

[86] Glueck CJ, Kupfermine MJ, Fontaine RN, Wang P, Weksler BB, Eldor A. Genetic hypofibrinolysis in complicated pregnancies // Ostetric Gynecol.2001;97: 44-48.

[87] Glueck CJ, Kupferninc NJ et al. Genetic hypofibrinolisis in complicated pregnancies. Obstet. Gynecol. 2001 Jan; 97 (1): 44-8

[88] Goddijn-Wessel TA, Wouters MG, van der Molen EF, et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for placental abruption or infarction // Eur J Ostet Gynecol Reprod Biol. 1996;66: 23-29.

[89] Govindaiah V, Naushad SM, Prabhakara K et al. Association of parental hyperhomocysteinemia and C677T Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphism with recurrent pregnancy loss // Clin Biochem. 2009 Mar;42(4-5):380-6."

[90] Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. 2005 Jul 15;106(2):401-7."

[91] Greet IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review. Blood 2005; 106:401-7

[92] Gris JC, Mercier E et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood 2004; 103 (10): 3695-3699

[93] Gris JC, Mercier E, Quere I et al. Low-molecular-weight heparin versus lowdose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder // Blood. 2004 May 15; 103( 10):3695-9.

[94] Gris JC, Mercier E, Quere I et al. Low-molecular-weight heparin versus lowdose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder//Blood. 2004 May 15;103(10):3695-9.

[95] Gris JC, Neveu S, Tailand ML, Courtieu C, Mares P, Schved JF. Use of a lowmolecular weight heparin (enoxaparin) or of a phenformin-like substance (moroxydine chloride) in primary early recurrent aborters with an impaired fibrinolytic capacity // Thromb Haemost. 1995;73: 362-367."

[96] Grosser O., Fruhentwicklung, Eihautbinbung and Placentation des Menschen un der Saugetiere. Munchen: Verlaf von J.F. Bergmann. 1927:74-174

[97] Harkskamp R, Zeeman G. Preeclampsia: At Risk for Remote Cardiovascular Disease. The American Journal of the Medical Sciences 2007. 334(4): 291-295.

[98] Harrison L., Johnson M., Massicotte M.P., Crowther M., Moffat K., Hirsh J. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. // Ann. Intern Med., 1997; 126: 133-136

[99] Hills FA, Abrahams VM, González-Timón B et al. Heparin prevents programmed cell death in human trophoblast // Mol Hum Reprod.2006 Apr; 12(4):237-43."

[100] Holers VM, Girardi G et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody- induced fetal loss. J. Exp. Med. 2002; 195(2): 211-220

[101] Hsu CD, Witter FR. Urogenital infection in preeclampsia. Int J Gynaecol Obstet 1995;49:271-5

[102] Huang SJ, Schatz F et al. Regulation of chemokine production in response to pro-inflammatory cytokines in first trimester decidual cells. J. Reprod.Immunol. 2006; 72 (1-2): 60-73

[103] Izci B, Riha RL, Martin SE, Vennelle M, Listón WA, Dundas KS, et al. The upper airway in pregnancy and preeclampsia. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:137-140

[104] James AH, Brancazio LR, Price T. Aspirin and reproductive outcomes // Obstet Gynecol Surv. 2008 Jan;63(l):49-57.

[105] James RM, Gammiii H. Insulin resistance in preeclampsia. Hypertension 2006; 47: 341-342

[106] Jensen JT, Burke AE, Barnhart KT et al. Effects of switching from oral to transdermal or transvaginal contraception on markers of thrombosis // Contraception. 2008 Dec;78(6):451-8. (131)"

[107] Jespersen J. Plasma resistance to activated protein C: an important link, between venous thromboembolism and combined oral contraceptives - a short review. Eur. J. Contracept.Reprod. Health Care 1996; 1:3-11

[108] Jespersen J. Plasma resistance to activated protein C: an important link, between venous thromboembolism and combined oral contraceptives - a short review. Eur. J. Contracept.Reprod. Health Care 1996; 1:3-11

[109] Journal Hypertension in pregnancy; Volume 27 №3 2008, c.237-245

[110] Journal Hypertension in pregnancy; Volume 28 №1 2009, c. 13-21

[111] Journal Hypertension in pregnancy; Volume 29 №3 2010, c.350-351

[112] Journal Pregnancy Hypertension 2013; 3(l):44-7

[113] Journal Pregnancy Hypertension; Volume 3 №1 2013, c.28-34

[114] Kaaroud H, Beji S, Guermazi S et al. Bleeding and thrombosis in a patient with econdary antiphospholipid syndrome // Saudi J Kidney Dis Transpl. 2008 Mar; 19(2):227-31.

[115] Kelly PJ, Rosand J, Kistler JP et al. Homocysteine, MTHFR 677C->T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis // Neurology. 2002 Aug 27;59(4):529-36.

[116] Khamashta MA. Hughes syndrome. Antiphospholipid syndrome// Second edition. - Springer. London, 2006. - 598 p.

[117] Kovac M, Mitic G et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolismWGynecol.Obstet. Invest. 2010; 69(4): 233-8

[118] Kristen Duckitt ea al. Risk factors for preeclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ Mar. 12, 2005; 330:565

[119] Krone KA, Allen KL, McCrae KR. Impaired fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome //Curr Rheumatol Rep. 2010 Feb;12(l):53-7. (140)

[120] Kupferminc MJ, Fait G et al. Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias. Hypertens Pregnancy 2001; 20(1): 35-44

[121] Kupfermine MJ, Fait G, Many A, et al. A low molecular weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilia // Hypertens Preg. 2001;20: 35-44.

[122] Kupfermine MJ, Peaceman AM, Aderka D, Wallach D, Socol ML. Solube tumor necrosis factor and interleukin-6 in patient with severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1998; 179:80-86

[123] Kupfermine MJ. Thrombophilia and pregnancy. Reprod.Biol.Endocrinol. 2003;1:111

[124] Laivuori H, Kaaja R, Koistinen H, et al. Leptin during and after preeclamptic or normal pregnancy: its relation to serum insulin and insulin sensitivity. Metab: Clin Exp 2000;49:259-63

[125] Laivuory H, Kaaja R, Turpeinen U, Viinikka L, Ylikorkala O. Plasma homocysteine levels elevated and inversely related to insulin sensitivity in preeclampsia. Obstet Gynecol 1999; 93: 489-493

[126] Lanir N, Aharon A, Brenner B. Haemostaticmachanisms in human placenta. BestPract. Res. Clin.Haematol. 2003; 16(2): 183-195

[127] Laude I, Rongieres-Bertrand C, Boyer-Neumann C, et al. Circulating procoagulant microparticles in women with unexplained pregnancy loss: a new insight // Thromb Haemost. 2001;85: 18-21.

[128] Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies // BJOG. 2001 Nov;108(ll): 1134-40.

[129] Levi M, van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation. Trends. Cardiovase Med. 2005; 15 (7): 254-259

[130] Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:233-9.

[131] Lockwood CJ, Huang SJ et al. Decidual Haemostasis, Inflammation and Angiogenesis in Preeclampsia. Seminars in Thromb.Hemost. Vol 37, number 2, 2011: 158-163

[132] Lockwood С J, Toti P et al. Thrombin regulates soluble fins-like tyrosine kinase-1 (s-Flt-1) expression in first trimester deciduas: implications for preeclampsia. Am. J. Pathol. 2007; 170(4): 1398-1405

[133] Lopez-Jaramillo P., Casas J.P., Serrano N. Preeclampsia: from epidemiological observations to molecular mechanisms // Braz. J. of Med. And Biol. Research. -2001; 34: 1227-1235

[134] Lyall Fiona, Belfort Michael, editors. Preeclampsia . Etiology and clinical practice. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2007.

[135] Мак A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression // Rheumatology. 2010 Feb;49(2):281-8. (154)"

[136] Marlar RA, Husain S. The enigmas of the lupus anticoagulant: mechanisms, diagnosis, and management // Curr Rheumatol Rep. 2008 Jan;10(l):74-80

[137] Maternal mortality-United States, 1982-1996. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 1998 Sep 4;47(34):705-7.

[138] McCully KS. Chemical pathology of homocysteine. IV. Excitotoxicity, oxidative stress, endothelial dysfunction, and inflammation // Ann Clin Lab Sci. 2009 Summer;39(3):219-32. (160)"

[139] Mehdi AA, Uthman I, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future // Eur J Clin Invest. 2010 May;40(5):451-64. (161)"

[140] Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, et al. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2906-12

[141] Mello G, Parretti E, Fatini C et al. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women // Hypertension. 2005 Jan;45(l):86 91

[142] Mello G., Parretti E. et al; Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study. Hypertension 2005; 46: 1270-1274.

[143] Meltzer ME, Doggen CJ, de Groot PG et al. The impact of the fibrinolytic system on the risk of venous and arterial thrombosis // Semin Thromb Hemost. 2009 Jul;35(5):468-77.

[144] Meroni PL, Rashi E et al. Endotelial cell activation by antiphospholipid antibodies. Clin.Immunol., 2004; 112 (2): 169-74

[145] Messerli M, May K et al. Feto-maternal interactions in pregnancies: placental microparticles activate peripheral blood monocytes. Placenta 2010; 31 (2): 106-112

[146] Meziani F, Tesse A et al. Shed membrane particles from preeclamptic women generate vascular wall inflammation and blunt vascular contractility. Am. J. Pathol. 2006; 169 (4): 1473-1483

[147] Mittendorf R, Lain KY, Williams MA, Walker CK. Preeclampsia. A nested, case-control study of risk factors and their interactions. J Reprod Med 1996; 41:491-6

[148] Moffett A, Loce C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Na Rev Immonol 2006; 6: 584-594

[149] Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH. The cytoprotective protein C pathway. Blood 2007; 109: 3161-3172

[150] Mousa SA. Heparin, low molecular weight heparin, and derivatives in thrombosis, angiogenesis, and inflammation: emerging links // Semin Thromb Hemost. 2007 Jul;33(5):524-33. (166)

[151] National Institute for Clinical Excellence. Why Women die. Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom, 1997-1999. London:RCOG Press; 2001

[152] Nelen WLDM, Blom HJ, Steegers EAP, den Heijer M, Eskes TKAM. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis // Fertil Steril. 2000;74: 1196-1199.

[153] Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of pre-eclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 1365-1370

[154] NICE NNational Institute for Health and Clinical Excellence clinical guideline 107 Hypertension in pregnancy: the management of hypertension disorders during pregnancy. 2010

[155] Nielsen CM, Hansen K, Andersen HMK, Gerstoft J, Vestergaard BF. A biotin-avidin-amplified inhibition enzyme immunoassay for detection of CMV antibodies in human serum. J Virol Methods 1987;16:195-208

[156] Nizzi FA Jr, Kaplan HS. Protein C and S deficiency // Semin Thromb Hemost. 1999;25(3):265-72.

[157] Noble LS, Kutteh WH, Lashey N et al. Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin // Fertil Steril. 2005 Mar;83(3):684-90.

[158] Norgärd B, Puhö E, Czeizel AE et al. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-based case-control study // Am J Obstet Gynecol. 2005 Mar; 192(3):922-3.

[159] Palomo IG, Segovia FM, Alarcon ML et al. An insight into the pathophysiology of thrombosis in antiphospholipid syndrome // Front Biosci. 2007 May 1;12:3093-103.(177)

[160] Pandey M, Mantel GD, Moodley J. Audit of severe acute morbidity in hypertensive pregnancies in a developing country. J Obstet Gynecol 2004; 24:387391

[161] Pieroni F, Louremo DM, Morelli VM et al. Cytokine gene variants and venous thrombotic risk in the BRATROS (BRAZILIAN THROMBOSIS STUDY) // Thromb Res. 2007; 120(2):221-9.

[162] Quenby S, Mountfield S, Cartwright JE et al. Effects of low-molecular-weight and unfractionated heparin on trophoblast function // Obstet Gynecol. 2004 Aug;104(2):354-61.

[163] Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) // BMJ. 1997 Jan25;314(7076):253-7.

[164] Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Taatjes DJ. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis. Lupus. 2010; 19(4): 460-9

[165] RCOG 2010 Management of severe preeclampsia and eclampsia. Guideline No 10(A) March 2006 Reviewed 2010

[166] Redman CW, Sargent IL. Preeclampsia, the placenta and the maternal systematic inflammatory response- a review. Placenta 2003; 24 (Suppl 1): 921-27

[167] Redman CW, Sargent IL. Preeclampsia, the placenta and the maternal systematic inflammatory response- a review. Placenta 2003; 24 (Suppl 1): 921-27

[168] Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology .2000; 183: S1-S22

[169] Report of the National High Blood Pressure Education Program. Working group report on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:sl-22

[170] Rey E, Garnean P et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-medicated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized coutrolled trial. J. Thromb.Haemost. 2009; 7(1): 58-64

[171] Richter C, Sitzmann J, Lang P et al. Excretion of low molecular weight heparin in human milk // Br J Clin Pharmacol. 2001 Dec;52(6):708-10

[172] Riyazi N, Leeda M et al. Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study. Eur. J. Obste.Gynecol.Reprod. Biol. 1998; 80 (1): 49-54

[173] Riyazi N, Leeda M, de Vries JI, Huijgens PC, van Geijn HP, Dekker GA. Low molecular weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth retriction: a preliminary study // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;80: 49-54.

[174] Robertson L, Wu O, Langhorne P et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br. J. Haematol .2005; 132: 171-96

[175] Rodger MA, Betancourt MT, Clark P et al. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies // PLoS Med. 2010 Jun 15;7(6):e 1000292

[176] Rodger MA, Carrier M, Keely E, et al. The management of thrombophilia during pregnancy: a Canadian survey // J Obstet Gynaecol Can. 2002; 24:946-952.

[177] Rosendaal F.R. et al. Estrogens, Progesterons and Thrombosis. J. Thromb.Hemost. 2003; 1: 1371-80

[178] Rosendaal F.R. et al. Estrogens, Progesterons and Thrombosis. J. Thromb.Hemost. 2003; 1: 1371-80

[179] Saftlas AF, Olson DR, Atrash HK, et al. National trends in the incidence of abruptio placentae, 1979-1987//Obstet Gynecol 1991;78:1081-6.

[180] Salmon JE, Girardi G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation // J Reprod Immunol. 2008 Jan;77(l):51-6. (199)

[181] Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin, protein C, and protein S-deficient women // Thromb Haemost. 1996;75: 387-388.

[182] Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review // Thromb Haemost. 1999 May;81(5):668-72.

[183] Sarig G, Lanir N, Hoffman R, Brenner B. Protein C global assay in the evaluation of women with idiopathic pregnancy loss // Thromb.Haemost.2002;88: 32-36.

[184] Saving Mothers. Third Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in South Africa 2002-2004. Department of Health, Pretoria, Pretoria

[185] Schinner S, Scherbaum WA, Bornstein SR, Barthel A. Molecular mechanisms of insulin resistance. Diabetic Med 2005; 22:674-82

[186] Schlafke S, Enders AC. Cellular basis of interaction between throphoblast and uterus at implantation. Biol Reprod 1975; 12: 41-65

[187] Sheiner E, Shoham-Vardi I, Hadar A, Hallak M, Hackmon R, Mazor M. Incidence, obstetric risk factors and pregnancy outcome of preterm placental abruption: a retrospective analysis // J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 11:34

[188] Sibai B, Dekker G, Cupfermink M. Preeclampsia. Lancet 2005; 365(9461): 785-799

[189] Soleymanlon N et al. Molecular evidence of placental hypoxia in preeclampsia. J. Clin.Endocrinol.Metab. 2005; 90 (7): 4299-4308

[190] Sood R, Kalloway S, Mast AE et al. Fetomaternal cross talk in the placental vascular bed: control of coagulation by trophoblast cells // Blood. 2006 Apr 15;107(8):3173-80. (213)

[191] Soriano D, Carp H, Seidman DS et al. Management and outcome of pregnancy in women with thrombophylic disorders and past cerebrovascular events // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002 Mar;81(3):104.

[192] Soriano D, Carp H, Seidman DS et al. Management and outcome of pregnancy in women with thrombophylic disorders and past cerebrovascular events // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002 Mar;81(3):204-7.

[193] Steegers-Theunissen RP, Van Iersel CA, Peer PG et al. Hyperhomocysteinemia, pregnancy complications, and the timing of investigation // Obstet Gynecol. 2004 Aug; 104(2):336-43

[194] Sugiura M. Pregnancy and delivery in protein C-deficiency // Curr Drug Targets. 2005 Aug;6(5):577-83.

[195] Tang CH, Wu CS, Lee TH et al. Preeclampsia-eclampsia and the risk of stroke among peripartum in Taiwan // Stroke. 2009 Apr;40(4):l 162-8

[196] The European Genetics Foundation; I nt Angiol. 2005 Mar;24(l):l-26.

[197] Tincani A, Andreoli L, Casu C et al. Antiphospholipid antibody profile: implications for the evaluation and management of patients // Lupus. 2010

Apr;19(4):432-5.

[198] Turiel M, Sarzi-Puttini P, Peretti R et al. Thrombotic risk factors in primary antiphospholipid syndrome: a 5-year prospective study // Stroke. 2005 Jul;36(7): 1490-4.

[199] Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ, Delport R. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine // Clin Chem. 1995 Jul;41(7): 1033-7.

[200] Unal S, Gumruk F, Aytac S et al. Interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factoralpha (TNF-alpha) levels and IL-6, TNF-polymorphisms in children with thrombosis// J Pediatr Hematol Oncol. 2008 Jan;30(l):26-31.

[201] Van der Molen EF, Verbruggen B, Novakova I, et al. Hyperhomocysteinenia and other thrombotic risk factors in women with placental vasculopathy // Br J Obstet Gynaecol. 2000;107: 785-791.

[202] Villar J, Abalos E, Nardin JM, Merialdi M, Carroli G. Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials. Semin Nephrol 2004; 24(6): 607-15

[203] Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, et al. Plasma total homocysteine pregnancy complications and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study // Am J Clin Nutr. 2000;7: 962-968.

[204] von Dadelszen P, Magee LA, Krajden M, Alasaly K, Popovska V, Devarakonda RM, et al. Levels of antibodies against CMV and C. pneumonia are increase in early onset preeclampsia. BJOG 2003; 110:725-30

[205] Von Dadelszen P, Magee LA, Roberts JM. Subclassification of preeclamosia. Hypertens Preg 2003; 22:143-148

[206] Walch KT, Huber JC. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22(2):375-89.

[207] Walker J. Pre-eclampsia. Lancet 2000: 356(9237): 1260-1265.

[208] Wiener-Megnagi Z, Ben-Shlomo I, Goldberg Y, Shalev E. Resistance to activated protein C and the Leiden mutation: high prevalence in patients with abruptio//Am J Obstet Gynecol. 1998;179: 1565-1567.

[209] Williams MA, Farrand A, Mittendorf R, Sorensen TK, Zingheim RW, O'Reilly GC. Maternal second trimester serum tumor necrosis factor-a-solub receptor p55 (sTNFp55) and subsequent risk of preeclampsia. Am J Epidemiol 1999; 149:323-329

[210] Wilton A, De Greef A, Shennan A. Rapid assessment of blood pressure in the obstetric day unit using Microlife MaM technology. Hypertens Pregnancy 2007; 26(1): 31-7

[211] Yao T., Yao H., Wang H: Diagnosis and treatment of nephritic syndrome during pregnancy. Chin Med J (Engl) 109: 471, 1996

[212] Yeo L., Ananth CV, Vintzeleos AM. Placental abruption // Gynecology and obstetrics. Vol.2 Hagerstown. Lippricott, Williams & Wilkins, 2003

[213] Yoshimura T, Ito M, Nakamura T, Okamura H. The influence of labor on thrombotic and fibrinolytic systems // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1992 May 13;44(3): 195-9.

[214] Younis JS, Samuellof A. Gestational vascular complications // Ballieres Best Pract Res Clin Haematol. 2003; 16: 135-151.

[215] Zoller B., Garcia DF, Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica 1999; 84:59-70