Беременность высокого риска по развитию акушерской патологии - система гемостаза и функция эндотелия. Системный подход к диагностике и терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Джобава, Элисо Мурмановна

• Джобава, Элисо Мурмановна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Джобава, Элисо Мурмановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И СИСТЕМА

ГЕМОСТАЗА В СОВРЕМЕННОЙ АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ.

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Дисфункция эндотелия и система гемостаза

1.1.1. Понятие о дисфункции эндотелия (ДЭ)

1.1.2. Маркеры эндотелиальной дисфункции

1.1.3. Оксид азота (N0)

1.1.4. Гомоцистеин (ГЦ)

1.1.5. Фибронектин (ФН)

1.1.6. Тромбофилия и дисфункция эндотелия

1.2. Беременность и функция эндотелия

1.2.1. Преэклампсия и эндотелиальная дисфункция

1.2.2. Плацентарная недостаточность (ПН) и дисфункция эндотелия

1.3. Экстрагенитальная патология и беременность

1.3.1. ХАГ у беременных и функция эндотелия

1.3.2. СД 1 типа, ГСД и эндотелий. Состояние проблемы

1.3.3. Эпилепсия у беременных. Что известно о функции эндотелия?., стр

1.3.4. Патология вен у беременных и ДЭ - что первично?

1.4. Подходы к терапии ДЭ и тромбофилии во время беременности

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Беременные с ХАГ. Группы исследования

2.1.2. Беременные с СД 1 типа. Материалы исследования

2.1.3. Гестационный сахарный диабет. Группы исследования

2.1.4. Беременные с эпилепсией. Материалы исследования

2.1.5. Группы исследования беременных с заболеваниями вен

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общие методы клинического обследования

2.2.2. Методы обследования беременных с ХАГ

2.2.3. Методы обследования беременных с СД 1 типа

2.2.4. Методы обследования беременных с ГСД

2.2.5. Методы обследования беременных с эпилепсией

2.2.6. Методы обследования беременных с заболеваниями вен

2.3. Специальные методы исследования

2.4. Методы лечения

2.4.1. Методы лечения у пациенток с ХАГ

2.4.2. Методы лечения у пациенток с СД 1 типа

2.4.3. Методы лечения у пациенток с ГСД

2.4.4. Методы лечения у пациенток с эпилепсией

2.4.5. Методы лечения у пациенток с заболеваниями вен

2.5. Статистическая обработка

ГЛАВА III. Дисфункция эндотелия и система гемостаза у беременных с ХАГ. Принципы эффективной терапии

3.1. Маркеры дисфункции эндотелия и система гемостаза у беременных с ХАГ. Клиническая характеристика

3.2. Оценка эффективности дифференцированной комплексной терапии у беременных с ХАГ с учетом показателей дисфункции

эндотелия, системы гемостаза и типа гемодинамики

ГЛАВА IV. Дисфункция эндотелия и нарушения гемостаза у беременных с СД 1 типа и ГСД. Дифференцированный подход к терапии

4.1. Дисфункция эндотелия и система гемостаза у беременных с СД

типа и ПЭ

4.2. Оценка эффективности дифференцированного комплексного подхода к терапии дисфункции эндотелия и нарушений системы гемостаза у беременных с СД 1 типа и ПЭ

4.3. Дисфункция эндотелия и система гемостаза у беременных с гестационным сахарным диабетом

4.4. Оценка эффективности дифференцированного комплексного подхода к терапии дисфункции эндотелия и нарушений системы

гемостаза у беременных с ГСД

ГЛАВА V. Дисфункция эндотелия и система гемостаза у беременных с эпилепсией. Терапия и профилактика

5.1. Течение эпилепсии и данные электроэнцефалографии у беременных групп исследования

5.2. Маркеры дисфункции эндотелия и параметры системы гемостаза

у беременных с эпилепсией. Клиническая характеристика

5.3. Сравнительная оценка эффективности дифференцированной терапии с дополнительным использованием высоких доз фолиевой

кислоты у беременных с эпилепсией

ГЛАВА VI. Дисфункция эндотелия и гемостаз у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей. Терапия и профилактика

6.1. Анализ клинических характеристик групп беременных

6.2. Генетические тромбофилии, сопоставление с клинико-анамнестическими особенностями в группах

6.3. Маркеры дисфункции эндотелия и система гемостаза у беременных с патологией вен нижних конечностей

6.4. Оценка эффективности комплексного дифференцированного подхода к лечению и профилактике тромботических осложнений с

учетом генетических факторов тромбофилии и ДЭ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРС-И - резистентность к активированному протеину С АГ - артериальная гипертензия АП - артерия пуповины

АЧТВ - активированное частично тромбопластиновое время

АВР - активированное время рекальцификации

АТ-Ш - антитромбин III

ВБ - варикозная болезнь

ГН — гликемия натощак

ГАГ - гликозаминогликаны

ГСД - гестационный сахарный диабет

ГЦ - гомоцистеин

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ДФ - диабетическая фетопатия

ДЭ - дисфункция эндотелия

ДВС - диссеминированного внутрисосудистого свертывания (синдром)

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИР - индекс резистентности

ИТП - индекс тромбодинамического потенциала

МА - маточная артерия

МПК - маточно-плацентарный кровоток

МППК - маточно-плацентарно-плодовый кровоток

НМГ — низкомолекулярный гепарин

ПТИ — протромбиновый индекс

ПЭ - преэклампсия

ПК - плодовый кровоток

ППК — плодово-плацентарный кровоток

ПН - плацентарная недостаточность

ПЭП - противоэпилептические препараты

РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина

СрАД - среднее артериальное давление

СрДАД - среднее диастолическое давление

СрСАД - среднее систолическое давление

СД 1 - сахарный диабет 1 типа

СМА - средняя мозговая артерия

СГ - среднесуточная гликемия

СДО - систоло - диастолическое отношение

СДЖ - средний диаметр живота

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СОВРП - синдром опережения внутриутробного роста плода

СЗРП - синдром задержки роста плода

ТФ - тромбофлебит

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест

ФН — фибронектин плазмы

ФВ - фактор Виллебранда

ФК - фолиевая кислота

ХАГ - хроническая артериальная гипертензия ЭЭГ - электроэнцефалография

г - тромбоэластографическая константа (время от момента начала коагуляции до образования первых нитей фибрина)

к - тромбоэластографическая константа (время от образования первых нитей фибрина до образования фибринового сгустка

та - тромбоэластографическая константа (максимальная амплитуда, характеризует свойства фибринового сгустка) МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза N0 - оксид азота

НЬА 1с - гликированный гемоглобин

РА1-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Беременность высокого риска по развитию акушерской патологии - система гемостаза и функция эндотелия. Системный подход к диагностике и терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Экстрагенитальная патология у беременных остается самой частой причиной развития и фактором риска наиболее значимых акушерских осложнений. Вследствие чего, беременных, имеющих хронические заболевания эндокринной, нервной, сердечно-сосудистой и других систем принято относить в группу высокого риска по развитию акушерских осложнений [197]. В последние годы отмечается общеевропейская, мировая и российская тенденция: существенное увеличение возраста первых родов и частоты использования вспомогательных репродуктивных технологий [22]. Как следствие, отмечается общий рост экстрагенитальной патологии среди беременных женщин и неуклонный рост акушерских осложнений [104]. За последние годы, на основании статистических данных, выявляется негативная тенденция в общем состоянии здоровья беременных женщин в России: в 2005 г. анемия была выявлена у 41,8% беременных, в 2010 г. - у 41,5%; болезни мочеполовой системы - у 19,9% в 2005 г. и у 21,2% в 2010 г.; отёки, протеинурия, артериальная гипертензия (АГ) - у 21,6% в 2005 г. и у 22,3% в 2010 г. [21,155,179].

Одними из наиболее частых экстрагенитальных заболеваний во время

беременности являются хроническая артериальная гипертензия (ХАГ),

гестационный сахарный диабет (ГСД), варикозная болезнь (ВБ) и

тромботические осложнения: тромбофлебит (ТФ), тромбоз глубоких вен

(ТГВ)). Так же сравнительно частой и весьма значимой экстрагенитальной

патологией у беременных, существенно осложняющей течение беременности

и формирующей неблагоприятные перинатальные исходы, является

прегестационный сахарный диабет (СД 1, 2 типа) и эпилепсия, в том числе и

гестационная, т.е. выявленная во время беременности [20,23,32,196,197, 341].

Несмотря на широкое изучение данной патологии в акушерской практике,

по-прежнему остается много нерешенных проблем в ведении пациенток, а

перинатальные и акушерские осложнения остаются на высоком уровне.

Следствием всей вышеперечисленной экстрагенитальной патологии

6

являются такие по-прежнему трудные в лечении акушерские осложнения, как ПЭ и ПН [10,15,58]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день хорошо известно, что акушерские осложнения не имеют специфики в зависимости от исходной экстрагенитальной патологии [158]. Среди факторов риска возникновения акушерских осложнений экстрагенитальной патологии принадлежит ведущее место - 64-87% [21,197]. В связи с чем, актуальным является вопрос об общности патогенеза акушерской и экстрагенитальной патологии. И, логично предположить, что сосудистые факторы, эндотелий сосудов и система гемостаза в этой связи, могут считаться ведущими общими звеньями. Однако в современной литературе крупных исследований в этой области, учитывающих весь спектр акушерской и вышеописанной экстрагенитальной патологии мы не встретили. Литературные данные имеют характер отдельных сообщений и носят достаточно разноречивый характер.

Заболеваемость ВБ составляет 3 на 1000 беременных, что в 5-6 раз чаще, чем у небеременных [18]. У 80% ВБ проявляется впервые во время беременности [90]. Патологические нарушения в венозном кровотоке и системе гемостаза вызывают более половины осложнений в акушерской практике и служат причиной большей части летальных исходов среди рожениц и родильниц [117]. По данным различных авторов существует 4-5-ти кратное увеличение риска венозного тромбоза по сравнению с небеременными женщинами [113,121]. При этом отмечается стабильно высокая частота акушерских осложнений, таких как гипоксия плода, плацентарная недостаточность вплоть до антенатальной гибели плода в доношенном сроке беременности [114,118].

Гипертензивные расстройства (в том числе и АГ) во время беременности

по данным мировой статистики являются второй (после эмболии) причиной

материнской смертности. Показатели перинатальной смертности и частота

ПР (10-12%) у беременных с АГ значительно превышают соответствующие у

здоровых беременных, и не имеют тенденции к снижению [14,116,184].

Гипертензивные расстройства (ПЭ, ХАГ) увеличивают риск

7

преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), могут стать причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений, плацентарной недостаточности (ПН), антенатальной гибели плода. В различных регионах России частота гипертензивных состояний у беременных составляет 7-29% [35,58].

Распространенность другой частой экстрагенитальной патологии - СД 1 и 2 типа в Российской Федерации среди женщин репродуктивного возраста составляет 2-10% [196]. В 1-5% случаев всех беременностей женщина исходно имеет диабет, в 4,5-8% случаев развивается гестационный сахарный диабет (ГСД), в том числе в 5-10% случаев под видом ГСД происходит манифестация СД 1 или 2 типа [84,176]. ГСД осложняет 1-14% всех беременностей (в зависимости от изучаемой популяции и применяемых методов диагностики) [86]. Перинатальная патология, в том числе, диабетическая фетопатия (ДФ) являются ведущими социально значимыми осложнениями ГСД, и, в настоящее время, имеют отчетливую тенденцию к росту: с 12-16% до 25-27% за последние 5 лет по данным российской и общемировой статистики [97,246].

Эпилепсия, по данным международной статистики, является сравнительно частым заболеванием и встречается у 5 человек на 1000 населения [33,259]. По современным оценкам, у 800 тыс. женщин репродуктивного возраста имеются эпилептические приступы [64,142]. Эпилепсия встречается примерно у 1 из 200 беременных женщин, т.е. в 0,5% случаев всех беременностей [56]. Эпилепсия у матери увеличивает вероятность появления эпилепсии у ребенка до 4-7%, эпилепсия у отца - до 2-4%, при эпилепсии у обоих родителей вероятность заболевания у ребенка составляет 10-15% [51,56]. Наиболее частыми акушерскими осложнениями при эпилепсии являются гипоксия плода, задержка роста плода, плацентарная недостаточность, ПЭ, которые не имеют тенденции к снижению [32,200].

В настоящее время в литературе активно обсуждаются вопросы, связанные с общими звеньями патогенеза основной акушерской патологии. В современной литературе наиболее приоритетной считают роль дисфункции эндотелия (ДЭ) [40]. ДЭ отражает генерализованное нарушение всех функций эндотелия, что сопровождается нарушением регуляции сосудистого тонуса, проницаемости, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной, антифибринолитической и противовоспалительной активности эндотелиального слоя [156]. Дезадаптация функции эндотелиальных клеток вступает в качестве триггера внутрисосудистой гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов, присущей всем формам ПЭ [159]. Однако аналогичные механизмы задействованы и в развитии ПН, вследствие подобных изменений, происходящих в сосудах плаценты и хориона [9,92]. Прогрессирование беременности в таких условиях ведет к нарушению плацентарной перфузии и формированию последующих осложнений — ПЭ, ПН, СЗРП, ПОНРП, гипоксии плода [94,102,159,250]. Таким образом, в патогенезе основных акушерских осложнений замыкается некий «порочный круг», разорвать который зачастую возможно только закончив беременность.

В настоящее время известно более 20-ти биохимических маркеров ДЭ,

большинство из которых не имеют широкого распространения в рутинной

клинической практике, а также дорогостоящи и сложны в исследовании

[141,159]. В связи с чем, большой интерес в последнее время вызывают такие

маркеры эндотелиальной дисфункции, как гомоцистеин (ГЦ) и фибронектин

(ФН), отражающие вовлеченность различных этапов гомеостаза эндотелия

сосудов [141,156]. Именно эти маркеры наиболее доступны для исследования

в клинической практике, а их роль при экстрагенитальной патологии в

акушерстве остается крайне малоизученной. Гомоцистеин (ГЦ) связан с

процессами нарушения эндотелийзависимой вазорелаксации и изменением

свойств эндотелия с антикоагуляционных на прокоагуляционные [71,141].

Известно влияние на эндотелий гипергомоцистеинемии (ГГЦ) при ПЭ [2,

220]. Развитие ПЭ сопровождается существенным повышением уровня

9

гомоцистеина в плазме крови и имеется прямая корреляция его содержания со степенью тяжести ПЭ [2,28,318].

ФН принимает активное участие в формировании микроагрегатов крови за счёт как включения в состав фибринового сгустка, так и активации хемоаттракции тромбоцитов, гранулоцитов и моноцитов [52,147]. Дисфункция эндотелия и изменения гемостаза, в частности гиперкоагуляция возможно сопутствуют прогрессированию хронической венозной недостаточности и ВБ [174,216].

Из множества вазоактивных веществ в последние годы привлекает на себя внимание оксид азота (N0), который является также маркером эндотелиальной дисфункции, и самым мощным эндогенным вазодилататором [59,141,265]. В последние годы определение метаболитов N0 приобретает все более широкое распространение. Было доказано, что нарушение выработки и биодоступности оксида азота при беременности ведет к развитию гипертензивных форм ПЭ [100,368]. Снижение его синтеза эндотелиальными клетками может быть связано с такими заболеваниями и состояниями, как СД и гиперхолестеринемия [39,140]. Логично предположить, что именно ДЭ, развивающаяся у беременных, страдающих СД, эпилепсией, тромботическими венозными заболеваниями, АГ, аутоиммунными заболеваниями, тромбофилиями, приводит к нарушению микроциркуляции в плаценте и препятствует нормальному течению беременности. Имеющиеся же в настоящее время литературные данные о дисфункции эндотелия и ее маркерах (ГЦ, ФН, N0) при основной экстрагенитальной патологии (ХАГ, СД, ГСД, эпилепсия, тромботические осложнения и ВБ) достаточно противоречивы, разрозненны и имеют характер отдельных, не комплексных и не систематизированных сообщений и исследований.

Учитывая важность и актуальность данной проблемы, высокую частоту

акушерской и перинатальной патологии, самый большой интерес, на наш

взгляд, представляют данные о влиянии различных лекарственных

10

препаратов на функциональные характеристики эндотелия и возможность

применения этих препаратов в акушерской практике. В настоящее время, по

литературным данным, ввиду доказанной связи ДЭ и тромбофилии, в

ведении пациенток с некоторой экстрагенитальной патологией (пороки

сердца, метаболический синдром), а так же с акушерскими осложнениями

(ПЭ) для коррекции тромбофилических состояний применяется большое

количество лекарственных препаратов [62,140,244]. Наиболее

многочисленные литературные данные имеются об использовании прямых

антикоагулянтов - низкомолекулярных гепаринов (НМГ) [127]. Кроме того,

существуют исследования, посвященные изучению воздействия препаратов

магния (цитрата магния), полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и ФК

на функцию эндотелия [107,173,310,347]. Так же существуют отдельные

сообщения о роли дезагрегантов (дипиридамол, пентоксифиллин) и

препаратов смешанной активности (диосмин, эсцин, ацетилсалициловая

кислота, гирудин) в контексте данной проблемы [25,48,111,134,165,242].

Достаточно большое внимание в современной литературе уделяется

антикоагулянтам из класса гликозаминогликанов (ГАГ). В настоящее время

применение ГАГ считается одним из наиболее эффективных

патогенетических методов коррекции ДЭ [141,195,244]. В частности,

сулодексид является эффективным средством патогенетического воздействия

на процессы эндотелиального повреждения у беременных с высоким риском

развития ПЭ [140]. Однако, при огромном клиническом опыте, накопленном

в области патогенетического (с точки зрения ДЭ и патологии системы

гемостаза) лечения акушерских осложнений и экстрагенитальных

заболеваний во время беременности, существует определенные серьезные

проблемы при выборе препарата для терапии. Во-первых, отсутствуют

четкие систематизированные показания для назначения того, или иного вида

терапии, несмотря на большое количество исследований. Во-вторых, нет

единых критериев трактовки гиперкоагуляционных нарушений, вследствие

как разнообразных параметров гемостаза, так и различий в нормативных

11

показателях. Кроме того, идут активные дискуссии по значимости тех или иных параметров системы гемостаза в решении вопроса о необходимости, длительности и виде терапии. Наряду с этим, тенденцией современного акушерства в настоящее время является минимизация фармакотерапии и уход от полипрагмазии и полипрагматии. Основные разноречия существуют в параметрах системы гемостаза, их значимости, в препаратах, курсах и дозировках, влияющих на эти параметры, а так же в клинических показаниях. В большинстве случаев попытки разработать тактику выбора варианта терапии сводятся к «индивидуальному подходу» к каждой пациентке. Но в связи с ростом, как акушерских осложнений, так и экстрагенитальной патологии, с возрастающей патогенетической ролью ДЭ и тромбофилии очевидным является необходимость создания насколько возможно максимально единой тактики терапии (с индивидуальной коррекцией) нарушений функции эндотелия и патологии системы гемостаза у пациенток из группы высокого риска по развитию акушерской патологии. Изучению именно этой проблемы и созданию алгоритма терапии и посвящено данное исследование.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить течение беременности и перинатальные исходы в группах пациенток высокого риска по развитию акушерских осложнений путем систематизации подхода к диагностике и терапии особенностей системы гемостаза и функции эндотелия.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить изменения системы гемостаза и функции эндотелия, частоту тромбофилических мутаций и их влияние на течение гестационного периода у беременных с хронической артериальной гипертензией.

2. Изучить функцию эндотелия и изменения системы гемостаза, их взаимосвязь с течением гестационного периода и перинатальными исходами у беременных с сахарным диабетом 1 типа средней степени тяжести.

3. Оценить особенности гемостаза и маркеров дисфункции эндотелия, их влияние на течение беременности и перинатальные исходы у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

4. Изучить особенности системы гемостаза и функцию эндотелия, влияние на них противоэпилептических препаратов и взаимосвязь с перинатальными исходами у беременных, страдающих эпилепсией.

5. Оценить функцию эндотелия, изменения системы гемостаза и частоту тромбофилических мутаций, а так же их влияние на течение беременности, и перинатальные исходы у беременных с различными формами заболеваний вен.

6. Разработать алгоритм терапии и мониторинга нарушений функции эндотелия и системы гемостаза у беременных с хронической артериальной гипертензией, сахарным диабетом 1 типа, гестационным сахарным диабетом, эпилепсией и заболеваниями вен нижних конечностей на основе системы балльной оценки анамнестических и клинико-лабораторных показателей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые было проведено комплексное изучение основных маркеров дисфункции эндотелия: оксида азота, гомоцистеина, фибронектина и проведена расширенная комплексная оценка состояния системы гемостаза при наиболее значимой экстрагенитальной патологии в акушерской практике: ХАГ, ГСД, СД 1 типа, заболеваниях вен нижних конечностей и эпилепсии.

Впервые в России была определена и доказана роль дисфункции эндотелия и формирующейся на этом фоне тромбофилии в развитии акушерских осложнений, таких как плацентарная недостаточность, гипоксия плода, преэклампсия (ПЭ) и преждевременные роды при ГСД, СД 1 типа, ХАГ, эпилепсии и венозной патологии.

Впервые было проведено комплексное исследование основных,

наиболее значимых и изученных генетических форм тромбофилии (мутация

Лейдена, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы

13

(МТГФР), мутация ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1)) у беременных из группы высокого риска по развитию акушерских осложнений с экстрагенитальной патологией, такой как ХАГ, СД 1 типа, ГСД и эпилепсия.

Впервые в России была доказана роль некоторых генетических вариантов тромбофилии в патогенезе эндотелиальной дисфункции при ряде экстрагенитальной патологии: ХАГ и заболевания вен нижних конечностей.

Так же впервые было проведено комплексное рандомизированное, сравнительное исследование эффективности различных режимов и видов традиционной и современной фармакотерапии ДЭ и тромбофилии в акушерской практике при экстрагенитальной патологии, такой как ХАГ, СД 1 типа, ГСД, эпилепсия, заболевания вен нижних конечностей.

Впервые полученные результаты исследования позволили разработать дифференцированный и целенаправленный алгоритм ведения беременных с экстрагенитальной патологией (ХАГ, ГСД, СД 1 типа, патологией вен нижних конечностей, эпилепсией) с учетом функции эндотелия и изменений системы гемостаза.

Полученные результаты впервые позволили стандартизировать принцип подбора дифференцированной терапии с использованием препаратов, разрешенных к применению в акушерской практике. Проведенное исследование внесло вклад, как в изучение эндотелиальной дисфункции при экстрагенитальной и акушерской патологии, так и в оптимизацию методов диагностики и терапии ДЭ и тромбофилии в акушерской практике.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Методические рекомендации, разработанные на основании полученных результатов, и шкала оценки степени тромбофилии и методов её коррекции во время беременности и на фоне экстрагенитальной патологии, могут быть использованы в работе врачей женских консультаций и родильных стационаров всех уровней для выработки оптимальной тактики ведения пациенток с патологией системы гемостаза и ДЭ.

Внедрение в практику результатов исследования позволит унифицировать и стандартизировать подходы к диагностике и лечению ДЭ и тромбофилии у беременных, в том числе из групп высокого риска по развитию акушерской патологии, а именно при ГСД, СД 1 типа, ХАГ, эпилепсии и венозной патологии.

Полученные результаты позволят улучшить течение беременности, перинатальные и материнские исходы родов у беременных из групп высокого риска по акушерской и перинатальной патологии.

На основании проведенного исследования разработана унифицированная и систематизированная «Шкала: оценки степени тромбофилии и методов её коррекции во время беременности и на фоне экстрагениталъной патологии®». Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение, заявка №2012153857 от 13.12.2012. «Способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности». Преимуществом шкалы является использование как рутинных, так и высокочувствительных методов определения факторов ДЭ и тромбофилии, а так же независимость шкалы от метода оценки показателей. Уникальной особенностью шкалы является учет данных анамнеза, срока беременности и паритета. Шкала позволяет, исходя из суммы баллов, рассчитанных путем математического анализа на основании ряда клинических, анамнестических и лабораторных показателей, определить вариант, длительность курса дифференцированной фармакотерапии. Так же разработанная шкала позволяет определить кратность мониторинга тромбофилических состояний в акушерской практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У беременных с хронической артериальной гипертензией имеет место

дисфункция эндотелия, проявляющаяся в повышении гомоцистеина (ГЦ) и

фибронектина (ФН), что сопровождается активацией коагуляционного

каскада. При этом при изолированной ХАГ - эндотелиальная дисфункция

выражается в повышении концентрации метаболитов оксида азота (N0), а

15

при присоединении преэклампсии - в резком их снижении. Из генетических тромбофилий частота мутации МТГФР в 2 раза превышает общепопуляционные показатели для европеоидной расы.

2. У беременных с СД 1 типа средней степени тяжести в сочетании с преэклампсией развивается более глубокая эндотелиальная дисфункция, чем при изолированной преэклампсии, которая проявляется дефицитом метаболитов N0, гипергомоцистеинемией (ГГЦ) и повышением концентрации ФН, что сопровождается активацией процессов коагуляции.

3. У беременных с ГСД, независимо от инсулинопотребности, развивается ДЭ по всем исследованным показателям (ГЦ, N0 и ФН). При этом, у пациенток с неинсулинопотребным ГСД, ДЭ выражается в повышении концентрации метаболитов N0, а при ГСД, нуждающемся в инсулинотерапии - в резком их снижении. Уровни ГЦ и ФН не зависят от потребности в инсулине при ГСД, и ДЭ проявляется в их повышении, что сопровождается неспецифической гиперкоагуляцией.

4. У беременных с эпилепсией развивается ДЭ по показателям ГЦ и N0, которая проявляется в существенном росте метаболитов N0 и выраженной гипергомоцистеинемии. При этом не происходит изменений концентрации ФН, что подтверждается активацией тромбоцитарного звена гемостаза, при нормальных показателях коагуляции.

5. У беременных с различными формами заболеваний вен нижних конечностей развивается ДЭ, проявляющаяся в дефиците N0 и ФН при остром тромботическом процессе, в росте метаболитов N0 и концентрации ФН при неосложненной варикозной болезни и хронической тромбинемии. Гипергомоцистеинемия одинаково выражена, вне зависимости от остроты тромботического процесса.

6. Разработанная балльная шкала оценки анамнестических и клинико-

лабораторных показателей ДЭ и системы гемостаза у беременных с учетом

срока их гестации позволяет обеспечить дифференцированный подход к

терапии и мониторингу тромбофилии и ДЭ у беременных групп риска, что

16

позволяет улучшить течение беременности, снизить частоту акушерских осложнений и перинатальной патологии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования и разработанная шкала внедрены в клиническую практику в родильных домах №5 и №18 ДЗ г. Москвы и женских консультациях при них, а так же в гинекологическом отделении Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова. Результаты исследования и разработанная шкала используются для обучения студентов, врачей - интернов, ординаторов, аспирантов и врачей акушеров-гинекологов на курсах тематического усовершенствования по патологии системы гемостаза и экстрагенитальной патологии в акушерстве.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на всероссийском и региональном научном форуме «Мать и дитя» (в 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011 годах); на международном конгрессе по репродуктивной медицине (в 2006, 2008, 2010 годах); на ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (в 2009, 2010, 2011 годах); на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2011 году; на региональных конференциях «Репродуктивный потенциал России» (в 2009, 2010, 2012 годах).

Апробация состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский Национальный исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, сотрудников гинекологического отделения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова и сотрудников родильного дома №18 г. Москвы 14 мая 2013 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 57 научных работ, отражающих её

основное содержание, из них 27 в журналах, рекомендованных ВАК

17

Минобрнауки РФ, 2 монографии и 2 практических руководства (клинические рекомендации).

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию, амбулаторному и стационарному ведению пациенток, лечению и родоразрешению тематических больных. Так же автором лично проведен анализ клинико-лабораторных и инструментальных исследований, статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация построена по традиционному принципу в монографическом стиле, изложена на 330 листах печатного текста и состоит из введения, глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам, результатам исследования; а так же из обсуждения, выводов, практических рекомендаций, 1 приложения и списка использованной литературы. Работа содержит 59 таблиц и 44 рисунка. Библиографический указатель включает 377 источников, из них 207 - на русском и 170 - на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА В СОВРЕМЕННОЙ АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Дисфункция эндотелия и система гемостаза.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия (ДЭ) понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий - зависимых процессов [63]. Предполагается, что нарушения в функции эндотелия занимают одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых и других заболеваний [62, 140].

1.1.1. Понятие о дисфункции эндотелия (ДЭ).

По современным представлениям, эндотелий сосудов — это большой

активный нейроэндокринный орган, диффузно рассеянный по всем тканям.

1 ^

Эндотелий состоит приблизительно из 1-6x10 клеток [62]. Известно, что

основными его функциями являются: регуляция проницаемости сосудов и

сосудистого тонуса, ремоделирование сосудов и контроль реакций

неспецифического воспаления, иммунная и ферментативная активность

[141]. Так же доказано, что эндотелий контролирует всю систему

кровообращения, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование,

фибринолиз, участвует в регуляции гемостаза, иммунного ответа, миграции

клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Джобава, Элисо Мурмановна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Аверин A.C. Суточное мониторирование артериального давления у беременных женщин в III триместре беременности. /А.С.Аверин, И.Д.Евтушенко, Р.В. Волков и соавт. // Успехи современного естествознания. - 2010.- №9.- с.125-126.

2. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом. / Е.М. Ахмедова // Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2003.

3. Акопова К.А. Совершенствование диагностики осложнений гестации при тромбофилиях различного генеза. / К.А. Акопова // Автореф. дис. канд. мед. наук.- В., 2010.

4. Алиева Д.Н. Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета. / Д.Н. Алиева // Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2011.

5. Арбатская Н.Ю. Эффективность применения программы обучения и наблюдения в комплексной терапии беременных с сахарным диабетом 1 типа. / Н.Ю. Арбатская // Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2004.

6. Абрамченко В.В. Рациональная фармакотерапия патологии беременности и родов. / В.В. Абрамченко, И.Н. Бойко // СПб.: Нормед-Издат., 2004. — с.304.

7. Алябьева Е.А. Особенности прегравидарной подготовки и течения беременности у женщин с гипергомоцистеинемией и привычным невынашиванием. / Е.А.Алябьева, О.Н. Аржанова, Т.Н. Шляхтенко и соавт. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008.- Т. LYII.- вып.1.-с.47-51.

8. Арутюнян A.B.Токсическое влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на потомство (экспериментальное исследование). / A.B. Арутюнян, Л.С. Козина, В.А.Арутюнов // Журнал акушерства и женских болезней.-2010,- Т. LIX.- вып.4.- с. 16-23.

9. Айламазян Э.К. «Старение» плаценты / Э.К. Айламазян, Е.А. Лапина, И.М. Кветной // Журнал акушерства и женских болезней.- 2004,- T. LIII.-№2.-с.4-9.

10. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика. / Э.К.Айламазян, Е.В. Мозговая // М.: МЕДпресс-информ, 2008.- с.40-58.

11. Авакян Т.Г. Причины задержки внутриутробного развития плода и пути их устранения / Т.Г.Авакян // Вестн. Хир. Арм.- 2004.- № 3.- с. 90-94.

12. Аксененко В.А. Внутриэритроцитарное содержание ионов магния при беременности, осложненной гестозом средней и тяжелой степени / В.А. Аксененко, О.В. Андросова, P.A. Дзугаева // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября 2006). М., 2006.- с. 14.

13. Арутюнов Г.П. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики / Г.П. Аруктюнов, Т.К. Чернявская // Медицина. Качество жизни. - 2005. -№3.- с. 22-27.

14. Аржанова О.Н. Патогенетические критерии диагностики, лечения и профилактики артериальной гипертензии при беременности / О.Н. Аржанова, H.A. Осипова // Журнал акушерства и женских болезней.-2004.- T. LUI.- №2.- с. 60-67.

15. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В. Афанасьева, А.Н. Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2004.-№2.- Т.З.- с.7-13.

16. Акарачкова Е.С. Применение Магне В6 в терапевтической практике /Е.С.Акарачкова // Трудный пациент.- 2007.- №5.- с. 59.

17. Алексеев H.A. Геморрагические диатезы и тромбофилии / H.A. Алексеев // Спб.: Гиппократ.- 2005.- с. 607.

18. Аржанова О.Н. Лечение плацентарной недостаточности у беременных с антифосфолипидным синдромом и варикозной болезнью / О.Н.Аржанова,

A.В.Кузнецова// Consilium medicum.- 2006.-Т.8.-№6.- с. 28-30.

19. Арутюнян A.B. Сравнительная оценка гемостаза у женщин с антифосфолипидным синдромом в зависимости от проводимой терапии. /A.B.Арутюнян, А.М.Мищенко, Л.В.Казаков // Врач.- 2007.-№7. - с. 63-65.

20. Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет 1 типа и беременность. / Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова // Consilium Medicum.- 2003,- Т.5.- №9.- с. 494 - 450.

21. Айламазян Э.К. Белые страницы практического акушерства / Э.К. Айламазян, С.А. Маркин // Руководство для врачей. М.: 2-е изд. Медиздат, 2006. - с. 344.

22. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска / Ф. Ариас // Пер. с анг.-М.: 2-е изд., Медицина, 2005. - с. 654.

23. Баранова Е.И. Артериальная гипертензия у беременных / Е.И. Баранова // Артериальная гипертензия. - 2006. -Т.12. - с.7-15.

24. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова,

B.М.Креминская // М.: Медицина, 2005.- с. 76-79.

25. Бабеян И.Г. Ретроспективный анализ акушерских и перинатальных осложнений у пациенток с хронической плацентарной и венозной недостаточностью. / И.Г. Бабеян // Тез. докл. V Росс, форума «Мать и дитя». М., 2004.- с. 21.

26. Бояр Е.А. Принципы прогнозирования и доклинической диагностики перинатальных повреждений мозга у потомства матерей, больных сахарным диабетом 1 типа. / Е.А.Бояр, Л.Х.Хейдар, Т.В. Себко и соавт. // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». М., 2004.- с.100-105.

27. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот // М.: Ньюдиамед, 2004.- с. 285.

28. Баймурадова С. M. Полиморфизм гена MTHFR, гипергомоцистеинемия, и гестозы. / С.М.Баймурадова// Гинекология.- 2003.- №1.- с.6-9.

29. Беспалова О.Н. Анализ полиморфизма генов нейрональной (nNOS) и эндотелиальной (eNOS) NO-синтаз при плацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода. / О.Н.Беспалова, О.А.Тарасенко, Т.Э. Иващенко и соавт. // Журнал акушерства и женских болезней.- 2006.- T. LY.- вып.1,- с.57-62.

30. Белобородова Е. В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития акушерских осложнений. / Е.В. Белобородова, С.М.Баймурадова // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М., 2004,- с.26-28.

31. Бицадзе В.О. Синдром потери плода и тромбофилии. / В.О.Бицадзе // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М., 2004.- с.32-35.

32. Бадалян JI.O. Влияние беременности на течение эпилепсии. / Л.О.Бадалян, П.А. Темин, К.Ю.Мухин и соавт. // Акушерство и гинекология,-1994.-№3.- с. 3-5.

33. Балканская C.B. Ноотропные препараты в коррекции когнитивных функций у детей с эпилепсией. / C.B. Балканская, В.М. Студеникин, Л.М. Кузенкова и соавт. // Вопросы современной педиатрии. - 2007.- Т.6.- №2.-с. 92-97.

34. Бочкарева Е.В. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей, принимавших противоэпилептическую терапию во время беременности. / Е.В. Бочкарева, O.A. Пылаева, К.В.Воронкова и соавт. // Неврология и психиатрия.- 2011.- вып.2.- №5.- с.43-51.

35. Бартош Л.Ф. Артериальные гипертензии у беременных. / Л.Ф.Бартош, И.В.Дорогова// Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2007.- с. 278.

36. Барабашкина A.B. Лечение артериальной гипертонии беременных / A.B. Барабашкина, A.A. Верткин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2004.- Т.З-. № 6. с. 51-56.

37. Барабашкина A.B., Верткин А.Л., Ткачева О.Н. и соавт. Применение небиволола для лечения артериальной гипертонии в период

беременности. /A.B. Барабашкина , A.JI. Верткин , О.Н.Ткачева и соавт. // Неотложная терапия.- 2010.- №3.- с.2-4.

38. Белоусов Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсаров // Фарматека.- 2004.-№ 6.- с.62-72.

39. Брагина Л.Б. Состояние функции эндотелия при физиологическом течении беременности и гестозе / Л.Б. Брагина // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва, 2-5 октября 2007 г.). М., 2007.- с. 29-30.

40. Буштырева И.О. Молекулярно-клеточные механизмы реализации адаптационных реакций в системе мать-плацента-плод при ХФПН в III триместре беременности / И.О. Буштырева, М.П. Курочка, Е.Ю. Лебеденко // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва, 3-6 октября 2006 г.). М., 2006.- с.56-57.

41. Буштырева И.О. Состояние нарушения в фето-плацентарной системе при гестозе / И.О. Буштырева, М.П. Курочка, Т.Е. Феоктистова // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва, 2-5 октября 2007 г.). М., 2007.-с. 33.

42. Баймурадова С.М. АФС и генетические формы тромбофилий у беременных с гестозами / С.М. Баймурадова, В.О. Бицадзе, Т.Е. Матвеева и соавт. // Акуш. и гинек.- 2004.- № 2.- с.21-27.

43. Баркаган З.С. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Г.В. Сердюк и соавт.// М.: 2-е изд. Ньюдиамед, 2006,- с. 45.

44. Беньяминова А.Б. Тромбофилия и акушерские осложнения. /А.Б.Беньяминова // Естественные и технические науки,- 2006.- №2.- с. 12- 14.

45. Бикмуллина Д.Р. Частота наследственной тромбофилии и показатели системы гемостаза у беременных с тяжелым гестозом / Д.Р. Бикмуллина,

М.С Зайнулина, К.А. Корнюшина и соавт.// Тезисы докладов Всероссийской конференции с международным участием < Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подход к диагностике и лечению > М., 2008,- с. 16-17.

46. Бокарев И.Н. Лабораторные методы исследования свертывания крови в клинической практике. / И.Н.Бокарев // В кн.: Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. М.: 2е изд., 2006.- с. 5-10.

47. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения./ Г.С. Бурд // Невропатол. и психиатр.-1995.-Т. 95,- №3.- с.4 -12.

48. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии повторных потерь плода, обусловленных приобретенными и генетическими дефектами гемостаза. / С.М. Баймурадова // Автореф. дис. докт. мед. наук.- М., 2006.

49. Бицадзе В.О. Принципы диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. / В.О. Бицадзе // Автореф. дис. докт. мед.наук. - М., 2003.

50. Бокарев И.Н. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова, Т.В. Козлова // М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009. — с.512.

51. Вейн A.M. Неврология для врачей общей практики. / A.M. Вейн// 2-изд., М.: Эйдос Медиа, 2006. - с.504.

52. Васильев С.А. Плазменный фибронектин при патологии системы крови. / С.А. Васильев // Автореф. дис.канд.мед.наук. - М., 1987.

53. Воробьев А.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. /А.И. Воробьев, Е.И.Буевич // Барнаул.- 2004.- с.78-82.

54. Верткин А.Л. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению / А.Л. Верткин, Л.Е. Мурашко, О.Н. Ткачева // Российский кардиологический журнал. -2003.-№ 6.- с. 59-65.

55. Верткин A.JI. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению./ А.Л. Верткин, О.Н.Ткачева, Л.Е.Мурашко и соавт. // Лечащий врач.- 2006.- с.3-8.

56. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты. / П.Н.Власов // Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2001.

57. Воронько O.E. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете. / О.Е.Воронько, Д.А.Чистяков, М.В.Шестакова и соавт. // Сах. диабет.- 2003. - №2.-Т.З.- с. 2-4.

58. Волкова Е.В. Оптимизация тактики ведения беременных с преэклампсией. / Е.В. Волкова, Е.Ю. Лысюк, П.Н. Винокурова и соавт. // Проблемы репродукции. -2012. -Т. 18. -№6.- с. 63-68.

59. Власова М.А. Выявление и характеристика разных пулов депо оксида азота в стенке сосуда. / М.А. Власова, А.Ф. Ванин, Б.Мюллер и соавт. // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 2003.- Т.136.- №9.- с. 260-264.

60. Власова С. П. Компьютерный анализ объемной пульсовой волны в оценке ремоделирования артерий и функции эндотелия у больных с гипертонической болезнью. / С.П. Власова // Автореф. дис. канд. мед. наук. - С., 2004.

61. Гахраманлы Ф.Я. Влияние тромбофилии на неудачи ЭКО. / Ф.Я. Гахраманлы, Ф.К. Алиева // Проблемы репродукции. - 2012.-Т.18.-№6.- с. 40-43.

62. Гомазков О.В. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов./ О.В.Гомазков // Успехи физиологических наук.- 2004.- Т. 31.- №4.- с. 48-62.

63. Гомазков O.A. Эндотелий - «эндокринное дерево» / О.А.Гомазков // М.: 2-е изд., Природа, 2004.- №5.- с. 38-46.

64. Гехт А.Б. Эпидемиология и фармакоэкономичеекие аспекты эпилепсии. /А.Б. Гехт // Международная конференция «Эпилепсия - медико-социальные аспекты. Диагностика и лечение». М., 2004.- с. 141.

65. Гусев Е.И. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. / Е.И.Гусев, Ю.Б.Белоусов, А.Б. Гехт и соавт. // СПб.: 2-е изд., Речь.- 2004.-е. 204.

66. Городницкая Е.Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности./ Е.Э. Городницкая // Рос. вестник акушера-гинеколога,- 2010.- т. 10.- № 4.- с. 20-24.

67. Громова O.A. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды. / О.А.Громова, В.Н.Серов // Трудный пациент.-2008.-№8.- с. 10-15.

68. Громова O.A. Магний и пиридоксин: основы знаний. Обучающие программы ЮНЕСКО / О.А.Громова // РСЦ Иститут микроэлементов ЮНЕСКО, М., 2006.- с.175.

69. Горбунов В.М. Использование СМАД для оценки эффективности антигипертензивной терапии. / В.М.Горбунов // ДЕКОМ.- 2006.- с.48.

70. Губарева М.С. Оптимизация назначения гипотензивной терапии при гестозе / М.С. Губарева, Л.Е Мурашко, Ф.С. Бадоева // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября 2006 г.). М., 2006.-с. 70-71.

71. Гурьев Д.Л. Течение и исход беременности при артериальной гипертонии в зависимости от тяжести нарушений гемодинамики / Д.Л. Гурьев, М.Б. Охапкин, М.В. Хитров // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 2-5 октября 2007 г.). М., 2007.- с. 61-62.

72. Гурьева В.М. Суточное мониторирование артериального давления у беременных - опыт применения в клинике / В.М. Гурьева, В.А. Петрухин, Ю.Б. Котов // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 2 - 5 октября 2007 г.). М., 2007.- с. 62-63.

73. Гурьева В.М. Критерии артериальной гипертензии и начала гипотензивной терапии у беременных с позиций акушера / В.М. Гурьева, В.А. Петрухин, Н.Ф. Башакин, Ю.Б. Котов // Российский вестник акуш-гин.- 2010.-№1.- с.59-63.

74. Гурьева В.М. Оптимизация антигипертензивной терапии у беременных с помощью суточного мониторирования артериального давления. / В.М. Гурьева, В.А. Петрухин, С.Р. Мравян, Ю.Б. Котов // Клиническая медицина. -2008.- Т.86.- №1.- с. 62-66.

75. Гемостазиология. Рациональная диагностика и терапия. / Пер. с нем. Б.Пётч, К.Мадленер, Е.Сушко // Киев «Здоровье». - 2005.- с. 227.

76. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. / В.В. Долгов, П.В, Свирин // Тверь: ООО «Издательство «Триада». -2005.- 227 с.

77. Демикова Н. С. Тератогенность антиэпилептических препаратов. /Н.С.Демикова // Эпилептология детского возраста под ред. проф. A.C. Петрухина. 2-е изд. М., 2005.- с. 618.

78. Джатдоева Ф.А. Функциональная активность тромбоцитов у беременных с эпилепсией. / Ф.А. Джатдоева, Л.А. Хейдар, О.Б. Локшина и соавт. // Журнал проблемы репродукции. -2009.- №4.- с.79-84.

79. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. / И.И Дедов, М.В. Шестаков // М., 2006.

80. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. / И.И Дедов, М.В. Шестаков // / М., 2007. -с.13-20.

81. Добронравов В.А. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога / В.А. Добронравов, А.А.Жлоба, И.И. Трофименко // Нефрология. - 2006.- №2,- с.7-15.

82. Давидович И.М., Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормодипина) / И.М. Давидович, И.А. Блощинская, Т.А. Петричко // Рос.мед.журн. - 2004. -№4.-с. 197-200.

83. Еремина Ю.Н. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинурию / Ю.Н. Еремина, М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. - 2003.- № 12.- с. 15-19.

84. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные.- 2-изд., перераб. и доп. - М.: Миклош. - 2009. - с.272.

85. Зайнуллина М.С. Тромбофилии в акушерской практике. /М.С.Зайнуллина, Е.А.Корнюшина и соавт под ред. Э.К.Айламазяна //

СПб. Издательство Н-Л. ООО.- 2005.- с. 458.

86. Забаровская З.В. Гестационный сахарный диабет. / З.В. Забаровская // Учебно-методическое пособие. Минск, 2004.- с. 20.

87. Задионченко B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. / В.С.Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Русский мед журнал.- 2004.- 10(1).- с. 11-15.

88. Златопольский А.Д. Роль фибронектина и возможное участие его протеолитических фрагментов в изменении поведения клеток. / А.Д. Златопольский // Вестник АМН СССР.- 1991,- № 2.- с.36-42.

89. Иванова Т.А. Окислительный стресс и антирадикальная защита при беременности, осложненной преэклампсией и эпилепсией. / Т.А. Иванова // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2012.

90. Кулаков В.И. Генетическая предрасположенность к варикозной болезни у беременных: возможное подтверждение? / В.И. Кулаков, А.В. Мурашко, Л.З.Файзуллин и соавт // Проблемы беременности. -2004.- №3.- с.31-35.

91. Кобалава Ж. А. Артериальная гипертензия и ассоциированные расстройства при беременности. / Ж.А. Кобалава, К.Г. Серебрянникова // Сердце. - 2004.- №5.- с. 244-250.

92. Казанцева Е.В. Взаимосвязи уровней вазоактивных веществ и морфофункиональных изменений в плацентах при плацентарной недостаточности у беременных с гестозами / Е.В. Казанцева, Т.Е. Белокриницкая, Н.Н. Чарторижская // Материалы 8-го Всероссийского

научного форума «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября 2006 г.) М., 2006.-с. 102-103.

93. Качалина Т.С. Значение суточного мониторирования артериального давления в диагностике и лечении гипертензии у беременных / Т.С. Качалина, Н.В. Лебедева, A.A. Востокова // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября 2006 г.) М., 2006.- с. 109.

94. Климов В.А. Патогенез эндотелиальной дисфункции в фетоплацентарном комплексе при осложненном течении беременности / В.А. Климов // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3 - 6 октября 2006 г.) М., 2006.- с. 111-113.

95. Коколина В.Ф. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика) Руководство для врачей / В.Ф. Коколина, A.B. Картелинцев, O.A. Васильева // М.: ИД Медпрактика, 2006.-е. 224.

96. Краснопольский В.И. Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристики хронической плацентарной недостаточности / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, В.А. Туманова // Акушерство и гинекология.-2006.- №1.- с. 13-16.

97. Краснопольский В.И. Гестационный сахарный диабет - новый взгляд на старую проблему / В.И.Краснопольский, В.А.Петрухин, Ф.Ф.Бурумкулова // Акушерство и гинекология.- 2010.- №2.- с.3-6.

98. Крукиер И.И. Продукция NO и окислительная деструкция белков в плаценте при физиологической беременности и плацентарной недостаточности / И.И. Крукиер // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003.- Т.136. - № 10. - с. 418-420.

99. Крысова Л.А. Принципы гипотензивной терапии при беременности, осложненной артериальной гипертензией / Л.А. Крысова // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября 2006 г.). М.,2006.- с. 132.

100. Культербаева М.А. Экскреция оксида азота при неосложненной беременности и при гестозе / М.А. Культербаева // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября 2006 г.). М., 2006.- с. 137-138.

101. Карлов В.А. Особенности терапевтической тактики при эпилепсии во время беременности. / В.А.Карлов, П.Н.Власов, В.И.Краснопольский и соавт.// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002.- Т. 2.- № 3. - с. 63-68.

102. Климов В.А. Эндотелий при физиологической беременности. / В.А. Климов // Акуш. и гин. -2005.-№5.- с. 11-14.

103. Канокова H.H. Клиническое значение определения генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина у беременных с синдромом потери и уродствами плода. / И.Н. Канокова // Автореф.дис.канд.мед.наук.- М., 2010.- с.25.

104. Кулаков В.И. Клинические рекомендации. / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. Выпуск 2. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006.-c.198.

105. Кравченко H.H. Сосудистые изменения у беременных на фоне артериальной гипертензии и возможности их коррекции / H.H. Кравченко, JI.H. Мурашко, Л.З.Файзуллин // Врач.-2010.-№5.- с. 5-8.

106. Котовская Ю.В. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. / Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава, Т.В.Сергеева и соавт. // Артер. гипертензия. - 2002.-Т.4.- №3.- с.23-27.

107. Кошелева Н.Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии. Применение препаратов магния / Н.Г. Кошелева, О.Н.Аржанова, С.И.Назарова и соавт. // СПб., 2007.- с.36.

108. Лукина H.H. Диагностическое и прогностическое значение определения плацентарного альбумина (ПАМГ) у беременных, больных сахарным

диабетом и их новорожденных. / H.H. Лукина // Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2006.

109. Ли А.Д. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в развитии тромботических осложнений у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей. / А.Д. Ли // Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2007.

110. Лифенко P.A. Морфофункциональные особенности тромбоцитов и эритроцитов в структуре гестационной адаптации системы гемостаза. /P.A. Лифенко // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2009.

111. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза / В.А. Макаров // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Под ред. А.И. Воробьева, З.С. Баркагана. Барнаул.-2004.- с. 35-38.

112. Макаров О.В. Антигипертензивная терапия: за и против / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Г.А. Корниенко // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 2-5 октября 2007 г.) М., 2007. - с.149-150.

113. Макаров О.В. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии. / О.В. Макаров, Л.А.Озолиня, С.Б.Керчелаева // Росс. Вестник ак.-гин. -2005.- №4.- с.63-71.

114. Макаров О.В. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии. / О.В. Макаров, Л.А. Озолиня // М.: Печатный Город, 2004,- с.335.

115. Макаров О.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? / О.В.Макаров, H.H. Николаев, Е.В.Волкова // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.- 280 с.

116. Макаров О.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты. / О.В. Макаров, О.Н. Ткачева, Е.В. Волкова // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- с.136.

117. Макацария А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. / А.Д.Макацария, Е.Б.Пшеничникова, Т.Б.Пшеничникова // М.: МИА, 2006.- 790 с.

118. Макацария А. Д. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике. / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, Д.Х. Хизроева и соавт.// Рус. мед. журнал.- 2005.- т.13.-№17.- с.1130-1138

119. Макацария А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике /А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // М.: 2-е изд. Триада-Х.- с. 2005.-904.

120. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии // Рук. для врачей.- М. « Триада-X».-2008.-с. 152.

121. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акинынина C.B. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической практике: Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений // Рук. для врачей. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - с.1064.

122. Милованов А.П. Плацента - регулятор гемостаза матери. / А.П. Милованов, П.А.Кирющенков, Р.Г. Шмаков // Акушерство и гинекология.- 2004.-№3.- с. 3-5.

123. Милованов А.П., Радзинский В.Е., Болтовская М.Н. и др. Роль микроокружения в жизнеобеспечении эмбриона человека // Акуш. и гин.-2004. -№4. - с.38-40

124. Мондоева С.С. Влияние гипергомоцистеинемии на репродуктивные потери и ее коррекция во время беременности. / С.С.Мондоева, Г.А.Суханова, Н.М.Подзолкова и соавт. // Гематол. и трансфузиол.- 2009.-Т.54.- №6.- с.34-37.

125. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функций

эндотелия / E.B. Мозговая // Акушерство и женские болезни.- 2004.- Т. LUI.- №2.- с.25-30.

126. Мозговая Е.В. Опыт применения антикоагулянтной терапии в акушерстве с целью коррекции эндотелиальной дисфункции при гестозе / Е.В. Мозговая, JI.B. Печерина, Л.А. Сепиашвили // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. H.H. Петрищева, Спб.: 2-е изд., Изд-во СпбГМУ, 2005.- с. 83-97.

127. Мельников А.П. Обоснованное применение гепарина в акушерской практике / А.П. Мельников, В.А. Петрухин, И.А. Половинкина // Тезисы докладов Всероссийской конференции с международным участием. Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. М., 2008. - с. 83-84.

128. Момот А.П. Экстракорпоральное оплодотворение и управление гемостазом. / А.П. Момот, И.В. Лыдина, О.Г. Борисова и соавт. // Проблемы репродукции. -2012.-Т.18.-№6,- с. 47-56.

129. Момот А.П. Тромбофилические состояния при беременности. Особенности профилактики и терапии / А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Л.П. Цывкина и соавт. // Материалы четвертой всероссийской конференции с международным участием. Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии. М., 2009.- с. 334-336.

130. Момот А.П. Патология гемостаза // СПб.: ФормаТ, 2006.- с.208.

131. Михайлов И.Б. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей: выбор лекарственных препаратов // СПб.: АдамантЪ, 2012.-с.12.

132. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. / В.В. Митьков // М.: ВИДАР-М., 2005.-Т.2.-С. 257-275.

133. Мусаев З.М. Коррекция нарушений системной материнской гемодинамики у беременных группы высокого риска развития гестоза / З.М. Мусаев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2004.-Т.З.-№5.-

с. 50-53.

134. Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции / Д.В. Небиеридзе // Лекции для практикующих врачей. Материлы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва 19-23 апреля 2004 г.) М., 2004.-с. 92-100.

135. Ордынский В.Ф. Ультразвуковая диагностика диабетической фетопатии./ В.Ф.Ордынский // Вестник РГМУ. - 2009.- №4.- с.87 - 90.

136. Ордынский В.Ф. Сахарный диабет и беременность. Пренатальная ультразвуковая диагностика: руководство для врачей. / В.Ф. Ордынский, О.В. Макаров // М.: изд. Дом Видар-М, 2010.- с.212.

137. Остроумова О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях. / О.Д.Остроумова, Р.Э.Дубинская // Кардиология.- 2005.2.- с. 59—62.

138. Питер Дж. Уоткинс. Сахарный диабет. / Питер Дж.Уоткинс, перевод и ред. М.И. Балаболкин // М.: 2-е изд. БИНОМ, 2006,- с. 134.

139. Петрухин В. А. Плацентарная недостаточность у беременных с артериальной гипертензией и возможности ее коррекции. / В.А. Петрухин, В.М. Гурьева, Т.В. Павлова и соавт. // Российский Вестник акушера-гинеколога.-2011 .-№5.-Т. 11.- с. 81-84.

140. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. / Н.Н.Петрищев // Санкт- Петербург: 2-е изд., Изд-во СпбГМУ, 2005.-с. 184.

141. Петрищев H.H. Физиология и патофизиология эндотелия. / Н.Н.Петрищев, Т.Д.Власов // - 2004.- с. 256.

142. Повереннова И.Е. Беременность при эпилепсии. / И.Е.Повереннова, A.B. Якунина, Е.Н.Постнова // Невропатол и психиатр. Эпилепсия - прил. к журн.- 2008.- №3.- с.41-47.

143. Радзинский В.Е. Особенности плаценты и плацентарного ложа матки при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты / В.Е.

Радзинский, А.П. Милованов, A.A. Оразмурадов // Акуш. и гин. - 2004.-№3.- с. 21-25.

144. Панайотиди Д.А. Нарушения в плаценте у женщин с хронической гипертонией и факторы их определяющие. / Д.А. Панайотиди // Материалы XIII Всероссийского форума «Мать и дитя» .- М., 2012.- с. 138.

145. Радзинский, В.Е. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода / В.Е Радзинский, A.B. Иткес, Т.В. Галина // Акуш. и гин. - 2004.- № 4.- с. 23-25.

146. Смирнов A.B. Гипергомоцистеинемия как фактор повреждения почек / A.B. Смирнов, A.A. Жлоба, В.В. Баранова // Нефрология. - 2004.- №8.-с.284.

147. Сафина H.A. Некоторые критерии биологической активности фибронектина. Методические рекомендации. / Н.А.Сафина // Казань.-1993.- с.23.

148. Репина М.А. Наследственные тромбофилии у беременных женщин с варикозной болезнью. / М.А. Репина, Г.Ф.Сумская, E.H. Лапина и соавт. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - М., 2004.- с. 182-183.

149. Ряженов В.В. Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике. / В.В. Ряженов, С.Г. Горохова // Трудный пациент.- 2012.-Т.10.-№6.- с. 3-6.

150. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Учебное пособие для врачей. / Под ред. В.И. Кулакова и В.Н. Серова. // М.: Литерра., 2005.-с. 1152.

151. Рогоза А.Н. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. / А.Н.Рогоза, Е.В.Ощепкова, Е.В.Цагареишвили и соавт. // М.: МЕДИКА, 2007. - с.250.

152. Рубцов И.С. Адаптационные изменения в системе гемостаза в зависимости от срока беременности [Электронный ресурс] / И.С. Рубцов // Курск.-2004. Режим доступа: http://www.gimi.ru.

153. Радзинский В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов // Медицинское информационное агентство «МИА».-2004. - с. 343.

154. Регистр лекарственных средств России (PJIC): Энциклопедия лекарств. -15-й вып. / Гл.ред. Г.Л. Вышковский // М.: РЛС, 2008. - 1488 с.

155. Руководство по организации и деятельности перинатального центра / Под ред. Н.Н.Володина, В.И.Кулакова, Р.А.Хальфина // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-с. 194.

156. Сергеева В.А. Синдром фетального воспалительного ответа. / В.А. Сергеева // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2009. -Т. 8.- № 6.- с. 62-70.

157. Сидорова И.С. Роль магния в комплексной профилактике гестоза и фетоплацентарной недостаточности у беременных женщин. / И.С.Сидорова, А.Л. Унанян // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. -2010.- Т. 9- № 2.- с. 12-14.

158. Стрижаков А.Н. Современные методы оценки состояния матери и плода при беременности высокого риска. / А.Н.Стрижаков, И.В.Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2009.- Т. 8.- № 2.- с. 5-15.

159. Сухих Г.Т. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии. / Г.Т.Сухих, Е.М.Вихляева, Л.В.Ванько и соавт. // Акушерство и гинекология. -2008.- № 5.- с. 3-7.

160. Серов В.Н. Наследственные и приобретенные тромбофилические состояния в акушерско-гинекологической практике: Клинические аспекты, диагностика, тактика ведения, подходы к терапии: руководство для врачей. / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, В.Г. Стуров и соавт. // Новосибирск, изд-во «Сова», 2011.- с. 180.

161. Сидельникова В.М. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности. / В.М.Сидельникова, Р.Г.Шмаков // М.: Триада- X., 2004.-е. 192.

162. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод, пособия и клин, протоколы / В.М. Сидельникова//2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2011.- с. 224.

163. Ситникова М.Ю. Фармакологическая защита эндотелия в рамках стандартной терапии хронической сердечной недостаточности. / М.Ю. Ситникова, С.Г.Иванов, К.А. Хмельницкая // Бюл. НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова. - 2004. - Т. 2.- №1. - с. 101 - 108.

164. Сидорова И.С. Лечение и профилактика нарушений в системе гемостаза в акушерско-гинекологической практике. / И.С.Сидорова, Т.В.Овсянникова, Н.А.Шешукова// Consilium medicum. -2005.- Т.7.- №2. - с. 17-22.

165. Сидельникова В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков// М.: Триада-Х.-с. 2004.-208.

166. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005.-с. 303.

167. Степанян А.В. Обоснование дифференцированного подхода к лечению гестоза легкой и средней степени с учетом водного баланса и типа гемодинамики. / А.В. Степанян // Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2010.

168. Салахиева Г.С. О значении эндотелиальной дисфункции в патогенезе гестоза / Г.С. Салахиева, Е.В. Понукалина // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября

2006 г.) М.,2006.- с. 223.

169. Салов И.А. О механизмах развития гипертензивного синдрома при гестозе / И.А. Салов, Т.Н. Глухова, М.Н. Ширяева // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 2-5 октября

2007 г.) М., 2007.-е. 221-222.

170. Серов В.Н. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога. / В.Н. Серов, Н.М.Пасман, В.Г.Стуров и еоавт. // Методические рекомендации. Новосибирск. - 2007. - с. 60—66.

171. Скворцова М.Ю. Особенности течения беременности и родов у женщин с артериальной гипертензией. / М.Ю. Скворцова, Т.В. Перова, Н.М. Подзолкова // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 3 - 6 октября 2006 г.) М., 2006,- с. 244-245.

172. Сидельникова В.М. Применение Омега-3 ПНЖК для профилактики и комплексного лечения тромбофилических и аутоиммунных нарушений при беременности. / В.М.Сидельникова // РМЖ.- 2008.- 16 (6).- с.1-6.

173. Себко Т.В. Фибронектин и беременность. / Т.В.Себко, В.А.Алиев // Вестник АМН СССР. - 1991.- № 2. - с.46-50.

174. Савельев B.C. Флебология: Руководство для врачей. / B.C. Савельев, В.А. Гологорский, А.И.Кириенко и соавт. // 2-е изд. М.: Медицина, 2006.- с. 278.

175. Себко Т.В. Диабет и беременность / Т.В.Себко, И.И.Дедов, М.В. Шестакова // Сахарный диабет рук. для врачей. М., 2-е изд., 2006,- Гл. 28.-с. 364-372.

176. Себко Т.В. Ведение беременности и родов при сахарном диабете. / Т.В.Себко //Методические рекомендации. 2-е изд. М., 2004.- с.197-207.

177. Сидоркин А.Н. и соавт. Биохимические основы системы гемостаза и диссеменированное внутрисосудистое свертывание крови. - 2-е изд. -Н.Новгород: ННИИТО, 2005. - 100 с.

178. Смирнов A.B. Гипергомоцистеинемия как фактор повреждения почек. / A.B. Смирнов, A.A. Жлоба, В.В. Баранова // Нефрология. - 2004.- №8.- с. 284.

179. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии / Г.М. Савельева // М.: ООО «Медицинское информационное агентство». -2006. - с.159-174.

180. Сидорова И.С. Эклампсия и современные аспекты её лечения / И.С. Сидорова, И.О. Макаров // Материалы YI Российского форума «Мать и дитя»: Тез.докл. - М.; 2004. - с. 121.

181. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник.-М.: АстраФармСервис, 2007.- с. 1297.

182. Стрижаков А.Н. Дифференцированный подход к выбору терапии и акушерской тактики у беременных с артериальной гипертензией / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, З.А. Самсонян, В.Д. Дуболазов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2004.- №1.- с.7-15.

183. Ткачева О.Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных / О.Н. Ткачева, A.B. Барабашкина// М.: «ПАГРИ», 2006.- с. 140.

184. Утхунова Ю. М. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией, в зависимости от схем применения антиконвульсантов. / Ю.М. Утхунова // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2006.

185. Федорова Т.А. Бемипарин в профилактике тромботических осложнений при привычном невынашивании беременности, обусловленном антифосфолипидным синдромом / Т.А. Федорова // Медицинский совет.-2012. -№4.- с.2-7.

186. Федорова М.В. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. / М.В.Федорова, В.И.Краснопольский, В.А. Петрухин // 2-е изд. М.: Медицина, 2005.-е. 288.

187. Филькина Е.В. Функционально-метаболическая характеристика эндотелиальной дисфункции в сосудах пупочного канатика при гестозе. / Е.В. Филькина // Автореф. дис. канд. мед. наук.- Иваново, 2010.

188. Харламов Ю.Ю. Прогнозирование родов у беременных с сахарным диабетом. / Ю.Ю. Харламов // Автореф. дис. канд. мед. наук. - Омск, 2003.

189. Хофмейер Д.Ю., Нейлсон Д.П., Алфиревич 3., Кроутер К.А. и др. Кокрановское руководство: Беременность и роды. / Под общ. ред. Г. Т. Сухих. Пер. с англ. В. И. Кандрора, О. В. Ереминой. / М.: Логосфера, 2010. - с. 440.

190. Чулков B.C. Клиническое течение беременности, состояние гемостаза и функция эндотелия у пациенток с артериальной гипертензией и факторами риска тромбогенных осложнений. / B.C. Чулков, С.П.Синицын, Н.К. Вереина // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2010.- №3.- Том 10.- с. 9-12.

191. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. / Е.М. Шифман // Петрозаводск, 2-е изд., «ИнтелТек», 2005.- с. 690.

192. Шин С.М. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных, страдающих эпилепсией. / С.М. Шин // Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 2006.

193. Шехтман H.H. Антигипертензивная эффективность бета-блокаторов при гестозах у беременных с различными типами центральной гемодинамики. / H.H. Шехтман, Т.Б.Елохина, С.Б.Петрова и соавт. // Гинекология.-2003.- Т.З -№2.- с. 68-70.

194. Шевченко Ю.Н. Особенности состояния системы гемостаза и активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у беременных женщин при гестозе. / Ю.Н. Шевченко // Автореф.дис.канд.мед.наук. -И., 2009.

195. Шустов С.Б. Эндотелиопротекция при сосудистых осложнениях сахарного диабета. / С.Б.Шустов, Х.С. Астамирова // Методическое пособие, 2-е изд., С-Пб., - 2006.- с. 108.

196. Шехтман М.М. Заболевание эндокринной системы и обмена веществ у беременных. / М.М. Шехтман // М.: 2-е изд., Триада-Х.-2006.- с. 128.

197. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. / М.М. Шехтман // М.: 2-е изд., Триада-Х., 2004.- с. 816.

198. Шмаков Р.Г. Применение магния в акушерстве. / Р.Г.Шмаков // Лечащий врач.- 2010.- № 11.- с. 15-20.

199. Шешко У.JI. Современные технологии оценки состояния плода в выборе метода родоразрешения при гестационном сахарном диабете. / У.Л.Шешко, Н.А.Михайлова, Н.В.Трусова и соавт. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии.- 2003.- том1.- вып.1.- разд.1.- с.1-2.

200. Шамсиева Р.Н. Исходы гестации для матери и плода при эпилепсии. / Р.Н. Шамсиев, С.Омаров // Российский вестник акушера - гинеколога. -2005.-№1.- с. 43-46.

201. Шмаков Р.Г. Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время беременности / Р.Г. Шмаков, A.B. Савушкин, В.М. Сидельникова и соавт. // Акуш. и гинек. -2004,- № 3.- с. 17-21.

202. Шабанова H.A. Современные методы медикаментозной и хирургической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде / Н.А.Шабанова, М.С. Зайнулина, Н.А.Гордеев и соавт.// Российский вестник акушерства и гинекологии. -2010.-Т. 10.-№5.-с. 54-59.

203. Шишкин А.Н. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек. / А.Н. Шишкин, Д.В. Кирилюк // Нефрология,-2005.-№2.- с. 16-22.

204. Энкин М. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка / М. Энкин, М. Кейрс, Д. Нейлсон и соавт. // перевод и ред. А.В.Михайлова.- С-Пб.: 2-е изд., Петрополис, 2006.- с. 477.

205. Юдина Е.В., Медведев М.В. Эхография в акушерстве // Пренатальная эхография. / Под ред. М.В.Медведева. - 1-изд. - М.: Реальное время. -2005. -с. 11-26.

206. Юшина М.В. Особенности фетоплацентарного комплекса и прогнозирование плацентарной недостаточности у беременных с гестационным сахарным диабетом. / М.В. Юшина // Автореф.дис.канд. мед.наук .-М., 2008.

207. Ящук А.Г. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при беременности: признаки нормы и патологии. / А.Г.Ящук, А.В.Масленников, И.Р.Тимершина // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2010.- №4.- с. 17-19.

208. Aali B.S. Nifedipine or hydralazine as a first-line agent to control hypertension in severe preeclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2004; 81(1): 25-30.

209. Abe E. Elevated levels of adhesion molecules derived from leukocytes and endothelial cells in patients with pregnancy-induced hypertension. Hypertens Pregnancy. 2003; 22(1): 31-43.

210. Agostoni C. Reduced docosahexaenoic acid synthesis may contribute to growth restriction in infants to mothers who smoke. J. Pediatr. 2005; 147(6): 854-856.

211. American Diabetes Association. Position statement: diagnosis and classification of diabetes mellitus. // Diabetes Care. 2010; (33): 62-69.

212. Avanzini G., Franceschetti S. Cellular biology of epileptogenesis. Lancet Neurol. 2003; (2): 33-42.

213. Abad Rico J.I., Lozano Sanchez F.S., Rocha E. Clinical experience with bemiparin. Drugs. 2010 Dec 14; 70 Suppl 2: 25-33

214. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus (position statement). Diabetes Care. 2009; 32(1): 62-67.

215. Avanzini G., Franceschetti S. Prospect for novel antiepileptic drugs. Current Opinion in Investigational Drugs. 2005; 47: 805-814.

216. Aydin T., Varol F. G., Sayin N. C. Third trimester maternal plasma total fibronectin levels in pregnancy-induced hypertension: results of a tertiary center Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2006; 12 (1): 33—39.

217. Ajne G., Wolff K., Fyhrguist F. et ai. Endothelin converting enzyme (ECE) activity in normal pregnancy and preeclampsia // Hypertens Pregnancy. 2003; 22:215.

218. Audibert F., Benchimol Y., Benattar C. et. al. Prediction of preeclampsia or intrauterine growth restriction by second trimester serum screening and uterine Doppler velocimetry // Fetal. Diagn. Ther. 2005; 20: 48.

219. Bainbridge S.A., Sible E.H., Smith G.N. Direct placental effects of cigarette smoke protect women from preeclampsia: The specific roles of carbon monoxide and antioxidant systems in the placenta // Med. Hypotheses. 2005; 64: 17.

220. Baksu A., Taskin M., Goker N., Baksu B., Uluocak A. Plasma Homocysteine in Late Pregnancies Complicated with Preeclampsia and in Newborns // Amer. J. Perinatol. 2006; 23(1): 31-36.

221. Bick R.L., Frenkel E.P., Backer W.F., Sarode R. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology.- UK: Cambridge University press. 2006;604.

222. Belo L., Santos-Saliva A., Rumley A. et al. Elevated tissue plasminogen activators as a potential marker of endothelial dysfunction in preeclampsia: correlation with proteinuria. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2004; 109: 1250—1255.

223. Beghi E. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines. Lancet Neurol.2004; Oct. 3, 10: 618-21.

224. Bialer M., Johannessen S.I., Kupferberg H.J., Levy R.H., Perucca E. and Tomson T. Progress report on new antiepileptic drugs: summary of the Seventh Eilat conference on new antiepileptic drugs EILAT VII. Epilepsy Res. 2004; 61: 1-48.

225. Bosco C., Parra M., Barja P. et al. Increased immunohistochemical expression of thrombomodulin at placental perivascular myofibroblast in severe preeclampsia (PE). Histol. Histopathol. 2005; 20(4): 1045—1055.

226. Bailey L.B. New standard for dietary folate intake in pregnant women. Am. J. of Clin. Nutr. 2004; 71 (5): 1304-1307.

227. Bohm F., Settergren M., Gonon A.T., Pernow J. The endothelin-1 receptor antagonist bosentan protects against ischaemia reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans. Clin. Sci. 2005; 108 (4): 357 - 363.

228. Barton C.B. Mild gestational hypertension: differences in ethnicity are associated with altered outcomes in women who undergo outpatient treatment Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 186(5): 896-898.

229. Brown M.A. Efficacy and safety of nifedipine tablets for the acute treatment of severe hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol. 2004; 187(4): 1046-1096.

230. Battinelli E.M., Bauer E.A. Thrombophilias in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am. 2011; 25(2): 323-33.

231. Bashiri M. Hossein Prophylactic insulin treatment of gestational diabetes (glucose intolerans in pregnancy). Abstracts second international Grazsymposium on gestational diabetes. Graz. 2003; 5.

232. Bowes S.B., Hennesy T.R., Umplebu A.M., et. al. Measurement of glucose metabolism and insulin secretion during normal pregnancy and pregnancy complicated gestational diabetes. Diabetologia. 2004;39:976-983.

233. Buchanan T.A., Metzger B.E., Freinkel N. Insulin sensitivity and B-cell responsiveness to glucose tolerance or mild gestational diabetes. Am.J.obstet.Gynecol. 2004; 162: 1008-1014.

234. Bates M., Shannon D. Treatment and prophylaxis of venous thromboembolism during pregnancy. Thrombosis Research. 2003; 108: 97-106

235. Bloomenthal D., von Dadelszen P., Listen R. et al. The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health CMAJ. 2005; 167(1): 48-54

236. Coustan D.R. Diagnosis of gestational diabetes. Are new criteria needed? Diabetes reviews. 2005; 3(4): 614-620.

237. Calderwood C.J. The role of factor V Leiden in maternal health and outcome of pregnancy. Greer Curr. Drug Targets. 2005; 6 (5): 567-576.

238. Corretti M. C., Anderson T. J. et all. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelialdependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery. J. of the American College of Cardiology. 2004; 39 (2): 257-265.

239. Consensus statement on diabetes control in preparation for pregnancy. Mclntyre H. David, Flack Jeff R. Ibid. 2004; 181(6): 326.

240. Crawford P. CPD-education and self-assessment: epilepsy and pregnancy // Seizure. 2005; 10: 212-9.

241. Chang J.J. When heparin causes thrombosis: significance, recognition, and management of heparin-induced thrombocytopenia in dialysis patients. Semin. Dial. 2006; 19(4): 297-304.

242. Cris J.C. Lov molecular - Weight heparin vercus low-close aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103: 3695-3699.

243. D'Anna R., Baviera G., Corrado F., lentile R., Granese D., Stella N.C. Plasma homocysteine in early and late pregnancies complicated with preeclampsiaand isolated intrauterine growth restriction. Acta Obstet Gynecol Scand. 2004; 83(2): 155-8.

244. Duvall W.L. Endothelial dysfunction and antioxidants. Mt. Sinai J. Med. 2005; 72 (2): 71 -80.

245. Delmis J. Hypertension in pregnancy // Lijec Vjesn. 2006; 128 (11-12): 357368.

246. Desoye J. Metabolic studies in GDM: placental insulin receptors. Abstracts second international Graz-symposium on gestational diabetes. Graz. 2003; 2324.

247. De Toledo J. Pregnancy in epilepsy: issues of concern. Int Rev Neurobiol. 2008; 83: 169-80.

248. Dizon-Towson D. The relationship of the factor V Leiden mutation and fetus. Obsted. and Gynecol. 2005; 106: 517-524.

249. Eskes T. K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine - a new risk factor. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2004; 95: 206-212.

250. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Europ. Heart J. 2003; 24: 761-781.

251. Ekpebegh C.O., Coetzee E.J., van der Merwe, et al. A 10-year retrospective analysis of pregnancy outcome in pregestational Type 2 diabetes: comparison of insulin and oral glucose-lowering agents. Diabet Med. 2007; 24: 253-8.

252. Evers I.M., De Valk H.W., Mol B.W.J., et al. Macrosomia despite good glycaemie control in Type I diabetic pregnancy; results of a nationwide study in The Netherlands. Diabetologia. 2005; 45: 1484-9.

253. Franchini M. Haemostasis and pregnancy. Thromb Haemost. 2006; 95(3): 401-13.

254. Franchi F. Intrauterine growth restriction and genetic predisposition to thrombophilia. Haematol. 2004; 89 (4): 444-449.

255. Fraser R., Titchiner N., Heller S. The St Vincent declaration and pregnancy how close are we to achieving its aims? Abstracts of 32-nd EASD Annual Meetting. Vienna. 2004; 208.

256. Feinberg B. B. Preeclampsia: the death of Goliath. Am. J. Reprod. Immunol. 2006; 55(2): 84—98.

257. Felmeden D. C., Blann A. D., Lip G. Y. H. Angiogenesis: basic pathophysiology and implications for disease. Eur. Heart J. 2003; 24: 586— 603.

258. Francis M., Eggers P., Hostetter N. et al. Association between serum homocysteine and markers of impared kidney function in adults in the United States//Kidney Int. 2004; 66(1): 303-12.

259. Gilliam F. The impact of epilepsy on subjective health status. Curr. Neurol. Neurosci Rep 2003; 3: 357-62

260. Gomes M.B., Aguiar L.G.K. The value of fasting and postload blood glucose at OGTT for diagnosis of gestational diabetes. Abstracts of 32-nd EASD Annual Meetting. Vienna. 2003; 203.

261. Green D., Cheetham C. et al. Effect of lower limb exercise on forearm vascular function: contribution of nitric oxide. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2005; 283: 899-907.

262. Gestational Diabetes Mellitus. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004; 27: 88-90.

263. Gucly S., Saygili U., Dogan E. et al. The short-term effect of nifedipine tocolysis on placental, fetal cerebral and atrioven-tricular Doppler waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: 761—765.

264. Gucly S., Gol M., Saygili U. et al. Nifedipine therapy for preterm labor: effects on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler parameters in the first 48 hours. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 403—408.

265. Giardina J.B., Green G.M., Cockrell K.L. et al. TNF-alpha enhances contraction and inhibits endothelial NO-cGMP relaxation in systemic vessels of pregnant rats. American Journal of Physiology. 2003; 283(1): 130-143.

266. Granger J.P., Alexander B.T., Llinas M.T.et al. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction. Hypertension. 2003; 38 (3.2): 718-722.

267. Getahun D., Nath C., Ananth C.V., Chavez M.R., Smulian J.C. Gestational diabetes in the United States: temporal trends 1989 through 2004. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:525.

268. Gallen I.W., Jaap A.J., Roland J.M., et al. Survey of glargine use in 115 pregnant women with type 1 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 165-9.

269. Goodrum L., Saade G., Belfort M. et al. Arginine flux and nitric oxide production during human pregnancy and postpartum. J Soc Gynecol Investig 2003; 10(7): 400—405.

270. Greer I.A. Low molecul weight heparin for pregnancy complications? Thromb. Res. 2009; 123 (3): 22-25.

271. Greer A., Nelson-Piercy C., Walters B. Medical problems in pregnancy. -Churchill Livingstone, Elsevier. 2007; 176.

272. Hod M. Diabetes and pregnancy. 2003; 628.

273. Hod M. Diabetes and Pregnancy Evidence Based Update and Guidelines (Working group on Diabetes and pregnancy). Prague 2006; 1-7.

274. Hod M., Jovanovic L., Di Renzo G.C. et al. Textbook of diabetes and pregnancy. United Kingdom. Martin Dunitz Taylor and Ftancis Group pic. 2003; 628.

275. Hirano T., Fujioka K., Okada M. et al. Physical and psychomotor development in the offspring born to mothers with epilepsy. Epilepsia 2004; 45( 8): 53-57.

276. Hoffman M. A. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. Journal Clinical Investigation. 2004; 107: 675-683.

277. Holmes L.B., Harvey E.A, Coull B.A., et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2003; 344: 1132-8.

278. Hold M., Rabinerson D., Peled Y. Gestational diabetes mellitus: is it a clinical entity? Diabetes reviews. 2003; 3 ( 4): 602-613.

279. Hajjar K. A. Homocysteine: a sulphrous fire. Journal Clinical Investigation. 2003; 107 (6) 663-664.

280. Hernandez-Diaz S. Risk of gestational hypertension in relation to folic acid supplementation during pregnancy . Am. J. Epidemiol. 2003; 156 (9): 806 -812.

281. Huang Y., Luo Z., Zhu W., Zhang Q., Ruan X., Zhong Q. Investigation of relationship between pregnancy induced hypertension syndrome and homocysteine, folic acid and vitamin B12. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2004; 37(4): 208-210.

282. Hagen A.S. Placental expression of angiopoietin-1, angiopoietin-2 and tie-2 during placental development in an ovine model of placental insufficiency-fetal growth restriction. Pediatr. Res. 2005; 58 (6): 1228-1232.

283. Heilman, L. Antiphospholipid syndrom in obstetrics. Clin. Appl. Tromb. Hemost. 2003; 9(2): 143-150.

284. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy. Semin Neurol. 2007; 27(5): 453-9.

285. Helen E.Turner, John A.H.Wass. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Second Edition. Oxford, University Press. 2009: 792-801.

286. Hillier T.A., Pedula K.L., Schmidt M.M., et al. Childhood obesity and metabolic imprinting. The ongoing effects of maternal hyperglycemia. Diabetes Care 2007; 30:2287-92.

287. Hod M., Damm P., Kaaja R., et al. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy: a randomized study comparing insulin aspart with human insulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (2): 186.el-186.e7.

288. Howley O.H. The regular review of association between factor V Leiden or a gene prothrombin various and intrauterine growth restriction. J. Obst. Gyn. 2005; 192(3): 694-708.

289. HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, Hadden DR, McCance DR, Hod M, Mclntyre HD, Oats JJ, Persson B, Rogers MS, Sacks DA Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med. 2008; 358 (19): 1991-2002

290. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 335 (3): 676-82.

291. James M. F. M. Magnesium in obstetrics. Best Pract& Res ClinObst& Gyn. 2010; 24(3): 327-337.

292. Kaplan P.W., NOrwiz E.R., Ben-Menachem E., Pennell P.B., Druzin M., Robinson J.N., Gordon J.C. Obstetric risks for women with epilepsy during pregnancy. Epilepsy Behav. 2007; 11(3): 283-91.

293. Kitzmiller J.L., Block J.M., Brown F.M. et al. Management of Preexisting Diabetes and Pregnancy outcome in the Diabetes Association. 2008; 827.

294. Kenny L.C., Baker P.N., Kendall D.A., Rendall M.D., Dunn W.R. Differential mechanisms of endothelium-dependent vasodilator responses in human myometrial small arteries in normal pregnancy and pre-eclampsia. Clin. Sci. (Lond.). 2003; 103(1): 67-73.

295. Kumar K.S., Govindaiah V., Naushad S.E., Devi R.R., Jyothy A. Plasma homocysteine levels correlated to interactions between folate status and methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation in women with unexplained recurrent pregnancy loss. J Obstet Gynaecol. 2003; 23(1): 55-8.

296. Kobayashi T. Antithrombin abnormalities and perinatal management. Curr. Drug Targets. 2005; 5 (5): 559-566.

297. Koleva R. Impact of inherited thrombophilia on the development of some pregnancy complications. Akush. Ginekol. (Sofia). 2005; 44(5): 18-26.

298. Kupferminc MJ. Thrombophilia and pregnancy. C. Dr. Des. 2005; 11 (6): 735-748.

299. Kereneyi Z., Toth J., Stella P., Bibok G., Kempler P., Tavas G. Follow-up of women with previous gestational diabetes mellitus: reclassification and frequency of late complications. Abstrscts of 32- and EASD Annual Meetting. Vienna. 2006; 18.

300. Kojda G., Harrison D. Interactions between NO and reactive oxygen species: pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure. Cardiovasc Res. 2003; 43: 562-571.

301. Kovac M., Mikovic Z., Rakirevic L., Srzentic S., Mandic V., Djordjevic V., Radojkovic D. A successful outcome of pregnancy in a patient with congenital antithrombin deficiency. Vojnosanit Pregl. 2011; Feb. 68(2): 175-7.

302. Kovac M., Mitic G., Mikovic Z., Djordjevic V., Savic O., Mandic V., Rakicevic L J., Antonijevic N., Radojkovic D. Thrombophilia in women with pregnancy - associated complications: fetal loss and pregnancy - related venous thromboembolism. Gynecol Obstet Invest. Epub. 2010; 69(4): 233-8.

303. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications. Am. J. Obstet. Cynecol. 2004; 191: 412-424.

304. Kim C., Berger D.K., Chamany S. Recurrence of gestational diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes Care 2007; 30: 1314-9.

305. Larciprete G., Gioia S., Angelucci P.A., Brosio F., Barbati G., Angelucci G.P., Frigo V.G., Baiocco F., Romanini M.E., Arduini D., Cirese E. Single inherited

thrombophilias and adverse pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol Res. 2007; 33(4): 423-30.

306. Lentz S. R., Sadler J. E. Homocysteine inhibits von Willebrand factor processing and secretion by preventing transport from the endoplasmic reticulum. Blood. 2003; 81:683-689.

307. Lussana F., Dentali F., Abbate R., De Aloja E., De Angelo A., De Stefano V., Faioni E.M., Grandone E., Legnani C., Martinelli I., Simioni P., Tormene D., Italian Society for Haemostasis and Thrombosis. Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res. 2009; 124(5): 19-25. Epub. 2009; Aug.ll.

308. Leoncini G., Pascale R., Signorello M.G. Effects of homocysteine on L-arginine transport and nitric oxide formation in human platelets. Eur J Clin Invest 2003; 33(8): 713—719.

309. Lentz S. R., Sadler J. E. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine. Journal Clinical Investigation. 2003; 88: 1906-1914.

310. Lindblad, B. Folate, vitamin B12, and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses. Act. Obst. Gyn. Scand. 2005; 84 (11): 1055-1061.

311. Lindquist, P.G. Activated protein C resistant - in the absence of factor V Leiden - and pregnancy. J. Thromb. Haem. 2006; 4 (2): 361-366.

312. Luther, J. S. Nutritional paradigms of ovine fetal growth restriction: implications for human pregnancy. Hum. Fertil. (Camb). 2005; 8 (3): 179187.

313. Liu X. Expression and role of placental vascular endothelial growth factor in patients with pregnancy induced hypertension. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003; 37 (1): 22-24.

314. Leefland M., Cnossen J., Van der Post J. et al. Accuracy of fibronectin tests for the prediction of pre-eclampsia: a systematic review // Eur.J.Obstet. Gynecol.Repr.Biol. 2007; 133: 12-9.

315. Lai X.W., Yang L.H., Liu X.E., Feng J.J., Chen J.F. Correlation analysis of tissue factor promoter polymorphism- 1208/D and venous thromboembolism // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2009; 17(4): 1036-1039.

316. Lockshin V., Tenedios F., Petri M. et al. Cardiac disease in the aniphospholipid syndrome: recommendations for treatment. Commitree consensus report // Lupus. 2003; 12(7): 518-523.

317. Lucas P.T., Meadouws L.S., Nicholls J., Ragsdale D.S. An epilepsy mutation in the B1 subunit of the voltage-gates sodium channel results in redused channel sensitivity to phenytoin. Epilepsy Res 2005; 64: 77-84.

318. Mignini L. E., Latthe P. M., Villar J. et al. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine. J. Obstet Gynec. 2005; 105: 411-425.

319. Mayer T., Wolf P: Perioral reflex myoclonic epilepsy. Progress in understanding. John libbey Eurotext, Montrouge. 2004; 57-70.

320. Mawer G., Briggs M., Baker GA., Bromley R., Coyle H., Eatock J., Kerr L., Kini U., Kuzmyshcheva L., Lucas SB., Wyatt L., Clayton-Smith J., Liverpool & Manchester Neurodevelopment Group. Pregnancy with epilepsy: obstetric and neonatal outcome of a controlled study. Seizure. 2010; 9(2): 112-9. Epud. 2009; Dec.24.

321. Mimrod D., Specchio L.M., Britzi M., Perucca E., Specchio N., La Neve A., Soback S., Levy R.H., Gatti G., Ljjse D.R., Maryanoff B.E. and Bialer M. A comparative study of the effect of carbamazepin and valproic acid on the pharmacokinetic and metaboli profil of topiramate at steady-state in patiens with epilepsy. Epilepsia 2005; 46: 1046-1054

322. Morrison E.R. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review. Thromb. Haemost. 2003; 87 (5): 779-785.

323. Maul H., Longo M., Saade G. et al. Nitric oxide and its role during pregnancy: from ovulation to delivery. Curr Pharm Des. 2003; 9(5): 359—380.

324. Moses RG, Barker M, Winter M, et al. Can a low- glycemic index diet reduce the need for insulin in gestational diabetes mellitus? A randomized trial. Diabetes Care. 2009; 32: 996-1000.

325. Magee L.A., Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue I. 2004; 34-89.

326. Nurk E., Tell GS., Refsum H., Ueland PM., Vollset SE. Factor V Leiden, pregnancy complications and adverse outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. OJM. 2006; 99(5): 289-98. Epub 2006; Apr. 13.

327. Noris M., Todeschini M., Cassis P. et al. L-arginine depletion in preeclampsia orients nitric oxide synthase toward oxidant species. Hypertension 2004; 43(3): 614—622.

328. Neri I., Blasi I., Facchinetti F. Effects of acute L-arginine infusion on non stress test in hypertensive pregnant women. Matern Fetal Neonatal Med. 2004; 16(1): 23—26.

329. Ninomiya T., Kiyohara Y., Kubo M. Hyperhomocysteinemia and the development of chronic kidney disease in a general population: the Hisayama study // Am.J.Kidney Dis. 2004; 44(3): 437-45.

330. O'Dell C., Shinnar S. Initiation and discontinuation of antiepileptic drugs. Neurol. Clin. 2003; 19(2): 289-311.

331. Ono H., Sakamoto A., Eguchi T., et al. Plasma total homocysteine concentration in epileptic patients taking anticonvulsants. Metabolism. 1997; 46(8): 959962.

332. Owen, EP, Human, L, Carolissen, AA, Harley, EH, Odendaal, HJ. Hyperhomocysteinemia—a risk factor for abruptio placentae. Inherit MetabDis 2003; 20: 359-62.

333. Omar Farouque H. M., Meredith I. T. Relative contribution of vasodilator prostanoids, NO, and KATP channels to human forearm metabolic vasodilation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 284: 2405-2411.

334. Perucca E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2005; 4:781-6.

335. Perucca E. Epilepsia. 2005; 46(4): 31-37.

336. Preconception care of women with diabetes. American Diabetes Association. Ibid. 2004; 27: 76-78.

337. Pierangeli SS., Leader B., Barilaro G., Willis R., Branch DW. Acquired and inherited thrombophilia disorders in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011; 38(2): 271-95.

338. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H.J., Fazzini A., Ledda F. Inositol phosphate metabolism and nitricoxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 292 (2): 481-485.

339. Pabinger, I. Thrombophilia and pregnancy outcomes /1. Pabinger, R. Vormittag J. Thromb. Haem. 2005; 3 (8): 1603-1610.

340. Pelle G. Lindqvist Use of Selective Factor V Leiden Screening in Pregnancy to Identify Candidates for Anticoagulants. Obstetrics&Gynecology. 2003; 100(2): 332-336.

341. Rodger M.A. et al. Diagnosis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy. Best Pract. & Res. Clinic. Haemat. 2003; 16(2): 279-296.

342. Robertson L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br. J. Haemat. 2006; 132(2): 171-196.

343. Regnault T.R. Placental expression of VEGF, P1GF and their receptors in a model of placental insufficiency-intrauterine growth restriction (PI-IUGR). Placenta. 2003; 23(2-3): 132-144.

344. Rosendaal F. R., Reitsma P. H. Genetics of venous thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009; 7: 301-304.

345. Remy S., Beck H. Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy. Brain 2006; 129: 18-35.

346. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Journal Thrombosis and Haemostasis. 2004; 78(1): 523-527.

347. Rosenblatt D. S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome. Am. J. Clin. Nutrition. 2003; 70 (4): 429-430.

348. Rosenkranz A., Hiden M., Leschnik B., Weiss EC., Schlemdach D., Lang U.,Gallistl S., Muntean W., Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy. Thromb Haemost. 2008; 99(2): 331-7.

349. Scholl T. O., Johnson W. G. Folic acid: influence on the outcomes of pregnancy. Am. J. Clin. Nutrition. 2003; 71 (5): 1295-1303.

350. Sibai B. M. MD, Barton J.R. MD. Expectant management of severe preeclampsia remote from term: patient selection, treatment, and delivery indications. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 56: 1-5.

351. Sawidou M.D., Hingorani A.D., Tsikas D., et al. Endothelial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop preeclampsia. Lancet. 2003; 361: 15111517.

352. Szecsi PB., Jorgensen M., Klajnbard A., Andersen MR., Colov NP., Stender S., Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost. 2010; 103(4): 718-27. Epub. 2010; Feb. 19.

353. Sucak A., Acar K., Celen S., Danisman N., Sucak GT. Outcome of pregnancies in women with thrombophilic disorders. J Obstet Gynaecol. 2010; 30(80): 847-51.

354. Slowinski T. Endothelin system in normal and hypertensive pregnancy. Clin. Sci. 2003; 103(48): 446-449.

355. Salomon, O. The general prothrombin factors in nulliparous women do not place under a threat a stream of blood in the feto-maternal reference and not

connection with preeclampsia or intrauterine growth restriction. Obst. Gyn. 2004; 191 (6): 2002-2009.

356. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of epilepsy in Adults. 2003; 450.

357. Sztenc S. Hyperhomocysteinemia and pregnancy complications. Ginekol Pol. 2004; 75(4): 317-25.

358. Stothard KJ, Tennant PWG, Bell R, et al. Maternal verweight and obesity and the risk of congenital anomalies: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2009; 301: 636-50.

359. Simmons D, Devers MC, Wolmarans L, et al. Difficulties in the use of risk factors to screen for gestational diabetes mellitus (letter). Diabetes Care 2009; 32: 8.

360. Stefano G.B., Prevot V., Beauvillain J.-C., Cadet P., Fimiani C. et. al. Bilfinger CellSurface Estrogen Receptors Mediate Calcium Dependent Nitric Oxide Release in Human Endothelial Circulation. 2000; 101:1594.

361. Tamura T., Picciano M. F. Folate and human reproduction Am J. Clin Nutr. 2006; 83: 993-10-16.

362. Tsukimori K., Fukushima K., Tsushima A. et al. Generation of reactive oxygen species by neutrophils and endothelial cell injury in normal and preeclamptic pregnancies. Hypertension 2005; 46(4): 696—700.

363. Tranquilli A., Giannubilo S., Tedeschi E. et al. Placental expression of nitric oxide synthase during HELLP-syndrome: the correlation with maternal-fetal Doppler velocimetry. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84(9): 849—853.

364. Touw D.J., Neef C.Thomson et al.Ther Drug Monit 2005; 27: 10-17.

365. Verspyck, E. Thrombophilia and embrional restriction of growth. Eur. J. Obst. Gyn. 2004; 113 (1): 36-40.

366. Verma S., Anderson T. J. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation. 2003; 105: 546.

367. Vanhoutte PM. Is endothelin involved in the pathogenesis of hypertension? Hypertension. 2003; 21:747-751.

368. Var A., Yildirim Y., Onur E. et al. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Increased homocysteine and decreased nitric oxide levels. Gynecol Obstet Invest. 2003; 56(4): 221—224.

369. WHO study group. Prevention of diabetes mellitus. Geneva, World Health Organization. 2004; WHO Techical Report Series 844: 25.

370. Weiner, Z. Thrombophilia and the dead child: probable communication according to intrauterine growth restriction. BJOG. 2004; 111 (8): 780-783.

371. Weintraub, A.Y. Pregnancy complications in women with inherited thrombophilia. Arch. Gyn. Obst. 2006; 78:45.

372. Wong B. J., Wilkins B. W. et all. Nitric oxide Synthase inhibition does not alter the reactive hyperemic response in the cutaneous circulation. J. Appl. Physiol. 2003; 95: 504-510.

373. Xing A. Y., Liu S. Y., You Y., Yang K. X. VCAM-1 and E-selectin expression in extravillous cytotrophoblasts of severe preeclampsia. Sichuan Da Xue Xue BaoYiXueBan. 2006; 37(3): 408—411.

374. Younis, J.S. Gestational vascular complications. Best Pract. Res. Clin. Haem. 2003; 16(2): 135-151.

375. Yaghmaei M., Salimi S., Mokhtari M., Naghavi A. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and risk of preeclampsia in South East of Iran. African Journal of Biotechnology. 2011; 52(10): 10712-10717.

376. Zabolotskikh I.B., Penzhoian G.A., Muzychenko V.P. Thrombophilia and principle of thrombosis prevention in obstetrics. Anesteziol Reanimatol. 2011; Var-Apr.(2): 66-70.

377. Zhou J., Wang X., Shangguan X. et al. Increased oxidative stress in women with pregnancy-induced hypertension. Biomed Environ Sci 2005; 18(6): 419—426.

ШКАЛА: ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ТРОМБОФИЛИИ И МЕТОДОВ ЕЁ КОРРЕКЦИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И НА ФОНЕ ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ (Джобава Э.М., Доброхотова Ю.Э.) ®

Срок гестации 37-39 недель 34-36 недель 9-12 недель до 8 недель включител ьно 19-29 недель 30-33 недели 13-18 недель

1 2 3 3 3 4

Фибриноге н, г/л, | Превышени е в 1,5 раза и более Превышение в 2 и более раз

баллы 1 2 3 3 3 4

пти, %, т До 125 До 125 126 и более

баллы 1 2 3 3 3 4

АЧТВ, сек. 21-24 21-24 20 и менее