Маркеры хронизации нефропатии у женщин, перенесших преэклампсию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук Меркушева, Людмила Игоревна

• Меркушева, Людмила Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Меркушева, Людмила Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Определение и классификация преэклампсии

1.2. История изучения преэклампсии

1.3. Нефрологические проявления преэклампсии

1.4. Роль УЕвР в развитии почечной патологии

1.5. Патогенез почечной патологии при преэклампсии

1.6. Особенности системы гемостаза во время физиологической 2д беременности и преэклампсии

1.7. Механизмы реализации тромбофилии во время беременности

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика больных

2.2. Общеклиническое обследование больных

2.3. Специальные лабораторные методы исследования

2.4. Специальные визуализирующие методы исследования

2.4.1. Исследование почечной гемодинамики

2.4.2. Морфологическое исследование нефробиоптата

2.5. Анамнестические данные

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Акушерская группа

3.1.1. Акушерская характеристика

3.1.2. Характеристика тромбофилии, наследственного анамнеза

3.1.3. Клиническая характеристика преэклампсии

3.1.3.а. Артериальная гипертензия

3.1.3.6. Протеинурия

3.1.3.в. Показатели функции почек

3.1.3.г. Система свертывания крови

3.1.3 .д. Тромботическая микроангиопатия

3.1.3.е. Подоцинурия, нефринурия

3.1.3.ж. Ультразвуковая доплерография почечных сосудов

3.1.4. Показатели ангиогенеза: 8РК-1 и УЕвР

3.1.5. Динамическое наблюдение за пациентками акушерской 71 группы в течение первого месяца после родов

3.1.5 .а. Артериальная гипертензия

3.1.5.6. Протеинурия

3.1.5.в. Показатели функции почек

3.1.5.г. Система свертывания крови

3.1.5.д. Подоцинурия, нефринурия

3.1,5.е. Ультразвуковая доплерография почечных сосудов

3.2. Нефрологическая группа

3.2.1. Артериальная гипертензия

3.2.2. Протеинурия

3.2.3. Показатели функции почек

3.2.4. Система свертывания крови

3.2.5. Тромбофилия

3.2.6. Подоцинурия, нефринурия

3.2.7. Ультразвуковая доплерография почечных сосудов

3.2.8. Отдаленные тромботические осложнения

3.2.9. Показатели ангиогенеза: зРк-1 и УЕвР

3.2.10. Морфологическое исследование

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ ЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

<к

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АФА -антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

ГАГ - гестационная артериальная гипертензия

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

КТФ - комбинированная тромбофилия

МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия

НМГ - низко-молекулярные гепарины

НС - нефротический синдром

НТФ - наследственная тромбофилия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОПП - острое почечное повреждение

ПЭ - преэклампсия

ПЭп - поздняя преэклампсия

ПЭр - ранняя преэклампсия

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СКр - сывороточный креатинин

СПУ - суточная протеинурия

ТМА - тромботическая микроангиопатия

УЗДГ - ультразвуковая доплерография

ХАГ - хроническая артериальная гипертензия

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

HELLP - Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count

P1GF - плацентарный фактор роста

sFIt-1 - растворимая fins-подобная тирозинкиназа-1

VEGF - васкулоэндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры хронизации нефропатии у женщин, перенесших преэклампсию»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В последние годы в нефрологии неуклонно возрастает интерес к изучению преэклампсии (ПЭ), которую можно считать самой частой причиной гломерулярного поражения почек [63;93]. Ежегодно в мире регистрируется более 8 млн. случаев ПЭ, которая является основной причиной материнской и перинатальной смертности, унося жизни 60 тысяч молодых женщин ежегодно [69].

Есть основания полагать, что выраженность клинических проявлений ПЭ связана со сроком её развития: чем раньше дебютирует ПЭ, тем тяжелее она проявляется [67]. Однако особенности проявлений ПЭ на разных сроках гестации практически неизвестны нефрологам, поскольку в современной литературе основной целью сравнения ранней и поздней ПЭ является изучение акушерских аспектов проблемы: состояния маточно-плацентарного кровотока и перинатальной смертности [97].

В настоящее время широко обсуждается роль дисбаланса проангиогенных и антиангиогенных факторов в качестве важного механизма развития артериальной гипертензии (АГ) и протеинурии (ПУ) у пациенток с ПЭ. Установлено, что в момент ПЭ наблюдается дефицит УЕвР, вызванный циркулирующими рецепторами к УЕвР, идентифицированными как растворимые йпБ-подобные тирозинкиназы1 - зРк-1, которые ишемизированная плацента начинает синтезировать за 5-6 недель до клинической манифестации ПЭ. Эти факторы ингибируют как УЕвР, так и плацентарный фактор роста -РЮР, обеспечивающие нормальное развитие и функцию плаценты, и, циркулируя в кровотоке матери, могут вносить свой вклад в развитие системной эндотелиалыюй дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ [77;82]. Предпосылками для изучения факторов ангиогенеза при ПЭ явилось сходство её клинических проявлений и побочных эффектов анти-УЕСР-терапии

злокачественных опухолей: АГ, ПУ, нарушении функции почек. Оказалось, что дефицит УЕвР способен индуцировать развитие ренальной тромботической микроангиопатии (ТМА) и подоцитопатии, лежащих в основе почечного повреждения. [54;58;89;110].

Цели работы:

- сравнить клинические проявления нефропатии у женщин с ранней и поздней ПЭ, сопоставив их с содержанием УЕОР и зРк-1 в крови, и оценить связь этих маркеров с выраженностью ПЭ;

- изучить эволюцию почечного процесса у женщин, перенесших ПЭ, начиная с ранних сроков послеродового периода.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинические проявления нефропатии у пациенток с ранней и поздней преэклампсией

2. Определить содержание в крови УЕвР и зРк-1 и оценить их связь с клиническими проявлениями ПЭ в зависимости от сроков её развития

3. Исследовать экскрецию нефрина и подоцина с мочой при разных сроках развития ПЭ

4. Изучить характер течения нефропатии у женщин, перенесших раннюю и позднюю ПЭ, в ближайшие и отдаленные сроки после родов

5. Оценить влияние тромбофилии (ТФ) на течение нефропатии после перенесенной ПЭ

Научная новизна

Впервые в нефрологической практике проведено сравнительное изучение клинических проявлений нефропатии ранней и поздней ПЭ. Показано, что 80 % пациенток развитие ранней ПЭ сопровождается снижением функции почек. Впервые установлена связь между дисбалансом про- и антиангиогенных факторов и выраженностью клинических проявлений нефропатии у женщин с

ПЭ. Выявлена сильная обратная связь между УЕвР и зРк-1 у женщин с ранней и поздней ПЭ при её отсутствии у здоровых беременных женщин, а также прямая связь скорости клубочковой фильтрации с УЕвР и обратная - с зР11>1, что позволяет обсуждать влияние избытка зРк-1 на состояние функции почек. Показано, что более чем 1/3 женщин с ранней ПЭ имеют клинико-лабораторные проявления ТМА даже в отсутствии проявлений НЕЬЬР-синдрома. Проведено мониторирование клинических проявлений нефропатии у женщин, перенесших ПЭ, в разные сроки после родов, установившее замедленный регресс изученных симптомов после ранней ПЭ. Констатировано развитие хронической болезни почек (ХБП) у части женщин в исходе ранней ПЭ. Показано неблагоприятное влияние ТФ на «почечный прогноз» независимо от срока развития ПЭ.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования дают основания выделить раннюю ПЭ как новый фактор риска развития ХБП и могут способствовать разработке дополнительных критериев для выделения групп пациентов, нуждающихся в нефропротективной терапии. Данные исследования свидетельствуют о необходимости мониторирования зРк-1, в т.ч. в динамике, начиная со второго триместра беременности, у всех женщин, имеющих высокий риск развития ПЭ. Установлена высокая частота нарушения функции почек при развитии ранней ПЭ. Выявлена высокая частота симптомокомплекса ТМА, даже в отсутствие НЕЬЬР-синдрома.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии (НЦАГиП) им. В.И.Кулакова, Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им.И.М.Сеченова. Основные положения диссертации включены в лекционный курс на Кафедрах нефрологии и гемодиализа, акушерства и гинекологии ИПО

6

Первого МГМУ им.И.М.Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления ранней ПЭ более выражены, чем проявления поздней ПЭ.

2. Дисбаланс между УЕОБ и бРЬ- 1 более выражен у больных с ранней ПЭ, чем у пациенток с поздней ПЭ.

3. У пациенток с ПЭ, особенно при ранних сроках её развития, выявлена экскреция нефрина и подоцина с мочой.

4. У части женщин, которые перенесли ранюю ПЭ, возможно формирование ХБП в её исходе.

5. Наличие ТФ сопровождается активацией внутрисосудистого свертывания крови и большей выраженностью признаков нефропатии независимо от сроков развития ПЭ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение и классификация преэклампсии.

По современным представлениям преэклампсия (ПЭ) представляет собой мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (>0,3 г/л в суточной моче), нередко, отеками и проявлениями полиорганной дисфункции/недостаточности [31;35]. На сегодняшний день преэклампсию рассматривают как особый вид гипертензивныхрасстройств беременности [35;80]:

• Преэклампсия и эклампсия;

• Преэклампсия и эклампсия на фоне хронической артериальной гипертензии (ХАГ);

• Гестационная артериальная гипертензия (ГАГ);

• Хроническая артериальная гипертензия (существовавшая до беременности):

- Гипертоническая болезнь;

- Вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия. Преэклампшш/эклампсия на фоне ХАГ диагностируется у беременных с

хронической АГ в случаях:

1) появления после 20 недель впервые протеинурии (0,3 г белка и более в суточной моче) или заметного увеличения ранее имевшейся протеинурии;

2) прогрессирования АГ у тех женщин, у которых до 20 недели беременности АД контролировалось;

3) появления после 20 недель признаков полиорганной недостаточности. Гестационная (индуцированная беременностью) АГ - это повышение АД,

впервые зафиксированное после 20-й недели беременности и не сопровождающееся протеинурией. Диагноз «гестационная АГ» может быть установлен только в период беременности. При сохранении повышенного АД к

концу 12 недели после родов диагноз «гестационная АГ» меняется на диагноз «хроническая АГ» и уточняется после дополнительного обследования в соответствии с общепринятой классификацией АГ (ГБ или вторичная (симптоматическая) АГ) [49].

Хроническая АГ - АГ, диагностированная до наступления беременности или до 20-й недели беременности; АГ, возникшая после 20-й недели беременности, но не исчезнувшая после родов в течение 12-ти недель, также классифицируется как хроническая АГ, но уже ретроспективно. В этой ситуации после родов необходимо уточнение генеза АГ (гипертоническая болезнь или симптоматическая АГ).

ПЭ развивается у 22 % беременных с хронической АГ [49] и в 55% случаях -с гестационной АГ [48]. ПЭ осложняет течение 5-10% всех беременностей, осложняется эклампсией в 0,03-0,1% и НЕЬХР-синдромом в 0,17-0,8% случаях [70].

К осложнениям ПЭ относятся: эклампсия; отек, кровоизлияние и отслойка сетчатки; острый жировой гепатоз; НЕЬЬР-синдром; острая почечная недостаточность; отек легких; инсульт; отслойка плаценты; антенатальная гибель плода.

Клиническая классификация ПЭ основана на выраженности её клинико-лабораторных симтомов [25;33;107]: 1. Преэклампсия умеренная

- Артериальная гипертензия: САД > 140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., возникшие при сроке беременности > 20 недель у женщины с нормальным АД в анамнезе

плюс

- Протеинурия >0,3 г/л белка в 24часовой пробе мочи

2. Преэклампсия тяжелая - наличие симптомов умеренной ПЭ и > 1 из следующих критериев:

- артериальная гипертензия: САД >160 мм рт. ст. или ДАД >110 мм рт. ст. при двухкратном измерении с интервалом в 6 часов в состоянии покоя

- протеинурия > 5,0 г/л в 24 час пробе мочи или > 3 г/л в двух порциях мочи, взятой с интервалом в 6 часов, или значение «3+» по тест-полоске

- олигурия < 500 мл за 24 часа

- церебральные или зрительные симптомы (головная боль, мелькание мушек и т.д.)

- отек легких

- цианоз

- боли в эпигастрии или правом верхнем квадранте живота

- нарушение функции печени (повышение АлАТ, АсАТ)

- тромбоцитопения (< 100 х 106/л)

- задержка внутриутробного развития плода.

3. Преэклампсия на фоне хронической АГ - наличие > 1 из следующих критериев:

- возникновение гипертензии и протеинурии > 0,3 г/л до 20 недель беременности

- внезапное нарастание протеинурии в случае, если имеются гипертензия и протеинурия до 20 недель беременности

- внезапное нарастание гипертензии у женщины, АГ у которой первоначально хорошо контролировалась

- тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100 х 106/л)

- подъем концентрации АлАТ или АсАТ выше нормы

Женщины с хронической АГ, у которых развилась головная боль, скотома (дефект поля зрения) или боль в эпигастрии, также могут быть отнесены к ПЭ на фоне хронической АГ.

1.2 История изучения преэклампсии

На протяжении веков ПЭ описывали под такими названиями, как родильные судороги, родильный нефрит, токсемия и токсикоз беременных, а в России -родимец беременных. Сравнительно недавно появились термины гестоз и, наконец, преэклампсия.

Эклампсия как судорожный синдром, возникающий при беременности и родах, известна с давних времен. Еще в IV веке до н.э. Гиппократ (460-370 гг до н.э.) описывал заболевание беременных, симптомы которого сравнивал с эпилепсией. Вплоть до начала XVIII столетия считали, что эклампсия - это специфическая форма эпилепсии, возникающая во время беременности и родов. Революцией в изучении эклампсии стали исследования лондонского врача .[.С.\¥Хеуег, в работе которого, вышедшей в 1843 г., было показано, что развитию судорожного синдрома в родах часто предшествует протеинурия. Д.С^.Ьеуег сделал вывод о том, что для эклампсии характерны не только альбуминурия, но и отеки, и головные боли. Эти клинические симптомы были описаны как предвестники эклампсии, и именно тогда впервые был поставлен вопрос о возможности прогнозирования этого осложнения, которое до тех пор считалось непредсказуемым и непредотвратимым несчастьем.

В России одними из первых этиологию и патогенез эклампсии начали изучать выдающиеся русские ученые Г.А. Захарьин (1829-1897) и Н.И.Пирогов (1810-1881): в 1853 г. был опубликован труд Г.А. Захарьина под названием «Взаимоотношение белковатой мочи и родимца беременных», и примерно в это же время Н.И.Пирогов на заседании знаменитого Пироговского ферейна доложил свою работу «Об альбуминурии при эклампсии».

Измерение артериального давления как регулярная клиническая процедура в

медицине до начала XX века вообще не выполнялась, поэтому клинические

рассуждения о ПЭ основывались лишь на диагностике альбуминурии и отеков.

В 1827 г. Ричард Брайт (Я.Вп§Ы, 1789-1858) описал острый нефрит,

характерным симптомом которого была альбуминурия. Поскольку при

11

эклампсии также наблюдается альбуминурия, то эклампсию сразу же отнесли в разряд заболеваний почек, а судороги объяснили уремической энцефалопатией. Такое представление было довольно быстро опровергнуто, так как энцефалопатия далеко не всегда сопровождалась нарастанием концентрации мочевины в плазме у женщин с эклампсией.

В 1886 г. E.V.Leyden (1832-1910), немецкий терапевт, предложил термин «почка беременных», а несколько позже М.Н. Lohlein ввел термин «нефропатия беременных», который просуществовал довольно долго.

В 1894 г. на первый план выступила идея о нарастании в крови содержания специфических токсинов беременности, которые вырабатываются в плаценте. В 1905 г. чикагский акушер J.B. De Lee на основании обзора литературы и собственных исследований делает вывод, что эклампсия является результатом действия токсинов крови на нервные центры матери. Сам же термин «токсикоз», или «токсемия беременных», был предложен в начале XX столетия W.A.Freund. Поиск специфических токсинов этой патологии так ни к чему и не привел, в связи с чем все чаще это осложнение стали называть гестозом, чтобы подчеркнуть несомненную связь токсических проявлений с беременностью, исчезающих после родоразрешения.

В 1972 г. Американское общество акушеров-гинекологов заменило термином «гестоз» существовавшее ранее название «токсемия беременных». В нашей стране в 1985 г. был введен термин «ОПГ-гестоз», принятый ранее Международной федерацией акушеров-гинекологов (EPH-gestose: Eodema -отеки, Proteinuria - протеинурия, Hypertensia - артериальная гипертензия). В 1996 г. Межведомственным научным советом по акушерству и гинекологии было принято решение использовать для этого заболевания термин «гестоз».

Термин «преэклампсия», принятый сегодня во всем мире, ввел в клиническую практику сотрудник Санкт-Петербургской Медико-хирургической академии С.Д.Михнов в 1898 г., описывая клинические предвестники эклампсии.

Классическая триада симптомов ПЭ - артериальная гипертензия, протеинурия, отеки - была описана в 1913 г. немецким акушером В. Цангемейстером (\У.2ап§ете151ег, 1871-1930). Основные компоненты лечения ПЭ в то время включали кровопускание, морфин, хлороформ и диуретики. Считалось, что лучшим способом лечения преэклампсии является прерывание беременности, что неоспоримо и в современной медицине.

Прорывом в лечении эклампсии можно считать работы от 1899 г. отечественных профессоров В.В.Строганова и Д.П.Бровкина по исследованию и внедрению магнезиальной терапии. В некоторых Европейских клиниках метод получил название «русского способа В.Строганова» [30].

До настоящего времени в России частота ПЭ практически не снижается и достигает 22 %, что практически четырехкратно превышает частоту этого осложнения в мире и заставляет предположить возможность гипердиагностики. [27].

1.3. Нефрологические проявления преэклампсии

Основными нефрологическими проявлениями преэклампсии являются артериальная гипертензия, протеинурия и/или нарушение функции почек. Поскольку отеки возникают у 60 % женщин с физиологически протекающей беременностью, сами по себе отеки перестали рассматриваться как признак преэклампсии.

В 2000 г. рабочая группа национальной программы изучения артериальной гипертензии (МНВРЕЯ) определили, что критериями АГ беременных считается повышение АД свыше 140/90 мм рт. ст., измеренное два и более раз в течение 46 часов, особенно у женщин после 20 нед. гестации с предшествующим нормальным АД. Было также высказано мнение, что увеличение САД на 30, а ДАД на 15 мм. рт. ст. от исходного даже в случае АД менее 140/90 мм рт. ст. обязывает наблюдать женщину для исключения развития преэклампсии.

Протеинурия может предшествовать гипертензии, но обычно развивается

одновременно или следом за ней. Важнейшим диагностическим критерием ПЭ

13

считается уровень протеинурии от 0,3 г/сут и более. Протеинурия отличается быстрым (иногда почасовым) нарастанием. Вследствие этого гипопротеинемия (у беременных альбумин в крови менее 25 г/л) и нефротические отеки могут отсутствовать в первые дни развития ПЭ [28]. Преэклампсия считается ведущей причиной развития нефротического синдрома (НС) во время беременности [71], хотя этот факт практически не известен нефрологам. Однако он был подтвержден еще в 1977 г. К.А. Fisher et al., выполнявшими биопсию почки беременным женщинам с ПЭ в связи с развитием НС и в 67% случаев обнаружившими в биоптатах лишь её гистологические признаки [56]. В целом НС является довольно редким осложнением беременности, частота которого не превышает 0,0025 % [50], однако, до настоящего времени отсутствуют исследования, сравнивающие частоту НС в зависимости от сроков развития ПЭ.

В последние годы обсуждается роль подоцитарного повреждения в генезе массивной протеинурии, в т.ч. и при развитии ПЭ [38;59]. При изучении подоцинурии как маркера подоцитопатии отмечена высокая специфичность и чувствительность показателя. По данным Vesna D.Carovic и соавт. подоцинурия выявлена у 15 из 15 женщин с преэклампсией, отсутствовала - у 16 из 16 женщин с неосложненной беременностью, а также - у 7 женщин с другими причинами АГ, протеинурии или почечными заболеваниями. Помимо подоцина, показателями подоцитопатии могут служить и другие подоцитарные белки: нефрин, подокаликсин, синаптоподин. Однако именно подоцин обладает максимальной специфичностью и чувствительностью и справедливо претендует на место раннего предиктора ПЭ [66].

При физиологической беременности скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается на 40-60% в течение первого триместра, достигая 140-170 мл/мин [51], в результате чего в сыворотке крови снижается концентрация креатинина, мочевой кислоты, мочевины. При развитии ПЭ СКФ снижается на 30-40% по сравнению с нормальной беременностью, однако, уровень

14

сывороточного креатинина практически всегда соответствует референсным значениям небеременных женщин и редко превышает 90-100 мкмоль/л [87], что, в свою очередь, приводит к недооценке почечного повреждения. В связи с этим «золотым стандартом» определения функции почек во время беременности считается определение СКФ методом Реберга-Тареева. Расчетные формулы не приемлемы для применения у беременных [34;84;85;86].

Другим характерным признаком снижения почечной функции при ПЭ является прогрессирующее повышение сывороточного уровня мочевой кислоты - более 500 мкмоль/л. Гиперурикемия часто предшествует протеинурии и обусловлена ухудшением почечной перфузии [106]. 1.4. Роль VEGF в развитии почечной патологии

Васкуло-эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor -VEGF) - сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста - P1GF и белки VEGF-B (эмбриональный ангиогенез тканей миокарда), VEGF-C (ангиогенез лимфатических сосудов), VEGF-D (развитие лимфатических сосудов в лёгких). Все члены семейства белков VEGF функционируют, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами: рецептором-1 VEGF (VEGFR1 или Flt-1) и рецептором-2 VEGF (VEGFR2 или Flk-1) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются эндотелиальными клетками [108]. Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2, при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. VEGFR—1 также может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при васкулогенезе в зародыше).

Экспрессия УЕвР стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и интерлейкин-1. Кроме того, уровни УЕОР непосредственно регулируются такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрации кислорода. Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через УЕвР стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы. Однако основным стимулом экспрессии и/или продукции УЕвР является именно гипоксия [91].

В физиологических условиях основными системными функциями УЕвР-А являются:

- стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и их дифференциацию;

- увеличение сосудистой проницаемости;

- опосредованная эндотелий-зависимая вазодилатация;

- поддержание жизнеспособности эндотелия путем предотвращения апоптоза эндотелиальных клеток;

- участие в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса путем индукции экспрессии активатора плазминогена и РА1;

- усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток [72].

УЕвР экспрессируется в почке подоцитами и играет также важнейшую

локально -почечную роль, а именно: регуляцию клубочковой проницаемости,

образование и поддержание фенестрации эндотелия капилляров клубочков и

поддержание цитоскелета подоцитов. Сегодня получены убедительные

доказательства того, что при ПЭ дефицит гломерулярного УЕвР играет

ключевую роль не только в генезе ренальной дисфункции, но протеинурии и

артериальной гипертензии. Как оказалось, подоцитарный УЕвР обладает не

только паракринной функцией в отношении эндотелиальных клеток, но и

аутокринной - в отношении самих подоцитов [88]. В связи с этим есть

16

основания полагать, что дефицит VEGF приводит к повреждению подоцитов, распластыванию их ножек, следствием чего и является протеинурия [39;63;88;89].

1.5. Патогенез почечной патологии при преэклампсии

В начале XXI века в ряде эпидемиологических исследований было убедительно продемонстрировано, что женщины, перенесшие ПЭ во время беременности, в последующем имеют высокий риск развития АГ, ишемической болезни сердца, инсульта, в связи с чем ПЭ была отнесена к факторам риска ССЗ [44; 103]. Принимая во внимание сходство факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и хронической болезни почек (ХБП), по-видимому, преэклампсию можно рассматривать также и как фактор риска ХБП. Между тем механизмы хронизации почечного поражения при преэклампсии, особенно ее раннем развитии - до 34 недели беременности, практически неизвестны нефрологам.

В 2008 г. учеными из Норвегии было опубликовано крупное исследование, показавшее, что рождение маловесных детей сопряжено с риском развития в последующие годы ХБП у матерей [119]. Эта уникальная работа, проводившаяся в течение почти 40 лет, позволила проанализировать связь частоты развития терминальной почечной недостаточности и перенесенной преэклампсии. К сожалению, в ней не учитывались сроки развития ПЭ. Оказалось, что риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН) у женщин, перенесших преэклампсию, был в 4 раза выше чем в популяции. У 20-40 % женщин, не имевших болезней почек до беременности, в течение нескольких лет после родоразрешения сохранялись микроальбуминурия (МАУ) и повышенные цифры АД. Факт того, что у 20-40% пациенток после ПЭ персистирует МАУ, указывает на возможность необратимого гломерулярного повреждения [41;92]. Кроме того, протеинурия, в т.ч. и МАУ, сама по себе вызывает прогрессирующую почечную дисфункцию за счет усиления интерстициалыюго воспаления. [37]. По литературным данным, до 20% женщин, перенесших ПЭ, имеют признаки ХБП после родоразрешения [90; 101]. Конечно, правомерен вопрос, не является

17

ли формирование нефропатии в послеродовом периоде следствием не преэклампсии, а почечного заболевания, не диагностированного до наступления беременности. И в ряде случаев получить однозначный ответ не представляется возможным.

В России особое внимание изучению осложнений беременностей и

хронического гломерулонефрита (ХГН) заслуживает диссертационная работа

В.А.Рогова [23;24], в которой автор выделяет основным механизмом

повреждения почек во время беременности нарушение внутрипочечной

гемодинамики, описывает прямую взаимосвязь поражения почек, плацентарной

недостаточности и эндотелиально- тромбоцитарной дисфункции у беременных с

ХГН. Результаты наблюдения и обследования 156 пациенток привели автора к

заключению о том, что на течение беременности влияет не столько факт наличия

ХГН, сколько его активность и присутствие других факторов риска: АГ,

почечной недостаточности, нарушения внутрипочечного кровотока.

Исследователь также обращает внимание на связь тромбоцитов и состояние

эндотелия с осложнениями беременности и тяжестью гестационного течения

нефрита. Так, уровень тромбоглобулина крови прямо коррелировал с величиной

систолического АД (г=0.4; р<0.02), суточной протеинурией (г=0.5; р<0.01) и

концентрацией креатинина крови (г=0.56; р<0.01). Выявлена обратная связь

тромбомодулина с уровнем альбумина крови (г=-0.4; р<0.01), скоростью

клубочковой фильтрации (г=-0.61; р<0.01), весом новорожденного (г=-0.6;

р<0.01) и сроком родов (г=-0.5; р<0.01). Приведенные данные свидетельствуют о

том, что секреторная активность тромбоцитов нарастала при повышении АД,

нарушении функции почек и активности ХГН. Кроме того, более высокая

активность тромбоцитов была ассоциирована с меньшим весом плода и более

ранним сроком родов. Автор обращает внимание, что у 25 % пациенток с ПЭ

сохранялись признаки нефропатии, что было расценено как обострение ХГН,

тогда как у женщин с неосложненной беременностью признаки обострения ХГН

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меркушева, Людмила Игоревна, 2015 год

Список литературы:

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр) Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, Москва. - 2008. - С. 32.

2. Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: 1995.

3. Бар каган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1996. - № 3. - С. 5-15.

4. Боброва J1.A., Козловская H.JL, Шкарупо В.В. и соавт. Влияние генетической формы тромбофилии на клинико-морфологические проявления и характер течения хронического гломерулонефрита. // Нефрология и диализ. - 2010. - №1 (12). - С. 25-33.

5. Винников, А. В., Мамась А. Н. Системная гемодинамика у беременных с гестозом при использовании различных видов анестезии. // Актуальные проблемы медицины. - 2009. - С. 132-134.

6. Габриелян, И. И. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях. // Методические рекомендации - М.: 1985. - 20 с.

7. Гурьева В.А., Момот А.П., Сердюк Г.В., Хореев Н.К. Методические рекомендации по профилактике тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у беременных. Барнаул. - 2007.

8. Зозуля О.В., Сидорова И.С., Макаров И.О. и соавт. Почечная и маточная гемодинамика у беременных с хроническим гломерулонефритом гипертонического типа. // Терапевтический архив. - 2002. - N 10. - С.52-55.

9. Калашникова J1.A. Сосудистое поражение головного мозга у больных с livedo reticularis. // Клиническая медицина. -1986. - N 9. - С. 48-53.

10. Кирсанова Т.В., Козловская H.JL, Кушнир В.В. и соавт. Ультразвуковая допплерография почечных сосудов в диагностике поражения почек при

тромботических микроангиопатиях. // Нефрология и диализ. - 2008. - № 34 (10).-С. 219-225.

11. Кирсанова Т.В., Козловская H.JL, Калашникова JI.A. и соавт. Особенности поражения почек у больного с синдромом Снеддона. // Терапевтический архив. - 2009. -№ 8. - С. 73-77.

12. Козловская H.JL, Боброва JI.A. Генетическая тромбофилия и почки. // Клиническая нефрология. - 2009. - № 3. - С. 23-34.

13. Козловская Н.Л., Кирсанова Т.В., Калашникова Л.А. и соавт. Поражение почек при синдроме Снеддона. // Нефрология и диализ. - 2011. - № 4 (13). -С. 408-419.

14. Козловская Н.Л., Шахнова Е.А., Кушнир В.В. и соавт. Длительное применение прямых и непрямых антикоагулянтов для лечения нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом (АФСН). Нефрология и диализ 2005. - № 3 (7). - С. 364-365.

15. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А и соавт. Клинико-морфологические особенности нефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. // Терапевтический архив. - № 6.- С. 16-25.

16. Крылова М.Ю. Тромбоцитарные нарушения у больных хроническим гломерулонефритом во время беременности: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - М., 1997.

17. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо. - 2000.

18. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х. - 2003.

19. Макацария А.Д., Бицадзе В.О, Акинышша C.B. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. М.ЮОО «Медицинское информационное агенство». - 2007.

20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии. // Русский медицинский журнал. - Спец.выпуск. - 2006. - С. 210.

21. Ольхова Е.Б. Эхографическая оценка почек при рефлюкс-нефропатии у детей. // Детская хирургия. - 1999. - № 50. - С. 27-31.

22. Пчелкина И.Б., Момот А.П. Нарушения в системе гемостаза при позднем гестозе и их коррекция // Акушерство и гинекология. - 1990. - № 11. - С. 41-43.

23.Рогов В.А., Козловская H.JL, Макаров И.О. и соавт. Хронический гломерулонефрит и беременность. // Терапевтический архив. - 2004. - N 9. -С.21-26.

24. Рогов В.А., Шилов Е.М., Козловская H.JI. и соавт. Состояние эндотелия и тромбоцитов у беременных с хроническим гломерулонефритом и лечебные возможности ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола. // Терапевтический архив. - 2004. - N 12. - С. 58-64.

25. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А. Эклампсия в современном акушерстве. // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 4-9.

26. Сандриков В.А., Садовников В.И. Клиническая физиология трансплантированной почки. М.: МАИК "Наука/Интерпериодика". - 2001.

27. Сухих Г.Т., Мурашко J1.E. Преэклампсия. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010.

28. Тареева И.Е. Нефрология: Руководство для врачей. М.:Медицина. - 2000.

29. Шилов Е.М., Козловская H.J1., Метелева Н.А. и соавт. Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме. // Терапевтический архив. - 2003. - № 6. - С. 22-7.

30. Шифман Е.М. Преэклампсия. Эклампсия. HELLP-синдром. Петрозаводск: «ИнтелТек». - 2002.

31. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. // Obstetrics and gynecology. - 2002. - № 1 (99). - p. 159-167.

32. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the investigation and management of thrombophilia. // J Clin Pathol. - 1990. - № 43. - p. 703-709.

33. GAIN. Management of Severe Pre-eclampsia and Eclampsia. Guidelines and Audit Implementation Network. - 2012.

130

34. National Kidney Foundation. Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI). Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. - 2007. - № 49 (suppl. 2). - p. SI-SI 80.

35. RCOG. The Management of Severe Pre-eclampsia/Eclampsia. Guideline № 10(A).-2010.

36. World Health Organization. Inherited Thrombophilia: Report of a Joint WHO/International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Meeting. Geneva, Switzerland: November 6-8, 1995.

37. Abbate M, Zoja C, Rumuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? // J Am Sos Nephrol. - 2006. - № 17. - p. 2974-2984.

38. Aita K., Etoh M., Hamada H. et al. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclamsia // Nephron Clin Practice. - 2009. - Vol. 112. p. 65-70.

39. Ballermann B.J.. Glomerular endothelial cell differentiation. // Kidney Int. -2005. - № 67. - p. 1668-1671.

40. Ballegeer V., Mombaerts P., Declerck P. J. et al. Fibrinolytic response to venous occlusion and fi brin fragment D-dimer levels in normal and complicated pregnancy//Thromb. Haemost. - 1987. - № 58, № 4. - p. 1030-1032.

41. Bar J., Kaplan B., Wittenberg C. et al. Microalbuminuria after pregnancy complicated by preeclampsia. // Nephrol Dial Transplant. - 1999. - № 14. - p. 1129-1132.

42. Bates S.M., Greer I.A., Sofaer S., Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American college of Chest physicians. Evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). // Chest. - 2008. № 133. - № 844-886.

43. Baumwell A., Karumanchi S.A. Pre-eclampsia: clinical manifestation and molecular mechanisms // Nephron Clin Pract. - 2007. - № 106. - p. 72-81.

44. Bellamy L., Casas J.P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and metaanalysis. // BMJ. - 2007. - p. 335:974.

45. Bolle G., Patey N., Cazajous G. et al. Thrombotic microangiopathy secondary to VEGF pathway inhibition by sunitinib // Nephrol Dial Transplant. - 2009. -№ 24. - p. 682-685.

46. Branch D.W., Silver R.M., Blackwell J.L. et al. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospolipid syndrome: an update of the Utach experience. // Obstet Gynecol. - 1992. - № 80. - p. 614-620.

47. Brown M.A., Lindheimer M.D., de Swiet M. et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). (Review) // Hypertens pregnancy. - 2001. - № 20(1). - p. 9-14.

48. Chandiramani M., Shennan A. Hypertensive disorders of pregnancy: a UK-based perspective. // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2008. - № 20. p. 96-101.

49. Chappal L.C., Enye S., Seed P. et al. Adverse perinatal outcomes and risk factors for preeclampsia in women with chronic hypertension: a prospective study. // Hypertension. - 2008. - № 51. - p. 1002-1009.

50. Cohen A.W., Burton N.G. Nephrotic syndrome due to preeclamptic nephropathy in hydatidiform mole and coexistent fetus // Obstet Gynaecol. -1979.-№53. p. 130-134.

51. Davison J.M., Dunlop W. Renal hemodynamics and tubular function normal human pregnancy. // Kidney Int. - 1980. - № 18. - p. 152-161.

52. Dekker G.A., de Vries J.I.P., Doelitzsch P.M. et al. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. - 1995. - № 173.-p. 1042-1048.

53. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. // Seminars in Perinatology. - 2009. - № 33(3). - p. 130-137.

54. Eremina V., Jefferson A., Kowalewska J. et al, VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy // N Engl J Med. - 2008. - № 358. - p. 1129-1139.

55. Eremina V., Sood M., Haigh J. et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases // J. Clin. Invest. - 2003. - № 111 (5). - p. 707-716.

56. Fisher K.A., Ahuja S., Luger A.M. et al. Nephrotic proteinuria with preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. - 1977. - № 129. - p. 643-646.

57. Gaber L.W., Spargo B.H. Pregnancy-induced nephropathy: The significance of focal segmental glomerulosclerosis. // Am J Kidney Dis. - 1987. - № 9. - p. 317-323.

58. Garovic V., Wagner S., Petrovic L. et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia // Nephrol Dial Transplant. - 2007. - № 22. - p. 1136-1143.

59. Garovic V.D., Wagner S.J., Turner S.T. Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia // Am J Obst Gynecol. - 2007. - № 196. - p.320-327.

60. Goforth R.L., Rennke H., Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inherited thrombophilias. // Kidney Int. - 2006. - № 70. - p. 743-750.

61. Hay J.E. Liver disease in pregnancy // Hepatology. - 2008. - № 47 (3). - p. 1067-1076.

62. Heaton J.M., Turner D.R. Persistent renal damage following pre-eclampsia: A renal biopsy study of 13 patients. // J Pathol. - 1985. - № 147. - p. 121-126.

63. Henao D., Saleem M.A., Cadavid A.P. Glomerular disturbances in preeclamsia: disruption between glomerular endothelium and podocyte symbiosis // Hypertens Pregnancy. - 2009. - № 1. - p. 1-11.

64. Hertig A., Watnick S., Strevens H. et al. How should women with preeclampsia be followed up? New insights from mechanistic studies. // Nature Clin. Pract. Nephrol. - 2008. - № 4 (9). - p. 503-509.

65. Hladunewich M., Karumanchi A., Lafayette R. Pathophysiology of the Clinical Manifestations of Preeclampsia // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - № 2. - p. 543-549.

66. Iasmina M.C., Steven J.W., Kent R.B. at al. Podocyturia Predates Proteinuria and Clinical Features of Preeclampsia. // Hypertension. - 2013. № 61 (6). - p. 1289-1296.

67. Ihle B.U., Long P., Oats J. Early onset preeclampsia: Recognition of underlying renal disease // Br Med J (Clin Res Ed). - 1987. - № 294. - p.79.

68. Jacob D., Clément D., Bretelle F. et al. Consensus conference. Thrombophilia and pregnancy - Preventing maternal and placental thrombosis. Guidelines (short version) 14 March 2003 - Institut Pasteur - Paris, France, www.has-sante.fr.

69. James P.R., Nelson-Piercy C. Management of hypertension before, during and after pregnancy // Heart. - 2004. - № 90. - p. 1499-1504.

70. Karumanchi S.A., Lindheimer M.D. Advances in Understanding of eclampsia. // Current Hypertension Reports. - 2008. - № 10. - p. 305-312.

71. Karumanchi S.A., Maynard S.E., Stillman I.E. et al. Preeclampsia: a renal perspective // Kidney Intern. - 2005. - № 67. - p. 2101-2113.

72. Kearney J.B., Kappas N.C., Ellerstrom C. et al. The VEGF receptor fit-1 (VEGFR-1) is a positive modulator of vascular sprout formation and branching morphogenesis. // Blood. - 2004. -№ 103(12). - p. 4527 - 4535.

73. Koupepidou P., Deltas C., Christofides T.C. et al. The MHTFR 677TT and 677CT/128AC genotypes in Cypriot patients may be predisposing to hypertensive nephrosclerosis and chronic renal failure. // Int Angiol. - 2005. -№24.-p. 287-94.

74. Lafayette R.A., Druzin M., Sibley R. et al. Nature of glomerular dysfunction in pre-eclampsia. // Kidney Int. - 1998. - № 54 (4). - p. 1240-1249.

75.Lee R.M., Brown M.A., Branch D.W. et al. Anticardiolipin and anti-p2 glycoprotein-I antibodies in preeclampsia // Obstet Gynecol. - 2003. - № 102. -p. 294-300.

76. Lensen, R.P., Rosendaal, F.R., Koster, T. et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. // Blood. - 1996. - № 88. - p. 4205-4208.

77. Levine R.J., Maynard S.E., Quan C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia // N Engl J Med. - 2004. - № 350. - p. 672-683.

78. Li B., Ogasawara A.K., Yang R. et al. KDR (VEGF receptor 2) is the major mediator for the hypotensive effect of VEGF. // Hypertension. - 2002. - № 39(6). p.1095-1100.

79. Lima F., Khamashta M., Buchanan N.M. et al. A study of sixty pregnancies in patients with antiphospolipid syndrome. // Clin Exp Pheumatol. - 1996. - № 14. -p.131-136.

80. Magee L.A., Helewa M., Moutquin J.M., von Dadelszen P. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. // Journal of obstetrics and gynaecology Canada. - 2008 - № 30 (3). - p. 1-48.

81. Marumoto Y., Kaibara M., Murata T. Hemorheological studies on platelet counts and size in normal pregnancy and pregnancies with preeclampsia and intrauterine growth retardation // Acta. Obstet. Gynaecol. Jap. - 1989. - № 41(9). -p. 1380-1381.

82. Maynard S.E., Min J.Y., Lim K.H. et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) may contribute to endothelian dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. // J Clin Invest. - 2003. - № 111. - p. 649-658.

83. Mello G., Parretti E., Marozio L. et al. Thrombophilia Is Significantly Associated With Severe Preeclampsia: Results of a Large-Scale, Case-Controlled Study. // Hypertension. - 2005. - № 46. - p. 1270-1274.

84. Michael P. Metz. Chronic kidney disease and automatic reporting of estimated glomerular filtration rate // The Medical Journal of Australia. - 2006. - № 184 0)- - P- 41.

85. Mith M.C., Moran P., Ward M.K., Davison J.M. Assessment of glomerular filtration rate during pregnancy using the MDRD formula // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2008. - № 115(1). - p. 109-112.

86. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et al. Defi nition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney Int. - 2005. - № 67. - p. 2089—2100.

87. Moran P., Baylis P.H., Lindheimer M.D. Glomerular ultrafiltration in normal and preeclamptic pregnancy. // J Am Soc Nephrol. - 2003. - № 14. - p. 648-652.

88. Muller-Deile J., Worthman K., Saleem I. et al. The balance of autocrine VEGF-A and VEGF-C determines podocyte survival. // Am J Physiol - Renal Physiol. - 2009. - № 297. - p. 1656-1667.

89. Muller-Deile J., Schiffer M. Renal involvement in preeclampsia: similarities to VEGF ablation therapy // J of Pregnancy. - 2011. - № 2011. 6 pages. Article ID 176973.

90. Murakami S., Saitih M., Kubo T. et al. Renal desease in woman with severe preeclampsia or gestational proteinuria. // Obstet Gynaecol. - 2000. - № 96. -p.945-949.

91. Nakagawa T., Lan H.Y., Zhu H.J. et al. Differential regulation of VEGF by TGF-beta and hypoxia in rat proximal tubular cells. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2004. - 287(4). - p.658-664.

92. Nisell H., Lintu H., Lunell N.O. et al. Blood pressure and renal function sevev years after pregnancy complicated by hypertension. // Br J Obstet Gynaecol 1995. -№102. p. 876-881.

93. Noris M, Perico N, Remuzzi G. Mechanisms of disease: pre-eclampsia // Nature Clin Pract Nephrol. - 2005. - № 1(2). - p. 98-114.

94. Okuda Y, Tsurumaru K, Suzuki S, et al. Hypoxia and endothelin-1 induce VEGF production in human vascular smooth muscle cells. // Life Sciences. 1998.-№ 63(6).-p.477-484.

95. Onishi H., Kaniyu K., Iwashita M. et al. Fibrin monomer complex in normal pregnant women: a potential thrombotic marker in pregnancy. // Ann Clin Biochem. - 2007. - № 44. - p. 449-454.

96. Patel T.V., Morgan G.A., Demetri G.D. et al. A preeclampsia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria indused by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and soferenib. // Journal of the National Cancer Institute. - 2008. - № 100 (4). - p.282-284.

97. Poon L.C.Y., Kametas N.A., Maiz N. et al. First - trimestre prediction of hypertensive disorders in pregnancy // Hypertension. - 2009. - № 53. - p. 812818.

98. Powe C.E., Levine R.J., Karumanchi S.A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium. The role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. // Circulation. - 2011. № 123. p. 2856—69.

99. Quaggin SE, Coffman TM. Toward a mouse model of diabetic nephropathy: is endothelial nitric oxide synthase the missing link? // Journal of the American Society of Nephrology. - 2007. - № 18(2). - p.364-366.

100. Raife T.J., Lentz S.R., Atkinson B.S. et al. Factor V Leiden: a genetic risk factor for thrombotic microangiopathy in patients with normal von Willebrand factor-cleaving protease activity. // Blood. - 2002. № 99. - p. 437-442.

101. Reiter L., Brown M.A., Whitworth J.A. Hypertension in pregnancy: the incidence of underlying renal disease and essential hypertension. // Am J Kidney Dis. - 1994. - № 24. - p.883-887.

102. Robinson E., Matulonis U., Ivy P. et al. Rapid development of hypertension and proteinuria with cediranib, an oral vascular endothelial grown factor receptor inhibitor. // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2010. - № 5(3). - p.477-483.

103. Rodie V., Freeman D.J., Sattar N. Et al. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy. // Atherosclerosis. - 2004.-№175(2).-p. 189-202.

104. Roubey R.A.S. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis. // Lupus. - 1998. №7.-p.l 14-119.

105. Saudan P., Brown M.A., Buddle M.L., Jones M. Does gestational hypertension become pre-eclampsia? // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - № 105 (11). - p. 1177—1184.

106. Scaffer N., Dill L., Cadden J. Uric acid clearance in normal pregnancy and preeclampsia. // J Clin Invest. - 1943. - № 22. - p. 201-206.

107. Sibai B.M. Evaluation and management of severe preeclampsia before 34 weeks' gestation. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2011.- № 205(3).-p.191-198.

108. Simon M., Grone H.J., Johren O. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in human renal ontogenesis and in adult kidney. // Am J Physiol. - 1995 - № 37. - p.240-250.

109. Sneddon I.B. Cerebro-vascular lesions and livedo reticularis. // Br. J. Dermatol. - 1965. № 77. - p. 180-185.

110. Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia // J Am Soc Nephrol. - 2007. - № 18. - p.2281-2284.

111. Strevens H., Wide-Swensson D., Hansen A. et al. Glomerular endotheliosis in normal pregnancy and pre-eclampsia // Br J Obst Gynecol. -2003. -№ 110. -p. 831-836.

112. Sucker C., Farokhzad F., Kurschat C. et al. The Homozygous Leu Variant of the Factor XIII Val34Leu Polymorphism as a Risk Factor for the Manifestation of thrombotic microangiopathies. // Clin Appl Thromb Hemost . -2009.-№ 15. - p.197-200.

113. Sucker C., Hetzel G.R., Farokhzad F. et al. Association of genotypes of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitors with thrombotic microangiopathies -a pilot study. // Nephrol Dial Transplant. - 2007. - № 22(5). - p. 1347-1350.

114. Sucker C., Kurschat C., Farokhzad F. et al. The TT genotype of the polymorphism in the methylentetrahydrofolate reductase as a risk factor in thrombotic microangiopathies: resalt from a pilot study. - Clin Appl Thromb Hemost. - 2009. № 15. - p. 283-288.

115. Suga S., Kim Y., Joly A. et al. Vascular endothelial grown factor (VEGF121) protects rats from renal infarction in thrombotic microangiopathy. // Kidney International. - 2001. - №60. - p. 1297-1308.

116. Sugimoto H., Hamanog Y., Charytan D. et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - № 278(15). - p. 12605-12608.

117. Tuffnell D.J., Shennan A. H., Waugh J. S. S. et al. The management of severe preeclampsia / eclampsia // RCOG Guideline. - 2006. - № 10. - Abstract.

118. Van Pampus M.G., Dekker G.A., Wolf H. et al High prevalence of hemostatic abnormalities in women with history of severe preeclampsia. // Am. J. Obstet. Gyn. - 1999. - № 180(5) - p. 1146-50.

119. Vikse B., Lorentz, M. I., Torbjorn, L. et al. Preeclampsia and the Risk of End-Stage Renal Disease. // Engl. J. Med. - 2008. - № 359. - p. 800 - 809.

120. Yang J.C., Haworth, L., Steinberg, S.M. et al. A randomized double-blind placebo controlled trial of bevacizumab (anti-VEGF antibody) demonstrating a prolongation in time to progression in patients with metastatic renal cancer: ASCO meeting abstract. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2002. - № 21. - p. 15. Abstract.

121. Yang R., Ogasawara A.K., Zioncheck T.F. et al. Exaggerated hypotensive effect of vascular endothelial growth factor in spontaneously hypertensive rats. // Hypertension. - 2002. - № 39(3). - p.815-820.

122. Zhihe Li, Ying Zhang, Jing Ying Ma et al. Recombinant Vascular Endothelial Growth Factor 121 Attenuates Hypertension and Improves Kidney Damage in a Rat Model of Preeclampsia. // Hypertension. - 2007. - № 50. - p. 686-692.