Изучение клинического значения наследственных тромбофилий при хронической плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Зарудская, Оксана Мирославовна

• Зарудская, Оксана Мирославовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Зарудская, Оксана Мирославовна

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Этиопатогенез плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода

1.2. Система гемостаза в норме и при акушерской патологии

1.3. Факторы свертывания крови: их медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики

1.4. Молекулярно-генетические исследования врожденных тромбофилий при хронической плацентарной недостаточности и синдроме задержки роста плода

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Молекулярно - генетические методы

2.3. Биометрические и генетико-статистические методы

ГЛАВА 3. Изучение роли наследственных тромбофилий в формировании плацентарной недостаточности с синдромом

задержки роста плода

3.1. Сравнительный анализ распределения генетических маркеров у беременных с плацентарной недостаточностью с синдромом задержки роста плода и в контрольной группе

3.2. Ассоциация генов-кандидатов со степенью тяжести СЗРП

3.3. Анализ вклада сочетании генов факторов коагуляции в генетическую предрасположенность к развитию плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода

3.4. Изучение роли материнских и плодовых факторов риска, наследственной отягощенности в формировании плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода

3.5. Исследование ассоциации генетических вариант с состоянием плацентарного комплекса и новорожденных при плацентарной недостаточности и синдроме задержки роста плода

3.6. Ассоциации генетических полиморфизмов факторов коагуляции

с клинико-лабораторными показателями у беременных

3.7. Разработка модели прогнозирования развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода в зависимости

90-101

от генетических вариантов факторов коагуляции

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРС - активированный протеин С F IX - фактор коагуляции IX F VII - фактор коагуляции VII FX- фактор коагуляции X F V - фактор коагуляции V

IGF (insulin-like growth factor) - инсулино-подобный фактор роста MTHFR (МТГФР) - метилентетрагидрофолатредуктаза PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа PR (progesterone receptor) - рецепторы прогестерона SNP - однонуклеотидный полиморфизм

STV (short term variability) - коротковолновая вариабельность TF - тканевой фактор

t-PA- активатор плазминогена тканевого типа

и-РА - активатор плазминогена урокиназного типа

АД - артериальное давление

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВДМ - высота стояния дна матки

ВТЭ - венозный тромбоэмболизм

КТГ - кардиотокография

ОЖ - окружность живота

ПН - плацентарная недостаточность

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты САД - среднее артериальное давление СЗРП - синдром задержки роста плода ТДП - тест движения плода

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение клинического значения наследственных тромбофилий при хронической плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Плацентарная недостаточность это синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте, при прогрессировании которых развивается синдром задержки роста плода (СЗРП), нередко сочетающийся с гипоксией [Айламазян Э.К. и др., 2007; Zollner U. et al., 2011]. Плацентарная недостаточность (ПН) является одним из наиболее распространенных осложнений беременности: при невынашивании встречается в 50 - 77% случаев, при преэклампсии - в 32%, при сочетании беременности с экстрагенитальной патологией - в 25 - 45%, у перенесших вирусную и бактериальную инфекцию - более чем в 60% наблюдений [Савельева Г. М. и др., 2000; Айламазян Э.К. и др., 2007; Серов В.Н. и др., 2011]. Перинатальная смертность у женщин, перенесших плацентарную недостаточность, составляет среди доношенных новорожденных 10,3%о, среди недоношенных - 49%о [Diamond F.B., 2001; Chatelain P., 2004; Айламазян Э. К. и др., 2007; Серов В.Н. и др., 2011]. В 60% случаев плацентарная недостаточность приводит к развитию СЗРП, который занимает третье место в структуре причин перинатальной заболеваемости [Айламазян Э. К. и др., 2007; Серов В.Н. и др., 2011]. В дальнейшем у детей с СЗРП отмечается отставание в физическом развитии (60%), его дисгармоничность (80%), задержка темпов психомоторного развития (42%) [Рыбкина Н. Л.,2000].

Плацентарная недостаточность имеет мультифакториальную природу [Макацария А.Д. и др., 2000; Радзинский В.Е. и др., 2001; Серов В.Н. и др., 2011; Zollner U. et al., 2011]. Одним из факторов, приводящих к развитию плацентарной недостаточности и СЗРП, является врожденная тромбофилия [Бицадзе В.О., 2003; Stella C.L. et al., 2006; Zotz R.B. et al., 2008; Facco F. et al., 2009; Nishizawa H. et al., 2011; Kosar A. et al., 2011]. Показана значимая роль генетических факторов врожденных тромбофилий (1691G/A фактора V, 20210G/A протромбина, 10976G/A проконвертина, -455 G/A фибриногена, 4G/5G ингибитора активатора плазминогена, 677С/Т MTHFR и др.) в

5

развитии таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание беременности, преэклампсия, отслойка плаценты [Endler et al., 2003; Бицадзе В.О., 2003; Howley Н.Е. et al., 2005; Franchini M. et al., 2005; Stella C.L. et al., 2006; Zotz R.B. et al., 2008; Facco F. et al., 2009; Seremak-Mrozikiewicz A. Et al., 2009; Shanker J. et al., 2009; Близнецкая C.Jl., 2009; Степанова A.A., 2009; Nishizawa H. et al., 2011; Kosar A. et al., 2011].

Работы, посвященные изучению вклада наследственных тромбофилий в формирование плацентарной недостаточности и СЗРП, немногочисленны и представлены исследованиями зарубежных авторов [Howley Н.Е. et al., 2005; Facco F. et al., 2009; Jamal A. et al., 2010; Larciprete G. et al., 2010]. В России роль врожденных тромбофилий в развитии плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода не изучена, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 20092013 годы (гос. контракт № 02.740.11.0496 "Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека").

Цель исследования: изучить роль наследственных тромбофилий в формировании плацентарной недостаточности с синдромом внутриутробной задержки роста плода.

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность генетических вариантов факторов коагуляции (1691G/A FV, 20210G/A FII, 10976G/A FVII, -455 G/A FI) у беременных с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода и в контрольной группе.

2. Выявить ассоциации генетических полиморфизмов факторов коагуляции с формированием плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода, степенью его выраженности, состоянием новорожденных.

3. Оценить влияние комбинаций генов-кандидатов на развитие плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода.

4. Проанализировать связи генетических вариантов факторов коагуляции с клинико-лабораторными показателями у беременных.

5. Определить предикторы развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода и разработать математическую модель прогноза развития данного осложнения беременности с учетом генетических данных.

Научная новизна работы. Впервые установлено важное клиническое значение генетических полиморфизмов 1691G/A FV, 20210G/A FII, 10976G/A FVII, -455 G/A FI при плацентарной недостаточности с синдромом внутриутробной задержки роста плода у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ.

Определены молекулярно-генетические факторы риска развития плацентарной недостаточности с синдромом внутриутробной задержки роста плода, рождения детей в асфиксии. Выявлены молекулярно-генетические маркеры плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода 23 ей степеней тяжести. Показаны ассоциации генетических вариант 10976G/A FVII, -455 G/A FI с клинико-лабораторными показателями у беременных. Разработаны математические модели прогноза развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода.

Научно-практическое значение. Результаты проведенных исследований расширяют представления о молекулярно-генетических детерминантах плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Генетические варианты - аллель 10976G FVII и генотип 10976GG FVII могут быть рекомендованы в качестве маркеров для выделения группы риска по формированию плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода и развитию выраженных степеней его тяжести (II, III), а также рождения детей в асфиксии. Генетические варианты -455 GA FI, -455 АА FI и 10976GG FVII следует использовать в качестве предикторов развития

7

гиперкоагуляции. Математические модели, разработанные на основе выявленных предикторов плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода, позволяют прогнозировать развитие этого осложнения во время беременности.

Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании медицинской генетики, акушерства и гинекологии в ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», в практической работе акушеров-гинекологов перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа и женской консультации городской поликлиники №2.

Положения, выносимые на защиту:

1. Аллель 10976G FVII и генотип 10976GG FVII являются маркерами повышенного риска формирования плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода, его тяжелого течения и асфиксии новорожденного.

2. Комбинации генетических вариантов локусов 20210G/A FII, 10976G/A FVII, -455G/A FI, 1691G/A FV определяют подверженность к развитию плацентарной недостаточности с синдрома задержки роста плода.

3. Полиморфные варианты -455 G A FI, -455 АА FI и 10976GG FVII ассоциированы с клинико-лабораторными показателями у беременных.

4. Генетический полиморфизм 10976G/A FV11, отягощенный акушерский анамнез у матери пациентки, отягощенный тромботический анамнез у родственников пациентки, вес ребенка в предыдущих родах, наличие неразвившейся беременности и выкидышей в анамнезе, рост матери являются предикторами плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), VI международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых

8

ученых (Москва, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011), всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010), VII международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва,

2012), XIII научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», посвященной 25-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2012), 77-ой всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012), X научно-практической конференции студентов, интернов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых, посвященной 10-летию института последипломного медицинского образования (Белгород, 2012), III международной научно-практической конференции «Посгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2012), VII международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2013), VI межрегиональной научно-практической конференции с международным участием для врачей акушеров-гинекологов «Здоровье женщины - здоровье нации» (Белгород,

2013), VI международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Москва, 2013).

Личное участие автора. Автором лично определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения, сформированы группы исследования, проведен сбор данных анамнеза, проведено клиническое обследование беременных. Автор лично принимал участие в выполнении молекулярно-генетических исследований, проводил обработку и обобщение полученных результатов, подготовку основных

публикаций по выполненной работе, написание и оформление рукописи, апробацию результатов исследования.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 в журналах из перечня ВАК.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Этиопатогеиез хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода

Плацентарная недостаточность - клинический синдром, характеризующийся морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся синдромом задержки внутриутробного роста плода [Сидорова И.С. и др., 2000; Титюнник В.Л. и др., 2002; Сидельникова В.М. и др., 2002; Вихляева Е.М. и др., 2008; Zollner U. et al., 2011]. Данный синдром представляет собой результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма [Серов В.Н. и др., 2011; Pileri Р. et al., 2010; Zollner U. et al., 2011]. В структуре перинатальной смертности плацентарная недостаточность занимает одно из ведущих мест и имеет мультифакториальную природу [Макацария А.Д. и др., 2000; Радзинский В.Е. и др., 2001; Patnaik М.М. et al., 2007; Pileri Р. et al., 2010; Серов В.Н. и др., 2011; Valenzuela F.J., et al., 2011; Zollner U. et al., 2011].

Причины плацентарной недостаточности могут быть разделены на плодовые и материнские [Hendrix N. et al., 2008; Baschat A.A. et al., 2008; Серов В.Н. и др., 2011]. К материнским факторам относятся:

1. Соматическая патология: заболевания сердца и сосудистой системы беременной (врожденные и приобретенные пороки сердца, недостаточность кровообращения, хроническая артериальная гипертензия, гипотензия), патология почек, печени, легких, заболевания крови, хроническая инфекция, заболевания нейро-эндокринной системы (сахарный диабет, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, патология гипоталамуса и надпочечников);

2. Патология матки: аномалии развития матки (седловидная, двурогая, полное удвоение матки), гипоплазия миометрия, фибромиома матки;

3. Осложнения беременности: преэклампсия и эклампсия, угроза прерывания беременности, аномалии расположения и прикрепления плаценты (низкое

расположение плаценты, предлежание плаценты), многоплодная беременность, изосенсибилизация;

4. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (бесплодие, привычное невынашивание беременности, самопроизвольные и искусственные аборты, преждевременные роды, перенашивание беременности, мертворождение, полостные операции на органах малого таза, рубец на матке, осложненное течение предыдущей беременности и родов).

Плодовые причины включают генетические болезни, врожденные уродства, многоплодную беременность, инфекции и плаценто-пуповинные нарушения.

В развитии плацентарной недостаточности выделяют несколько взаимосвязанных патогенетических механизмов: недостаточность инвазии цитотрофобласта, патологическое изменение маточно-плацентарного кровообращения, нарушение плацентарного кровотока, незрелость ворсинчатого дерева, снижение компенсаторно - приспособительных реакций в системе мать-плацента-плод, поражение плацентарного барьера с нарушением его проницаемости [Сидорова И.С., 2000; Goldman-Wohl D.S. et al., 2007; Beek E. et al., 2007; Valenzuela F.J. et al., 2011; Shamshirsaz A.A., et al., 2011].

Развитие маточно-плацентарного кровотока во многом обуславливает формирование и функционирование плаценты в дальнейшем. В норме на 5-6 неделе беременности процессы инвазии цитотрофобласта (первая волна инвазии) обеспечивают начало и прирост маточно - плацентарного кровотока. На этом сроке беременности инвазия приобретает наиболее интенсивный характер и заключаются в появлении клеток цитотрофобласта в просвете эндометриальных отделов спиральных артерий, с последующим расширением и вскрытием спиральных артерии в межворсинчатое пространство [Сидорова И.С., 2000; Goldman-Wohl D.S. et al., 2007; Valenzuela F.J., et al., 2011; DijkM., et al., 2012].

На 16-18 неделе беременности начинается вторая волна инвазии цитотрофобласта. Происходит миграция клеток внутрисосудистого цитотрофобласта в глубь стенок миометральных отделов спиральных артерии, что сопровождается разрушением мышечных и эластических компонентов сосудистой стенки и замещением их фибриноидом. Одновременно с этими изменениями наблюдается проникновение интерстициального цитотрофобласта в миометрий с целью активации изменений в сосудистой стенке. В результате происходит практически полная деструкция мышечных элементов эндо- и миометральных сегментов спиральных артерии, сопровождающаяся значительным расширением их просвета и исчезновением реакции на воздействие вазопрессорных факторов. Такой комплекс сосудистых изменений обеспечивает дальнейший прирост маточно-плацентарного кровотока [Сидорова И.С., 2000; Dijk М., et al., 2012].

Пролиферация, миграция и инвазия клеток трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокрийно-паракрийной регуляцией [Макацария А.Д. и др., 2007; Shamshirsaz А.А., et al., 2011]. Структурная готовность маточно-плацентарного кровотока определяется степенью инвазии клеток вневорсинчатого цитотрофобласта в стенки спиральных артерий плацентарного ложа, т.е. в зону анатомического контакта межворсинчатого пространства плаценты и подлежащего эндометрия матки [Милованов А.П. и др., 1995; Fedorova L. et al., 2012]. Патология гестационной перестройки спиральных артерий плацентарного ложа объясняется неполной или недостаточной инвазией вневорсинчатого цитотрофобласта. Следовательно, имеются все основания выделять такой весомый патогенетический механизм развития плацентарной недостаточности, как недостаточность первой или второй волн инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта, и обусловленную этим редукцию маточно-плацентарного кровообращения, гипоплазию плаценты и задержку роста плода [Милованов А.П. и др., 1995; Valenzuela F.J.

13

et al., 2011; Shamshirsaz A.A. et al., 2011; Dijk M. et al., 2012; Fedorova L. al., 2012].

Расстройство плацентарного кровотока характеризуется следующими факторами - нарушением артериального притока крови к межворсинчатому пространству; затруднением венозного оттока из межворсинчатого пространства; изменением реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода (гиперкоагуляция, гиперагрегация, повышение вязкости); снижением капиллярного кровотока в ворсинах хориона [Сидорова И.С., 2000; Goldman-Wohl D.S. et al., 2007; Shamshirsaz А.A. et al., 2011].

К числу наиболее важных патофизиологических изменений в организме беременной при хронической плацентарной недостаточности относятся гиповолемия и снижение перфузии органов. При этом чувствительность сосудистых элементов к циркулирующим прессорным агентам возрастает, а также происходит активация коагуляционного каскада. Описанные изменения приводят к дальнейшему снижению перфузии межворсинчатого пространства [Афанасьева Н.В. и др., 2004].

Особое место в нарушении гемодинамики плаценты принадлежит реокоагуляционным расстройствам. Известно, что гиперкоагуляция, занимает важное место в патогенезе плацентарной недостаточности. Исходная физиологическая гиперкоагуляция крови, достигающая максимального развития к концу III триместра, обеспечивает локальный гемостаз в матке после родов. В процессе беременности у здоровых беременных в организме развивается гиперволемия и снижается периферическое сосудистое сопротивление, что носит адаптационно-защитный характер. В случае же патологии, приводящей к активации системы гемостаза, они теряют свою защитную функцию и способствуют еще большему усугублению плацентарной недостаточности [Шаповаленко С.А., 2001; Shamshirsaz A.A. et al., 2011].

Особенно выраженные изменения реологических и коагуляционных свойств крови наблюдаются при гестозах и плацентарной недостаточности.

Микроциркуляторные нарушения обнаруживаются рано, еще до появления клинических признаков гестоза и развития плацентарной недостаточности [Савельева Г. М., 2000; Kujovich J.L., 2004]. С 14 недели беременности у женщин, у которых в последующем развивался гестоз и синдром задержки роста плода, параметры гемостаза отличались от таковых у здоровых беременных. Выявляется достоверное усиление агрегации эритроцитов, гиперфибриногенемия, отмечается тенденция к уменьшению количества тромбоцитов и повышение их агрегации, гемоконцентрация, увеличение вязкости крови [Савельева Г. М., 2000; Kujovich J.L., 2004].

Большое значение в развитии плацентарной недостаточности имеет тромбофилия - повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. На сегодня известно, что причиной развития акушерской патологии в 70-75% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза. Тенденция к развитию тромбозов у беременных при тромбофилиях касается всех жизненно важных органов, включая систему мать-плацента-плод [Patnaik М.М. et al., 2007; Pileri P. et al., 2010; Серов B.H и др., 2011].

В настоящее время взгляды на патогенетическую роль тромбофилии в развитии плацентарной недостаточности значительно расширились и рассматриваются не только с позиции развития микротромбирования сосудов плацентарного ложа [Макацария А.Д. и др., 2007; Серов В.Н. и др., 2011]. Активно изучаются нетромботические эффекты тромбофилии еще на этапах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта. Установлено, что компоненты системы гемостаза участвуют не только в регуляции свертывания крови, но и являются медиаторами воспаления. Активация свертывающей системы в ответ на воспаление служит защитным механизмом с целью ограничения участка повреждения тканей и предупреждения дальнейшего распространения патогенного фактора в организме. В случае системного воспаления этот механизм теряет свое адаптивное значение [Макацария А.Д. и др., 2007; Patnaik М.М. et al., 2007; Pileri P. et al., 2010].

15

При тромбофилии снижена глубина инвазии трофобласта, а имплантация неполноценная (при недостаточности фибринолиза) [Серов В.Н. и др., 2011; Shamshirsaz A.A. et al., 2011].

Группу риска в отношении тромбофилии составляют беременные с отягощенным акушерским анамнезом (тяжелые формы преэклампсии, HELLP - синдром, эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, привычное невынашивание беременности, преждевременные роды, антенатальная гибель плода, неудачные попытки ЭКО); пациентки с рецидивирующими тромбозами или эпизодом тромбоза в анамнезе или в данную беременность, а также с семейным анамнезом, отягощенным тромбозами [Kujovich J.L., 2004; Серов В.Н. и др., 2011].

Таким образом, резюмируя материалы представленные в данном разделе работы, следует отметить, что плацентарная недостаточность является полиэтиологичным осложнением беременности, в развитии которого большое значение имеет система гемостаза. Как показывают данные литературы, гиперкоагуляция служит как самостоятельным фактором риска развития плацентарной недостаточности, так и важнейшим патогенетическим механизмом этого патологического состояния. В соответствии с этим в следующем подразделе данного фрагмента работы мы детально рассмотрим характеристики системы гемостаза и ее роль в формировании плацентарной недостаточности. 1.2. Система гемостаза в норме и при акушерской патологии.

Система гемостаза - многокомпонентный комплекс, являющийся важнейшей частью гомеостаза и представленный сложным взаимодействием прокоагулянтного, тромбоцитарного, фибринолитического звеньев, а также ингибиторами свертывания крови и фибринолиза. Система гемостаза позволяет оставаться крови в жидком состоянии в физиологических условиях и моментально реагирует на повреждение сосудистой стенки образованием сгустка [Макацария А.Д. и др., 2007].

Процесс свертывания крови можно условно разделить на первичный и вторичный гемостаз. Первичный заключается в быстром, в течение нескольких минут, формировании тромбоцитарных сгустков в месте повреждения сосуда. Вторичный гемостаз состоит в образовании фибрина, обусловлен реакциями коагуляции и требует более продолжительного времени. В процессе этих реакции фибриновые нити скрепляют агрегаты тромбоцитов, образовавшиеся при первичном гемостазе [Серов В.Н., 2011].

В системе гемостаза выделяют следующие звенья: прокоагулянтное; тромбоцитарно-сосудистое; фибринолитическое и ингибиторы фибринолиза [Макацария А.Д. и др., 2007].

Прокоагулянтное звено включает внутренний и внешний пути свертывания крови, естественные ингибиторы свертывания крови. На определенном этапе оба пути объединяются в общий путь, ведущий к образованию а-тромбина (рис. 1).

Внутренний путь (путь контактной активации) составляют большинство протеинов плазмы, активирующихся при контакте с отрицательно заряженными поверхностями. Дефицит протеинов, связанный с инициацией внутреннего пути (прекалликреин, высокомолекулярный кининоген и фактор XII), не вызывает тенденцию к кровоточивости.

Внешний путь (путь тканевого фактора) свертывания инициируется при взаимодействии плазменного РУН с тканевым фактором ТБ. Тканевой фактор является интегральным мембранным протеином, который «механически» появляется при остром повреждении сосуда. Активный комплекс БУНа - ТБ превращает в активную форму Б X и Б IX.

Центральным звеном коагуляционного каскада является РХ, на котором происходит перекрест внешнего и внутреннего пути коагуляции.

Сосудисто-тромбоцитарное звено представлено тромбоцитами, эндотелием, а также их взаимодействием, включая гемодинамические эффекты.

Внешний путь Внутренний путь

ЗМК—прекалликреин—Калликреин

ВМК - высокомолекулярный кининоген; TF - тканевой фактор; ФЛ - фосфолипиды; Vi, Villi - продукты распада активированных факторов V VIII; TAFI - ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином; TFPI - ингибитор пути тканевого фактора

Рис. 1. Внешний и внутренний пути коагуляционного каскада [Макацария А.Д. и др., 2007].

Наряду с процессами, обеспечивающими образование сгустка, существуют механизмы, ограничивающие формирование тромба и устраняющие обструкцию на пути тока крови. Фибринолитическая система разрушает тромб после выполнения им своих функции. В фибринолизе принимают участие элементы плазмы, тромбоциты и другие клетки, регулирующие деградацию фибрина. Эта реакция основана на превращении плазминогена (белка плазмы, циркулирующего в виде зимогена) в сериновую протеазу - плазмин. Физиологическая функция плазмина ограничивается первичной деградацией фибринового тромба и молекул экстрацеллюлярного матрикса. Превращение плазминогена в плазмин происходит под действием

активаторов плазминогена, которые находятся в различных тканях организма.

Процесс активации плазминогена включает три пути: внутренний путь активации; внешний путь активации (активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов); экзогенный путь активации (тромболитические препараты). Основным является внешний путь активации. Внешний путь включает 2 основных активатора плазминогена: тканевого и урокиназного типов (1;-РА и и-РА) (рис. 2) [Окороков А.Н. и др., 2003].

Антитромбин III

Фибрин

Гликопротеин, богатый гистидином

Прекалликреин-ВМК

^- ВМК

Плазминоген

Пяазмин

а -макроглобулин

ПДФ

Прометалло-протеиназы

Металлопротеиназы

Разрушение экстрацеллюлярного матриксз

Рис.2. Регуляция фибринолиза: сплошные стрелки - активация, прерывистые стрелки - ингибирование [Макацария А.Д. и др., 2007].

Важную роль в регуляции фибринолиза играют ингибиторы активатора плазминогена. В настоящее время идентифицировано четыре ингибитора активатора плазминогена: РА1-1, РА1-2, РА1-3, нексин. РА1-1 обеспечивает до 60% общей ингибиторной активности в отношении активаторов плазминогена в плазме. Повышение уровня РА1-1 связано с риском тромбозов [Окороков А.Н. и др., 2003].

Патология системы гемостаза и гиперкоагуляция играют важную роль в развитии многих как акушерских, так и соматических заболеваний. По данным литературы, около 40% тромбоэмболий и около 30% акушерских осложнений связаны с наследственными тромбофилиями [Lin J. et al., 2005; Mignini L.E. et al., 2005; Kuperman A. et al., 2011; Ismail S.K., 2011].

Установлена связь тромбофилии не только с рецидивирующими тромбозами, инфарктами миокарда, инсультами и другими заболеваниями, но и с такими распространенными формами акушерской патологии, как синдром привычной потери плода (риск повышается в 3 раза), тяжелые формы гестоза (повышение риска в 5 раз), преждевременная отслойка плаценты (риск выше в 17 раз), преждевременные роды (риск выше в 6 раз), плацентарная недостаточность, задержка роста плода [Макацария А.Д. и др., 2007; Kuperman A. et al., 2011]. Чаще всего у женщин обнаруживаются тромбозы в плаценте, являющиеся причиной повышенного риска развития всех выше перечисленных осложнений беременности [Серов В.Н. и др., 2011; Ismail S.K., 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зарудская, Оксана Мирославовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеева, М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике [Текст] / М. И. Агеева. - Москва : Видар-М, 2000. - 112с.: ил.

2. Айламазян, Э. К. Акушерство [Текст] : учебник для мед. вузов / Э. К. Айламазян. - 4-е изд., доп. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2003. - 529 с.

3. Айламазян, Э. К. Гестоз: теория и практика [Текст] / Э. К. Айламазян, Е. В. Мозговая. - Москва : МЕДпресс, 2008. - 264 с. : ил.

4. Акушерство [Текст] : нац. руководство : [учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей] / подгот. под эгидой Рос. о-ва акушеров-гинекологов, Ассоц. мед. о-в по качеству ; гл. ред.: Э. К. Айламазян, В. И. Кулаков, В. Е. Радзинский [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1197 с. : ил. - (Нац. проект «Здоровье»).

5. Акушерство [Текст] : учебник для студентов мед. вузов / Г. М. Савельева, В. И. Кулаков, А. Н. Стрижаков [и др.] ; под ред. Г. М. Савельевой. - Москва : Медицина, 2000. - 816 с. : ил. - (Учеб. лит. для студентов мед. вузов).

6. Акушерство и гинекология [Текст] / [разраб. и рек. Рос. о-вом акушеров-гинекологов, Ассоц. мед. о-в по качеству] ; гл. ред.: Г. М. Савельева, В. Н. Серов, Г. Т. Сухих. - 3-е изд., испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 868 с. - (Клинич. рекомендации).

7. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике [Текст] / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, М. Г. Гениевская [и др.] ; под ред. А. Д. Макацария. - Москва : Руссо, 2000. - 344 с.

8. Афанасьева, Н. В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести [Текст] / Н. В. Афанасьева, А. Н. Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 7-13.

9. Бабеян, И. Г. Ретроспективный анализ акушерских и перинатальных осложнений у пациенток с хронической плацентарной и венозной недостаточностью [Текст] / И. Г. Бабеян // Мать и Дитя : материалы VI Рос.

117

форума, посвящ. 60-летию РАМН и Науч. центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва, 12-15 окт. 2004 г. / РАМН ; гл. ред. В. И. Кулаков. - Москва, 2004. - С. 21.

Ю.Баранов, А. А. Оценка состояния здоровья детей [Текст] : новые подходы к профилактической и оздоровительной работе в образовательных учреждениях : руководство для врачей / А. А. Баранов, В. Р. Кучма, Jl. М. Сухарева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 424 с. : табл.

11.Блинецкая, С. JI. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / С. JI. Блинецкая ; 2-е акушер, отд-ние патологии беременности ФГУ «Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова». - Москва, 2009. - 26 с. : ил.

12.Боровиков, В. П. Statistical искусство анализа данных на компьютере [Текст] / В. П. Боровиков. - 2-е изд. - Санкт-Петербург : Питер, 2003. - 688 с.

13. Боровиков, В. П. Программа STATISTIC А для студентов и инженеров [Текст] / В. П. Боровиков. - 2-е изд. - Москва : КомпьютерПресс, 2001.-301 с. : ил.

14.Бочков, Н. П. Клиническая генетика [Текст] : учебник для студентов мед. вузов / Н. П. Бочков. - 3-е изд., испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 480 с.

15. Внутриутробная задержка развития плода [Текст] : ведение беременности и родов / Г. М. Савельева, Р. И. Шалина, 3. М. Керимова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1999. - № 3. - С. 10-15.

16.Генетические факторы тромбофилии и гипергомоцистеинемия при неразвивающейся беременности и начавшемся выкидыше [Текст] / Ю. Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Т. Б. Очан [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 42-44.

17.Геном человека и гены «предрасположенности» [Текст] : введение в предиктивную медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко [и

др.]. - Санкт-Петербург : Интермедика, 2000. - 271 с. : ил.

118

18.Гинтер, Е. К. Медицинская генетика [Текст ] : учебник для студентов мед. вузов / Е. К. Гинтер. - Москва : Медицина, 2003. - 448 с. -(Учеб. лит. для студентов мед. вузов).

|19.£Гинтер, Е. К. Перспективы развития медицинской генетики [Текст] / Е. К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 3-9.

20.Гродницкая, Е. Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности [Текст] / Е. Э. Гродницкая // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - Т. 10, № 4. - С. 20-24.

21.Дати, Ф. Белки [Текст] : лаборатор. тесты и клинич. применение : [пер. с англ.] / Ф. Дати, Э. Метцманн. - Москва : Лабора, 2007. - 548 с. : ил.

22. Демидов, В. Н. Гипотрофия плода и возможности ее ультразвуковой диагностики [Текст] : обзор лит. / В. Н. Демидов, Б. Е. Розенфельд // Проблемы репродукции. - 1998. - Т. 4, № 4. - С. 11-18.

23.Демидов, В. Н. Новый простой способ ультразвуковой диагностики гипотрофии плода [Текст] / В. Н. Демидов, Б. Е. Розенфельд, О. Ю. Огай // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 2001. -Т. 9, № 3. - С. 180-184.

24.Джобава, Э. М. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 : 14.00.16 / Э. М. Джобава ; Рос. гос. мед. ун-т. - Москва, 2005. - 28 с. : ил.

25.Динамика неврологических синдромов у детей раннего возраста, родившихся с задержкой внутриутробного развития [Текст] / Е. М. Бурцев, Л. А. Жданова, Т. В. Рябчикова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1998. - № 9. - С. 9-11.

26.Допплерография в акушерстве [Текст] : итоги Рос. мультицентр. исслед. / Е. В. Юдина, Ю. Л. Гурин, Е. Ю. Васильева [и др.] // Пренатальная диагностика. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 206-214.

27.3айнулина, М. С. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? [Текст] / М.

119

С. Зайнулина, Е. А. Корнюшина, Д. Р. Бикмуллина // Журнал акушерства и женских болезней.-2010.-Т. 59, № 1.-С. 18-30.

28.3убжицкая, Л. Б. Иммуноморфологическое состояние плаценты при акушерской патологии [Текст] / Л. Б. Зубжицкая, Н. Г. Кошелева, В. В. Семенов ; под ред. Э. К. Айламазяна. - Санкт-Петербург : Нордмедиздат, 2005.-304 с. : ил.

29.Ибрагимов, Р. Р. Гипотрофия плода. Динамика фетометрических параметров при различных формах гипотрофии, точность определения срока беременности по данным фетометрии [Текст] / Р. Р. Ибрагимов, 3. Г. Ибрагимова // Пренатальная диагностика. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 48-51.

30.Игнатко, И. В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска [Текст] / И. В. Игнатко, М. В. Рыбин, В. Д. Дуболазов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. -Т. 5, № 1. - С. 11-20.

31.Инвалидность детского населения России [Текст] / А. А. Баранов, В. Ю. Альбицкий, Д. И. Зелинская [и др.] ; Союз педиатров России. - Москва : Центр развития межсекторал. прогр., 2008. - 207 с. : ил., табл. - (Соц. педиатрия ; вып. 7).

32.К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода [Текст] / 3. С. Крымшокалова, В. И. Орлов, А. В. Вижина [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8, № 3. - С. 59-61.

33. Калашникова, Е. А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции [Текст] / Е. А. Калашникова, С. Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4, № 8. - С. 386-390.

34.Камышников, В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили [Текст] : справ, пособие / В. С. Камышников. - 2-е изд. - Москва : МЕДпресс-информ, 2007. - 313 с.

35.Кашежева, А. 3. Гемокаогуляционные аспекты развития гипергомоцистеинемии [Текст] / А. 3. Кашежева, В. С. Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 4 (4). - С. 32-33.

36.Кашежева, А. 3. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии [Текст] / А. 3. Кашежева, В. С. Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - № 1 (5).-С. 14-18.

37.Кириенко, А. И. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике [Текст] / А. И. Кириенко // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 1. - С. 26-30.

38.Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике [Текст] : в 2 т./ Ю. А. Брюховецкий, В. В. Митьков, А. И. Соколов [и др.] ; под ред. В. В. Митькова, М. В. Медведева. - Москва : ВИДАР, 1996. - Т. 2. - 407 с. : ил.

39.Козинова, О. В. Нейроциркуляторная дистония и беременность [Текст] / О. В. Козинова // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 4. - С. 5-7.

40.Корнюшина, Е. А. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с невынашиванием и тромбофилией [Текст] / Е. А. Корнюшина, М. С. Зайнулина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. 57, № 4. - С. 89-94.

41. Критерии ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода [Текст] / 3. П. Евсеева, К. Ю. Сагамонова, Н.

B. Палиева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8, № З.-С. 12-15.

42.Крукиер, И. И. Плацентарная продукция простациклинов и тромбоксанов в динамике физиологической и осложненной беременности [Текст] / И. И. Крукиер // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. -Т. 8, № З.-С. 9-11.

43.Кузьмин, В. Н. Гестоз у беременных: вопросы диагностики и акушерской тактики [Текст] / В. Н. Кузьмин // Лечащий врач. - 2003. - № 9. -

C. 70-73.

44.Курбанов, С. Д. Функциональное состояние фетоплацентарной системы у беременных женщин, страдающих хронической внутриматочной инфекцией, осложненной СЗРП [Текст] / С. Д. Курбанов // Проблемы беременности. - 2001. - № 4. - С. 36-38.

45.Ли, Ч. Ч. Введение в популяционную генетику [Текст] / Ч. Ч. Ли ; пер. с англ. Е. А. Салменковой, Е. Я. Тетушкина ; под ред. Ю. П. Алтухова, Л. А. Животовского. - Москва : Мир, 1995. - 555 с. : ил.

46.Логвинова, И. И. Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости, смертности [Текст] / И. И. Логвинова, А. С. Емельянова // Российский педиатрический журнал. - 2000. - № 3. - С. 50-52.

47.Ма, О. Дж. Ультразвуковое исследование в неотложной медицине [Текст] / О. Дж. Ма, Дж. Р. Матиэр ; пер. с англ. А. В. Сохор, Л. Л. Болотовой. - Москва : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 390 с. : ил.

48. Макаров, О. В. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии [Текст] / О. В. Макаров, Л. А. Озолиня. - Москва : Печ. Город, 2004. - 166 с. : ил.

49.Макацария, А. Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии [Текст] / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе // Русский медицинский журнал. - 2006. -Спец. вып. - С. 2-10.

50.Макацария, А. Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике [Текст] : молекулярно-генетич. механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений : руководство для врачей / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, С. В. Акиньшина. - Москва : Мед. информ. агентство, 2007. - 1064 с.

51. Макацария, А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике [Текст] / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. - Москва : Триада-Х, 2003. - 903 с. : ил.

52.Макацария, А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике: клинич., молекуляр. и генетич. аспекты [Текст] / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. - Москва : РУССО, 2001. - 704 с.

53.Малевич, Ю. К. Фетоплацентарная недостаточность [Текст] / Ю. К. Малевич, В. А. Шостак. - Минск : Беларусь, 2007. - 157 с. : ил., табл.

54.Мамаев, А. Н. Классификационные признаки коагулометров [Текст] / А. Н. Мамаев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 10. - С. 32.

55.Медведев, М. В. Дифференциальная пренатальная ультразвуковая диагностика [Текст] / М. В. Медведев, Е. В. Юдина. - 4-е изд., перераб. -Москва : Реал Тайм, 2010.- 159 с.

56. Медведев, М. В. Основы допплерографии в акушерстве [Текст] : практ. пособие для врачей / М. В. Медведев. - 2-е изд., доп. - Москва : Реал Тайм, 2010. - 77 с. : ил.

57.Медведев, М. В. Пренатальная эхография: дифференциальный диагноз и прогноз [Текст] / М. В. Медведев. - Москва : Реал Тайм, 2012. -448 с.

58.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем [Текст] : десятый пересмотр : в 3 т. : пер. с англ. / Всемир. орг. здравоохранения. - Москва : Медицина, 2003. - Т. 1, ч. 1. - 697 с. ; Т. 1, ч. 2. - 633 с. ; Т. 2 : Сб. инструкций. - 178 с. ; Т. 3 : Алфавитный указатель. - 924 с.

59.Мерзликин, А. Д. Прогнозирование, диагностика синдрома задержки развития плода и оптимальная программа родоразрешения [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / А. Д. Мерзликин ; Самар. гос. мед. ун-т. - Самара, 1999. - 20 с.

60.Милованов, А. П. Патолого-анатомический анализ причин материнских смертей [Текст] : моногр. / А. П. Милованов. - Москва : Медицина, 2003. - 76 с.

61.Милованов, А. П. Функциональная морфология и механизмы регуляции маточно-плацентарного кровообращения [Текст] / А. П. Милованов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1997. -№ 3. - С. 109-113.

62.Момот, А. П. Новый отечественный активатор протеина С и его применение для диагностики тромбофилий [Текст] / А. П. Момот, А. Н. Мамаев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 9. - С. 25.

63.Нарушения в системе протеина С у больных с антифосфолипидным синдромом [Текст] / А. Н. Мамаев, А. П. Момот, JI. П. Цывкина [и др.] // Новое в изучении патогенеза, диагностике профилактике и лечении патологии гемостаза : материалы VII нац. конф., Москва, 27-29 марта 2002 г.

- Москва, 2002. - С. 90. - (Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов ; прил. № 1).

64.Наумчик, Б. И. Дифференциальный подход к диагностике, лечению и акушерской тактике у беременных с синдромом задержки развития плода: ближайшие и отдаленные результаты [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Б. И. Наумчик ; Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова. -Москва, 2001.-24 с.

65.Неотложные состояния в акушерстве [Текст] : руководство для врачей / В. Н. Серов, Г. Т. Сухих, И. И. Баранов [и др.] ; Рос. о-во акушеров-гинекологов, Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова. - Москва : ГОЭТАР-Медиа, 2011. - 775 с. : ил. - (Б-ка врача-специалиста. Акушерство. Гинекология).

66. Низкомолекулярный гепарин в лечении больных с антифосфолипидным синдромом и генетическими формами тромбофилии в акушерской практике [Текст] : [моногр.] / [А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, Н. В. Долгушина и др.] ; под ред. А. Д. Макацария. - Москва : АдамантЪ, 2002.

- 220 с. : ил., табл.

67.Никифорович, И. И. Кардиотокографический мониторинг у беременных с задержкой внутриутробного развития при гестозе [Текст] / И.

124

И. Никифорович, А. Н. Иванян, Г. Д. Вельская // Проблемы беременности. -2001. -№3.- С. 71-73.

68.Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода [Текст] / Н. В. Орджоникидзе, П. А. Клименко, Г. Д. Дживилегова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1996. - № 3. - С. 32-36.

69.Носительство аллеля PL - АН гена GP III А и его связь с задержкой роста плода и поздним гестозом [Текст] / Г. Я. Хотайт, Т. В. Галина, В. Е. Радзинский [и др.] // Вестник российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. - 2001. - № 1. - С. 27-30.

70.0 сочетании резистентности фактора Va к активированному протеину С и гипергомоцистеинемии [Текст] / 3. С. Баркаган, Е. Ф. Котовщикова, А. Н. Мамаев [и др.] // Новое в изучении патогенеза, диагностике профилактике и лечении патологии гемостаза : материалы VII нац. конф., Москва, 27-29 марта 2002 г. - Москва, 2002. - С. 29-30. -(Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов ; прил. № 1).

71. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов [Текст] : руководство для врачей : в 10 т. / А. Н. Окороков. - Москва : Мед. лит., 20012005. - Т. 5 : Диагностика болезней системы крови. Диагностика болезней почек. - Москва, 2003. - 512 с. : ил.

72,Олимова, К. С. Внутриутробная задержка роста и развития новорожденного [Текст] : учеб.-метод, пособие / К. С. Олимова. - Душанбе, 1999.-39 с.

73.Оразмурадов, А. А. Плацентарная недостаточность: реалии и перспективы [Текст] / А. А. Оразмурадов, С. В. Апресян ; коммент.: В. Е. Радзинский. - Москва : Status Praesens, 2009. - 30 с. : ил. - (Передовые рубежи репродуктологии).

74. Особенности течения, диагностики и терапии плацентарной недостаточности при варикозной болезни [Текст] / Э. М. Джобава, А. В. Степанян, Д. А. Панайотиди [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция.-2011.-Т. 5, № 4. - С. 13-19.

125

75.Павлова, Н. Г. Универсальные гемодинамические реакции развития плацентарной недостаточности [Текст] / Н. Г. Павлова // Пренатальная диагностика. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 7-9.

76. Педиатрия [Текст] : нац. руководство : в 2 т. / Ассоц. мед. о-в по качеству (АСМОК) ; подгот. под эгидой Союза педиатров России, Ассоц. мед. о-в по качеству ; ред. совет: А. А. Баранов [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. - 1017 с. ; Т. 2. - 1023 с. : ил. - (Нац. проект «Здоровье»),

77.Плацентарная недостаточность [Текст] / Г. М. Савельева, М. В. Федорова, П. А. Клименко [и др.]. - Москва : Медицина, 1991. - 272 с.

7 8. Плацентарная недостаточность у беременных с хронической венозной недостаточностью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза и диагностики [Текст] / Ю. Э. Доброхотова, А. П. Милованов, Э. М. Джобава [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - Т. 7, № 1. - С. IIIS.

79.Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза [Текст] : тр. проблемной комиссии при Межвед. Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН / Алт. гос. мед. ун-т, РАМН, Акад. центр диагностики и лечения нарушений гемостаза Сиб. отд-ния РАМН ; [под ред. А. И. Воробьева, Е. И. Буевича]. - Барнаул : Азбука, 2000. - 346 с. : ил.

80.Прогнозирование гестоза и задержка развития плода по генотипам матери и плода [Текст] / В. Е. Радзинский, А. В. Иткес, Т. В. Галина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 4. - С. 23-26.

81. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии [Текст] : синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы и тромбоэмболии : руководство для врачей / под ред. А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. - Москва : Триада-Х, 2008. - 152 с. : ил.

82.Медиа, 2009. - 196 с. : ил., табл. - (Б-ка врача-специалиста. Акушерство и гинекология).

83.Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАТКИСА [Текст] / О. Ю. Реброва. - Москва : Медиа Сфера, 2002. - 305 с : ил.

84.Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА [Текст] / О. Ю. Реброва. - [3-е изд.]. - Москва : Медиа Сфера, 2006. - 305 с. : ил.

85.Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности [Текст] : обзор лит. / Ю. Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Т. Б. Очан [и др.] // Проблемы репродукции. - 2004. - Т. 10, № 2. - С. 52-58.

86.Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности [Текст] / Ю. Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Т. Б. Очан [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т. 4, № 3. - С. 11-16.

87.: обзор / О. В. Макаров, Л. А. Озолиня, Н. Ю. Шполянская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 4. - С. 7-9.

88.Роль гомоцистеина при синдроме потери плода [Текст] / И. Б. Манухин, М. В. Балуда, И. В. Зинченко [и др.] // Проблемы репродукции. -2008.-Т. 14, № 1.-С. 90-94.

89.Рыбкина, Н. Л. Недоношенные дети: фетоинфантильные потери, заболеваемость, гормональные особенности периода адаптации [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.33 / Н. Л. Рыбкина ; Казан, гос. мед. ун-т. - Казань, 2000. - 24 с.

90.Рябчикова, Т. В. Формирование здоровья у детей с задержкой внутриутробного развития: диагностика, прогнозирование и профилактика его нарушений [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.09 / Т. В. Рябчикова ; Иван. гос. мед. акад. - Иваново, 1996. - 27 с.

91. [Текст] / О. В. Севрук, М. Г. Девялтовская // Медицинская панорама. -2009.-№ 7.-С. 80-82.

92.Семенов, С. П. Индекс массы тела (ИМТ) [Электронный ресурс] / С. П. Семенов // ВИТА / Ассоц. «ВИТА», Мед. и психол. центры похудения по

Семёнову. - М., 2001-2012. - Режим доступа: http://www.mcvita.ru/know/table_massa.html.

93. Сердюк, Г. В. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (фраксипарина) при беременности [Текст] / Г. В. Сердюк, 3. С. Баркаган // Трудный пациент. - 2006. - Т. 4, № 2. - С. 15-18.

94.Серов, В. Н. Критические состояния в акушерстве [Текст] : руководство для врачей / В. Н. Серов, С. А. Маркин. - Москва : Медиздат, 2003.-704 с.

95.Серов, В. Н. Профилактика материнской смертности [Текст] / В. Н. Серов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7-1. - С. 4-10.

96.Серов, В. Н. Синдром задержки развития плода [Текст] / В. Н. Серов //Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, № 1.-С. 31-33.

97.Серова, О. Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности [Текст] / О. Ф. Серова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - № 1. - С. 69-74.

98.Сидельникова, В. М. Гемостаз и беременность [Текст] : моногр. / В. М. Сидельникова, А. П. Кирющенков. - Москва : Триада-Х, 2004. - 206 с.

99.Сидельникова, В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием [Текст] : метод, пособия и клинич. протоколы / В. М. Сидельникова. - Москва : Медпресс-информ, 2010. - 224 с. : ил.

100. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности [Текст] / В. М. Сидельникова. - Москва : Триада-Х, 2005. - 303 с. : ил.

101. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике [Текст] / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, В. О. Бицадзе [и др.]. - Москва : Триада-Х, 2002. - 496 с. : ил.

102. Игнатко [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 5-12.

103. Система оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности у беременных [Текст] / В. И. Краснопольский, Л. С.

Логутова, В. А. Петрухин [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. -2008.-Т. 8, №5.-С. 87-95.

104. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике [Текст] : руководство для врачей / под ред. А. Д. Макацария. - Москва : Мед. информ. агентство, 2010. - 886 с. : ил.

105. Смиренина, И. В. Способ профилактики и лечения хронической плацентарной недостаточности [Текст] / И. В. Смиренина, Е. П. Шапиро // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - Т. 1, № 1. - С. 64-68.

106. Соколов, Д. И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты [Текст] / Д. И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. -Т. 56, №3.- С. 129-133.

107. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода [Текст] / И. С. Сидорова, О. В. Макаров, Н. А. Матвиенко [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - Т. 45, № 2. - С. 5-8.

108. Стрижаков, А. Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение [Текст] / А. Н. Стрижаков, Т. Ф. Тимохина, О. Р. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 53-63.

109. Стрижова, Н. В. Оптимизация лечения внутриутробной задержки развития плода [Текст] / Н. В. Стрижова, Г. Н. Лисицына // Проблемы репродукции. - 2002. - Т. 8, № 2. - С. 62-65.

110. Тактика ведения беременных с тромбофилией [Текст] / А. А. Степанова, А. Н. Дробинская, Н. М. Пасман [и др.] // Вестник Новосибирского государственного университета. Сер. Биология. Клиническая медицина. - 2009. - Т. 7, № 2. - С. 34-43.

111. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике [Текст] : руководство для врачей / под ред. А. Д. Макацария. - Москва : Мед. информ. агентство, 2011. - 1050 с. : ил.

112. Тромбофилии в акушерско-гинекологической практике [Текст] /

A. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова [и др.] // Журнал российского общества акушеров-гинекологов. - 2008. - № 1. - С. 11-18.

113. Тромбофилические мутации и гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом [Текст] / JI. Е. Мурашко, Е. А. Ахмедова, Ф. С. Бадоева [и др.] // Проблемы беременности. - 2002. - № 6. - С. 44-48.

114. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом [Текст] / Г. Т. Сухих, JI. 3. Файзуллин, J1. Е. Мурашко [и др.] // Мать и дитя : материалы III Рос. форума, Москва, 22-26 окт. 2001 г. / РАМН ; под ред. Г. Т. Сухих. - Москва, 2001. - С. 212-213.

115. Турбидиметрия в лабораторной практике [Текст] : [метод, руководство] / В. В. Долгов, О. П. Шевченко, А. А. Шарышев [и др.]. -Москва : Реафарм, 2007. - 175 с. : ил.

116. Тютюнник, В. J1. Хроническая плацентарная недостаточность и инфекция [Текст] / В. JI. Тютюнник // Мать и дитя : материалы II Рос. форума, Москва, 18-22 сент. 2000 г. / Ин-т мед.-социал. проблем. - Москва,

2000.-С. 153-154.

117. Ультразвуковая биометрия плода при физиологически развивающейся беременности: нормативы и сравнительная точность [Текст] /

B. Н. Демидов, Б. Е. Розенфельд, С. Н. Воеводин [и др.] // SonoAce-International. - 2001. - № 8. - С. 50-59.

118. Федорова, М. В. Плацентарная недостаточность [Текст] / М. В. Федорова // Акушерство и гинекология. - 1997. - № 5. - С. 40-43.

119. Хотайт, Г. Я. Генетические аспекты задержки развития плода [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Г. Я. Хотайт. - Москва,

2001. - 19 с. : ил.

120. Частоты мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5, 10-мителентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских [Текст] / Е. А. Калашникова, С. Н. Кокаровцева, Т. Ф. Коваленко [и др.] // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 7. - С. 27-29.

130

121. Чернуха, Г. Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы [Текст] : клинич. лекция / Г. Е. Чернуха, В. П. Сметник // Проблемы репродукции. - 1996. - № 2. - С. 8-12.

122. Чернуха, Е. А. Нарушения в системе гемостаза в послеродовом периоде и их коррекция [Текст] / Е. А. Чернуха, С. К. Кочиева, Т. В. Бабичева // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 16-21.

123. Чернуха, Е. А. Родовой блок [Текст] : руководство для врачей / Е. А. Чернуха. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва : Триада X, 2005. - 712 с.

124. Шаповаленко, С. А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на разных стадиях гестации [Текст] / С. А. Шаповаленко // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2001. - № 2. - С. 43-47.

125. Шехтман, M. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных [Текст] / M. М. Шехтман. - Москва : Триада-Х, 1999. - 815 с.

126. Ширяева, Т. Ю. Гормональные факторы роста у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и у детей с различными формами задержки роста [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Т. Ю. Ширяева ; Рос. гос. мед. ун-т. - Москва, 1997. - 31 с. : ил.

127. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности [Текст] / под ред. В. Е. Радзинского, А. П. Милованова. - Москва : Мед. информ. агентство, 2004. -393 с. : ил.

128. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии [Текст] / Г. Т. Сухих, Е. М. Вихляева, JI. В. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 5. - С. 3-7.

129. Эсетов, М. А. Точность диагностики задержки внутриутробного развития плода как критерий оценки региональных нормативов фетометрии [Текст] / М. А. Эсетов // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 2000. - Т. 8, № 3. - С. 194-200.

130. A common genetic polymorphism (46 C to T substitution) in the 5'-untranslated region of the coagulation factor XII gene is associated with low translation efficiency and decrease in plasma factor XII level [Text] / T. Kanaji, T. Okamura, K. Osaki [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 91, № 6. - P. 2010-2014.

131. Alkalay, A. L. Evaluation of neonates born with intrauterine growth retardation: review and practice guidelines [Text] / A. L. Alkalay, J. M. Jr. Graham, J. J. Pomerance // J. Perinatol. - 1998. - Vol. 18, № 2. - P. 142-151.

132. Baschat, A. A. Pathophysiology of fetal growth restriction: implications for diagnosis and surveillance [Text] / A. A. Baschat // Obstet. Gynecol. Surv. - 2004. - Vol. 59, № 8. - P. 617-627.

133. Beek, van E. The pathogenesis of preeclampsia [Text] / E. van Beek, L. L. Peeters//Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 1997. - Vol. 141, № 28. - P. 1379-1384.

134. Beta-fibrinogen G-455A polymorphisms and recurrent miscarriage [Text] / C. Ticconi, F. Mancinelli, P. Gravina [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. -2011.-Vol. 71, №3,-P. 198-201.

135. Botero, D. Intrauterine growth retardation and long-term effects on growth [Text] / D. Botero, F. Lifshitz // Curr. Opin. Pediat. - 1999. - Vol. 11, № 4. -P. 340-347.

136. Carbone, J. F. Prenatal screening for thrombophilias: indications and controversies [Text] / J. F. Carbone, R. Rampersad // Clin. Lab. Med. - 2010. -Vol. 30, №3.-P. 747-760.

137. Chatelain, P. Children born with intra-uterine growth retardation (IUGR) or small forgestational age (SGA): long term growth and metabolic consequences [Text] / P. Chatelain // Endocr. Regul. - 2000. - Vol. 34, № 1. - P. 33-36.

138. Coagulopathy after cardiac surgery may be influenced by a functional plasminogen activator inhibitor polymorphism [Text] / E. Duggan, M. J. O'Dwyer, E. Caraher [et al.] // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 104, № 6. - P. 1343-1347.

139. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction [Text] / H.

132

Nishizawa, S. Ota, M. Suzuki [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - № 9. -P. 107-119.

140. Coppens, M. Inherited thrombophilias [Text] / M. Coppens, S. P. Kaandorp, S. Middeldorp // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2006. - Vol. 33, №3.-P. 357-374.

141. Diamond, F. B. Fetal growth programs future health: causes and consequences of intrauterine growth retardation [Text] / F. B. Diamond // Adv. Pediat. -2001. -№ 48. - P. 245-272.

142. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? [Text] / G. Larciprete, F. Rossi, T. Deaibess [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Res. - 2010. - Vol. 36, № 5. - P. 996-1002.

143. Down-regulation of the transcription factor snail in the placentas of patients with preeclampsia and in a rat model of preeclampsia [Text] / L. Fedorova, C. Gatto-Weis, S. Smaili [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 10, № l.-P. 15.

144. Dudding, T. E. Maternal factor V Leiden and adverse pregnancy outcome: deciding whether or not to test [Text] / T. E. Dudding, J. Attia // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2012. - Vol. 25, № 7. - P. 889-894.

145. Emmrich, P. Morphological problems of chronic placental insufficiency [Text] / P. Emmrich // Zentralbl. Gynakol. - 1976. - Vol. 98, № 11.-P. 641-646.

146. Endler, G. Polymorphisms in coagulation factor genes and their impact on arterial and venous thrombosis [Text] / G. Endler, C. Mannhalter // Clin. Chim. Acta.-2003.-Vol. 330, № 1-2.-P. 31-55.

147. Expression of epidermal growth factor and its receptor in equine placental tissues [Text] / S. N. Lennard, C. Gerstenberg, W. R. Allen [et al.] // J. Reprod. Fertil.- 1998.-Vol. 112, № l.-P. 49-57.

148. Facco, F. Genetic thrombophilias and intrauterine growth restriction: a meta-analysis [Text] / F. Facco, W. You, W. Grobman // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113, № 6. - P. 1206-1216.

149. Factor VII polymorphisms associated with plasma factor VII coagulant activity levels in healthy Tunisians [Text] / M. Nour, F. B. Slama, R. M. Maaroufi [et al.] // East. Mediterr. Health. J. - 2005. -Vol. 11, № 1-2. - P. 102-108.

150. Factor XII deficiency is strongly associated with primary recurrent abortions [Text] / H. U. Pauer, P. Burfeind, H. Kostering [et al.] // Fértil. Steril. -2003. - Vol. 80, № 3. - P. 590-594.

151. Fetal inherited thrombophilias influence the severity of preeclampsia, IUGR and placental abruption [Text] / E. Y. Anteby, B. Musalam, A. Milwidsky [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 113, № 1. - P. 3135.

152. Franchini, M. Inherited thrombophilia: an update [Text] / M. Franchini, D. Veneri // Clin. Lab. - 2005. - Vol. 51, № 7-8. - P. 357-365.

153. Frequency of selected thrombophilias in women with placental abruption [Text] / M. Procházka, M. Lubusky, L. Slavik [et al.] // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. - 2007. - Vol. 47, № 4. - P. 297-301.

154. G-455A polymorphism of beta-fibrinogen gene and the risk of premature myocardial infarction in Greece [Text] / L. S. Rallidis, A. Gialeraki, K. Fountoulaki [et al.] // Thromb. Res. - 2010. - Vol. 125, № 1. - P. 34-37.

155. G-455A polymorphism of the fibrinogen beta gene and deep vein thrombosis [Text] / W. Renner, L. Cichocki, A. Forjanics [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 32, № 10. - P. 755-758.

156. Genotype-phenotype relationship of F7 R353Q polymorphism and plasma factor VII coagulant activity in Asian Indian families predisposed to coronary artery disease [Text] / J. Shanker, G. Perumal, A. Maitra [et al.] // J. Genet. - 2009. - Vol. 88, № 3. - P. 291-297.

157. Goldman-Wohl, D. S. Examination of distinct fetal and maternal molecular pathways suggests a mechanism for the development of preeclampsia [Text] / D. S. Goldman-Wohl, S. Yagel// J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 76, № 1-2.-P. 54-60.

158. Hendrix, N. Non-placental causes of intrauterine growth restriction [Text] / N. Hendrix, V. Berghella // Semin. Perinatol. - 2008. - Vol. 32, № 3. - P. 161-165.

159. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women with multiple thrombophilic defects [Text] / N. Folkeringa, J. L. Brouwer, F. J. Korteweg [et. al.]//Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 138, № l.-P. 110-116.

160. Hill, D. J. Growth factors and the regulation of fetal growth [Text] / D. J. Hill, J. Petrik, E. Arany // Diabetes. Care. - 1998. - Suppl 2. - P. B60-B69.

161. Howley, H. E. A systematic review of the association between factor V Leiden or prothrombin gene variant and intrauterine growth restriction [Text] / H. E. Howley, M. Walker, M. A. Rodger // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192, №3.-P. 694-708.

162. Inbal, A. Coagulation factor deficiencies and pregnancy loss [Text] / A. Inbal, L. Muszbek //Semin. Thromb. Hemost. - 2003. - Vol. 29, № 2. - P. 171174.

163. Independent risk factors for cesarean section among women with thrombophilia [Text] / A. Arodi, M. Mazor, M. Friger [et. al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2009. - Vol. 22, № 9. - P. 770-775.

164. Inheritance and perinatal consequences of inherited thrombophilia in Greece [Text] / M. Karakantza, G. Androutsopoulos, A. Mougiou [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2008. - Vol. 100, № 2. - P. 124-129.

165. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a case-control study in an Australian population [Text] / J. M. Said, J. R. Higgins, E. K. Moses [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2012. - Vol. 91, № 2. - P. 250255.

166. Inherited thrombophilic factors in women with unexplained intrauterine fetal deaths [Text] / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, E. Konova [et al.] // Akush. Ginekol. - 2009. - Vol. 48, № 4. - P. 3-7.

167. Intrauterine growth restriction and genetic predisposition to thrombophilia [Text] / F. Franchi, I. Cetin, T. Todros [et al.] // Haematologica. -2004. - Vol. 89. - P. 444-449.

168. Intrauterine restriction (IUGR) [Text] / G. Mandruzzato, A. Antsaklis, F. Botet [et. al.] // J. Perinat. Med. - 2008. - Vol. 36, № 4. - P. 277-281.

169. Ismail, S. K. Hemostasis in pre-eclampsia [Text] / S. K. Ismail, J. R. Higgins // Semin. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol. 37, № 2. - P. 111-117.

170. Kovacheva, K. Inherited thrombophilia and pregnancy with fetal loss [Text] / K. Kovacheva, M. Simeonova, P. Ivanov // Akush. Ginekol. - Sofiia, 2007. - Vol. 46, № 4. - P. 8-14.

171. Kujovich, J. L. Thrombophilia and pregnancy complications [Text] / J. L. Kujovich // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191, № 2. - P. 412-424.

172. Kuperman, A. New scoring system for estimating the risk for pregnancy complications and venous thromboembolism in women with thrombophilia [Text] / A. Kuperman, G. Sarig, B. Brenner // Harefuah. - 2011. -Vol. 150, № 4. - P. 363-368, 418.

173. Lala, P. K. Autocrine-paracrine regulation of human placental growth and invasion by locally active growth factors [Text] / P. K. Lala, J. J. Lysiak // Immunology of Human Reproduction / eds.: M. Kurpisz, N. Fernandes. - Oxford, 1995. - Chapt. 13. - P. 235-249.

174. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis [Text] / J. Lin, P. August // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105, № 1. - P. 182192.

175. Luderer, R. Rapid detection of the factor V Leiden mutation by realtime PCR with TagManminor groove binder probes [Text] / R. Luderer, A. Verheul, W. Kortlandt // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50, № 4. - P. 787-788.

176. Macklon, N. S. An ultrasound study of gestational and postural changes in the deep venous system of the leg in pregnancy [Text] / N. S. Macklon, I. A. Greer, A. W. Bowman // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1997. - Vol. 104, № 2. - P. 191-197.

177. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine [Text] / L. E. Mignini, P. M. Latthe, J. Villar [et. al.] // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105, №2.-P. 411-425.

178. Maternal and fetal thrombophilia in intrauterine growth restriction in the presence or absence of maternal hypertensive disease [Text] / P. Pileri, F. Franchi, I. Cetin [et al.] // Reprod. Sei. - 2010. - Vol. 17, № 9. - P. 844-848.

179. Mathew, C. C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA [Text] / C. C. Mathew // Methods. Mol. Biol. - 1985. -№ 2. - P. 31-34.

180. Naturally occurring variation in trophoblast invasion as a source of novel (epigenetic) biomarkers [Text] / M. van Dijk, A. Visser, J. Posthuma [et al.] // Front. Genet. - 2012. - Vol. 3. - Art. 22.

181. Obstetric management of fetal growth retardation [Text] / U. Zollner, M. Rehn, G. Girschick [et al.] // Z. Geburtshilfe. Neonatol. - 2011. - Vol. 215, № 2.-P. 49-59.

182. Pathogenesis of preeclampsia: the genetic component [Text] / F. J. Valenzuela, A. Perez-Sepülveda, M. J. Torres [et al.] // J. Pregnancy. - 2012. -Vol. 2012.-Art. 632732.

183. Patnaik, M. M. Pregnancy andthrombophilia [Text] / M. M. Patnaik, T. Haddad, C. T. Morton // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2007. - Vol. 5, № 4. - P. 753-765.

184. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population [Text] / S. K. Akram, L. Sahlin, E. Ostlund [et al.] // Horm. Res. Paediatr.-2011.-Vol. 75, №2.-P. 131-137.

185. Placental pathology in fetal growth restriction [Text] / N. Vedmedovska, D. Rezeberga, U. Teibe [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2011,- Vol. 155, № l.-P. 36-40.

186. Plasma levels of factor XII, prekallikrein and high molecular weight kininogen in normal blood donors and patients having suffered venous thrombosis

[Text] / M. J. Gallimore, S. L. Harris, D. W. Jones [et al.] // Tromb. Res. - 2004. -Vol. 114, №2.-P. 91-96.

187. Polymorphisms in the factor VII gene and ischemic stroke in young adults [Text] / S. Lopaciuk, J. Windyga, C. W. Watala [et al.] // Blood. Coagul. Fibrinolysis. - 2010. - Vol. 21, № 5. - P. 442-447.

188. Prothrombin Gene G20210A Mutation and Obstetric Complications [Text] / R. M. Silver, Y. Zhao, C. Y. Spong [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 115, № 1.-P. 14-20.

189. Rajewski, M. Frequency of antiphospholipid antibodies and factor V (Gl691 A), prothrombin (G20210A) gene polimorphism among women with pregnancy complications [Text] / M. Rajewski, J. Skrzypczak // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2006. - Vol. 115, № 5. - P. 417-425.

190. Raju, N. Preventing thrombophilia-related complications of pregnancy [Text] / N. Raju, S. M. Bates // Expert. Rev. Hematol. - 2009. - Vol. 2, № 2. - P. 183-196.

191. Role of thrombophilic gene polymorphisms in branch retinal vein occlusion [Text] / M. Weger, W. Renner, I. Steinbrugger [et al.] // Ophthalmology. -2005.-Vol. 112, № 11.-P. 1910-1915.

192. Selection pressure for the factor-V-Leiden mutation and embryo implantation [Text] / W. Göpel, M. Ludwig, A. K. Junge [et. al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 358, № 9289. - P. 1238-1239.

193. Shamshirsaz, A. A. Preeclampsia, hypoxia, thrombosis, and inflammation [Text] / A. A. Shamshirsaz, M. Paidas, G. Krikun // J. Pregnancy. -2012. - Vol. 2012. - Art. 374047.

194. Stella, C. L. Thrombophilia and adverse maternal-perinatal outcome [Text] / C. L. Stella, B. M. Sibai // Clin. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 49, № 4. -P. 850-860.

195. The association of thrombophilia with fetal growth restriction [Text] / A. Jamal, S. Hantoshzadeh, H. Hekmat [et al.] // Arch. Iran. Med. - 2010. - Vol. 13, №6.-P. 482-485.

196. The connection between Arg353Gln polymorphism of coagulation factor VII and recurrentmiscarriages [Text] / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, G. Kurzawiriska [et al.] // Ginekol. Pol. - 2009. - Vol. 80, № 1. - P. 8-13.

197. The effect of maternal thrombophilia on placental abruption: Histologic correlates [Text] / W. L. Kinzler, V. Prasad, C. V. Ananth [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2009. - Vol. 22, № 3. - P. 243-248.

198. The PAI-1 4G/5G polymorphism is not associated with an increased risk of adverse pregnancy outcome in asymptomatic nulliparous women [Text] /J. M. Said, R. Tsui, A. J. Borg [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, № 5. -P. 881-886.

199. Thrombophilia and fetal growth restriction [Text] / E. Verspyck, J. Y. Borg, V. Le Cam-Duchez [et al.] // Eur. J. Obset. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. -Vol. 113, № l.-P. 36-40.

200. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester [Text] / R. Pihusch, T. Buchholz, P. Lohse [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol. 46, № 2. -P. 124-131.

201. Thrombophilic polymorphisms and intrauterine growth restriction [Text] / C. Infante-Rivard, G. E. Rivard, M. Guiguet [et al.] // Epidemiology. -2005. - Vol. 16, № 3. - P. 281-287.

202. Thrombophilic risk factors for placental stillbirth [Text] / M. J. Simchen, K. Ofir, O. Moran [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2010.-Vol. 153, №2. -P. 160-164.

203. Tirado, I. Rapid detection of the 46 C-T polymorphism in the factor XII gene, a novel genetic risk factor for thrombosis, by melting peak analysis using fluorescence hybridization probes [Text] /1. Tirado, J. Fontcuberta, J. M. Soria // Genet. Test. - 2003. - Vol. 7, № 4. - P. 295-301.

204. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias: a clinical study [Text] / A. Kosar, B. Kasapoglu, S. Kalyoncu [et al.] // Blood. Coagul. Fibrinolysis.-2011.-Vol. 22, № l.-P. 14-18.

139

205. Tripodi, A. Levels of,coagulation factors and venous thromboembolism [Text] / A. Tripodi // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, № 6. - P. 705-711.

206. Varga, E. A. Genetics in the context of thrombophilia [Text] / E. A. Varga // J. Thromb. Thrombolysis. - 2008. - Vol. 25, № 1. - P. 2-5.

207. Varga, E. A. Management of inherited thrombophilia: guide for genetics professionals [Text] / E. A. Varga, J. L. Kujovich // Clin. Genet. - 2012. -Vol. 81, № l.-P. 7-17.

208. Zotz, R. B. Thrombophilia in pregnancy: venous thromboembolism, fetal loss, preeclampsia, intrauterine growth restriction [Text] / R. B. Zotz, C. Sucker, A. Gerhardt // Hamostaseologie. - 2008. - Vol. 28, № 5. - P. 455-464.