Патогенез и профилактика разнообразных клинических проявлений антифосфолипидного синдрома в акушерской практике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хизроева, Джамиля Хизриевна

• Хизроева, Джамиля Хизриевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Хизроева, Джамиля Хизриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АКУШЕРСКИЙ АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История вопроса

1.2. Эпидемиология

1.3. Определение

1.4. Диагностические критерии

1.5. Сомнительная форма антифосфолипидного синдрома

1.6. Клинические проявления АФС

1.7. Акушерские проявления АФС

1.8. Патогенез акушерских проблем АФС

1.9. Тромбозы и АФС

1.10. Патогенез тромбозов при антифосфолипидном синдроме

1.11. Лечение антифосфолипидного синдрома

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ

ТЕХНОЛОГИИ

Глава 4. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ И

СИНДРОМ ПОТЕРИ ПЛОДА

Глава 5 АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ И ТЯЖЁЛАЯ ФОРМА ПРЕЭКЛАМПСИИ

Глава 6. АРТЕРИАЛЬНЫЕ ТРОМБОЗЫ И ЦИРКУЛЯЦИЯ

АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

Глава 7. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЦИРКУЛЯЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ У БЕРЕМЕННЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ В

АНАМНЕЗЕ

Глава 8. КАТАСТРОФИЧЕСКАЯ ФОРМА

АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА

Глава 9. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВР активированное время

рекальцификации АД артериальное давление

АДФ аденозиндифосфат

АКА антикардиолипиновые антитела

AT III антитромбин III

АФА антифосфолипидные антитела

АФС антифосфолипидный синдром

АЧТВ активированное частичное

тромбопластиновое время ВА волчаночный антикоагулянт

ДВС диссеминированное

внутрисосудистое свертывание ИВЛ искусственная вентиляция

легких

ИЛ интерлейкин

НГ нефракционированный гепарин

НМГ низкомолекулярный гепарин

ОЦК объем циркулирующей крови

ПДФ продукты деградации

(FDP) фибрина/фибриногена

ПИ протромбиновый индекс

ПОНРП преждевременная отслойка

нормально расположенной плаценты

ПЦР полимеразная цепная реакция

PAI-1 ингибитор активатора

плазминогена 1 РКМФ растворимые комплексы

мономеров фибрина СЗВРП синдром задержки

внутриутробного развития плода

СЗП свежезамороженная плазма

СКВ системная красная волчанка

TAT комплекс тромбин-антитромбин

ТМ тромбомодулин

ТФ тканевой фактор

(TF)

ТЭГ тромбоэластограмма

хг хорионический гонадотропин

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

АРС активированный протеин С

APC-R резистентность к АРС

dRVVT время с разведенным ядом

гадюки Рассела

F1+2 фрагменты 1+2 протромбина

Gp гликопротеин

INR международное

(МНО) нормализованное отношение

ma максимальная амплитуда

тромбоэластограммы

PC протеин С

TFPI ингибитор внешнего пути

свертывания

TxA2 тромбоксан А2

P2GPI Р2 гликопротеин I

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенез и профилактика разнообразных клинических проявлений антифосфолипидного синдрома в акушерской практике»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Огромный прогресс в понимании причин и патогенетических механизмов возникновения

тромботических осложнений был сделан благодаря открытию и изучению тромбофилий. Под тромбофилией понимают наследственные или приобретенные аномалии в системе гемостаза, предполагающие к развитию тромбозов [16]. Одной из самых серьёзных проблем остается профилактика и лечение наиболее тяжелых осложнений беременности (преэклампсия, синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы, инсульты, цереброваскулярные нарушения) [3,19].

Открытие в конце XX века (1987 г.) антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993-2000 гг.) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике [25].

Отдельно хотелось бы обсудить роль антифосфолипидных антител в патогенезе синдрома потери плода, поскольку эффекты АФА чрезывачайно многообразны. Антифосфолипидные антитела

многосторонне (напрямую или опосредованно) влияют на процесс имплантации и раннее эмбрионическое развитие. Эффекты АФА чрезвычайно многообразны в отличие от изолированной формы генетической тромбофилии, что обусловлено, по-видимому, большой гетерогенностью антифосфолипидных антител. Повышая экспрессию РА1-1 и ТБ, АФА усиливают протромботические механизмы и потому десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта [2,3,40].

Повреждающее действие может осуществляться АФА еще несколькими путями:

под их влиянием изменяются адгезивные характеристики предимплантационого эмбриона; нарушается слияние синцития;

подавляется продукция хорионического гонадотропина; усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания [49].

Именно поэтому наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией. В таких случаях протромботическая тенденция становится непропорционально выше, и реализация возможна не только в форме тромботического поражения микроциркуляции и

синдрома потери плода, но и в форме макротромбозов.

Если роль тромбофилии в патогенезе потерь плода интенсивно изучается, то роль тромбофилии в патогенезе преэклампсии стала изучаться сравнительно недавно. По-видимому, это обстоятельство связано с тем, что преэклампсия считается полиэтиологичным синдромом, а нарушения в системе гемостаза до последнего времени рассматривались как вторичные явления. Хорошо известно, что преэклампсия сопровождается развитием ДВС-синдрома.

Главная мишень антифосфолипидных антител во время беременности - это плацента. Синдром потери плода, ВЗРП, преэклампсия - это последствия нарушений функции плаценты.

Основное внимание исследователей на сегодняшний день сфокусировано на триаде нарушений при преэклампсии:

- нарушение инвазии трофобласта

- маточно-плацентарная ишемия

- активация эндотелиальных клеток как результат формирования синдрома системного воспалительного ответа или механического повреждения.

Хотя этиология преэклампсии остается открытым вопросом, на основании многочисленных исследований сформировались взгляды на гестоз, как проявление ССВО [13]. Воспалительный ответ не является специфичным и может стимулироваться любой формой повреждения ткани и иммунными конфликтами. При этом происходит активация моноцитов, гранулоцитов, эндотелия, комплемента,

свертывающей системы.

Важными инициирующими факторами преэклампсии являются недостаточная плацентарная инвазия, а также нарушения дифференцировки трофобласта. Но ключевым моментом в формировании преэклампсии считается эндотелиальная дисфункция, которая является проявлением системного воспалительного ответа на воспаление.

Дисфункция эндотелиальных клеток может быть результатом действия различных факторов: нарушения кровотока, гипоксии, продуктов перекисного окисления липидов - свободных радикалов и атомарного кислорода, АФА, цитокинов (TNF, IL-6). Нарушение функции эндотелия приводит к' формированию вазоспазма, увеличению проницаемости сосудов, активации свертывающей системы крови. Эти процессы лежат в основе развития общеизвестных симптомов преэклампсии: гипертензии, протеинурии, отёков.

Артериальные и венозные тромбозы, а также тромбоэмболические осложнения, являются одними из наиболее опасных для жизни осложнений различных заболеваний. Они продолжают оставаться в то же время и важнейшей причиной материнской заболеваемости и смертности. В экономически развитых странах, где последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от геморрагий, эклампсии и сепсиса, тромбоэмболия легочной артерии на сегодняшний день - ведущая причина материнской смертности [14].

По обобщенным данным мировой литературы частота

тромбоэмболических осложнений во время беременности колеблется в пределах 2-5 на 1 ООО родов.

Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, что связано с наличием таких предрасполагающих факторов, как тенденция к стазу в результате гормональных и механических причин, состояние физиологической гиперкоагуляции в результате повышения уровня факторов свертывания в крови. Таким образом, физиологической беременности практически присуща «триада» Вирхова, предрасполагающая при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий [3,21,39]. При осложненном течении беременности, родов и послеродового периода степень выраженности триады Вирхова возрастает. Так, у беременных и родильниц с экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, оперированное сердце, искусственные клапаны сердца, заболевания почек, гипертензия, гнойно-септические заболевания и пр.), а также у беременных с гестозом и родильниц с послеродовыми гнойно-септическими заболеваниями возникает синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС), который определяет основной патологический фактор риска возникновения тромбоэмболии.

Важнейшая роль в возникновении артериальных и венозных тромбозов, а также тромбоэмболий принадлежит приобретенным и генетически обусловленным причинам тромбофилии, к которым относятся антифосфолипидный синдром и генетические мутации факторов свертывания или

генетически обусловленные дефициты ингибиторов свертывания: мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефициты AT III, протеина С, S и пр. Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности при предсуществующей тромбофилии повышается в десятки и сотни раз [50,91].

Если суммировать прямо связанные с тромбозами фатальные исходы при самых разнообразных заболеваниях в клинической практике, то станет очевидным, что тромбозы являются главной причиной смерти населения Земли. На протяжении многих лет тромбозы и тромбоэмболии рассматривались как непредотвратимые осложнения. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител (АФА) и генетических тромбофилий, нарушающих

функционирование защитных механизмов против тромбоза -естественных антикоагулянтов, эндотелия, системы фибринолиза, появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений.

Со времени появления АФС появилось много проблем. С какими же проблемами сталкивается клиницист? Во-первых, это проблема клиники. На самом деле, АФС - это синдром-хамелеон. И АФС пациенты представлены большим разнообразием клинических симптомов. Спектр клинической картины АФС достаточно широк и включает поражение практически всех органов и тканей, что обусловлено возможностью вовлечения сосудов любой локализации. Это

и мигрень, эпилепсия, хорея, нейросенсорная потеря слуха, сетчатое ливедо, проявления со стороны других органов и систем, хотя они и не включены в диагностические критерии. Поэтому, врачи практически любой специальности могут столкнуться с АФС [83,99]. Трудности диагностики АФС, с которыми всё чаще сталкивались исследователи и клиницисты, предопределили необходимость определения критериев антифосфолипидного синдрома. На сегодняшний день под АФС понимают комплекс определенных клинических признаков и лабораторных данных, в частности, наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. Для подтверждения диагноза АФС требуется проявление хотя бы одного из клинических симптомов и одного из лабораторных критериев. По новым критериям требуется как минимум 12 нед. между клиническими проявлениями АФС и положительными лабораторными тестами. Есть мнение, что циркуляция временных (транзиторных) АФА, что является нередким явлением в кинической практике, может внести путаницу в классификацию, поэтому рабочая комиссия по АФА на основании мнения ведущих международных экспертов в этой области предлагает увеличить интервал до 12 нед. Это повышает вероятность того, что выявленные АФА обусловлены наличием АФС. Тем не менее, с нашей точки зрения, как лабораторные, так и клинические критерии АФС будут в Дальнейшем претерпевать изменения,

поскольку как антифосфолипидные антитела, так и их кофакторы чрезвычайно гетерогенны, что по-видимому и является одной из причин пестрой картины клинических проявлений АФС. Наиболее изученными кофакторами являются (32-гликопротеин I, протромбин, аннексии V [9, 152]. В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска синдрома потери плода, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также высокого риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии.

В свете вышеизложенного исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов. Без этого невозможно обеспечить подбор адекватной дозы препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромботические осложнения противотромботической терапии. Наличие акушерской и тромботической патологии в анамнезе является сигналом к проведению тестирования на наличие циркуляции АФА. Клинические ситуации в акушерстве, диктующие необходимость определения АФА являются в то же время

показанием для выявления возможных скрытых генетических форм тромбофилии [145,146].

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине, и значимости своевременной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации ведения беременности и профилактики важнейших акушерских осложнений в группах высокого риска, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования

Дальнейшее изучение патогенеза и совершенствование принципов диагностики и патогенетической профилактики повторных осложнений беременности, обусловленных антифосфолипидным синдромом.

Основные задачи исследования

1. Изучить роль и частоту антифосфолипидного синдрома в патогенезе важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, тяжёлых форм преэклампсии, неудач экстракорпорального оплодотворения, тромбозов и тромбоэмболий.

2. Изучить особенности спектра антифосфолипидных антител и антител к кофакторам антифосфолипидных антител при осложнениях беременности - синдроме потери плода, тяжелых формах преэклампсии, неудачах ЭКО и артериальных и венозных тромбозах.

3. Установить прогностически наиболее неблагоприятные сочетания циркуляции антифосфолипидных антител.

4. Совершенствовать принципы диагностики

антифосфолипидного синдрома.

5. Определить прогностическое значение выявления различных форм тромбофилий у пациенток с синдромом потери плода, преэклампсией и острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе.

6. Изучить исходы для матери и плода беременностей, осложненные антифосфолипидным синдромом.

7. Разработать алгоритм подготовки к наступлению беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с циркуляцией антифосфолидных антител.

8. Обосновать необходимость раннего начала профилактики акушерских осложнений у пациенток с антифосфолипидным синдромом и генетическими формами тромбофилии.

9. Разработать принципы патогенетически обоснованной, эффективной и безопасной профилактики основных акушерских осложнений - синдрома потери плода, преэклампсии, острых сосудистых расстройств.

Научная новизна работы Изучены молекулярные механизмы антифосфолипидного синдрома при разнообразных патологических состояниях в акушерстве.

Пересмотрены диагностические подходы к выявлению антифосфолипидного синдрома. Была определена диагностическая и прогностическая значимость выявления разнообразного спектра антифосфолипидных антител, антител к кардиолипину, аннексину V, Ь2-гликопротеину I, протромбину, волчаночного антикоагулянта, мутаций и полиморфизмов в генах системы гемостаза, гомоцистеина в развитии различных осложнений беременности (синдрома потери плода, тяжелых форм

преэклампсии, неудач экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)), венозных и артериальных тромбозов.

Впервые в нашей стране проведено фундаментальное исследование, посвященное одновременно изучению роли сочетания антифосфолипидного синдрома, генетической тромбофилии и гипергомоцистеинемии в патогенезе основных акушерских осложнений - синдрома потери плода, преэклампсии, неудач ЭКО, тромбозов и тромбоэмболий.

Впервые установлены наиболее неблагоприятные в прогностическом плане сочетания одновременной циркуляции нескольких видов антифосфолипидных антител с точки зрения развития тяжёлых форм преэклампсии, привычного невынашивания беременности, повторных неудач ЭКО и рецидивов тромбоза во время беременности.

Впервые был высказан новый взгляд на механизмы развития преэклампсии с точки зрения патогенетической роли тромбофилии, провоспалительного статуса, фетальной тромбофилии у женщин с антифосфолипидным синдромом.

Были разработаны принципы патогенетической профилактики повторных потерь плода и тяжелой преэклампсии у беременных с различными формами антифосфолипидного синдрома.

Впервые разработаны принципы ведения женщин на этапах подготовки к беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпоральное оплодотворение) и на фоне гормонального протокола ЭКО.

Обоснована роль противотромботической терапии у беременных с острыми сосудистыми расстройствами в анамнезе под контролем молекулярных маркеров тромбофилии.

Впервые изучена и оценена роль вторичной профилактики повторных осложнений беременности с применением низкомолекулярных гепаринов, низких доз аспирина, антиоксидантов, препаратов натурального прогестерона и

витаминов.

Практическая значимость

С учетом современных аспектов понимания патогенетических механизмов АФС выработаны наиболее рациональные принципы диагностики, терапии и профилактики осложнений, вызванных циркуляцией антифосфолипидных антител у женщин с синдромом потери плода, преэклампсией, неудачами ЭКО, венозными и артериальными тромбозами в анамнезе.

Разработан алгоритм обследования женщин с акушерскими и тромботическими осложнениями в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии.

Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы основных акушерских осложнений при неудачах ЭКО с точки зрения патогенетической роли тромбофилии. Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии для течения фертильного и гестационного процесса. Разработан алгоритм обследования женщин с бесплодием и повторными неудачами программы ЭКО в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии.

Разработанные принципы диагностики различных форм антифосфолипидного синдрома и патогенетически обоснованная профилактика с применением гирудотерапии, низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов в процессе подготовки к беременности позволили предотвратить развитие тяжелых акушерских осложнений во

2-3 триместрах беременности и предупредить прерывание беременности на ранних ее этапах и предотвратить развитие тяжелой формы антифосфолипидного синдрома — катастрофической его формы.

Положения, выносимые на защиту

1. Циркуляция антифосфолйпидных антител или антифосфолипидный синдром лежат в основе молекулярных механизмов разнообразных осложнений в акушерстве (синдром потери плода, тяжелые формы преэклампсии, неудачи экстракорпорального оплодотворения, артериальных и венозных тромбозов).

2. Клинически наиболее неблагоприятная форма антифосфолипидного синдрома, как правило, обусловлена одновременной циркуляции нескольких видов антифосфолипидных антител - антител к Ь2-гликопротеину I, кардиолипину, аннексину V и волчаночного антикоагулянта.

3. Неблагоприятным фактором риска развития основных осложнений беременности является сочетание антифосфолипидного синдрома с генетической тромбофилией (мутации в гене фактора V Лейден, протромбина, протеина С, антитромбина III) и с гипергомоцистеинемией.

4. Наличие осложнений беременности, рецидивирующего её характера и тромботической патологии в анамнезе является показанием к проведению тестирования на наличие циркуляции АФА. Клинические ситуации в акушерстве, диктующие необходимость определения АФА являются в то же время показанием для выявления возможных скрытых генетических форм тромбофилии.

5. Применение в качестве основной терапии низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов, начиная с преконцепционного

периода и на протяжении всей беременности и послеродового периода позволяет существенно повысить эффективность репродуктивных исходов и предотвратить повторные осложнения беременности.

Апробация работы Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета №10 от 25 апреля 2014 года ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, Национальном Конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Москва, 2011), 22-м Международном конгрессе по тромбозам (Ницца, 2012), ХШ-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012), 2-й Международной Конференции по клинической гемостазйологии (Тбилиси, 2012), 11-м Всемирном Конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013), 5-м Международном Симпозиуме «Вопросы женского здоровья» (Вена, 2013).

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в практику родильных домов №32 и №4, специализированного терапевтического отделения городской клинической больницы №67 г.Москвы, отделения гинекологии той же больницы, Медицинского Женского Центра, женской консультации №32 ГП №96.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 52 научные работы, включая соавторство в 3 монографиях и 2 работы за рубежом (США). Из них 16 статей в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа представлена на 313 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 42 таблицами.

Библиографический указатель включает 201 работы на русском и 181 - на иностранных языках.

Личный вклад автора

Автором лично выполнены все исследования, направленные на изучение и диагностику антифосфолипидного синдрома с учётом последних рекомендаций международного консенсуса по антифосфолипидному синдрому. Проведена регистрация, статистическая обработка, анализ полученных данных и обобщение полученных результатов. Автор самостоятельно осуществляла набор пациентов в исследование, их клиническое, инструментальное и лабораторное обследование. Участвовала во всех исследованиях патологии гемостаза, заполняла специально разработанные для данного исследования учетные формы и клинические карты. Все пациенты были лично консультированы соискателем и подготовлены к наступлению последующей беременности после соответствующей патогенетической терапии и нормализации параметров гемостаза. Терапия начиналась с фертильного цикла, и пациенты наблюдались на протяжении всей беременности и послеродового периода.

Глава 1. АКУШЕРСКИЙ

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

История вопроса.

Исследования в области антифосфолипидного синдрома зародились еще в начале 20 века. В 1906 году Вассерман разработал метод серологической диагностики сифилиса, основанный на фиксировании комплемента при взаимодействии аутоантител из сыворотки больных сифилисом и "сифилитического антигена", выделяемого из органов животных [112]. Но только в 1941 г. Pangborn доказал, что химической основой этой реакции является кардиолипин, содержащийся в спиртовом экстракте бычьего сердца и используемый в качестве антигена в реакции Вассермана. Положительные результаты этого теста стали наблюдаться и у пациентов с аутоиммунными, воспалительными и гематологическими заболеваниями, но без признаков сифилитической инфекции

(ложноположительная реакция Вассермана) [136, 137].

В 1952 г. Conley и Hartman описали нарушение свертываемости крови у 2 пациенток с системной красной волчанкой (СКВ). Тесты in vitro демонстрировали повышенную антикоагулянтную активность, которая проявлялась удлинением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени. На основании этого было сделано предположение о циркуляции какого-то сывороточного ингибитора свертывания у пациентов с СКВ.

В 1963 г. Bowie, работавший в Mayo Clinic, впервые описал тромбозы у больных с циркулирующим антикоагулянтом. Был выявлен парадоксальный факт -волчаночный антикоагулянт ассоциируется не с кровоточивостью, как это можно было ожидать с учетом лабораторных тестов, а с частыми тромботическими осложнениями [99).

Два года спустя Alarcon-Segovia и Osmundson описали необычную клиническую симптоматику, связанную с периферическими сосудистыми проявлениями СКВ. Сюда входили венозные и артериальные тромбозы, сетчатое ливедо и ложноположительные серологические тесты на сифилис. Эти клинические проявления и сформировали основу антифосфолипидного синдрома, который был окончательно определен в 1983г. [171].

В 70-х годах Feinstein и Rapaport ввели термин "Волчаночный Антикоагулянт" для обозначения этого неспецифического циркулирующего в плазме ингибитора коагуляции, не связанного с тенденцией к кровотечению и обнаруживаемого преимущественно у пациентов с СКВ. Тромбозы происходили у этих больных, несмотря на то, что тесты in vitro демонстрировали гипокоагуляцию [47,104,168].

В конце 70-х и начале 80-х годов было опубликовано много статей с описанием пациентов с подобной клинической симптоматикой, но без клинических и серологических проявлений СКВ [105]. Существование «первичного» АФС (в отсутствие СКВ и др. аутоиммунных заболеваний и заболеваний соединительной ткани) не

подозревалось вплоть до 1988г., когда определение и клинические и серологические проявления этой новой нозологической единицы были уже сформированы. Впервые определение и диагностические критерии первичного АФС были сформулированы Я. АзЬегэоп в 1988 г. [26,27]. Стало ясно, что связь между гиперпродукцией АФА и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер, наблюдаясь в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков этого или какого-либо другого ведущего заболевания. Для обозначения этой новой формы патологии был предложен термин "первичный АФС" [26,89].

Эпидемиология

Данные о частоте АФА в общей популяции весьма разноречивы [94, 125]. Во многом это связано с существующей долгое время путаницей в лабораторной диагностике и отсутствием критериев диагностики циркуляции АФА. Тем не менее, большинство исследований показало, что циркуляция АФА наблюдается у 2-4% здоровых беременных женщин, равно как и у здоровых небеременных. При этом следует отметить, что у женщин АФА обнаруживаются в 2-5 раз чаще, чем у мужчин, хотя возможно, это связано с тем, что один из главных признаков АФС - привычное невынашивание - критерий, характерный исключительно для женщин, чаще всего является причиной выявления АФА [15, 206].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хизроева, Джамиля Хизриевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аржанова О.Н., Кузнецова А.В. Лечение плацентарной недостаточности у беременных с антифосфолипидным синдромом и варикозной болезнью. // Consilium medicum. - 2006. - N8, №6. - С.28-30.

2. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. Вопр. гинекол.акушер. и перинатал. 2004; 3(2): 7-13.

3. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Дис. докт.мед.наук. - М.2004.- 297с.

4 Геворкян М.А., Манухин И.Б. «Клинические лекции по гинекологической эндокринологии». М. Гэотар-Медиа, 2006. - 320с.

5. Добрынина Л. А., Калашникова Л. А., Павлова Л.Н. Причины ишемического инсульта в молодом возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 2011; 3: 4-8.

6. Калашникова Л.А. Цереброваскулярные нарушения при антифосфолипидном синдроме. Том 5. N1, 2011.

7. Калашникова Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома. М.: Медицина, 2003, 256 е.: ил.

8. Макаров О.В., Ткачев О.РН, Волкова Е.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты. - М.: «Гэотар-Медиа», 2010. - 136с.

9. Макаров И.О., Сидорова И.С. Современный взгляд на патогенез фетоплацентарной недостаточности// Материалы VII Росс форума Мать и дитя. М., 2005 - С. 134

10. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиныиина С.В. «Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии». М., «Триада-Х», 2007 - 456с.

11. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. «Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности». М., Триада-Х, 2005. -216с.

12. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров С.В. «Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике». М., Триада-Х, 2002. - 496с.

13. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныиина С.В. «Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве».

14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныиина С.В. «Тромбозы и тромбоэмболии в ашерско-гинекологической клинике». М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 1064с.

15. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. «Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике». М., Триада-Х, 2003. - 904с.

16. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. «Тромбофилические состояния в акушерской практике». Научное издание. - М.: «Руссо», 2001. - 704с.

17. Мхеидзе Н.Э. Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе. Дис. ... канд.мед.наук. -М.2006.- 129с.

18. Насонов E.JT. Ревматология. Национальное руководство. - М.: Гэотар-Медиа, 2008. -737с.

19. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром. Монография. - М.: Литтера, 2004. - 440 с.

20. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Курцер М.А. «Акушерство. Учебник». М., Гэотар-Медиа, 2008. - 656с.

21. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность. // Трудн Пац. 2005. ТЗ-№2. С.18-19.

22. Стрижаков А.Н. Игнатко И.В. «Потеря беременности». М. ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 224с.

23. Amengual О, Atsumi Т, Khamashta MA, Tinahones F, Hughes GR. Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein in antiphospholipid syndrome. Br J Rheumatol. 1997; 36: 964-968.

24. Arnout J, Meijer P, and Vermylen J. Lupus anticoagulant testing in Europe: an analysis of results from the first European Concerted Action on Thrombophilia (ECAT) survey using plasmas spiked with monoclonal antibodies against human beta2-glycoprotein I. Thromb Haemost 1999; 81(6):929-934.

25. Arulkumaran S. Clinical obstetrics and gynaecology. Inherited thrombophilias. // Elsevier Company. - 2003. - 528p.

26. Asherson RA, Piette J-C, Cervera R. Primary, secondary, seronegative, catastrophic and other subsets of the antiphospholipid syndrome. 2002 Elsivier Science. 285-292.

27. Asherson SA: New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: 'PRE-APS' (probable APS) and microangipathic antiphospholipid syndrome ('MAPS'). Autoimmun. Rev. 6, 76—80 (2006).

28. Azem F, Many I, Yovel I, Amit A, Lessing JB, Kupferminc MJ. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures. Human Reproduction Vol.19, N2, pp.368-370, 2004.

29. Atsumi T, Khamashta MA, Amengual O, Donohoe S, Mackie I, Ichikawa K, Koike T, Hughes GR. Binding of anticardiolipin antibodies to protein С via B2-glycoprotein I (132-GPI): a possible mechanism in the inhibitory effect of antiphospholipid antibodies on the protein С system. Clin Exp Immunol. 1998; 112: 325-333.

30. Atsumi T, Khamashta MA, Ha worth RS, Brooks G, Amengual O, Ichikawa K, Koike T, Hughes GR. Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid

syndrome: a pathogenic role for endothelin 1. Arthritis Rheum. 1998; 41: 800807.

31. Atsumi T, Ieko M, Bertolaccini ML, et al. Association of autoantibodies against the phosphatidylserine-prothrombin complex with manifestations of the antiphospholipid syndrome and with the presence of lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 2000; 43(9): 1982-1993.

32. Atsumi T and Koike T. Antiprothrombin antibody: why do we need more assays? Lupus 2010; 19(4):436-439.

33. Audrain MA, El-Kouri D, Hamidou MA, et al. Value of autoantibodies to beta(2)-glycoprotein 1 in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(5):550-553.

34. Alen A.H. et al. Polycystic ovary syndrome. London and New York, "Taylor&Francis", 2005. - 256p.

35. Bancsi LF, van der Linden IK, Bertina RM. B2-Glycoprotein I deficiency and the risk of thrombosis. Thromb Haemost. 1992; 67: 649-653.

36. Bates SM. Pregnancy-associated venous thromboembolism: prevention and treatment. Seminars in Hematology, Vol 48, N4, October 2011, pp 271-284.

37. Bell WN, Alton HG A brain extract as a substitute for platelet suspensions in the thromboplastin generation test. Nature. 1955; 174: 880-881.

38. Bergrem A, Jacobsen EM, Skjeldestad FE, et al. (2010) The association of antiphospholipid antibodies with pregnancy-related first time venous thrombosisa population-based case-control study. Thromb Res 125(5):e222-e227.

39. Bick R.L. Disorders of thrombosis and hemostasis. Clinical and laboratory practice. // 3rd edition by Lippincott Williams & Wilkins. - 2002. - 446p.

40. Bick R.L. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Hematology/Oncology clinics of North America. // by Saunders Company. - 2008. - 999-1203.

41. Blank M, Faden D, Tincani A, Kopolovic J, Goldberg I, Gilburd B, Allegri F, Balestrieri G, Valesini G, Shoenfeld Y. Immunization with anticardiolipin cofactor (B-2-glycoprotein I) induces experimental antiphospholipid syndrome in naive mice. JAutoimmun. 1994; 7: 441-455.

42. Blank M, Krause I, Fridkin M et al.: Bacterial induction of autoantibodies to (32-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J. Clin. Invest. 109, 797-804 (2002).

43. Blickstein I. Obstetrics and gynecology clinics of North America.// -Thrombophilia and Women's health. - Sept 2003. - Vol. 33, N 3.

44. Boffa M-C, Piette J-C. Papers and abstracts from the 9th International Symposium on Antiphospholipid Antibodies. Tours, France, September 12-16, 2000.J Autoimmun. 2000; 15: 81-A95.

45. Bose P, Black S, Kadyrov M, Weissenborn U, Neulen J, Regan L, Huppertz B. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecolo 2005; 192:23-30.

46. Bourne T., Condous G. Handbook of early pregnancy care. // Informa Healhcare Ltd. - 2006. - 158 p.

47. Bowie WEJ, Thompson JH, Pascuzzi CA, Owen GA. Thrombosis in systemic erythematosus despite circulating anticoagulants. J Clin Invest. 1963; 62: 416430.

48. Branch DW, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol. 2003 Jun; 101 (6): 1333-44.

49. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res 2004; 114:40914.

50. Brenner B, Aharon A. Sarig G. Antiphospholipid syndrome, heritable thrombophilia and early pregnancy loss. Textbook of Periconceptional Medicine. Edited by Nick S Macklon, Ian A Greer and Eric AP Steegers. CRC Press 2008; 349-356.

51. Brey RL, Stallworth CL, McGlasson DL, et al. Antiphospholipid antibodies and stroke in young women. Stroke 2002; 33(10):2396-2400.

52. Buckingham KL, Stone PR, Smith JF, Chamley LW. Antiphospholipid antibodies in serum and follicular fluid - is there a correlation with IVF implantation failure? Human Reproduction Vol.21, N3, pp.728-734, 2006.

53. Campbell AL, Pierangeli SS, Wellhausen S, Harris EN. Comparison of the effects of anticardiolipin antibodies from patients with the antiphospholipid syndrome and with syphilis on platelet activation and aggregation. Thromb Haemost. 1995; 73: 529-534.

54. Carmona F, Balasch J. Fetal and obstetric manifestations and infertility in the antiphospholipid syndrome. In: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y (eds). The antiphospholipid Syndrome II: Autoimmune Thrombosis. Amsterdam: Elsevier, 2002, 205-211.

55. Carp HJ, Shoenfeld Y. Anti-phospholipid antibodies and infertility. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 32:159-161.

56. Cervera R., Balasch J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Human Reproduction Update. May 22, pp 1-8, 2008.

57. Cervera R, Espinosa G. Update on the catastrophic antiphospholipid syndrome and the "CAPS Registry". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 333-337.

58. Cockrell E, Espinosa R, McCrae. Annexin II: biology and relevance to the antiphospholipid syndrome. Lupus, October 1, 2008' 17(10):944-952.

59. Conley CL, Hartmann RC. A hemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest. 1952; 31:621.

60. Costa M, Colia D. Treating infertility in autoimmune patients. Rheumatology 2008;47:38-41.

61. Crowther MA, Johnston M, Weitz J, Ginsberg JS. Free protein S deficiency may be found in patients with antiphospholipid antibodies who do not have systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost. 1996; 76: 689-691.

62. Day HM, Thiagarajan P, Ahn C, et al. Autoantibodies to beta2-glycoprotein I in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid antibody syndrome: clinical correlations in comparison with other antiphospholipid antibody tests. J Rheumatol 1998; 25(4):667-674

63. Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials. Br. J Obstetrics Gynaecol. 1989 Mar; 96 (3): 275-80.

64. Di Simone N, Luigi M, Marco D: Pregnancies complicated with antiphospholipid syndrome: the pathogenic mechanism of antiphospholipid antibodies, a review of the literature. Ann. NY Acad. Sci. 1108, 505-514 (2007).

65. Dodd JM, Ash wood P, Flenady V, Jenkins-Manning S, Cincotte R. A survey of clinician and patient attitudes towards the use of progesterone for women at risk of preterm birth. Aust N Z J Obstetr Gynaecol. 2007 Apr; 47 (2): 106-9.

66. Donadini MP, Ageno W. Unusual site thrombosis. Seminars in Hematology, Vol 48, October 2011, pp 264-270.

67. Donadini MP, Dentani F, Ageno W. Splanchnic vein thrombosis: new risk factors and management. Thrombosis Research 129, Suppl 1 (2012) S93-S96.

68. Esmon NL, Safa O, Smirnov MD, Esmon CT. Antiphospholipid antibodies and the protein C pathway. JAutoimmun. 2000; 15: 221-225.

69. Esmon CT, Xu J, Lupu F. Innate immunity and coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2011; 9 (Suppl. 1): 182-188.

70. Espinosa G, TassiesD, Reverter J-C. Hematological abnormalities in the antiphospholipid syndrome. 2002. Elsevier Science B.V. 259-276.

71. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management -Update 2003. Cerebrovasc Dis 2003; 16:311-337.

72. Favaloro EJ, Wong RCW. The antiphospholipid syndrome: diagnosis, pathogenesis, laboratory testing, and management. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 299-304.

73. Favaloro EJ, Wheatland L et al. Internal quality control and external quality assurance in testing for antiphospholipidantibodies: part I - anticardiolipin and anti-b2-glycoprotein I antibodies. Seminars in thrombosis and hemostasis. Volume 38, Number 4/2012; 390-403.

74. Feinstein DI, Rapaport SI. Acquired inhibitors of blood coagulation.In: Spaet TH, ed. Progress in Hemostasis and Thrombosis. Vol 1. New York, NY: Grune & Stratton; 1972: 75-95.

75. Fiona Lyall, M. Belfort. Pre-eclampsia: etiology and clinical practice. // Cambridge University Press. - 2007. - 548p.

76. Fujimura Y, Matsumoto M, Yagi H. Thrombotic microangiopathy. Intern Med. 2010; 49(1):7-15.

77. Furukawa S., Fujita T., Shimbakuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. // The Journal of Clinical Investigation. - 2004. - Vol. 114. - N.12.-P. 1752- 1761.

78. Gabriel R. de Freitas, Bogousslavsky J. Risk factors of cerebral vein and sinus thrombosis. Handbook on Cerebral Venous Thrombosis. Front Neurol Neurosci. Basel, Karger, 2008, vol 23, pp.23-54.

79. Galli M, Comfurius P, Maassen C, et al. (1990) Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 335(8705): 1544-1547.

80. Galli M. Interpretation and recommended testing for antiphospholipid antibodies. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 348-352.

81. Gharavi AE, Vega-Ostertag M, Espinola RG et al.: Intrauterine fetal death in mice caused by cytomegalovirus-derived peptide induced aPL antibodies. Lupus 13, 17-23 (2004).

82. Gilham JC, Myers JE, Baker PN, Taggart MJ. TNF-a alters nitric oxide - and

endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated vasodilatation in human omental arteries. Hypertension in Pregnancy, 27:29-38, 2008.

83. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 328-332.

84. Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 119(Suppl. 1), S122-S131 (2001).

85. Girardi G, Berman J, Redecha P, Spruce L, Thurman JM et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2003; 112:1644-1654.

86. Girardi G, Redecha P, Salmon J. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med 2004; 10:1222.

87. Greinacher A, Eichler P, Lietz T, Warkentin TE. Replacement of unfractionated heparin by low-molecular-weight heparin for postorthopedic surgery antithrombotic prophylaxis lowers the overall risk of symptomatic thrombosis because of a lower frequency of heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2005; 106:2921-2.

88. Groot PhG, Urbanus RT. The future of antiphospholipid antibody testing. Seminars in thrombosis and hemostasis. Volume 38, Number 4/2012; 412-419.

89. Gushiken FC, Arnett FC, Thiagarajan P. Primary antiphospholipid antibody syndrome with mutations in the phospholipid-binding domain of 132-glycoprotein

Am JHematol. 2000; 65: 160-165.

90. Iorio A., Barnes C., Vedovati M-C. Thrombophilia and cerebral vein thrombosis. Handbook on Cerebral Venous Thrombosis. Front Neurol Neurosci. Basel, Karger, 2008, vol 23, pp.55-76.

91. Hameed A, Regan L. Acquired thrombophilia and recurrent early pregnancy loss. In: Early Pregnancy, ed. Roy G. Farquharson and Mary D.Stephenson. Published by Cambridge University Press. 2010. 113-129.

92. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth Young CG, Loizou S, Hughes GR. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1983; 2: 1211-1214.

93. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. (1983) Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 2(8361): 1211—1214. Medline.

94. Harris EN, Hughes GRV, Gharavi AE. Antiphospholipid antibodies: an elderly statesman dons new garments. J Rheumatol. 1987; 14 (suppl 13): 208-213.

95. Hellan M, Kuhnel E, Speiser W, Lechner K, Eichinger S. Familial lupus anticoagulant, a case report and review of the literature. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998; 9: 195-200.

96. Holers VM, Girardi G, Mo L, Gurthtidge JM, Molina H, Pierangeli SS, Espinola R, Xiaowei LE et al. C3 activation is required for anti-phospholipid antibody-induced fetal loss. J Exp Med 2002; 195: 211-220.

97. Howard JA CARP. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. // Informa UK Ltd. - 2007. - 290p.

98. Hughes GR. The anticardiolipin syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1985; 3: 285-286.

99. Hughes GR, Asherson RA, and Khamashta MA (1989) Antiphospholipid syndrome: linking many specialties. Ann Rheum Dis 48(5):355-356.

100. Hughes GR, Khamashta MA, Gharavi AE, Wilson WA. New Orleans 7th International Symposium on Antiphospholipid Antibodies. Proceedings and abstracts. Lupus. 1996; 5: 343-558.

101. Hughes GRV, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2003; 62:1127.

102. Kaul K, Erkan D, Artim-Esen B, Diz-Kucukkaya R, Inane M, Lockshin MD: Warfarin alternatives for secondary thrombosis prophylaxis in antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 52, S595 (2005) (Abstract).

103. Kenet G, Aronis S, Berkun Y, Bonduel M. et al. Impact of persistent antiphospholipid antibodies on risk of incident symptomatic thromboembolism in children: a systematicreview and meta-analysis. Seminars in thrombosis and hemostasis. Volume 37, Number 7, 2012; 802-809.

104. Kershaw G, Suresh S, Orellana D, Nguy Y-M. Laboratory identification of lupus anticoagulants. Seminars in thrombosis and hemostasis. Volume 38, Number 4/2012; 375-384.

105. Khamashta MA. Systemic lupus erythrematosus and pregnancy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20:685-94.

106. Krikun G, Lockwood CJ, Wu XX, Zhou XD, Guller S, Calandri C, Guha A, Nemerson Y, Rand JH. The expression of the placental anticoagulant protein,

annexin V, by villous trophoblasts: immunolocalization and in vitro regulation. Placenta. 1994; 15: 601-612.

107. Romberg A, Renaudineau Y, Blank M, Youinou P, Shoenfeld Y. Anti-132-glycoprotein I antibodies and anti-endothelial cell antibodies induce tissue factor in endothelial cells. Isr Med Assoc J. 2000; 2 (suppl 1): 27-31.

108. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2004. - 191, 412-24.

109. Lakos G, Favaloro EJ, Harris EN, et al. International consensus guidelines on anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein i testing: a report from the APL Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Arthritis Rheum 2012; 64(1):1—10.

110. Lakos G. Interference in antiphospholipid antibody. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 353-359.

111. de Laat B, Pengo V, and Pabinger I, et al. (2009) The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study. J Thromb Haemost 7(11): 1767-1773.

112. Laurell A, Nilsson I. Hypergammaglobulinemia, circulating anticoagulant and biologic false-positive Wassermann reaction. J Lab Clin Med. 1957; 49: 694707.

113. Laskowska M, Laskowska K, Oleszczuk J. Interleukin-18 concentrations in pregnancies complicated by preeclampsia with and without IUGR: a comparison with normotensive pregnant women with isolated IUGR and healthy pregnant women. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health 1 (2011); 206-212.

114. Lefkou E, Hunt B. Pre-eclampsia. The Obstetric Hematology Manual, ed. Sue Pavord and Beverly Hunt. 2010; 203-217.

115. Lellouche F, Martinuzzo M, Said P, Maclouf J, Carreras LO. Imbalance of thromboxane/prostacyclin biosynthesis in patients with lupus anticoagulant. Blood. 1991; 78: 2894-2899.

116. Leveno I., Kenneth J. Williams's manual of obstetrics: pregnancy complications. 22-end edition. 2007. - 598p.

117. Levi M, Nieuwdorp M, Poll T, Stroes E. Metabolic Modulation of inflammation - induced activation of coagulation. Seminars in Thrombosis and Hemostasis/Vol 34, Number 1; 2008:26-32.

118. Les I, Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Intensity and duration of anticoagulation therapy in antiphospholipid syndrome. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 339-347.

119. Lieby P, Poindron V, Roussi S. Et al. Pathogenic antiphospholipid antibody: an antigen-selected needle in haystack. Blood, September 15, 2004; 104(6): 17111715.

120. de Lignieres B., Dennerstein L., Backstrom T. Influence of route of administration on progesterone metabolism. Maturitas. 1995 Apr.; 21 (3): 251-7.

121. Lin WS, Chen PC, Yang CD et al.\ Some antiphospholipid antibodies recognize conformational epitopes shared by ß2-glycoprotein I and the homologous catalytic domains of several serine proteases. Arthritis Rheum. 56, 1638-1647 (2007).

122. Lockshin MD, Kim M, Laskin CA, et al. Lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, predicts adverse pregnancy outcome in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2012; 64(7):2311-2318.

123. Lockwood CJ, Huang SJ, Krikun G et al. Decidual hemostasis, inflammation and angiogenesis in preeclampsia. Seminars in Thrombosis and Hemostasis/Vol 37, Number 2. 2011:158-163.

124. Lopez LR, Dier KJ, Lopez D, Merrill JT, and Fink CA. Anti-beta 2-glycoprotein I and antiphosphatidylserine antibodies are predictors of arterial thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol 2004; 121(1): 142—149.

125. Luong T-H, Rand JH, Wu XX, Godbold JH, Gascon-Lema MG, Tuhrim S. Seasonal distribution of antiphospholipid antibodies. Stroke. 2001; 32: 17071711.

126. Luoto R, Kharazami E, Whitley E et al. Systolic hypertension in pregnancy and cardiovascular mortality: a 44-year follow-up study. Hypertension in Pregnancy, 27:87-94, 2008.

127. Lyden TW, Vogt E, Ng AK, Johnson PM, Rote NS. Monoclonal antiphospholipid antibody reactivity against human placental trophoblast. J Reprod Immunol. 1992; 22: 1-14.

128. Lyle C.A., Bernard T.J., Goldenberg N.A. Childhood arterial ischemic stroke: a review of etiologies, antithrombotic treatments, prognostic factors, and priorities for future research. Seminars in thrombosis and hemostasis. Vol. 37. 7. 2011, p.786-793.

129. Macut D, Micic D, Suvajdzic N et al. Ovulation induction and early pregnancy loss in woman susceptible to autoimmune diseases: a possible interrelationship. Gynecol Endiocrinol 2000; 14: 153-7.

130. Manno M, Tomei F, and Fasciani A, Costa M. Ovarian hyperstimulation syndrome: the best approaches for prevention and treatment. A mini-rewiev. Curr Women's Health Rev 2007; 3:49-54.

131. Marai I, Carp HJA, Shai S, Shabo R, Fishman G, Shoenfeld Y. Autoantibody panel screening in recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol 2004; 51:235240.

132. McCarty GA. Seronegative antibody syndrome (SNAPS) and snapping to it. Vol 2. 2006.

133. McNeeley PA, Dlott JS, Furie RA, Jack RM, Ortel TL, Triplett DA, Victoria EJ, Linnik MD. ß2-Glycoprotein I-dependent anticardiolipin antibodies preferentially bind the amino terminal domain of B2-glycoprotein I. Thromb Haemost. 2001; 86: 590-595.

134. Meroni PL, Raschi E, Camera M, Testoni C, Nicoletti F, Tincani A, Khamashta MA, Balestrieri Q Tremoli E, Hess DC. Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome. J Autoimmun. 2000; 15: 237-240.

135. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) J Thromb Haemost 2006; 4(2):295-306.

136. Moore JE, Mohr CF. Biologically false positive serological tests for syphilis: type, incidence, and cause. J Am Med Assoc. 1952; 150: 467-473.

137. Moore JE, Lutz WB. Natural history of systemic lupus erythematosus: approach to its study through chronic biologic false positive reactors. J Chronic Dis. 1955; 1: 297-316.

138. Moore HCF, Theriault RL. Commentary: ovarian function does not equal fertility does not equal babies. Oncologist 2007; 12: 1044-54.

138. Nisio M, Rutjes AWS, Ferrante N. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systemic review and meta-analysis. Blood. 2011; 118:2670-2678.

139. Ofosu FA. A review of the two major regulatory pathways for non-proproetary low-molecular-weight heparins. Thrombosis and Hemostasis; 107.2/2012.

140. Opatrny L, David M, Kahn SR, Shrier I, and Rey E. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J Rheumatol 2006; 33(11):2214-2221.

141. Orchard E.A., Wilson N., Ormerod OJM. The management of cryptogenic stroke in pregnancy. Obstetric Medicine 2011; 4: 2-6.

142. Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M et al. Anti-inflammatory and immunosuppresive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther 2006; 8:209.

143. Osturk MA, Haznedaroglu IC, Turgut M, and Goker H. Current debates in antiphospholipid syndrome: the acquired antibody-mediated thrombophilia. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, April 1, 2004; 10(2):89-126.

144. Queenan John T. High-risk pregnancy. 2007. - 396p.

145. Paidas VJ, Han CS, Hossain N, Lockwood CJ. Inherited and acquired thrombophilia in obstetrics. In: Hemostasis and Thrombosis in Obstetrics and Gynecology, 1st edition. 2011. 67-110.

146. Palareti G, Schellong S. Isolated distal deep vein thrombosis: what we know and what we are doing. Journal of Thrombosis and Hemostasis, 10:11-19.

147. Passam FH, Giannakopoulos B, Mirarabshahi P, Krilis SA. Molecular pathophysiology of the antiphospholipid syndrome: the role of oxidative post-translational modification of beta 2 glycoprotein I. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2011; 9 (Suppl.l):274-282.

148. Pattison NS, Chamley LW, Birdsall M, Zanderig AM, and Liddell HS, McDougall J: Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for

women with the antiphospholipid syndrome. A randomized control trial of treatment. Obstet. Gynecol. 100, 408-413 (2002).

149. Pavord S, Myers B, Hunt B. Antiphospholipid syndrome. The Obstetric Hematology Manual, ed. Sue Pavord and Beverly Hunt. 2010; 131-139.

150. Pengo V, Biasiolo A, Brocco T, Tonetto S, Ruffatti A. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteins in patients with thrombosis and phospholipid-reactive antibodies. Thromb Haemost. 1996; 75: 721-724.

151. Pengo V. Antiphospholipid syndrome: interpretation of laboratory data. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2011; 9 (Suppl.l): 402-420.

152. Pengo V, Banzato A, Bison E, Bracco A, Denas G, Ruffatti A. What we have learned about antiphospholipid syndrome from patients and antiphospholipid carrier cohorts. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 322325.

153. Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009; 7(10): 17371740.

154. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2010; 8(2):237-242.

155. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood 2011; 118(17):4714-4718.

156. Pham C, Shen Y-M. Antiphospholipid antibodies and malignancy. Hematology/Oncology clinics of North America. 2008 Elsevier.

157. Pierangeli SS, Harris EN. In vivo models of thrombosis for the antiphospholipid syndrome. Lupus. 1996; 5: 451-455.

158. Pierangeli SS, Colden-Stanfield M, Liu X, Barker JH, Anderson GH, Harris EN: Antiphospholipid antibodies from antiphospholipid syndrome patients activate endothelial cells in vitro and in vivo. Circulation 99, 1997-2000 (1999).

158. Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Harris EN. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and P-selectin. Circ Res. 2001; 88: 245250.

159. Porter TF. Antiphospholipid antibodies and infertility. Clin Obstet Gynecol. 2001; 44: 29-35.

160. Powers RW, Roberts JM, Plymire DA, Pucci D et al. Low placental growth factor across pregnancy identifies a subset of women with preterm preeclampsia. Type I versus Type 2 preeclampsia. Hypertension. Vol 60, Number 1, July 2012, 239-246.

161. Queenan John T., Hobbins John C., Spong C. Protocols for high-risk pregnancies. // 4th edition by Blackwell Publishing. - 2005. - 736p.

162. Quenby S, Mountfield S, Cartwright JE, Whitley GS, Chamley L, Vince G Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril 2005; 83:691-698.

163. Raffaell De Caterina and peter Libby. Endothelial dysfunctions and vascular diseases. // Blackwell Publishing. - 2007. - 416p.

164. Rand JH, Wu XX, Guller S, Gil J, Guha A, Scher J, Lockwood CJ. Reduction of annexin-V (placental anticoagulant protein-I) on placental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol. 1994; 171: 1566-1572.

165. Rand JH, Wu XX, Andree HA, Lockwood CJ, Guller S, Scher J, Harpel PC. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome—a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med. 1997; 337: 154-160.

166. Rand JH, Wu XX, Andree HAM, Alexander Ross JB, Rosinova E, Gascon -Lema MG, Calandri C, Harpel PC. Antiphospholipid aCntibodies accelerate plasma coagulation by inhibiting annexin-V binding to phospholipids: a "lupus procoagulant" phenomenon. Blood. 1998; 92: 1652-1660.

167. Rand JH. "Annexinopathies"—a new class of disease. N Engl J Med. 1999; 340: 1035-1036.

168. Rand JH, Wu XX, Giesen P. A possible solution to the paradox of the "lupus anticoagulant": antiphospholipid antibodies accelerate thrombin generation by inhibiting annexin-V. Thromb Haemost. 1999; 82: 1376-1377.

169. Rand JH. The antiphospholipid syndrome.In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. Williams' Hematology. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2000: 1715-1733.

170. Rand JH, Wu X-X, Quinn AS et al. Human monoclonal antiphospholipid antibodiesdisrupt the annexin A5 anticoagulant crystal shield on phospholipidbilayers: evidence from atomic force microscopy and functional assay. Am.J.Pathol. September 1,2003; 163(3): 1193-1200.

171. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Chen PP, Hathcock JJ, and Taatjes DJ: Hydroxychloroquine directly reduces the binding of antiphospholipid antibody-(32-glycoprotein I complexes to phospholipid bilayers. Blood 112, 1687-1695 (2008).

172. Reddel SW, Wang YX, Sheng YH, Krilis SA. Epitope studies with anti-132-glycoprotein I antibodies from autoantibody and immunized sources. J Autoimmun. 2000; 15: 91-96.

173. Roberts JM, Escudero C. The placenta in preeclampsia. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health 2; (2012), 72-83.

174. Rovensky K: Asherson syndrome - catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun. Rev. 6, 61-63 (2006).

175. Roubey RA, Pratt CW, Buyon JP, Winfield JB. Lupus anticoagulant activity of autoimmune antiphospholipid antibodies is dependent upon ß2-glycoprotein I. J Clin Invest. 1992; 90: 1100-1104.

176. Ruiz-Irastorza, Khamashta MA. Stroke and antiphospholipid syndrome: the treatment debate. Rheumatology 2005; 44:971-974.

177. Ruffatti A, Calligaro A, Hoxha A, et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62(3):302-307.

178. Salmon JE, Girardi G, and Holers VM: Complement activation as a mediator of antiphospholipid antibody induced pregnancy loss and thrombosis. Ann. Rheum. Dis. 61(Suppl. 2), 46-50 (2002).

179. Sanmarco M, Soler C, Christides C, et al. Prevalence and clinical significance of IgG isotype anti-beta 2-glycoprotein I antibodies in antiphospholipid syndrome: a comparative study with anticardiolipin antibodies. J Lab Clin Med 1997; 129(5):499-506.

180. Seif AM, Hwang Y, Pierangeli S. Management of the antiphospholipid syndrome: new approaches. Int.J.Clin.Rheumatology. 2009; 4(5):533-549.

181. Shapiro SS, Thiagarajan P. Lupus anticoagulants. Prog Hemost Thromb. 1982;6:263-285.

182. Shu F, Sugimura M, Kanayama N, Kobayashi H, Kobayashi T, Terao T. Immunohistochemical study of annexin V expression in placentae of preeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 2000; 49: 17-23.

183. Simmelink MJ, Horbach DA, Derksen RH, Meijers JC, Bevers EM, Willems GM, de Groot PG. Complexes of anti-prothrombin antibodies and prothrombin cause lupus anticoagulant activity by competing with the binding of clotting factors for catalytic phospholipid surfaces. Br J Haematol. 2001; 113: 621-629.

184. Soltesz P, Der H, Veres K, Laczik et al. Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connrection with endothelial dysfunction. Rheumatology, November 1, 2008; 47(11): 1628-1634.

185. Stefano Raffaele Giannubilo and Andrea Luigi Tranquilli (2011). Fetal Thrombophilia, Thrombophilia, Prof. Prof. Andrea Tranquilli (Ed.).

186. Teixeira PG, Cabral ACV, Andrade SP. Placental Growth Factor (PIGF) is a surrogate marker in preeclamptic hypertension. Hypertension in Pregnancy, 27:65-73, 2008.

186. Tanne D, Levine SR, Brey RL et al. Antiphospholipid-protein antibodies and acute ischemic stroke in the NINDS rt-PA Stroke Trial. Neurology, October 28, 2003; 61(8): 1158-1159.

187. The European IVF-monitoring programme (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2002. Results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2006; 21:1680-97.

(LA) testing: performance of clinical laboratories assessed by a national survey using lyophilized affinity-purified immunoglobulin with LA activity. Clin Chem 2003; 49(10): 1608—1614.

189. Tripodi A. To mix or not to mix in lupus anticoagulant testing? That is the question. Seminars in thrombosis and hemostasis. Volume 38, Number 4/2012; 385-389.

190. Van JES, Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Buller HR. How to prevent, treat, and overcome current clinical challenges of VTE. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2011; 9 (Suppl.l): 265-274.

191. Vanderlelie J, Perkins AVA. Selenium and preeclampsia: a global perspective. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health 1(2011); 213-224.

192. Visvanathan S, Geczy CL, Harmer JA, McNeil HP. Monocyte tissue factor induction by activation of 132-glycoprotein-I-specific T lymphocytes is associated with thrombosis and fetal loss in patients with antiphospholipid antibodies. J Immunol. 2000; 165:2258-2262.

193. Voges D, Berendes R, Burger A, Demange P, Baumeister W, Huber R. Three-dimensional structure of membrane-bound annexin V: a correlative electron microscopy-X-ray crystallography study. J Mol Biol. 1994; 238:199213.

194. Wada H. Disseminated Intravascular Coagulation. Clin Chim Acta. 2004 June: 344 (1-2): 13-21.

195. Wang TH, Horng SG, Chang CL et al. Human chorionic gonadotrophin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up regulation of vascular endothelial growth factor. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3300-8.

196. Warkentin TE, Aird WC, Rand JH. Platelet-endothelial interactions: sepsis, HIT, and antiphospholipid syndrome. Hematology, January 1, 2003; 2003(1): 497-519.

197. Warkentin TE. HIT paradigms and paradoxes. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2011; 9 (Suppl. 1): 105-117.

198. Weiler H. Multiple receptor-mediated functions of activated protein C. Hamostaseologie 3/2011. 185-193.

199. Willis R, Harris EN, Pierangeli SS. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 305-317.

200. Wilson WA, Gharavi AE. Genetic risk factors for aPL syndrome. Lupus. 1996;5: 398-403.

201. Yasuda S, Tsutsumi A, Chiba H, Yanai H, Miyoshi Y, Takeuchi R, Horita T, Atsumi T, Ichikawa K, Matsuura E, Koike T. B2-Glycoprotein I deficiency: prevalence, genetic background and effects on plasma lipoprotein metabolism and hemostasis. Atherosclerosis. 2000; 152:337-346.