Клинико-патогенетические подходы к ведению беременных с тромбоцитопенией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мысик Ольга Леонидовна

• Мысик Ольга Леонидовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Мысик Ольга Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тромбоцитопения, как значимый цитопенический синдром при беременности. Классификация тромбоцитопений

1.2 Роль тромбоцитов в системе гемостаза и реализации процессов диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови

1.3 Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика иммунной тромбоцитопении у беременных

1.4 Гестационная тромбоцитопения

1.5 Тромботические микроангиопатии. Этиология, патогенез, диагностика и принципы терапии

1.6 Тромбофилии и АФС в структуре причин тромбоцитопении и внутрисосудистого свертывания крови

1.7 Гепарининдуцированная тромбоцитопения

1.8 Острый жировой гепатоз

1.9 Вирус-индуцированная тромбоцитопения

1.10 Подходы к терапии тромбоцитопении у беременных в зависимости от

клинико-патогенетического варианта

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинических наблюдений

2.2 Общеклинические методы

2.3 Лабораторные методы исследования

2.3.1 Исследование коагуляционного звена гемостаза

2.3.2 Определение агрегационной активности тромбоцитов

2.3.3 Оценка функционального состояния тромбоцитов на основе проточной цитометрии

2.3.4 Определение уровня Д-димеров

2.3.5 Определение антифосфолипидных аутоантител

2.3.6 Определение антител класса к антигенам тромбоцитов

2.3.7 Молекулярно-генетическое исследование

2.3.8 Определение уровня фактора Виллебранда

2.3.9 Определение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов

2.4 Определение уровня гомоцистеина

2.5 Определение комплекса тромбин-антитромбин III (ТАТ)

2.6 Ультразвуковое исследование с допплерометрией

2.7 Гистологические методы

2.8 Математические методы анализа

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика обследованных групп

3.1.1 Характеристика репродуктивной функции и акушерского анамнеза обследованных женщин

3.1.2 Характеристика сопутствующей соматической патологии в обследованных группах

3.1.3 Характеристика групп по тромботическому анамнезу

3.1.4 Характеристика групп по осложнениям течения беременности

3.2 Сравнительный анализ показателей системы гемостаза в обследованных группах

3.2.1 Сравнительная характеристика показателей системы гемостаза в исследуемых группах до начала применения терапии

3.2.2 Анализ функциональной активности тромбоцитов. Сравнение показателей экспрессии P-селектина и количества GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов в исследуемых группах

3.2.3 Анализ корреляционной взаимосвязи между показателями коагуляционного звена гемостаза и агрегационной активностью тромбоцитов

3.3 Частота выявления маркеров генетической тромбофилии

3.3.1 Частота выявления неблагоприятных аллелей генов тромбофилии в гомозиготном или гетерозиготном состоянии в обследованных группах

3.4 Частота выявления антител к тромбоцитам и антифосфолипидных антител

3.5 Сравнительный анализ изменений показателей системы гемостаза в исследуемых группах до и после применения препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов

3.5.1 Динамика изменений показателей Д-димеров в исследуемых группах до и после применения препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов

3.5.2 Сравнение агрегационной активности тромбоцитов

3.5.3 Сравнение показателей уровня гомоцистеина и фактора Виллебранда в обследованных группах

3.5.4 Динамика изменений показателей тромбин-антитромбиновых комплексов у пациенток обследуемых групп

3.6 Частота развития акушерских осложнений в обследованных группах

3.7 Срок родоразрешения у пациенток обследованных групп

3.8 Характеристика групп по методам родоразрешения

3.8.1 Характеристика групп по объему кровопотери в родах

3.8.2 Характеристика групп по объему кровопотери в зависимости от способа родоразрешения

3.9 Характеристика групп по осложнениям родов и послеродового периода

3.10 Гистологическое исследование плацент в обследованных группах

3.11 Сравнение оценки по шкале АПГАР и рождения маловесных детей (<2500 г) в обследованных группах

3.12 Сравнительный анализ количества тромбоцитов у детей при рождении в обследованных группах

3.13 Диагностический алгоритм обследования беременных

с тромбоцитопенией

ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические подходы к ведению беременных с тромбоцитопенией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень разработанности темы

Нарушения системы гемостаза продолжают занимать одно из ведущих мест в структуре причин бесплодия, невынашивания беременности, ассоциируются с репродуктивными потерями и являются значимым звеном в патогенезе развития плацента-ассоциированных осложнений беременности. По данным мировой литературы, на 1000 родов приходится около 2-5 тромбогеморрагических осложнений [50,103,115]. На сегодняшний день лидирующую позицию в структуре причин материнской смертности занимают осложнения, в основе патофизиологии которых лежит активация внутрисосудистого свертывания крови (преэклампсии, тромбоэмболии) [17,52,83,175].

Одним из самых распространенных цитопенических синдромов, осложняющих течение беременности, является тромбоцитопения [64,95,133]. По различным данным у беременных тромбоцитопения встречается в 4 раза чаще, чем у небеременных женщин, достигая 11,6% [60,95].

Наиболее частые причины снижения тромбоцитов при беременности связаны с повышенным их потреблением в результате активации внутрисосудистого свертывания крови на фоне осложнений беременности, чаще всего преэклампсии. В структуре причин материнской смертности преэклампсия стабильно занимает 2-3 место, составляет от 11,8 до 18% и является одним из самых тяжелейших осложнений беременности [46]. Потребление тромбоцитов и факторов свертывания крови может быть также связано с наличием генетической тромбофилии и антифосфолипидным синдромом (АФС). В ряде исследований показана связь развития преэклампсии с наличием наследственной тромбофилии [40,87]. В последние годы также активно изучается вопрос взаимосвязи развития плацента-ассоциированных осложнений с циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) [37]. Вследствие активации системы гемостаза, потребления факторов свертывания крови и их ингибиторов,

развивается коагулопатия потребления, что создает преморбидный фон для развития тромбогеморрагических осложнений [39]. В настоящее время хорошо изучены патофизиологические основы и клинические проявления тромбоцитопении как иммунной, так и неиммунной природы. На основании принципов доказательной медицины в зарубежных изданиях опубликованы клинические рекомендации по ведению беременных с тромбоцитопенией [48]. Но в клинической практике отсутствуют алгоритмы дифференцированного подхода к ведению беременных с тромбоцитопенией на фоне активации внутрисосудистого свертывания крови. Беременные с тромбоцитопенией потребления, развивающейся на фоне тромбофилии и АФС, нуждаются в проведении терапии, включающей применение препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ), которые являются основной профилактикой развития тромботических и плацента-ассоциированных осложнений [18].

Учитывая наличие сохраняющихся рисков развития акушерских кровотечений у беременных с тромбоцитопенией, вопрос о целесообразности и безопасности назначения антикоагулянтов и антиагрегантов на сегодняшний день является дискутабельным. Также остается актуальным поиск новых методов коррекции системы гемостаза.

Цель исследования

Изучить механизмы развития тромбоцитопении при беременности и патогенетически обосновать применение низкомолекулярных гепаринов и препаратов ацетилсалициловой кислоты с целью профилактики акушерских осложнений у беременных с тромбоцитопенией.

Задачи исследования

1. Изучить особенности анамнеза и клинического течения беременности, а также провести оценку гистологического строения плацент у женщин с тромбоцитопенией.

2. Исследовать функциональную активность тромбоцитов методом проточной цитометрии у беременных с тромбоцитопенией путем определения экспрессии P-селектина и количества гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.

3. Исследовать частоту встречаемости полиморфных вариантов генов тромбофилии (FII, FV, FGB, PAI-I, PLAT, MTHFR, MTRR, MTR, ITGA2 (GpIa), ITGB3(GpIIIa), GpIb) у беременных с тромбоцитопенией.

4. Оценить особенности гематологического и коагулологического статуса у беременных с тромбоцитопенией и сопоставить их с данными функциональной активности тромбоцитов.

5. По исходам беременности провести анализ клинической эффективности применения препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов у беременных с тромбоцитопенией и активацией внутрисосудистого свертывания крови, включая оценку гистологического строения плацент.

6. Оценить динамику гематологических и коагулологических показателей крови у беременных с тромбоцитопенией после применения препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов.

7. Оценить безопасность применения препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов у беременных с тромбоцитопенией и активацией системы гемостаза по исходам родов.

Методология исследования

Научная работа выполнена в рамках фундаментального научного исследования по теме: «Патогенетические подходы к диагностике и лечению акушерской патологии при тромбофилии» (№ гос.регистрации темы: 1150-40610034). Тема диссертационного исследования утверждена на заседании Ученого совета ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (протокол № 10 от 03.12.2013 г.). Выполнено проспективное рандомизированное исследование с использованием системного подхода к анализу полученных данных. Систематизированы

полученные клинико-анамнестические данные, использованы лабораторный, генетический, иммуноферментный, ультразвуковой, гистологический метод, метод проточной цитометрии и проведен статистический анализ полученных результатов.

Научная новизна работы

Впервые для оценки тромбоцитарного звена гемостаза и анализа эффективности применения терапии НМГ и АСК у беременных с тромбоцитопенией, применен метод проточной цитометрии с целью комплексной оценки функциональной активности тромбоцитов, определения экспрессии P-селектина и количества рецепторов GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов. Доказано, что основным механизмом развития тромбоцитопении при беременности является активация тромбоцитарного звена гемостаза и активация внутрисосудистого свертывания крови.

Впервые показано, что тромбоцитопения при беременности развивается значимо чаще у женщин с наличием неблагоприятных полиморфных вариантов генов тромбофилии и при наличии критериальных АФА, а также доказано патогенетическое значение тромбоцитопении в развитии хронической плацентарной недостаточности, подтвержденной морфологическими исследованиями.

Впервые патогенетически обосновано применение НМГ и АСК у беременных с тромбоцитопенией для профилактики плацента-ассоциированных осложнений (преэклампсия, задержка роста плода (ЗРП) и гемодинамические нарушения).

Впервые доказано, что применение препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов способствует нормализации показателей системы гемостаза и функциональной активности тромбоцитов перед родоразрешением, что лежит в основе значимого снижения интраоперационной кровопотери.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В работе установлена патогенетическая взаимосвязь между развитием тромбоцитопении при беременности и изменением функциональной активности тромбоцитов в виде нарастания экспрессии P-селектина и увеличения количества тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa.

Выявлена патогенетическая взаимосвязь между активацией тромбоцитарного звена гемостаза и наличием неблагоприятных аллелей генов тромбоцитарных рецепторов 1ТОЛ2 (Ор1а) и 1ТОБ3(ОрШа).

Установлена взаимосвязь между высокой агрегационной активностью тромбоцитов и нарастанием коагуляционного потенциала. Доказано, что маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови патогенетически связаны с увеличением экспрессии P-селектина и увеличением количества тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa.

Обоснована необходимость оценки функциональной активности тромбоцитов и определения экспрессии P-селектина и количества тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa методом проточной цитометрии.

Обоснована необходимость исследования генетического профиля у беременных с тромбоцитопенией с целью выявления неблагоприятных аллелей генов тромбофилии, предрасполагающих к активации внутрисосудистого свертывания крови и доказана целесообразность обследования на наличие антифосфолипидных аутоантител, особенно у женщин с невынашиванием беременности.

Патогенетически обосновано применение препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов у беременных с активацией внутрисосудистого свертывания крови и тромбоцитопенией с целью снижения частоты развития плацента-ассоциированных осложнений беременности.

Доказана безопасность применения препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов у беременных с тромбоцитопенией.

Дифференцированы подходы к диагностике и лечению беременных с тромбоцитопенией в зависимости от патогенетических механизмов ее развития, составлен алгоритм ведения беременных с данным цитопеническим синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тромбоцитопения при беременности является значимым цитопеническим синдромом, развивается в 9,4% случаев от общего количества родов и выявляется у 1/3 пациенток с недиагностированным раннее антифосфолипидным синдромом. Анамнестическими особенностями беременных с тромбоцитопенией является более высокая частота встречаемости невынашивания беременности, варикозной болезни, тромботических осложнений у родственников, наличие преждевременных родов и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты при предыдущих беременностях.

2. У беременных с тромбоцитопенией определяются компенсаторные изменения в системе гемостаза, которые характеризуются увеличением содержания фибриногена, нарастанием агрегационной активности тромбоцитов, что сопровождается увеличением Д-димеров, фактора Виллебранда, и концентрации тромбин-антитромбиновых комплексов.

3. Активация тромбоцитарного звена гемостаза при тромбоцитопении характеризуется увеличением экспрессии P-селектина и количества тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa; при этом с большей значимой частотой у беременных с тромбоцитопенией определяется носительство неблагоприятных аллелей генов тромбоцитарных рецепторов ITGA2 (GpIa) в гомозиготной форме T/T и ITGB3 (GPIIIa) в гетерозиготной форме T/C.

4. Включение препаратов НМГ и АСК в терапию беременных с тромбоцитопенией и активацией внутрисосудистого свертывания крови в течение 4 недель приводит к снижению агрегационной активности тромбоцитов, нормализации их количества, а также к уменьшению

коагуляционного потенциала и внутрисосудистого свертывания крови (снижению фибриногена, увеличению антитромбина III, снижению Д-димеров и концентрации ТАТ).

5. Включение препаратов ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов в терапию беременных с тромбоцитопенией и активацией внутрисосудистого свертывания крови способствует значимому снижению частоты развития гестационных осложнений: уменьшению риска развития преэклампсии, плацентарной недостаточности. Применение терапии НМГ и АСК у беременных с тромбоцитопенией является безопасным, не увеличивает объем кровопотери при родоразрешении через естественные родовые пути, не повышает риск развития акушерских кровотечений, способствует значимому снижению интраоперационной кровопотери и не вызывает развития тромбоцитопении у новорожденных.

Степень достоверности результатов

Достоверность диссертационного исследования подтверждается достаточным объемом материала, использованием в работе современных методов обследования. Все статистические расчеты выполнены корректно с помощью лицензионного статистического пакета программы «Statistica v 10.0» (StatSoft Inc., USA).

Апробация работы и внедрение результатов в практику

Материалы диссертационной работы представлены на пятой научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии», Санкт-Петербург, 2021; 5 Всероссийской конференции с международным участием «Гемостаз, тромбоз и репродукция», Санкт-Петербург, 2021. Работа награждена дипломом 3 степени на конкурсе молодых ученых в рамках 5 Всероссийской конференции с международным участием «Гемостаз, тромбоз и репродукция», Санкт-Петербург, 2021.

По теме диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ в ведущих рецензируемых научных изданиях.

Полученные результаты внедрены в работу отделения патологии беременности ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» и городского акушерского гематологического центра на базе СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева».

Личный вклад автора в исследование

Автор лично проводила обследование, наблюдение и лечение пациенток; проанализировала истории родов женщин с тромбоцитопенией. Самостоятельно оценила результаты исследования, провела их систематизацию и приняла непосредственное участие при статистической обработке полученных данных.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, дизайна исследования, клинической характеристики обследованных пациенток, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 46 отечественных и 140 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 30 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тромбоцитопения, как значимый цитопенический синдром при беременности. Классификация тромбоцитопений

Тромбоцитопения является вторым по значимости (после анемии) цитопеническим синдромом при беременности, характеризуется снижением количества тромбоцитов <150 * 109/л и выявляется в 7-8% случаев всех беременностей [64,133]. На долю тромбоцитопений приходится 15-20 случаев на 100000 населения, а по данным некоторых зарубежных авторов встречаемость тромбоцитопении при беременности на сегодняшний день доходит до 11,6% [60,95]. Среднее количество тромбоцитов в крови беременных женщин составляет около (213-250) *109/л [64]. При беременности число тромбоцитов чаще снижается умеренно - до (70-100)* 109/л, но это не влияет на развитие геморрагических осложнений и, в большинстве случаев, обусловлено дефектом факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов [129]. Развитие геморрагического синдрома при тромбоцитопениях обусловлено нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов, вследствие чего сосудистый эндотелий становится более проницаемым, что в свою очередь приводит к развитию спонтанных геморрагий и кровотечений. До 75% тромбоцитопений патогенетически сопряжены с самой беременностью [130]. В остальных случаях снижение числа тромбоцитов может быть связано с фоновой патологией, в том числе недиагностированными ранее заболеваниями. Случаи тяжелой тромбоцитопении могут сопровождаться системным поражением, и связаны с высоким риском развития серьезных перинатальных осложнений. Снижение количества тромбоцитов в некоторых случаях ассоциируется с развитием таких гестационных осложнений, как преждевременные роды и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) [173]. Беременные женщины с тромбоцитопенией составляют группу риска по развитию тромбогеморрагических осложнений.

Возраст женщины, избыток массы тела, наличие дополнительной соматической патологии, являются дополнительными факторами риска возможных тромботических осложнений. В акушерской практике серьезную опасность представляют вовремя недиагностированные скрытые дефекты гемостаза, которые могут стать причиной неблагоприятного клинического исхода беременности.

Согласно современным представлениям, тромбоцитопении могут быть вызваны:

- недостаточной продукцией тромбоцитов в костном мозге;

- секвестрацией их в сосудах или селезенке;

- разведением;

- повышенным разрушением или потреблением.

Подробная классификация тромбоцитопений представлена на рисунке 1.

Причины возниконовення тромбоцитопений Влияющие факторы, заоолевання

Снижение продукции - конституциональные факторы - опухоли - фиброз - снижение пролиферации мегакарноцнтов на фоне воздействия токсических агентов, вирусных инфекции, при приеме лекарственных средств (тназнды, стероиды) - при идиопатнческой апластической анемии - при парокензмальной ночной гемоглобннурни - неэффективный тромбоцнтопоэз при мегалобластной анемии, синдроме Ди Гульемо. семейной тромбоцитопении

Нарушение перераспределения - наследственные н онкогематологнческне заболевания - депонирование в селезенке - миелоидная метаплазия - лимфомы - болезнь Гоше

Разведение - массивные гемотрансфузнн

Повышение потребления и или разрушение тромбоцитов А. Иммунные тромбоцитопении -Врожденные тромбоцитопении: Синдром Альпорта, Синдром Бельнара-Сулье Врожденный дефицит 1ромбопоэтина: Анемия Фанконн, синдром серых пластинок, аномалия Мея-Хегглнна, синдром Внскотта-Олдрнча Врожденная инфильтрация костного мозга: врожденные лейкемии, врожденный ретикулоэндотелноз, врожденный мукополисахаридоз Врожденная гранулематозная болезнь Врожденные у детей: при иммунной тромбоцитопении у матери, при приеме определенных лекарств во время беременности; неонатальные инфекции, аллоиммунная неонатальная •фомбоцнтопення Приобретенные: острая и хроническая идиопатическая тромбоцнтопеннческая пурпура, поспрансфузнонная пурпура, индуцированная лекарствами иммунная 1ромбоцнтопення (препараты выступают в роли гаптена, который в комплексе с белками плазмы связывается тромбоцитами) Материнские инфекции: ЦМВ. гепатит, краснуха, ветряная оспа

В. Ненммунные тромбоцитопении - сердечно-сосудистые заболевания -ЛВС - громоотические мнкроангнопатнн - инфекции - сосудистые протезы - заболевания почек

Рисунок 1 - Классификация тромбоцитопений Веек, 1985)

1.2 Роль тромбоцитов в системе гемостаза и реализации процессов диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови

Тромбоциты - это безъядерные клетки диаметром 2-3 мкм, которые продуцируются мегакариоцитами костного мозга и находятся в периферической крови около 10 дней. Эти клетки играют важную роль в системе гемостаза, и являются не только важной составляющей физиологического функционирования системы гемостаза, ангиогенеза, реализации иммунологических реакций, но и патогенетической основой развития тромбозов, инфаркта миокарда, инсультов и других тромбоэмболических нарушений. Тромбоциты существенно влияют на патогенез атеросклероза, иммунные формы тромбозов при антифосфолипидном синдроме, способствуют тромбозу при гепарин-индуцированной тромбоцитопении и иммунной тромбоцитопенической пурпуре [23]. Благодаря протеинам, содержащимся в цитоплазме тромбоцитов, а также гранулам хранения, осуществляется функция тромбоцитов: происходит их адгезия и агрегация. В интактном состоянии тромбоциты не агрегируются и не адгезируют к неповрежденному эндотелию. При повреждении эндотелия под воздействием адгезивных белков и растворимых агонистов происходит активация тромбоцитов, которая функционально проявляется изменением формы и экспонированием вторичных рецепторов и белков клеточной поверхности тромбоцитов, ключевыми из которых являются GPIIb/IIIa и P-селектин [117].

Даже при физиологическом течении беременности, особенно ближе к III триместру, отмечается повышение почти на 200% таких факторов свертывания крови, как: I, II, VIII, IX, X, вследствие чего наступает гиперкоагуляция. На последних сроках гестации отмечается резкое снижение фибринолитической и естественной антикоагулянтной (антитромбин III и протеин S) активности, отмечается повышение уровня дериватов фибриногена, что указывает на активизацию процессов внутрисосудистого свертывания крови; содержание Д-димеров также увеличивается [24]. Следовательно, активация системы гемостаза во время беременности, в сочетании с гиперкоагуляцией переходит во

внутрисосудистое свертывание крови с различными формами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и создает преморбидный фон для развития тромбогеморрагических осложнений.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови является неспецифическим патологическим процессом, который непосредственно связан с поступлением, либо образованием в крови активаторов свертывания и агрегации тромбоцитов.

Хроническая форма ДВС сопровождается гиперактивностью плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза при снижении фибринолитического и естественного антикоагулянтного потенциалов крови.

Острая форма характеризуется потенциальной тромбинемией с выраженной коагулопатией потребления и возможными геморрагиями. При остром ДВС количество тромбоцитов снижается до 40% от начального уровня [39]. В данной ситуации контролируемая противотромботическая профилактика и терапия позволяют предупредить развитие большинства осложнений беременности.

Подострая форма встречается при тяжелой преэклампсии, сепсисе, септическом шоке, неразвивающихся беременностях. Гематологические проявления (повышение уровней тромбин-антитромбина (ТАТ), продуктов деградации фибрина, Д-димеров, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), снижение концентрации антитромбина III, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени (ПВ)) характеризуются коагулопатией потребления с высоким риском развития геморрагических осложнений в процессе родоразрешения [24]. Риск развития геморрагических осложнений особенно возрастает при проведении хирургического вмешательства без соответствующей подготовки и коррекции системы гемостаза.

Таким образом, исследование тромбоцитарного звена гемостаза является важным аспектом в осуществлении контроля эффективности применения

антиагрегантов, применяемых в лечении заболеваний, протекающих с активацией внутрисосудистого свертывания крови.

1.3 Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика иммунной тромбоцитопении у беременных

Иммунная тромбоцитопения

Иммунная тромбоцитопения, или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - это заболевание, в основе которого лежит аутоиммунный процесс, сопровождающийся выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников - мегакариоцитов и характеризующийся изолированной тромбоцитопенией. Заболеваемость ИТП в мире ежегодно составляет около 2 случаев на 100000 населения [181].

Около 3% всех случаев тромбоцитопений при беременности приходится на ИТП. Иммунная тромбоцитопения диагностируется у 1 из 1000 беременных женщин, являясь наиболее частой причиной снижения количества тромбоцитов менее 100*10% [69]. Для ИТП характерна изолированная тромбоцитопения без отклонения от норм других показателей гемограммы в отсутствии клинических проявлений других экстрагенитальных заболеваний или пусковых факторов, вызывающих тромбоцитопению [109,163].

Количество беременных с ИТП, которым требуется лечение при беременности и во время родоразрешения составляет от 15% до 35% [79]. Важным патогенетическим звеном развития ИТП является образование и фиксация на тромбоцитах иммуноглобулина G, который приводит к их быстрому разрушению в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Гиперпродукция аутоантител, атакующих тромбоцитарные рецепторы GPIIb/IIIa (в 90% случаев) и GpIb-Ixa (в 10% случаев), приводит к повреждению тромбоцитов. Вследствие высвобождения новых антигенов и образования к ним антител, формируются иммунные комплексы [61].

Основным клиническим проявлением ИТП является геморрагический синдром, который включает: единичные петехии или генерализованную сыпь, экхимозы с более частой локализацией на коже нижних конечностей; носовые, десневые, урогенитальные и желудочно-кишечные кровотечения.

В результате геморрагического синдрома у части пациентов развивается анемия с характерными клиническими симптомами (слабость, учащенное сердцебиение, головокружение).

Клинические проявления тромбоцитопении во время беременности

Тромбоцитопения во время беременности может быть причиной носовых и маточных кровотечений. Может наблюдаться нарушение плацентарного кровотока, отмечаться повышенная кровоточивость из раневых поверхностей и мест пункций вен. Увеличивается риск развития тяжелых кровотечений, как при естественных родах, так и при родоразрешении путем операции кесарева сечения, а также возможны кровотечения, отсроченные во времени. В послеродовом периоде может происходить нарушение трофики тканей и вследствие этого сопутствующие гнойно-септические осложнения [11,58].

Диагностика иммунной тромбоцитопении

Диагноз ИТП ставится методом исключения [53,67,109,111]. Выполнение исследования с целью определения антител к тромбоцитам является недостаточно информативным, так как антитела могут быть обнаружены, как при иммунной, так и при гестационной тромбоцитопении.

Из-за недостаточной специфичности (оставляет около 80%) и низкой чувствительности (около 60%) методы определения антитромбоцитарных антител не включены в международные рекомендации по обследованию и лечению больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой [91]. Поэтому диагноз ИТП следует устанавливать после исключения других причин и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мысик Ольга Леонидовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, Н.Н. Петрищев // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 38-42.

2. Антифосфолипидные антитела, их патогенетическое и диагностическое значение при акушерской патологии / В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева, Н.А. Макацария [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т.8, № 2. - С. 39-60.

3. Антифосфолипидный синдром при невынашивании беременности / Т.Н. Шляхтенко, Е.А. Алябьева, О.Н. Аржанова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т.64, № 5. - C. 69-76. doi: 10.17816/J0WD64569-76.

4. Арутюнян, А. М. Профилактика осложнений в родах и послеродовом периоде у больных с гестозом, обусловленных антифосфолипидным синдромом: автореф. дис.... канд. мед. наук / А.М. Арутюнян. - Москва, 2007. - 26 с.

5. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / С.М. Баймурадова, В.О. Бицадзе, Т.Е. Матвеева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - С.21-27.

6. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дис.. д-ра мед. наук / С.М. Баймурадова. - Москва, 2007. - 48 с.

7. Баранов, В.С. Генетический паспорт-основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С. Баранов. - Санкт Петербург: Издательство Н-Л, 2009. - 527 с.

8. Блощинский, С.А. Роль генетических факторов риска тромбофилии при неблагоприятном исходе беременности в анамнезе / С.А. Блощинский, И.А. Блощинская // Дальневосточный медицинский журнал. - 2017. - № 3. -С. 23-28.

9. Взаимосвязь сосудисто-тромбоцитарного гемостаза матери и новорожденных детей при беременности осложненной преэклампсией / Н.Г. Белова, Л.А. Агаркова, В.А. Желев, И.В. Захарова // Символ науки: международный научный журнал. - 2016. - № 11-4(23). - С. 104-107.

10. Вопросы современной проточной цитометрии. Клиническое применение / под ред. С.В. Хайдукова, А.В. Зурочки. - Челябинск: Бумажный двор, 2008. - 195 с.

11. Гематология: руководство для врачей / под.ред. Н.Н. Мамаева. -Санкт-Петербург: СпецЛит, 2019. - 639 с.

12. Гениевская, М.Г. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом / М.Г. Гениевская, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 1. - С. 24-27.

13. Генный полиморфизм как фактор, предрасполагающий к привычным потерям беременности / Е.В. Алегина, Н.К.Тетруашвили, А.А. Агаджанова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 4. - С. 25-31.

14. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Н.Л. Меликова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 3. - С. 14-17.

15. Зайнулина, М.С. Врожденная тромбофилия как фактор высокого риска акушерской патологии / М.С. Зайнулина // Signatura. - 2007. - № 2. -С.17-21.

16. Иммунологические методы в оценке функциональной активности тромбоцитов у больных с сердечнососудистыми заболеваниями / О.В. Сироткина, Н.А. Боганькова, А.Б. Ласковец [и др.] // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12, № 3. - С.213-218.

17. Клиника, диагностика и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности / С.В. Акиньшина, А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе [и др.]// Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т.8, № 4. - С.27-36.

18. Кодзасова, З.А. Основные принципы профилактики тромботических и геморрагических осложнений у беременных с тромбоцитопенией, обусловленной антифосфолипидным синдромом: автореф. дис. .канд. мед. наук / З.А. Кодзасова. - Москва, 2008. - 25 с.

19. Корнюшина, Е.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения курантила и фраксипарина у беременных с невынашиванием и тромбофилией: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Е.А. Корнюшина. - Санкт-Петербург, 2011. - 24 с.

20. Курбанова, ДФ. Сравнительная динамика эффективности антитромботической профилактики, проводимой беременным женщинам с отличительными формами антифосфолипидного синдрома в дородовый период / Д.Ф. Курбанова, М.А. Кулиева // Биомедицина. - 2016. - № 2. - С. 56-62.

21. Лоскутова, Т.А. Анализ форм тромбофилии у беременных с акушерскими и перинатальными осложнениями при преэклампсии / Т.А. Лоскутова // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. - С. 23-27

22. Макацария, А.Д. Преэклампсия и HELLP-синдром как проявление тромботической микроангиопатии / А.Д. Макацария, С.В. Акиньшина, В.О. Бицадзе // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 4. - С.4-10.

23. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике: руководство для врачей / А.Д. Макацария,

B.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина. - Москва: MIA, 2007.

24. Медянникова, И.В. Гемостазиологический контроль при беременности / И.В. Медянникова // Клиницист. - 2014. - № 1. - С.47-52.

25. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - Санкт-Петербург: ФормаТ, 2006. -208 с.

26. Особенности генетического полиморфизма компонентов системы гемостаза при различных клинических проявлениях венозного тромбоэмболизма /

C.И. Капустин, Н.Б. Салтыкова, В.А. Кобилянская [и др.] // Вестник гематологии. - 2009. - Т.5, № 1. - С.16-24.

27. Особенности течения беременности у женщин с наследственными формами тромбофилии / М.А. Репина, Г.Ф. Сумская, Е.Н. Лапина [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - № 2. - С.3-9.

28. Патогенетическая взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и нарушений коагуляционного потенциала крови при беременности, осложненной развитием преэклампсии / О.Н. Сергеева, Н.П.Чеснокова, Е.В. Понукалина [и др.] // Вестник РАМН. - 2015. - Т.70б Т 5. - C.599-603. doi: 10.15690/vramn.v70.i5.1448.

29. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. -2012. - № 5(60). - С.9-21.

30. Печерина, Л.В. Эффективность низкомолекулярных гепаринов в комплексной терапии гестоза: автореферат дис.... канд. мед. наук / Л.В. Печерина. - Санкт-Петербург, 2004. - 24 с.

31. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко [и др.]. - Москва: Медицина, 1991. - 276 с.

32. Показатели системы гемостаза и маркеры системного воспаления у беременных с преэклампсией / Е.Г. Сюндюкова, Б.И.Медведев, С.Л. Сашенков [и др.] // Вестник ЮурГУ. - 2014. - Т.14, № 1. - С.88-95.

33. Показатели эндотелиальной дисфункции как критерии дифференциальной диагностики гипертензивных расстройств у беременных / Е.А. Рокотянская, А.И. Малышкина, С.Б. Назаров [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2016. - Т.8, № 3. - C.75-81. doi: 10.17691/stm2016.8.3.08.

34. Профилактика тромбоэмболий. Рациональный подход к ведению пациенток в послеоперационном периоде / Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, И.В. Юрасов [и др.] // Consilium Medicum. - 2018. - Т.20, № 6. - С. 53-56. Doi 10.26442.2075-1753_2018.6.53-56.

35. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 1029 с.

36. Селхаджиева, М.С. Роль циркулирующих антифосфолипидных антител в развитии синдрома потери плода / М.С. Селхаджиева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т.8, № 1. - С.31-33.

37. Сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостазы при преэклампсии и гестационной артериальной гипертензии в третьем триместре беременности / О.В. Коленко, Г.В. Чижова, Е.Л. Сорокин [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2019. - Т. 15, № 2. - С. 501-506.

38. Суконцева, Т.А. К вопросу о патогенезе тромбозов при антифосфолипидном синдроме / Т.А. Суконцева, О.Ю. Каплина // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2018. - Т.12, № 3. - С.72-78. Doi 10.17749/23137347.2018.12.3.072-078.

39. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. Руководство для врачей / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Л.М. Смирнова [и др.]. - Москва: MIA, 2011. - С. 261-262.

40. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В.О.Бицадзе, А.Д. Макацария, Д.Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 5(60). - С.22-29.

41. Тромбоцитопении / С.А. Васильев, В.Л. Виноградов, А.В. Мазуров [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т.8, № 2. - С. 112-125.

42. Тромбоцитопении у беременных / В.А. Петрухин, М.Ю. Мареева, Л.Г. Ковалева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11, № 2. - С.20-26.

43. Тромбоцитопенические синдромы при беременности / Э. Грандоне, М.А. Мингалимов, К.Н. Григорьева [и др.] // Акушерство и гинекология. -2019. - № 10. - С.5-12. DOI https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.10.5-12.

44. Тромбоэмболия легочной артерии в акушерской практике / С.В. Акиньшина, В.О.Бицадзе // Медицинский совет. - 2017. - № 13. - С. 94-105.

45. Трофимов, Е.А. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии / Е.А.Трофимов, А.С.Трофимова // РМЖ. Мать и дитя. - 2016. - № 15. - С.1032-1036.

46. Шпирко, В.О. Патогенетические особенности преэклампсии / В.О. Шпирко, А.М. Рамазанова // Вестник РГМУ. - 2014. - № 2. - С.12-13.

47. Abnormal placentation, angiogenic factors, and the pathogenesis of preeclampsia / M. Silasi, B. Cohen, S. A. Karumanchi, S. Rana // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2010. - Vol.37, N 2. - P. 239-53. doi: 10.1016/j.ogc.2010.02.013.

48. ACOG Practice Bulletin No. 207. Thrombocytopenia in Pregnancy // Obst. Gynecol. - 2019. - Vol.133, N 3. - P. e181-e193. doi: 10.1097/A0G.0000000000003100.

49. Acute fatty liver of pregnancy in 3 tertiary care centers / M.F. Fesenmeier, K.H. Coppage, D.S. Lambera [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol.192, N 5. -P.1416-1419. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.12.035

50. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 196: Thromboembolism in Pregnancy // Obstet. Gynecol. - 2018. - Vol.132, N 1. - P.e1-e17. doi: 10.1097/AOG.0000000000002706.

51. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Practice Bulletin No. 166: Thrombocytopenia in Pregnancy // Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol.128, N 3. - P. e43-53. doi: 10.1097/AOG.0000000000001641.

52. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy / S.M. Bates, A. Rajasekhar, S. Middeldorp [et al.] // Blood Adv. - 2018. -Vol.2, N 22. -P.3317-3359. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024802.

53. American Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia / C. Neunert, W. Lim, M. Crowther [et al.] // Blood. - 2011. - Vol.117, N 16. - P. 4190-4207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984.

54. Ananth, C.V. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980-2010: age-period-cohort analysis / C.V. Ananth, K.M. Keyes, R. J. Wapner // BMJ. - 2013. -Vol.347. - P.f6564. doi: 10.1136/bmj.f6564.

55. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study / G. Saccone, V. Berghella, G.M. Maruotti [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol.216, N 5. - P. 525.e1-525.e12. doi: 10.1016/j.ajog.2017.01.026.

56. Arachchillage, D.R.J. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications: Should We Test? / D.R.J. Arachchillage, M. Makris // Semin. Thromb. Hemost. -2019. - Vol.45, N 1. - PP. 50-60. doi: 10.1055/s-0038-1657782.

57. Artim-Esen, B. The significance and management of thrombocytopenia in antiphospholipid syndrome / B. Artim-Esen, R. Diz-Kü?ükkaya, M. ínanf // Curr. Rheumatol. Rep. - 2015. - Vol.17, N 3. - P. 14. doi: 10.1007/s11926-014-0494-8.

58. Baucom, A.M. Immune Thrombocytopenic Purpura in Pregnancy// A.M. Baucom, J.A. Kuller, S.Dotters-Katz // Obstet. Gynecol. Surv. - 2019. - Vol.74, N 8. - P. 490-496. doi: 10.1097/0GX.0000000000000697.

59. Bauer, V. Nitric oxide--the endothelium-derived relaxing factor and its role in endothelial functions / V. Bauer, R. Sotníková.// Gen. Physiol. Biophys. - 2010. -Vol.29, N 4. - P. 319-40. https://doi.org/10.4149/gpb_2010_04_319

60. Bergmann, F. The Differential Diagnosis of Thrombocytopenia in Pregnancy / F. Bergmann, W. Rath // Dtsch. Arztebl. Int. - 2015. - Vol.112, N 47. -P. 795-802. doi: 10.3238/arztebl.2015.0795.

61. Blickstein, D. Treatment of immune thrombocytopenic purpura in adults: update / D. Blickstein //Hareufah. - 2019. - Vol.158, N 3. - P. 196-199.

62. Boeldt, D.S. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia/ D.S.Boeldt, J.M.Bird / J. Endocrinol. - 2017. - Vol.232, N 1. -P. 27-44. doi: 10.1530/J0E-16-0340.

63. Booker, W.A. Antenatal Corticosteroids: who should we be treating? / W.A. Booker, C. Gyamfi-Bannerman // Clin. Perinatol. - 2018. - Vol.45, N 2. - P.181-198. doi: 10.1016/j.clp.2018.01.002.

64. Bowersox, N.A. Thrombocytopenia in pregnancy / N.A. Bowersox; ed. by R.M. Ramus, 2021. Доступно по: https://emedicine.medscape.com/article/ 272867-overview.

65. Cervera, R. Antiphospholipid syndrome / R.Cervera // Thromb. Res. -2017. - Vol.151, suppl.1. - P. S43-S47. doi: 10.1016/S0049-3848(17)30066-X.

66. Change in platelet count predicts eventual maternal outcome with syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count / B.K. Rinehart, D.A. Terrone, W.L. May [et al.] // J. Matern. Fetal. Med. - 2001. - Vol.10, N 1. - P. 2834. doi: 10.1080/714052712.

67. Chaturvedi, S. Thrombocytopenia in pregnancy / S. Chaturvedi, K.R. McCrae // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / Ed by. P.Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer, 2017. - P. 813-823. DOI 10.1007/978-3-31947462-5.

68. Chaturvedi, S. Complement in the Pathophysiology of the Antiphospholipid Syndrome/ S. Chaturvedi, R.A. Brodsky, K.R. McCrae / Front. Immunol. - 2019. - Vol.10. - P. 449. doi: 10.3389/fimmu.2019.00449.

69. Cines, D.B. Thrombocytopenia in pregnancy / D.B. Cines, L.D. Levine // Blood. - 2017. - Vol.130, N 21. - P. 2271-2277. doi: 10.1182/blood-2017-05-781971.

70. Collaborators of the UK TTP registry. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: presentation, management, and subsequent pregnancy outcomes / M. Scully, M. Thomas, M. Underwood [et al.] // Blood. - 2014. - Vol.124, N 2. -P. 211-219. doi: 10.1182/blood-2014-02-553131.

71. Corticosteroids compared with intravenous immunoglobulin for the treatment of immune thrombocytopenia in pregnancy/ D.Sun, N. Shehata, X.Y. Ye [et al.] // Blood. - 2016. - Vol.128, N 1. - P. 1329-1335. doi: 10.1182/blood-2016-04-710285.

72. Cryptic conspirators: a conversation about thrombocytopenia and antiphospholipid syndrome / A.P. Vreede, P.L. Bockenstedt, W.J. McCune [et al.] // Curr. Opin. Rheumatol. - 2019. - Vol.31, N 3. - P. 231-240. doi: 10.1097/B0R. 0000000000000595.

73. Das, UN. Cytokines, angiogenic, and antiangiogenic factors and bioactive lipids in preeclampsia / U.N. Das // Nutrition. - 2015. - Vol.31, N 9. - P. 1083-1095. doi: 10.1016/j.nut.2015.03.013.

74. Delineating the deranged immune system in the antiphospholipid syndrome / L.L.van den Hoogen, J.A.van Roon, T.R. Radstake [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2016. - Vol.15, N 1. - P. 50-60.

75. Deruelle, P. The use of low- molecular - weight heparins in pregnancy -how safe are they ? / P. Deruelle, C. Coulon // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol.19, N 6. - P. 573-577. doi: 10.1097/GC0.0b013e3282f10e33.

76. Diagnosing antiphospholipid syndrome: "extra-criteria" manifestations and technical advances / S. Sciascia, M.C. Amigo, D. Roccatello [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2017. - Vol.13, N 9. - P.548-560. doi: 10.1038/nrrheum.2017.124.

77. Dissociation between increased apoptosis and expression of the tumor necrosis factor-alpha system in term placental villi with preeclampsia / A. Kharfi, M. Bureau, Y. Giguere [et al.] // Clin. Biochem. - 2006. - Vol.39, N 6. - P. 646-651. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2006.01.016.

78. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? / G. Larciprete, F. Rossi, T. Deaibess [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2010. - Vol.36, N 5. - P. 996-1002. doi: 10.1111/j.1447-0756.2010.01262.x

79. Effect of pregnancy on the course of immune thrombocytopenia: a retrospective study of 118 pregnancies in 82 women / V. Loustau, O. Debouverie, F. Canoui-Poitrine [et al.] // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol.166, N 6. - P. 929-935. doi: 10.1111/bjh.12976.

80. Effect of sera on the adhesion of natural killer cells to the endothelium in severe pre-eclampsia / J. Wei, M. Satomi, Y. Negishi // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2006. - Vol.32, N 5. - P. 443-448. doi: 10.1111/j.1447-0756.2006.00444.x.

81. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX study / B. Brenner, R. Hoffman, H. Carp [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol.3, N 2. - P. 227-229. doi: 10.1111/j.1538-7836.2004.01090.x.

82. Eichinger, S. Are B vitamins a risk factor for venous thromboembolism? Yes. / S. Eichinger // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol.4, N 2. - P. 307-308. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01711.x.

83. Eldibany, M.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: an overview / M.M. Eldibany, J.A. Caprini // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2007. - Vol.131, N 6. -P. 872-884. doi: 10.1043/1543-2165(2007)131[872:HATA0]2.0.C0;2.

84. Endothelial Dysfunction: Is There a Hyperglycemia-Induced Imbalance of NOX and NOS?/ C.A. Meza, J.D. La Favor, D.H. Kim [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol.20, N 15. - P. 3775. doi: 10.3390/ijms20153775.

85. Enjeti, A.K. Detection and measurement of microparticles: an evolving research tool for vascular biology / A.K. Enjeti, L.F. Lincz, M. Seldon // Semin. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol.33, N 8. - P. 771-779. https://doi.org/10.1055/s-2007-1000369.

86. Erez, O. Disseminated intravascular coagulation in pregnancy: insights in pathophysiology, diagnosis and management / O. Erez, S.A. Mastrolia, J. Thachil //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol.213, N 4. - P. 452-463. doi: 10.1016/j.ajog.2015.03.054.

87. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis / T. Dudding, J. Heron, A. Thakkinstian [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol.6, N 11. - P. 1869-1875. 10.1111/j.1538-7836.2008.03134.x.

88. Favaloro, E.J. Platelet function testing: auditing local practice and broader implications / E.J. Favaloro, S. Mohammed // Clin. Lab. Sci. - 2010. - Vol.23, N 1. -P. 21-31. https://doi.org/10.29074/ascls.23.L21.

89. Fisher, S.J. Why is placentation abnormal in preeclampsia? / S.J. Fisher //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol.213, N 4(suppl). - P. 115-22. doi: 10.1016/j.ajog.2015.08.042.

90. Flow Cytometry Protocols for Assessment of Platelet Function in Whole Blood / L. Pasalic, G.J. Pennings, D Connor [et al.] // Methods Mol. Biol. - 2017. -Vol.1646. - P. 369-389. doi: 10.1007/978-1-4939-7196-1 28.

91. Fogerty, A.E. Thrombocytopenia in pregnancy: mechanisms and management / A.E. Fogerty // Transfus. Med. Rev. - 2018. - Vol.32, N 4. - P. 225-229. doi: 10.1016/j.tmrv.2018.08.004.

92. Forastiero, R. Multiple antiphospholipid antibodies positivity and antiphospholipid syndrome criteria re-evaluation / R. Forastiero // Lupus. - 2014. -Vol.23, N12. - P. 1252-1254. doi: 10.1177/0961203314531635.

93. French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura / M. Moatti-Cohen, C. Garrec, M. Wolf [et al.] // Blood. -2012. - Vol.119, N 24. - P. 5888-5897. doi: 10.1182/blood-2012-02-408914.

94. George, J.N. Syndromes of thrombotic microangiopathy associated with pregnancy / George J.N., Nester C.M., Mclntosh J.J. // Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2015. - Vol.2015. - P. 644-648. DOI: 10.1182/asheducation-2015.1.644.

95. Gernsheimer, T. How I treat thrombocytopenia in pregnancy / T. Gernsheimer, A.H. James, R. Stasi // Blood. - 2013. - Vol.121, N 1. - P. 38-47. doi: 10.1182/blood-2012-08-448944.

96. Gernsheimer, T. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy / T. Gernsheimer, K.R. McCrae // Curr. Opin. Hematol. - 2007. - Vol.14, N 5. - P. 574580. doi: 10.1097/MOH.0b013e3282bf6dc2.

97. Gilmore, K.S. Maternal and fetal outcomes of primary immune thrombocytopenia during pregnancy: a retrospective study / K.S. Gilmore, C. McLintock // Obstet. Med. - 2018. - Vol.11, N 1. - P. 12-16. doi: 10.1177/1753495X17727408.

98. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review / E. Abalos, C. Cuesta, A.L. Grosso [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. - Vol.170, N 1. - P. 1-7. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.05.005.

99. Greater reduction of platelet activation markers and plateletmonocyte aggregates by prasugrel compared to clopidogrel in stable coronary artery disease /

O.O. Braun, M. Johnell, C. Varenhorst [et al.] // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol.100, N 4. - P. 626-633. https://doi.org/10.1160/th08-05-0313.

100. Greer, I.A. Antithrombotic Therapy for Recurrent Miscarriage? // I.A. Greer // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.362, N 17. - P. 1630-1631. doi: 10.1056/NEJMe1002592.

101. Greinacher, A. Heparin-induced thrombocytopenia / A. Greinacher // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol.373, N 19. - P. 1883-1884. doi: 10.1056/NEJMc1510993.

102. Helms, C.C. Erythrocytes and Vascular Function: Oxygen and Nitric Oxide / C.C. Helms, M.T.Gladwin, D.B. Kim-Shapiro // Front. Physiol. - 2018. - Vol.9. -P. 125. doi: 10.3389/fphys.2018.00125.

103. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology / R.L. Bick, E. Frenkel, W. Baker [et al.]. - Cambridge: University Press, 2006. - P. 622. https://doi.org/10.1017/CBO9780511526978.

104. Heparin for preventing adverse obstetrical outcomes in pregnant women with antiphospholipid syndrome, a systematic review and meta-analysis/ P. Guerby, A. Fillion, S. O'Connor, E. Bujold // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. -2021. - Vol.50, N 2. - P. 101974. doi: 10.1016/j.jogoh.2020.101974.

105. Heparin-induced thrombocytopenia in pregnancy: an interdisciplinary challenge - a case report and literature review / E. Mauermann, C. Vokt, D.A. Tsakiris [et al.] // Int. J. Obstet. Anesth. - 2016. - Vol.26. - P. 79-82. DOI: 10.1016/j.ijoa.2015.11.009.

106. Heparin-induced Thrombocytopenia: Pathophysiology, Diagnosis and Management/ V. Patriarcheas, A. Pikoulas, M. Kostis [et al.] // Cureus. - 2020. -Vol.12, N 3. - P. e7385. doi: 10.7759/cureus.7385.

107. Incidence and risk factors for stroke in pregnancy and the puerperium / A.H. James, C.D. Bushnell, M.G. Jamison, E.R. Myers // Obstet. Gynecol. - 2005. -Vol.106, N 3. - P. 509-516. doi: 10.1097/01.AOG.0000172428.78411.b0.

108. Inherited thrombophilia and venous thromboembolism / P. Simioni, D. Tormene, L. Spiezia [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol.32, N 7. -P. 700-708. doi: 10.1055/s-2006-951298.

109. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia / D. Provan, R. Stasi, A.C. Newland [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, N 2. - PP. 168-186. doi: 10.1182 / blood-2009-06-225565.

110. Intravenous anti-D immunoglobulin in the treatment of resistant immune thrombocytopenic purpura in pregnancy / K. Sieunarine, S. Shapiro, M. Al Obaidi [et al.] // BJOG. - 2007. - Vol.114, N 4. - P. 505-507. doi: 10.1111/j.1471-0528.2007.01234.x.

111. Karim, R. Thrombocytopenia in pregnancy / R. Karim, R.A. Sacher // Curr. Hematol. Rep. - 2004. - Vol.3, N 2. - P. 128-133.

112. Katz, V.L. Preeclampsia into eclampsia: toward a new paradigm / V.L. Katz, R. Farmer, J.A.Kuller // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol.182, N 6. -P. 1389-1396. doi: 10.1067/mob.[phone].

113. Kirkpatrick, C.A. The HELLP-syndrome / C.A. Kirkpatrick // Acta Clin. Belg. - 2010. - Vol.65, N 2. - P. 91-7. DOI: 10.1179/acb.2010.020.

114. Kistangari, G. Immune Thrombocytopenia /G. Kistangari, K.R. McCrae // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2013. - Vol.27, N 3. - P. 495-520. doi: 10.1016/j.hoc.2013.03.001.

115. Kutteh, W.H. Antiphospholipid antibody syndrome / W.H. Kutteh, C.D. Hinote // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2014. - Vol.1, N 1. - P. 113-132. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.004.

116. Lefkou, E. Bleeding disorders in pregnancy / E. Lefkou, B.J. Hunt // Obst. Gynaecol. Reprod. med. - 2018. - Vol.28, N 7. - P. 189-195. DOI: 10.1016/j.ogrm.2018.06.002.

117. Leytin, V. Flow Cytometric Parameters for Characterizing Platelet Activation by Measuring P-Selectin (CD62) Expression: Theoretical Consideration and Evaluation in Thrombin-Treated Platelet Populations / V. Leytin, M. Mody, J.W. Semple // Biochem. Byophys. Res. Commun. - 2000. - Vol.269, N 1. - P. 85-90 https://doi.org/10.1006/bbrc.2000.2255.

118. Li, Z. Role of molecular mimicry to HIV-1 peptides in HIV-1-related immunologic thrombocytopenia / Z. Li, M.A. Nardi, S. Karpatkin // Blood. - 2005. -Vol.106, N 2. - P. 572-576. DOI: 10.1182/blood-2005-01-0243.

119. Linnemann, B. Antiphospholipid syndrome - an update / B. Linnemann // Vasa. - 2018. - Vol.47, N 6. - P. 451-464. doi: 10.1024/0301-1526/a000723.

120. Low-molecular - weight heparin in pregnancy: peripartum bleeding complications / M.A. Kominiarek, S.M. Angelopoulos, N.L. Shapiro [et al.] // J. Perinatol. - 2007. - Vol.27, № 6. - P. 329- 334. doi: 10.1038/sj.jp.7211745.

121. Management of thrombotic and obstetric antiphospholipid syndrome: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults / M.G. Tektonidou, L. Andreoli, M. Limper [et al.] // RMD Open. - 2019. - Vol.5. - N 1. - P. e000924. doi: 10.113 6/rmdopen-2019-000924.

122. Mao, M. Corticosteroid therapy for management of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP) syndrome: a meta-analysis / M. Mao, C. Chen // Med. Sci. Monit. - 2015. - Vol.21. - P. 3777-3783. DOI: 10.12659/msm.895220.

123. Martí-Carvajal, A.J. Medical treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura during pregnancy / A.J. Martí-Carvajal, G.E. Peña-Martí, G. Comunián-Carrasco // Cochrane Database Syst Rev. - 2009. - Vol.2009(4). - P. CD007722. doi: 10.1002/14651858.CD007722.pub2.

124. Mayrink, J. Preeclampsia in 2018: Revisiting Concepts, Physiopathology, and Prediction / J. Mayrink, M.L. Costa, J.G. Cecatti // ScientificWorldJournal. -2018. - Vol.2018. - P. 6268276. doi: 10.1155/2018/6268276.

125. McKinnon, K.M. Flow Cytometry: An Overview / K.M. McKinnon // Curr. Protoc. Immunol. - 2018. - Vol.120. - P. 5.1.1-5.1.11. doi: 10.1002/cpim.40.

126. Miller, S.A. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells / S.A. Miller, D.D. Dykes, H.F. Polesky // Nucleic Acids Res. -1988. - Vol.16, N 3. - P. 1215. doi: 10.1093/nar/16.3.1215.

127. Moderate to severe thrombocytopenia during pregnancy / M. Parnas, E. Sheiner, I. Shoham-Vardi [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2006. -Vol.128, N 1-2. - P. 163-168. DOI: 10,1016/ j.ejogrb.2005.12.031.

128. Myatt, L. Vascular biology of preeclampsia / L. Myatt, R.P. Webster // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol.7, N 3. - P. 375-384. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008. 03259.x.

129. Myers, B. Diagnosis and management of maternal thrombocytopenia in pregnancy / B. Myers // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol.158, N 1. - P. 3-15. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09135.x.

130. Nelson-Piercy, C. Manual CTO de Medicina Obstetrica. Complicationes en el embarazo / C. Nelson-Piercy. - Madrid: Tercera Edicion, 2009. - 340 p.

131. Nitric oxide metabolism in the human placenta during aberrant maternal inflammation / G.T. Mukosera, T.C. Clark, L. Ngo [et.al.] // J. Physiol. - 2020. -Vol.598, N 11. - P. 2223-2241. doi: 10.1113/JP279057.

132. Obstetric implications of antepartum corticosteroid therapy for HELLP syndrome / C.H. Rose, B.D.Thigpen, J.A. Bofill [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2004. -Vol.104, N 5(pt. 1). - P. 1011-1014. DOI: 10.1097/01.AOG.0000143262.85124.e8.

133. Palta, A. Thrombocytopenia in pregnancy / A. Palta, P. Dhiman // J. Obstet. Gynaecol. - 2016. - Vol.36, N 2. - P. 146-152. doi: 10.3109/01443615.2015.1041893.

134. Pathophysiology and Current Clinical Management of Preeclampsia / M.L. Amaral, K. Wallace, M. Owens [et al.] // Curr. Hypertens. Rep. - 2017. - Vol.19, N 8. - P. 61. doi: 10.1007/s11906-017-0757-7.

135. Physiologic and pathologic changes of platelets in pregnancy / M.C. Valera, O. Parant, C. Vayssiere [et al.] // Platelets. - 2010. - Vol.21, N 8. -P. 587-595. DOI:10,3109/ 09537104.2010.509828.

136. Placental abruption as a trigger of DIC in women with HELLP syndrome: a population-based study/ R.Gomez-Tolub, A.Rabinovich, E.Kachko, [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. - 2020. - Vol.15. - P. 1-11. doi: 10.1080/14767058.2020.1818200.

137. Placental histomorphology in unexplained foetal loss with thrombophilia / S. Vora, S. Shetty, M. Khare [et al.] // Indian. J. Med. Res. - 2009. - Vol.129, N 2. -P. 144-149.

138. Platelet activation and placenta-mediated adverse pregnancy outcomes: an ancillary study to the Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction trial/ L.H. Theilen, H.D. Campbell, S.L.Mumford [et.al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2020. -Vol. 223, N 5. - P. 741.e1-741.e12. doi: 10.1016/j.ajog.2020.05.026.

139. Platelet function investigation by flow cytometry: Sample volume, needle size, and reference intervals / O.H. Pedersen, P.H. Nissen, A.M. Hvas // Platelets. -2018. - Vol.29, N 2. - P. 199-202. doi: 10.1080/09537104.2017.1353684.

140. Possomato-Vieira, J.S. Mechanisms of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Pregnancy and Preeclampsia/ J.S. Possomato-Vieira, R.A. Khalil / Adv. Pharmacol. - 2016. - Vol.77. - P. 361-431. doi: 10.1016/bs.apha.2016.04.008.

141. Postpartum dexamethasone for women with (HELLP) syndrome: a doubleblind, placebo-controlled, randomized clinical trial / L. Katz, M.M. de Amorim, J.N. Figueiroa [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol.198, N 3. - P. 283-288. DOI: 10.1016/j.ajog.2005.07.037

142. Prabu, P. Bernard-Soulier syndrome in pregnancy / P. Prabu, L.A. Parapia // Clin. Lab. Haematol. - 2006. - Vol.28, N 3. - P. 198-201. doi: 10.1111/j.1365-2257.2006.00780.x.

143. Pre-eclampsia / B.W.J. Mol, C.T. Roberts, S. Thangaratinam [et al.]// Lancet. -2016. - Vol.387(10022). - P. 999-1011.https://doi:10.1016/S0140-6736(15)00070-7.

144. Pre-eclampsia and fetal growth restriction: how morphometrically different is the placenta? / M. Egbor, T. Ansari, N. Morris [et al.] // Placenta. - 2006. - Vol.27, N 6-7. - P. 727-734. doi: 10.1016/j.placenta.2005.06.002.

145. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology/ T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo, R. Romero // Nat. Rev. Nephrol. - 2014. -Vol.10, N 8. -P. 466-480. doi: 10.1038/nrneph.2014.102.

146. Preeclampsia: Maternal Systemic Vascular Disorder Caused by Generalized Endothelial Dysfunction Due to Placental Antiangiogenic Factors /

T. Tomimatsu, K. Mimura, S. Matsuzaki [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol.20, N 17. - P. 4246. doi: 10.3390/ijms20174246.

147. Preeclampsia: Pathophysiology, Challenges, and Perspectives/ S. Rana, E. Lemoine, J.P. Granger [et al ] // Circ. Res. - 2019. - Vol.124, N 7. - PP. 1094-1112. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313276.

148. Preeclampsia-Pathophysiology and Clinical Presentations: JACC State-of-the-Art Review/ C.W. Ives, R.Sinkey, I. Rajapreyar [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2020. - Vol.76, N 14. - P. 1690-1702. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.014.

149. Pregnancy in Upshaw-Schulman syndrome / K .Kentouche, A. Voigt, E. Schleussner // Hamostaseologie. - 2013. - Vol.33, N 2. - P. 144-148. doi: 10.5482/HAMD-13-04-0025.

150. Pregnancy outcomes after recovery from thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome / S.K.Vesely, X. Li, J.R. McMinn [et al.] / Transfusion. - 2004. - Vol.44, N 8. - P. 1149-1158. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2004. 03422.x.

151. Pregnancy-associated atypical hemolytic-uremic syndrome / A. Saad, J. Roman, A. Wyble, L.D. Pacheco // AJP Rep. - 2016. - Vol.6, N 1. - P. e125-e128. doi: 10.1055/s-0036-1579539.

152. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations / F. Fakhouri, L. Roumenina, F. Provot [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol.21, N 5. - P. 859-867. doi: 10.1681/ASN.2009070706.

153. Radic, M. Cellular and Molecular Mechanisms of Anti-Phospholipid Syndrome/ M. Radic, D. Pattanaik// Front. Immunol. - 2018. - Vol.9. - P. 969. doi: 10.3389/fimmu.2018.00969.

154. Risk stratification of emergency department patients with acute coronary syndromes using P-Selectin / J.E. Hollander, M.R. Mutreja, M.R. Dalesandro [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol.34, N 1. - P. 95-105. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00175-8.

155. Sadler, J.E. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura / J.E. Sadler // Blood. - 2017. - Vol.130, N 10. - P. 1181-1188. DOI: 10.1182/blood-2017-04-636431.

156. Sammaritano, L.R. Antiphospholipid syndrome / L.R. Sammaritano // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2020. - Vol.34, N 1. - P. 101463. doi: 10.1016/j.berh. 2019.101463.

157. Satta, R. Antiphospholipid syndrome and pregnancy / R. Satta, G. Biondi // G. Ital. Dermatol. Venereol. - 2019. - Vol.154, N 3. - PP. 277-285. doi: 10.23736/S0392-0488.18.06152-7.

158. Schreiber, K. Current insights in obstetric antiphospholipid syndrome/ K.Schreiber, M. Radin, S.Sciascia // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2017. -Vol.29, N 6. - P. 397-403. doi: 10.1097/GTO.0000000000000406.

159. Scully, M. Thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome microangiopathy in pregnancy / M. Scully // Semin. Thromb. Hemost. - 2016. - Vol.42, N 7. - P. 774-779. DOI: 10.1055/s-0036-1587683.

160. Segal, J.B. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data / J.B. Segal, N.R. Powe // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol.4, N 11. - P. 2377-2383. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.02147.x.

161. Shantsila, E. The role of monocytes in thrombotic disorders. Insights from tissue factor, monocyte-platelet aggregates and novel mechanisms / E. Shantsila, G.Y. Lip // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol.102, N 5. - P. 916-924. doi: 10.1160/ TH09-01-0023.

162. Skeith, L. Preventing venous thromboembolism during pregnancy and postpartum: crossing the threshold / L.Skeith // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2017. - Vol.2017, N 1. - P. 160-167. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.160.

163. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group / F. Rodeghiero, R. Stasi, T. Gernsheimer [et al.] // Blood. - 2009. - Vol.113, N 11. - P. 2386-2393. doi: 10.1182/blood-2008-07-162503.

164. Stereological investigation of placental morphology in pregnancies complicated by pre-eclampsia with and without intrauterine growth restriction / T.M. Mayhew, C. Ohadike, P.N. Baker [et al.] // Placenta. - 2003. - Vol.24, N 2-3. -P. 219-226. doi: 10.1053/plac.2002.0900.

165. Sucker, C. Prophylaxis and Therapy of Venous Thrombotic Events (VTE) in Pregnancy and the Postpartum Period / C. Sucker // Geburtshilfe Frauenheilkd. -2020. - Vol.80, N 1. - PP. 48-59. doi: 10.1055/a-1030-4546.

166. The association of thrombocytopenia with systemic manifestations in the antiphospholipid syndrome / I. Krause, M. Blank, A. Fraser [et al.] // Immunobiology. -2005. - Vol.210, N 10. - P. 749-754. doi:10.1016/j.imbio.2005.10.005.

167. The family history of patients with primary or secondary antiphospholipid syndrome (APS) / M. Weber, G. Hayem, M. DeBandt [et al.] // Lupus. - 2000. - Vol.9, N 4. - P. 258-263. doi: 10.1191/096120300680198971.

168. The HIT Expert Probability (HEP) Score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion / A. Cuker, G. Arepally, M.A. Crowther [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol.8, N 12. -P. 2642-2650.doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.04059.x.

169. The Placental Basis of Fetal Growth Restriction / R.L. Zur, J.C. Kingdom, W.T. Parks [et al.] // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2020. - Vol.47, N 1. - P. 8198. doi: 10.1016/j.ogc.2019.10.008.

170. The rheological changes after cesarean section: The influence of low molecular weight or unfractionated heparin on the rheological properties of blood / L. Heilmann, W. Rath, K. Pollow [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2007. -Vol.37, N 3. - P. 211-218.

171. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding / F. Schatz, O. Guzeloglu-Kayisli, S. Arlier [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol.22, N 4. - P. 497-515. doi: 10.1093/humupd/dmw004.

172. The use of fondaparinux in pregnancy / E. Elsaigh, J. Thachil, M.J. Nash [et al.] // Br. J. Haematol. - 2015. - Vol.168, N 5. - P. 762-764. http://dx.doi.org/ 10.1111/bjh. 1314.

173. Thrombocytopenia in pregnancy - pathogenesis and diagnostic approach / A. Jodkowska, H. Martynowicz, B. Kaczmarek-Wdowiak [et al.] // Postepy Hig Med. Dosw (Online). - 2015. - Vol.69. - P. 1215-1221. doi: 10.5604/17322693.1179649.

174. Thrombocytopenia in pregnancy with different diagnoses. Differential clinical features, treatments, outcomes / X. Wang, Y. Xu, W. Luo [et al.] // Medicine. -2017. - Vol.96, N 29. - P. e7561. http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000007561.

175. Thromboembolism in atrial fibrillation / J. Menke, L. Lüthje, A. Kastrup, J. Larsen // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol.105, N 4. - P. 502-510. doi: 10.1016/j. amjcard.2009.10.018.

176. Thrombomodulin is essential for maintaining quiescence in vascular endothelial cells / H. Giri, S.R. Panicker, X.X. Cai [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2021. - Vol.118, N 11. - P. e2022248118. doi: 10.1073/pnas.2022248118.

177. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort / J.A. Lykke, L.A. Bare, J. Olsen [et al.] // J. Thromb. Haemost. -2012. - Vol.10, N 7. - P. 1320-1325. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04773.x.

178. Thrombotic thrombocytopenic purpura in 166 pregnancies: 1955-2006 / J.N. Martin, A.P. Bailey, J.F. Rehberg [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2008. -Vol.199, N 2. - P. 98-104. D0I:10.1016/j.ajog.2008.03.011

179. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Haemolytic Uremic Syndrome and pregnancy/ J.C. Mwita, S. Vento, T. Benti [et al.] // Pan Afr. Med. J. - 2014. - Vol.17. -P. 255. doi: 10.11604/pamj.2014.17.255.2940.

180. Timing of postpartum enoxaparin administration and severe postpartum hemorrhage / R.A. Freedman, K.A. Bauer, D. Neuberg [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2008. - Vol.19, № 1. - P. 55-59. doi: 10.1097/MBC.0b013e3282f185dd.

181. Trombocitopenia fetal/neonatal aloinmune / P. Rodriguez Wilhelmi, A. Aranguren, E. Muniz [et al.]// An. Sist. Sanit. Navar. - 2008. - Vol.31, N 3. -P. 281-287. doi: 10.4321/s1137-66272008000500007.

182. Use of antenatal corticosteroids in special circumstances: a comprehensive review/ E.F. Magann, K. Haram, S. Ounpraseuth [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2017. - Vol.96, N 4. - P. 395-409. doi: 10.1111/aogs.13104.

183. Van Asten, I. Toward Flow Cytometry Based Platelet Function Diagnostics. / I. van Asten, R.E.G. Schutgens, R.T. Urbanus // Semin. Thromb. Hemost. - 2018. - Vol.44, N 3. - P. 197-205. doi: 10.1055/s-0038-1636901.

184. Viall, C.A. Histopathology in the placentae of women with antiphospholipid antibodies: A systematic review of the literature/ C.A. Viall, L.W. Chamley // Autoimmun Rev. - 2015. - Vol.14, N 5. - P. 446-71. doi: 10.1016/j.autrev.2015.01.008.

185. Wardinger, J.E. Placental Insufficiency / J.E. Wardinger, S. Ambati. -2020. Oct 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 PMID: 33085318. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563171.

186. Yan, M. Thrombocytopenic syndromes in pregnancy / M. Yan, A.K. Malinowski, N. Shehata // Obstet. Med. - 2016. - Vol.9, N 1. - P. 15-20. doi: 10.1177/1753495X15601937.