Оценка эффективности профилактики врожденного сифилиса при лечении беременных цефтриаксоном и прокаин-пенициллином (клинико-лабораторное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Александрова, Светлана Гонеровна

• Александрова, Светлана Гонеровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Александрова, Светлана Гонеровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

ГЛАВА П. Материалы и методы 29 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА III. Фармакокинетика цефтриаксона в сыворотке крови женщин на разных сроках беременности и его концентрация в абортном материале, провизорных органах и тканях плода

3.1. Фармакокинетика цефтриаксона в сыворотке крови э/сенщин на сроках 20-23 недели беременности и его конг^ентрация в провизорных органах и тканях плода

3.2. Фармакокинетика цефтриаксона в сыворотке крови женщин на сроках 6-12 недель беременности и его концентрация в абортном материале

ГЛАВА IV. Фармакокинетика пенициллина в сыворотке крови женщин на разных сроках беременности и его концентрация в абортном материале, провизорных органах и тканях плода

4.1. Фармакокинетика пенициллина в сыворотке крови женщин на сроках 20-23 недели беременности и его концентрация в провизорных органах и тканях плода

4.2. Фармакокинетика пенициллина в сыворотке крови женщин на сроках 6-12 недель беременности и его концентрация в абортном материале

ГЛАВА V. Оценка профилактического эффекта в отношении врожденного сифилиса у беременных, получивших лечение прокаин-пенициллином и цефтриаксоном в сравнении с бензилпенициллином

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности профилактики врожденного сифилиса при лечении беременных цефтриаксоном и прокаин-пенициллином (клинико-лабораторное исследование)»

Актуальность темы.

Эпидемия сифилиса в России имела пик в 1997 г., когда показатель заболеваемости достиг 277,3 случаев на 100 ООО населения. С конца 90-х годов ежегодно снижался как уровень общей заболеваемости, так и число случаев врожденного сифилиса: в 2004 г, по данным отдела статистики МЗСР РФ, зарегистрировано 79,2 случаев сифилиса на 100 000 населения и 404 случая врожденного сифилиса, соответственно [10]. По доэпидемическим меркам этот уровень остается весьма высоким. Факторы риска врожденного сифилиса продолжают существовать. Среди них важнейшую роль играет отсутствие дородового наблюдения беременных в женских консультациях, что преимущественного относится к женщинам нерезидентам; однако и среди беременных-резидентов неявка или запоздалая явка на дородовое наблюдение также не редкость. Как правило, это женщины молодого возраста, профессионально не занятые и не состоящие в зарегистрированном браке [37].

Вопрос привлечения женщин к дородовому наблюдению - важный фактор первичной профилактики инфекции. Если же сифилис у беременной выявлен, то встает другой вопрос — выбора надежной методики лечения, как специфического, так и профилактического, которая позволяет предотвратить внутриутробную передачу инфекции.

С момента введения водорастворимого пенициллина в арсенал противосифилитических средств он надежно выполнял эту функцию. С начала 90-х годов в практику отечественной дерматовенерологии вошли зарубежные дюрантные препараты пенициллина (экстенциллин и ретарпен), затем препараты средней дюрантности прокаин-пенициллин. С конца 90-х годов к ним присоединился цефтриаксон, высокоэффективный трепонемоцидный антибиотик, который все шире применяется при лечении различных форм сифилиса, в том числе у беременных. При этом ни один из перечисленных препаратов не имел обоснования достаточности профилактического эффекта в отношении врожденного сифилиса с точки зрения фармакокинетических характеристик. Ни в эксперименте, ни в клинике не проводилось изучения концентрации антибиотика в амниотической жидкости, в органах и тканях плода до того, как эти препараты рекомендовались к применению у беременных, больных сифилисом.

Между тем, прямой перенос на беременных женщин представлений о циркуляции антибиотиков, их распределении и выведении, полученных при исследованиях у небеременных, может вести к ошибочным действиям врача, что представляет серьезную опасность, когда речь идет о предупреждении вертикальной передачи сифилиса.

Изменения в организме женщины, происходящие при нормально протекающей беременности, оказывают непосредственное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод [71]. При физиологически протекающей беременности объем циркулирующей крови (ОЦК) возрастает, по данным разных авторов, на 3040% [26], 40-60% [2], главным образом, за счет увеличения объема плазмы крови приблизительно на 50%.

Увеличение общего количества воды в организме приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости на 5-8 л, из которых большая часть (80%) локализуется во внеклеточном пространстве и только 20% -внутри клеток [11, 69]. Более половины этого количества воды обнаруживается в организме плода, в плаценте и околоплодных водах; остальная часть этого приращения находится в тканях матери [25]. Поэтому гаюдо-плацентарный комплекс и околоплодные воды играют важную роль в качестве компартмента распределения JIC. В норме эти изменения приводят к снижению концентрации в плазме крови JIC, которые распределяются главным образом во внеклеточной и внутриклеточной жидкости и элиминируются посредством почечной экскреции.

Существенным фактором, влияющим на распределение лекарственных средств, является снижение концентрации сывороточных альбуминов в течение беременности на 15-30%. Время полувыведения лекарственных препаратов, которые преимущественно или полностью выводятся почками в неизмененной форме (антибиотики и др.), во время беременности должно стать меньше. Наиболее выраженные различия между беременными и небеременными женщинами наблюдаются в отношении сульфаниламидов и антибиотиков.

Поступление лекарств от матери к плоду через плаценту зависит от: 1) физико-химической характеристики препаратов; 2) морфофункционального состояния плаценты; 3) кровотока через плаценту; 4) способности плаценты метаболизировать данное JIC [18, 25].

Распределение лекарственных средств в организме плода зависит от таких факторов, как особенности кровообращения плода," проницаемость тканевых мембран, избирательная адсорбция лекарственных средств тканями плода, степень связывания лекарственных препаратов с белками сыворотки крови плода, характер метаболизма в его организме [90].

При назначении JIC беременным триада мать-плацента-плод должна рассматриваться как единое биологическое, фармакодинамическое и фармакокинетическое целое. На основании литературных данных, переносимое через плаценту количество пенициллина и цефалоспоринов составляет в среднем 20-30%, [18].

Впервые в России фармакокинетические исследования, позволяющие обосновать эффективность профилактики врожденного сифилиса при применении рекомендованных Методическими указаниями МЗ РФ 1999 г методов лечения беременных были выполнены В.В.Чеботаревым и О.В.Гаевской в Ставрополе в отношении растворимого и дюрантного пенициллина [8]. Определение уровня антибиотика в амниотической жидкости позволило утверждать, что современные методики применения водорастворимого пенициллина обеспечивают с точки зрения фармакокинетических показателей профилактический эффект, в то время как дюрантные препараты не обеспечивают достаточного проникновения пенициллина в амниотическую жидкость. Это объясняет ставшие известными еще ранее случаи возникновения врожденного сифилиса у детей, матери которых получали лечение бензатинбензилпенициллином [5]. Проведенные исследования позволили обосновать рекомендации по применению у беременных растворимого пенициллина.

В отношении прокаин-пенициллина и цефтриаксона, широко применяемых в последние годы в терапии беременных, подобного рода исследований до настоящего времени не проводилось.

Цель исследования.

Оценка эффективности профилактики врожденного сифилиса существующими методами терапии беременных, больных сифилисом, с учетом фармакокинетических характеристик прокаин-пенициллина и цефтриаксона.

Основные задачи исследования.

1. изучение концентрации цефтриаксона и пенициллина в сыворотке крови беременных женщин на сроках 6-12 и 20-23 недели беременности;

2. изучение концентрации пенициллина в абортном материале на сроках 6-12 недель беременности, в провизорных органах и тканях плода на сроках 20-23 недели беременности;

3. изучение концентрации цефтриаксона в абортном материале на сроках 6-12 недель беременности, в провизорных органах и тканях плода на сроках 20-23 недели беременности;

4. оценка рациональности и возможная коррекция методик лечения беременных цефтриаксоном и прокаин-пеницилпином.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые изучены концентрации пенициллина и цефтриаксона в сыворотке крови женщин на разных сроках беременности, а также уровни антибиотика в абортном материале, провизорных органах и тканях плода.

Представлены результаты оценки существующих методов профилактики врожденного сифилиса на основании клинических наблюдений и результатов изучения фармакокинетических характеристик цефтриаксона и пенициллина в сыворотке крови женщин на разных сроках беременности и уровня антибиотиков в провизорных органах и тканях плода.

Как прокаин-пенициллин, так и в еще большей мере цефтриаксон после внутримышечного введения в общепринятых дозах обеспечивают высокую концентрацию антибиотика в амниотической жидкости, провизорных органах и тканях плода, что свидетельствует об адекватности применяемых доз этих препаратов задаче профилактики врожденного сифилиса.

В то же время клинические наблюдения указывают на недостаточную длительность специфической терапии цефтриаксоном беременных, больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, а, следовательно - на необходимость пролонгации существующей 14-дневной схемы лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение беременным прокаин-пенициллина в дозе 1 200 ООО млн ЕД в/м ежедневно в течение 20 дней специфического и 10 дней профилактического лечения надежно обеспечивает профилактику врожденного сифилиса.

2. Введение цефтриаксона в дозе 1,0 г в/м ежедневно создает высокие концентрации антибиотика в амниотической жидкости, органах и тканях плода, способные обеспечить надежный профилактический эффект в отношении врожденного сифилиса. 3. Поскольку существующая 14-дневная схема применения цефтриаксона не во всех случаях обеспечивает профилактический эффект в отношении врожденного сифилиса, целесообразно продлить специфическую терапию вторичного и раннего скрытого сифилиса у беременных по аналогии с пенициллинотерапией. Кроме того, беременные, получающие цефтриаксон в качестве специфической терапии, должны получать и профилактическое лечение.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на:

• научно-практической конференции ГУ «ЦНИКВИ Росздрава», Москва, 28 марта 2003 г;

• Московском обществе дерматовенерологов, Москва, 19 июня 2003 г;

• первом Российском конгрессе дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 22-26 сентября 2003 г.;

• V научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика», Москва, 28-29 сентября 2005 г., стендовый доклад.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Александрова, Светлана Гонеровна

Выводы

1. Динамика концентрации антибиотиков в сыворотке крови беременных на сроках 6-12 и 20-23 недели после введения цефтриаксона и прокаин-пенициллина свидетельствует о том, что рекомендованные дозы этих препаратов обеспечивают достаточный трепонемоцидный уровень цефтриаксона и пенициллина при сифилитической инфекции. Концентрация антибиотиков в сыворотке крови во всех исследованных точках была в десятки и сотни раз выше МТК.

2. Концентрация пенициллина в абортном материале на сроках 6-12 недель беременности и в провизорных органах (амниотическая жидкость, плацента) на сроках 20-23 недели беременности в десятки раз превышают МТК, а в тканях плода (печень, легкое, мозг) - всего в 3-9 раз. При этом клинические результаты лечения прокаин-пенициллином беременных, больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, в отношении профилактики врожденного сифилиса в исследованной группе вполне удовлетворительны и не имеют достоверных отличий от клинических результатов лечения натриевой солью бензилпенициллина (Р>0,05).

3. Концентрация цефтриаксона в абортном материале на сроках 6-12 недель беременности, а также в провизорных органах (амниотическая жидкость, плацента) и тканях плода (печень, легкое, мозг) на сроках 2023 недели беременности в десятки и сотни раз превышают МТК. В то же время клинические результаты лечения цефтриаксоном беременных, больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, в отношении профилактики врожденного сифилиса в исследованной группе не являются удовлетворительными и достоверно отличаются от клинических результатов лечения натриевой солью бензилпенициллина (Р<0,05).

4. Доза прокаин-пенициллина 1 200 ООО ЕД в/м 1 р в сутки и длительность его введения (20 дней - специфическое и 10 дней - профилактическое) при лечении беременных, больных сифилисом, обеспечивают достаточный профилактический эффект в отношении врожденного сифилиса.

5. Назначение цефтриаксона беременным, больным сифилисом, оправдано у женщин с непереносимостью препаратов пенициллина. На основании проведенных исследований целесообразно пролонгирование курса специфического лечения цефтриаксоном до 20 дней вместо 14 дней по аналогии с пенициллинотерапией, а также проведение профилактического лечения длительностью 10 дней.

Практические рекомендации

На основании проведенных фармакокинетических и клинических исследований рекомендуется назначать цефтриаксон для лечения вторичного и скрытого раннего сифилиса у беременных с непереносимостью препаратов пенициллина в течение 20 дней специфического и 10 дней профилактического лечения.

Результаты исследований используются в практической работе КВД № 9, № 16, № 20, № 26 г. Москвы и включены в патент «Способ лечения вторичного, скрытого раннего сифилиса и нейросифилиса» (авторы: Кубанов А.А., Гомберг М.А., Китаева Н.В., Ющенко О.М., Лосева O.K., Аншуков А.В., Александрова С.Г. Заявка № 2005121239/14(023958), дата подачи заявки 07.07.05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Александрова, Светлана Гонеровна, 2005 год

1. Абрамченко В.В., Башмикова М.А., Корхов В.В. Антибиотики в акушерстве и гинекологии: Руководство для врачей. 2-е изд., испр. и доп. - СПб: СпецЛит, 2001 - 239 с.

2. Акушерство: Справочник / Под редакцией К. Нисвандера и А. Эванса. М.: Практика, 1999 - 704с.

3. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Г.В. Алгоритмы антибиотикотерапии: Руководство для врачей. М., Медицина, 2000 -192 с.

4. Бодяжина В.И., Жмакин К.Н., Кирющенков А.П. Акушерство и гинекология. М.: Медицина, 1986 - 496 с.

5. Борисенко К.К., Лосева O.K., Доля О.В. К вопросу о лечении сифилиса у беременных // ЗППП. 1997 - № 5 - с.58-60.

6. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001-392 с.

7. Воропаева С.Д. Исследование содержания пенициллина в органах при введении его животным: Дис. канд. мед. наук, -М., 1951 172 с.

8. Гаевская О.В. Оценка современных методик лечения сифилиса у беременных: Автореф. дис. . канд. мед. наук,-М., 2001 14 с.

9. Елисеев О.М. Сердечно-сосудистые заболевания у беременных. — М.: Медицина, 1994 320 с.

10. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. СПб.: Невский Диалект, 1998-2000.

11. И.Кивман Г.Я., Рудзит Э. А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов. М.: Медицина, 1982 - 256 с.

12. И.Кивман Г.Я., Яковлев В.П. Проникновение в клетки организма и внутриклеточное распределение некоторых антибиотиков // Антибиотики. 1971 -№ 12 - сЛ 120-1129.

13. Кирющенков А.П. Трансплацентарный переход антибиотиков оксациллина, канамицина, фузидина и тетрациклина и их влияние наранние стадии развития плода: Автореф. дис. . док. мед. наук, М., 1975-36 с.

14. Кирющенков А.П., Воропаева С.Д., Курдюкова В.Г. Особенности трансплацентарного перехода полусинтетического пенициллина — оксациллина // Акушерство и гинекология. 1979 - № 9 - с.47.

15. Кирющенков А.П., Воропаева С.Д., Навашин С.М., Курдюкова В.Г. Особенности трансплацентарного перехода фузидина в различные сроки беременности // Антибиотики. 1973 - 18(8) - с.723-727.

16. Кирющенков А.П., Тараховский M.JI. Влияние лекарственных средств на плод. -М.: Медицина, 1990 272 с.

17. Климов А.Н. Пенициллины и цефалоспорины. Д.: Медицина, 1973 -247 с.

18. Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на плод и новорожденного / Союзфармация. 1991 - 3 -118 с.

19. Котуа Э.Н. Проницаемость и распределение антибиотиков эритромицина и ристомицина в организме беременных крыс и их плодов и лечение ими гнойной стафилококковой инфекции: Автореф. дис. канд.мед.наук, -М., 1970-20 с.

20. Котуа Э.Н., Мороз А.Ф. Переход эритромицина и ристомицина в кровь, плаценту, к плоду и в околоплодные воды в разные сроки беременности при генерализованной стафилококковой инфекции белых крыс // Акушерство и гинекология. 1971 - № 3 - с.55-59.

21. Кубанов А. А. Лечение больных свежими формами сифилиса цефалоспорином третьего поколения цефтриаксоном (роцефином): Автореф. дис. . .канд. мед. наук, — М., 1998 — 16 с.

22. Кубанов А.А., Ветрова Т.Р., Топоровский JI.M., Левощенко Е.П. Роцефин в лечении больных сифилисом // Рос. нац. конгр., 3-й: тез. докл. М., 1996-с. 145.

23. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика: Уч./Науч. / Ред. А.З. Байчурина. 2-е изд. М: ГЭОТАР, Медицина, 1999 - 528 с.

24. Кьюмерле Х.П., Брендел К. Клиническая фармакология при беременности: в 2 т. -М.: Медицина, 1987.

25. Лепахин В.К. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: учебник для студентов мед. институтов. — М.: Изд-во Ун-та дружбы народов, 1988 445 с.

26. Лечение и профилактика сифилиса: Методические указания от 28.12.98 № 98/273,-М., 1999-20 с.

27. Лосева O.K., Клусова Е.В. Концентрация пенициллина в сыворотке крови больных сифилисом при лечении прокаин-пенициллином //

28. Научно-практич. конф. «Новое в диагностике и лечении заболеваний, передаваемых половым путем и болезней кожи», тез. докл. М., 1997 -с.182-183.

29. Лосева O.K., Клусова Е.В., Китаева Н.В., Боровик Ю.А., Николенко Ю.А. Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных ранними формами сифилиса прокаин-пенициллином G // Вестник дерматологии и венерологии. 2001 - № 1 - с.75-77.

30. Луговкина Т.Н. Антибиотики в клинической практике. Екатеринбург: Уралмедиздат, 1995 - 165 с.

31. Мавров Г.И., Бондаренко Г.М., Унучко С.В., Безручко А.А. Псевдоанафилактическая реакция на прокаин-бензилпенициллин (синдром Hoigne) // Дерматолопя та венерологш. — 2002 1(151) - с.9-21.

32. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999 - 448 с.

33. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей. СПб.: Издательство «Фолиант», 2001 - 736 с.

34. Модифицированная методика определения концентрации пенициллина в сыворотке крови больных сифилисом. ЦНИКВИ. Протокол №2 от 12 марта 1986 г.

35. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982 - 496 с.37.0строухова Т.Н. Факторы риска и основные направления профилактики врожденного сифилиса в Москве: Автореф. дис. .канд. мед. наук, М., 2002 - 19 с.

36. Персианинов Л.С., Демидов В.Н. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц. М.: Медицина, 1977 - 228 с.

37. Планирование и проведение клинических исследований ЛС. / Под ред. Белоусова Ю.Б. М.: ООО «Издательство общества клинических исследований», 2000 - 376 с.

38. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии. М., Медицина 2000 - 52 с.

39. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001 - 256 с.

40. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики: клиническая фармакология: Рук-во для врачей. Смоленск: АмиПресс, 1994 - 199 с.

41. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Медицина, 1986 — 256 с.

42. Хелл К., Мендхем Н.А., Хаддад В.Г. Цефтриаксон мировой опыт клинического применения // Клиническая фармакология и терапия. -1996- 5(2) -с.64-66.

43. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985 - 444 с.

44. Ющенко О.М. Эффективность лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом: Автореф. дис. .канд. мед. наук, -М., 2004 -21с.

45. Adu A., Armour C.L. Drug utilization review (DUR) of the third generation cephalosporins. Focus on ceftriaxone, ceftazidime and cefotaxime // Drugs, 1995; 50: 423-439.

46. Araskiewicz A., Rybakowski I.K. Hoigne's syndrome: a procaine induced limbic kinding // Med. Hypotheses, 1994; 42: 4: 261-264.

47. Auby M.A. Placental transfer of ampicillin // J. Obstet. Gynecol., 1966; 96: 949-952.

48. Bergran T. Pharmacokinetic properties of the cefhalosporins // Drugs, 1987; 34: (Suppl. 2): 89-104.

49. Bernand В., Barton L. Maternal-fetal transfer of cefazolin in the first twenty weeks of pregnancy // J. Inf. Dis., 1977; 136: 377.

50. Billstein S.A. Ceftriaxone penetration of tissues // Chemotherapy, 1988;34:(Suppl. l,):53-58.

51. Chow A.W., Jewesson P.J. Pharmacokinetics and safety of antimicrobioal agents during pregnancy // Rev. Infect. Dis., 1985;7:287.

52. Cole H.N., Plotke P., Thomas E.W., Jenkins K.H. Penicillin in the treatment of syphilis in pregnancy // J. Vener. Dis. Inform., 1949; 30: 95-100.

53. Daschner F.D., Petersen E.E. Brandle J., Hillemanns H.G. Concentrations of Ceftriaxone in Serum and Gynecological Tissues // Chemotherapy 1983; 29: 153-155.

54. Davison J.M., Dunlop W. Renal hemodynamics and tubular function in normal human pregnancy // Kidney Int., 1980; 18: 52.

55. De Grandi P., Bauen J.-F. Pharmacokinetics of Ceftriaxone in Serum and Gynecological Tissues // Chemotherapy, 1986; 32: 473-477.

56. Deep R., Kind A.C., Kirby W.M., Johnson W.M. Transplacental passage of methicillin and dicloxacillin into the fetus amniotic fluid // Am. J. Obstet. Gynecol., 1970; 107: 105.

57. Dunlop E.M., Al-Egaily S.S., Houang E.T. Penicillin levels in blood and CSF achieved by treatment of syphilis // JAMA, 1979; 241: 23: 2538-3540.

58. Dunlop W. Investigations into the influence of posture on renal plasma flow and glomerular filtration rate during late pregnancy // Br. J. Obstet. Gynecol., 1976; 83: 17-23.

59. Eriksson M., Catz C.S. Drugs and pregnancy // Clin. Obstet. Cynecol., 1973;1 6: 199-224.

60. Falwar S., Tutakne M.A., Tiwari V.D. VDRL titres in early syphilis before and after treatment // Genitourin. Med., 1992; 68: 2: 120-122.

61. Fedeniuk R.W., Shand P.J. Theory and methodology of antibiotic extraction from biomatrices // J. of chromatography A, 1998; 812: 3-15.

62. Feldreich H. A foliowup study of early syphilis cases treated with penicillin //Acta Dermato-Venerol., 1956; 6: 291-293.

63. Fraschini F., Braga P.S., Scarpazza G. et al. Human pharmacokinetics and Distribution in Various Tissues of Ceftriaxone // Chemotherapy, 1986; 32: 192-199.

64. Goh S.T., Smith G.W., Samarasinghe L. et al. Penicillin concentration in serum and cerebrospinal fluid after intramuscular injection of aqueous procaine penicillin 0,6 MU with and without probenecid // Brit. J. Venerol Dis., 1984; 60: 6: 371-373.

65. Good R.G., Johnson G.H. The placental transfer of kanamycin during late pregnancy//Obstet. Gynecol., 1971; 38: 60.

66. Hytten F. E., Thomson A. M., Taggert N. Total body water in normal pregnancy // J . Obstet. Gynaecol. Br. Cmnwth., 1966; 73: 553-561.

67. Korting H.C., Walther D., Riethmuller U., Meurer M. Comparative in vitro Susceptibility of Treponema pallidum to ceftrixine, ceftriaxone and penicillin G// Chemotherapy, 1986; 32: 4: 352-355.

68. Krauer В., Krauer F. Drug kinetics in pregnancy // Clin. Pharmacokinet., 1977;2:167-181.

69. MacAuley M.A., Charles D. Placental transfer of cephalotin //Am. J. Obstet. Gynecol., 1968; 100: 940.

70. Marchou В., Tran Van Tho, Armengaud M. Diffusion of Ceftriaxone (Ro 13-9904/001) in the Cerebrospinal Fluid // Chemotherapy, 1981; 27: (Suppl. 1): 37-41.

71. Martin E., Koup J., Paravicini U., Stoeckel K. Pharmacokinetics of ceftriaxone in neonates and infants with meningitis // J. Pediat., 1984; 105: 475-481.

72. Matsuda S. Influence of antibiotics administered to pregnant women on the fetuses in early and late stages of pregnancy // J.Biol. Res. Pregnancy, 1980; 1:6-8.

73. Moats W. A., Romanowski R. D. Multiresidue determination of (3-lactam antibiotics in milk and tissues with the aid of high-performance liquid chromatographic fractionation for clean up // J. of chromatography A, 1998; 812:237-247.

74. Munro C.D. Drug usage in pregnancy // Aust. J. Hosp. Pharm., 1981; 11:4: 108-114.

75. Neu H.C., Meropol N.J., Fu K.P. Antibacterial activity of ceftriaxone (Ro 13-9904), a beta-lactamase stable cephalosporin // Antimicrob. Agents Chemoter., 1981; 19:414-423.

76. N6schel H., Peiker G., Muller B. et al. Pharmacokinetics during pregnancy and delivery // Int. J. Biol. Res. Pregnancy, 1982; 3:3: 66-68.

77. Patel I.H., Miller K., Weinfeld R., Spicehandler J. Multiple Intravenous Dose Pharmacokinetics of Ceftriaxone in Man // Chemotherapy, 1981; 27: (Suppl. 1): 47-56.

78. Pehourcq F., Jarry C. Determination of third-generation cefhalosporins by high-performance liquid chromatography in connection with pharmacokinetic studies // J. of chromatography A, 1998; 812:159-178.

79. Philipson A. Pharmacokinetcs of ampicillin during pregnancy // J. Infect. Dis., 1977; 136: 370-376.

80. Philipson A. Plasma levels of ampicillini in pregnant women following administration of ampicillin and privampicillin // Am. J. Obstet. Gynecol., 1978; 130: 647-683.

81. Philipson A., Sabath L.D., Charles D. Erythromycin and clindamycin absorption and elimination in pregnant women // Clin. Pharmacol. Ther., 1976; 19: 68-77.

82. Pirani B.B.K., Campbell D.M., MacGillivray I. Plasma volume in normal first pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. Br. Cmnwth., 1973; 80: 884-887.

83. Polnicom N., Witnoopanich R., Vorachit M. et al. Penicillin concentration in cerebrospinal fluid after different treatment regiments for syphilis // Brit. J. Vener. Dis., 1980; 56: 6: 363-367.

84. Prado V., Cohen J., Banfi A. et al. Ceftriaxone in the Treatment of Bacterial Meningitis in Children // Chemotherapy, 1986; 32: 383-390.

85. Quilligan E J. Maternal physiology // Obstetrics and gynecology / Ed. D. N. Danforth.-Philadelphia, 1982; 326-341.

86. Reilly K., Clemenson N. Infections complicating pregnancy // Primary Care, 1993; 20: 665.

87. Rosen T.W., Schimel M.S. Ashort review of perinatal pharmacology // Bull. N.Y. Acad. Med., 1983; 59: 7: 669-677.

88. Schaad U.B., Stoeckel K. Single-dose Pharmacokinetics of Ceftriaxone in infants and young children // Antimicrob. Agents Chemotherapy, 1982; 21: 248-253.

89. Schoeter A.L., Lucas J.B., Pice E.K., Falcone V.H. Treatment for early syphilis and reactivity ofserologic tests // JAMA, 1972; 221: 471-476.

90. Shannon K., King A., Warren C., Phillips I. In vitro antibacterial activity and susceptibility of the cephalosporins Ro 13-9904 to beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemoter., 1981; 18: 292-298.

91. Silber T.I., D' Angelo L. Psychosis and seizures following the injection of penicillin G procaine. Hoigne's syndrome // Psychiatr. Med. Psychol. (Seipz.), 1982; Oct; 34: 10: 602-609.

92. Sims E.A.H., Krantz K.E. Serial studies of renal function during pregnancy and the puerperium in normal women // J. Clin. Invest., 1958; 37: 1764.

93. Takeba K., Fujinuma K., Miyazaki Т., Nakazawa H. Simultaneous determination of p-lactam antibiotics in milk by ion-pair liquid chromatography // J. of chromatography A, 1998; 812: 205-211.

94. Van der Valk P.G., Kraal E.J., Van Voorst Vader P.C. et al. Penicillin concentration in cerebrospinal fluid (CSF) during repository treatment regiment for syphilis // Ceniturion. Med., 1988; 64: 4: 223-225.

95. Ward J.B., Harper P.B. Appendix III, Cephalosporin Assays // Drugs, 1987; 34: (Suppl. 2): 253-258.

96. Whittlosay Ph., Hemitt W.L. Serum concentration of penicillin following administration of crystalline procaine penicillin in aqueous suspension // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1949; 68: 658-661.

97. Wiedmann M. 20 jahre penecillinbehandlung von fruhlues // Arch. Klin. Exp. Dermatol., 1964; 219.

98. Wilson M., Carter M.P. Tetracycline and congenital limb abnormalities //Br. Med. J., 1962; 2: 457.