Эффективность лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Ющенко, Оксана Михайловна

• Ющенко, Оксана Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ющенко, Оксана Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1.Характеристика больных по полу, возрасту и стадиям сифилиса.

2.2. Методики определения концентрации цефтриаксона в сыворотке крови и ликворе.

2.3. Методики обследования, лечения и длительность клинико-серологического контроля.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. Результаты исследования концентрации цефтриаксона в сыворотке крови и в ликворе больных.

3.1. Динамика концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных.

3.2. Концентрация цефтриаксона в ликворе больных.

ГЛАВА 4. Результаты ликворологического обследования больных и их лечения при патологии в СМЖ.

4.1. Результаты ликворологического обследования больных.

4.2. Отдаленные результаты лечения больных, имевших патологию в ликворе.

ГЛАВА 5. Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных.

5.1. Скорость исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов.

5.2. Реакция обострения Яриша-Герксгеймера.

5.3. Переносимость лечения.

5.4. Сроки регресса сифилидов.

5.5. Результаты клинико-серологического наблюдения больных после окончания лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом»

Актуальность темы.

Пенициллин был и остается препаратом выбора при лечении больных всеми формами сифилиса. Однако, эффективность его ограничена определенными пределами и, кроме того, все большее число пациентов дают аллергические реакции на пенициллин. Имевшиеся в распоряжении дерматовенерологов до 90х годов препараты резерва (тетрациклины, макролиды) отличаются существенно более низкой противосифилитической активностью. Все это, особенно на фоне эпидемии сифилиса 90х годов, не завершившейся поныне, делает весьма актуальными поиски новых альтернативных антибиотиков, близких по эффективности к пенициллину.

С 80х гг. привлек к себе внимание цефтриаксон как препарат, обладающий выгодными для лечения сифилиса фармакокинетическими параметрами [53]. Цефтриаксон является представителем третьего поколения цефалоспоринов, содержащих метоксииминовую группу в позиции 7 цефалоспоринового ядра [20]. Высокая антимикробная активность цефтриаксона обусловлена его способностью подавлять синтез клеточных мембран, ингибируя мукопептидный синтез в стенке бактериальной клетки [37]. Антибиотик высоко активен в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, хорошо проникает в различные ткани и жидкости макроорганизма, в частности, в ликвор. Как показали зарубежные исследователи, цефтриаксон эффективен и в отношении Treponema pallidum [57,65]. Препарат обладает длительным периодом полувыведения (8,3 часа), что дает возможность делать инъекции не чаще 1 раза в сутки. Таким образом, препарат может применяться как в стационаре, так и амбулаторно.

Клинический опыт применения цефтриаксона при различных формах сифилиса пока невелик. Первые сообщения в зарубежной литературе касались эффективности препарата при экспериментальном сифилисе и опытов in vitro по определению минимальной трепонемоцидной концентрации [60,64,65]. За ними последовали клинические исследования, в которых отрабатывались схемы введения цефтриаксона, оценивалась его эффективность в сравнении с препаратами пенициллина при лечении раннего сифилиса [54, 57, 62, 73, 84]. Цефтриаксон в ряде случаев использовался как эффективный альтернативный препарат у больных сифилисом с непереносимостью пенициллина [56]. Отдельные зарубежные сообщения последних лет касаются применения цефтриаксона при нейросифилисе, преимущественно у ВИЧ-инфицированных лиц [45, 70, 81, 85]. Цефтриаксон включен в зарубежные (США) инструкции по лечению сифилиса [22, 96].

Первое отечественное исследование эффективности цефтриаксона в лечении сифилиса первичного и вторичного свежего выполнено в ЦКВИ А.А. Кубановым в 1996-1998гг. Работа ставила своей целью разработку метода лечения больных свежими формами сифилиса цефтриаксоном (роцефином).

Материалом исследования послужили 70 больных сифилисом (42-первичным, 26-вторичным свежим, 1-вторичным рецидивным и 1-скрытым ранним сифилисом). В качестве группы сравнения использовались больные, получавшие лечение бициллином-3 и -5. В процессе работы была изучена фармакокинетика роцефина на 7 здоровых добровольцах, получавших препарат в разовой дозе 1,0, а также на 30 мышах, которым вводили роцефин в дозе, эквивалентной 0,5 для человека.

Поскольку в этом исследовании речь шла о «принципиальной возможности применения цефтриаксона для лечения больных сифилисом», то было решено «использовать его в самых начальных стадиях заболевания». В результате этого исследования была разработана эффективная методика лечения больных первичным и вторичным свежим сифилисом. Проведенная работа позволила включить цефтриаксон в отечественные Методические указания по лечению и профилактике сифилиса 1999г. Автор предполагал ее последующее развитие и разработку методик лечения для более поздних форм сифилиса.

Действительно, способность цефтриаксона достигать в крови высоких концентраций и легко проходить через биологические барьеры делает этот препарат особенно многообещающим именно в лечении сифилиса более поздних стадий - в частности, вторичного рецидивного и скрытого раннего. При этом представляется необходимым иметь более детальное представление об уровнях концентрации препарата, вводимого в различных дозах - 0,25; 0,5; 1,0 - в крови и ликворе больных сифилисом. При вышеуказанных формах сифилиса особенно важны отдаленные результаты лечения, которые ранее не изучались. Представляет также интерес, насколько часто будут встречаться явления «перекрестной» аллергии на цефтриаксон у лиц с непереносимостью пенициллина. Оценивая эффективность цефтриаксона, целесообразно сравнить ее с эффективностью водорастворимого пенициллина на собственном материале, поскольку применение именно водорастворимого пенициллина является наиболее адекватной методикой лечения при вторичном («рецидивном») и скрытом раннем сифилисе. Цель исследования.

Установление эффективности цефтриаксона в лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, оценка существующей методики лечения и ее возможная коррекция. Основные задачи исследования:

1. Установить скорость исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов и скорость регресса сифилидов при лечении цефтриаксоном.

2. Изучить динамику концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных сифилисом при введении трех различных доз препарата (0,25;

0,5; и 1,0) после первого и - выборочно - после последующих его введений.

3. Определить уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных после введения различных доз цефтриаксона.

4. Оценить отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Провести сравнение результатов лечения больных цефтриаксоном с аналогичными данными при пенициллинотерапии.

5. Оценить эффективность существующей методики лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном и сделать предложения по ее возможной коррекции.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые в отечественной сифилидологии проведено проспективное исследование по оценке эффективности лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Исследование проводилось на большой выборке больных, с длительным сроком наблюдения отдаленных результатов (2-2,5 года) и с изучением динамики концентрации цефтриаксона в сыворотке крови пациентов.

Впервые в отечественных исследованиях изучен уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных сифилисом после внутримышечного введения различных доз препарата и установлена минимальная доза, обеспечивающая проникновение антибиотика в СМЖ (1,0).

Таким образом, определены необходимые условия санации патологического ликвора при использовании внутримышечного пути введения цефтриаксона,' даже при невозможности ликворологического обследования больного, что особенно важно с учетом высокой частоты асимптомного менингита при изучаемых формах сифилиса. Полученные данные позволяют сформировать новый подход к лечению больных указанными формами сифилиса, с более широким использованием цефтриаксона.

Обоснована необходимость внесения коррекции в методики лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, в отношении разовой дозы и длительности терапии. Проведенная работа служит основой для последующих исследований с целью установления оптимальной дозы цефтриаксона для лечения нейросифилиса.

Установлено, что перекрестная аллергия на цефтриаксон у лиц с непереносимостью пенициллина встречается редко (в настоящем исследовании не имела места).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Уровни концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных после врутримышечного введения препарата в дозах 0,25, 0,5 и 1,0 в десятки и сотни раз превышают МТК, что указывает на высокие трепонемоцидные возможности антибиотика.

2. Проникновение в спинномозговую жидкость обеспечивается при минимальной дозе цефтриаксона 1,0, вводимой внутримышечно. Данная доза цефтриаксона рекомендуется для лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, у которых высока частота патологии ликвора.

3. Ближайшие результаты лечения подтверждают высокую эффективность цефтриаксона в лечении вторичного и скрытого раннего сифилиса.

4. Изучение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном при сроках клинико-серологического контроля от 24 до 30 месяцев указывает на недостаточную длительность терапии в 10 дней.

Апробация работы.

Полученные результаты изложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах:

- 20-ый Всемирный конгресс дерматовенерологов. Париж. 1-5 июля 2002г. (стендовый доклад).

- Научно-практическая конференция ГУ ЦНИКВИ. Москва. 28 марта 2003г.

- Московское общество дерматовенерологов. Москва. 19 июня 2003.

- Первый Российский конгресс дерматовенерологов. Санкт-Петербург. 22-26 сентября 2003г.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Ющенко, Оксана Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Ближайшие результаты лечения цефтриаксоном - сроки исчезновения бледных трепонем из отделяемого вторичных сифилидов и сроки регресса клинических проявлений заболевания - не выявили достоверных различий с аналогичными данными при пенициллинотерапии (р>0,05).

2. Данные исследования динамики уровня концентрации цефтриаксона в сыворотке крови указывают на то, что все три используемые ежедневные дозы (0,25; 0,5 и 1,0) обеспечивают достаточный трепонемоцидный эффект цефтриаксона при сифилитической инфекции. Концентрация цефтриаксона в сыворотке крови во всех исследованных точках была в десятки и сотни раз выше МТК (МТК=0,01 мкг/мл).

3. Установлено, что минимальной дозой цефтриаксона, обеспечивающей проникновение его в ликвор, является 1,0г. Учитывая, что при вторичном и скрытом раннем сифилисе часто (в 30-50% случаев) имеет место асимптомный сифилитический менингит, наиболее рациональной ежедневной разовой дозой при лечении больных этими формами сифилиса является доза 1,0. Достижение терапевтической концентрации антибиотика при внутримышечном введении цефтриаксона создает преимущества применения этого препарата при вторичном и скрытом раннем сифилисе в сравнении с пенициллином, который при внутримышечном введении не проникает в СМЖ.

4. Отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом не имеют достоверных различий с показателями при пенициллинотерапии в отношении доли больных, у которых произошла негативация КСР (63% и 63,3%) и снизилась его позитивность (23,6% и 30% в основной и контрольной группах соответственно). В то же время, после лечения цефтриаксоном было в 1,5 раза больше случаев серорезистентности и имели место клинические рецидивы (2,2%), чего не наблюдалось после пенициллинотерапии. Это, по-видимому, связано с недостаточной длительностью терапии цефтриаксоном в сравнении с пенициллином.

5. Проведенное исследование выявило необходимость увеличения разовой дозы цефтриаксона при лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом с 0,5 (рекомендуемой методическими указаниями «Лечение и профилактика сифилиса» 1999г.) до 1,0 и пролонгирования курса лечения, который в настоящее время составляет 10 дней.

Практические рекомендации.

На основании результатов исследования можно рекомендовать коррекцию применяемой в настоящее время методики лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, заключающуюся в повышении ежедневной разовой дозы препарата с 0,5 до 1,0 и увеличении продолжительности курса лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ющенко, Оксана Михайловна, 2004 год

1. Аковбян В.А., Кубанов А.А., Федорова Л.Д., Устенко Н.С. Роцефин (цефтриаксон) в лечении ранних манифестных форм сифилиса // Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», 4-й: Тез. докл. М.,1997. - С.187.

2. Аковбян В.А., Кубанов А.А., Дмитриев Г.А. Цефтриаксон (роцефин) при лечение больных сифилисом // Вестн. дерматол. венерол. 1997. - № 3. -С.27-29.

3. Аствацатуров К.Р., Лейбман В.Н. Скорость исчезновения бледной спирохеты при лечении сифилиса пенициллином // Вестн. дерматол. венерол. -1948.-№6.-С.24-29.

4. Венерические болезни: Рук-во для врачей / Под ред. О.К.Шапошникова. М., Медицина, 1991. - 534 с.

5. Дмитриев Г.А., Аковбян В.А., Кубанов А.А. и др. Ультраструктурные изменения Treponema pallidum в процессе лечения больных сифилисом цефтриаксоном (роцефином) // Вестн. дерматол. венерол. 1997. - № 5. -С. 11-14.

6. Каган М.Ш. Пенициллин в терапии больных сифилисом: Автореф. дис. . канд.наук. Горький., 1953. - 16 с.

7. Катцунг Б.Г. Базисная клиническая фармакология. СПб: Невский Диалект, 2000. - Т.2, Раздел VIII. Гл. 42. - С.225-235.

8. Кивман Г.Я., Рудзит Э.Я. Фармакокинетика химиотера-певтических препаратов. М.: Медицина, 1982. - Глава 2. С. 14-29.

9. Кискачи А.Ю. Однократные методы лечения неосложнённой гонореи у мужчин: Автореф. дис. . канд мед. М.,1999. - 24 с.

10. Кискачи А.Ю., Аковбян В.А., Дорохина О.В., Петренко Л.А. Роцефин в лечении неосложненной гонореи у мужчин // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 2. - С.21-22.

11. П.Кубанов А.А. Лечение больных свежими формами сифилиса цефалоспорином третьего поколения цефтриаксоном (роцефином): Автореф. дис. . канд.наук. - М.,1998. - 16 с.

12. Кубанов А.А., Ветрова Т.Р., Топоровский Л.М., Левощенко Е.П. Лечение роцефином больных ранними формами сифилиса // Российский съезд дерматологов и венерологов, 7-й: Тез. докл. Казань, 1996. - Ч.З. - С.57.

13. П.Кубанов А.А., Ветрова Т.Р., Топоровский Л.М., Левощенко Е.П. Роцефин в лечение больных сифилисом // Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», 3-й: Тез. докл. М., 1996. - С. 145.

14. Лебедева Г.В. Лечение эритромицином больных сифилисом // Вестн. дерматол. венерол. 1965. - № 10. - С.45-48.

15. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. -М.: Медицина, 1982. 595 с.

16. Ротанов С.В. Укороченный однокурсовой метод лечения больных свежими формами сифилиса доксициклином и сочетании с экстрактами плаценты. Дисс. канд. мед.наук. -М.,1986.

17. Сэнфорд Дж., Гилберт Д., Гербердинг Дж., Сэнде М. Антимикробная терапия. М.,1996. - С.44-45.

18. Шливко И.Л. Сифилис в учреждениях пенитенциарной системы (эпидемиология, клиника, вопросы первичной и вторичной профилактики): Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,2002. - 18 с.

19. Abeck D., Ballard R.C. Chancroid // Curr. Probl. Dermatol. 1996. -Vol.24. - P.90-96.

20. Anon: Ceftriaxone sodium // AHFS Drug Information / Ed. McEvoy G. K. Bethesda: American Society of Health-system Pharmacists, Inc.,1996. - P.157-167.

21. Anon. Syphilis // USPDI Vol. I Drug Information for the Health Care Professional 17-th Edition; The United States Pharmacopeial Convention, Inc. -1997. P.434-444.

22. Augenbraun M.H. Treatment of syphilis 2001: nonpregnant adults // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol/35,Suppl.2. - P.187-190.

23. Barnett E.D. et al. Comparison of ceftriaxone and trimethoprim-sulfamethoxazole for acute otitis media // Pediatrics. 1997. - Vol.99,N 1. - P.23-28.

24. Baquero F. Trends in antibiotic resistance of respiratory pathogens: an analysis and commentary on a collaborative surveillance study // J. Antimicrob. Chemither. 1996. - Vol.38,Suppl.A. - P.l 17-132.

25. Becq-Giraudon B. et al. Agranulocytose aigue reversible au cours d'un treatment parla ceftriaxone // Path. Biol. 1986. - Vol.34. - P.534-535.

26. Belliveau P.P. et al. Serum bactericidal activity of ceftizoxime and ceftriaxone against pathogens associated with community-acquired and nosocomial pneumonias // Am. J. Health-Sys. Pharm. 1996. - Vol.53. - P.1024-1027.

27. Beskid G. et al. In vivo activity of ceftriaxone (RO-13 9904), a new broad-spectrum semisynthetic cephalosporin // Antimicrob. Agents Chemother. -1981.-Vol.20.-P.159-167.

28. Bhutta Z.A. et al. Therapy of multidrug-resistant typhoid fever with oral cefixime vs intravenous ceftriaxone // Pediatr. Infect. Dis. J. 1994. - Vol.13. -P.990-994.

29. Bittner M.J. et al. Randomised comparison of ceftriaxone and cefamandole therapy in lower respiratory tract infections in an elderly population // J. Antimicrob. Chemother. 1986. - Vol.18. - P.621-627.

30. Bradsher R. W., Snow R.M. Ceftriaxone treatment of skin and soft tissue infections in a once daily regimen // Am. J. Med. 1984. - Vol.77. - P.63-67.

31. Brogden R.N., Ward A. Ceftriaxone. A reappraisal of its antibacterial activity and pharmacokinetic properties, and an update on its therapeutic use with particular reference to once-daily administration // Drugs. 1988. - Vol.35 - P.604-645.

32. Brown G. et al. Ceftriaxone versus cefazolin with probenecid for severe skin and soft tissue infections // J. Emerg. Med. 1996. - Vol.14. - P.547-551.

33. Chadwick E.G. et al. Single-dose ceftriaxone pharmacokinetics in pediatric patients with central nervous system infections // J. Pediatr. 1983. -Vol.102.-P.134-137.

34. Chamberlain J.M. et al. Single-dose ceftriaxone versus 10 days of cefaclor for otitis media// Clin. Pediatr. 1994. - Vol.33. - P.642-646.

35. Chandrasekar P.H. et al. Diffusion of ceftriaxone into the cerebrospinal fluid of adults // J. Antimicrob. Chemother. 1984. - Vol.14. - P.427-430.

36. Ciftci A.O. et al. Comparative trial of four antibiotic combinations for perforated appendicitis in children // Europ. J. Surg. 1997. - Vol.163. - P.591-596.

37. Cleeland R., Squires E. Antimicrobial activity of ceftriaxone: a review // Am. J. Med. 1984. - Vol.77,N 1. - P.3-11.

38. Cnossen W.M. et al. Ceftriaxone treatment of penicillin resistant neurosyphilis in alcoholic patients // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1995. - Vol.59. - P.194-195.

39. Eron L. G. et al. Ceftriaxone therapy of bone and soft tissue infections in hospital and outpatient settings // Antimicrob. Agents Chemother. 1983. - Vol.23. -P.731-737.

40. Felmingham D. et al. A multicentre collaborative study of the antimicrobial susceptibility of community-acquired, lower respiratory tract pathogens 1992-1993 // J. Antimicrob. Chemither. 1996. - Vol.38,Suppl.A. - P. 1-57.

41. Foster M.T. Ceftriaxone in treatment of serious infections. Septicemia // Hosp. Practice. -1991. Vol.26,Suppl.5. - P.43-47.

42. Fraschini F. et al.; Human pharmacokinetics and distribution in various tissues of ceftriaxone // Chemotherapy. 1986. - Vol.32. - P.192-199.

43. Friedlender J. et al.; Comparative study of ceftriaxone and cefoperazone in the treatment of acute cholecystitis // Chemotherapy. 1988. - Vol.34,Suppl.l. - P.30-33.

44. Gainer R.B. Ceftriaxone in treatment of serious infections. Skin and soft tissue infections //Hosp. Practice. 991. - Vol.26,Suppl.5. - P.24-30

45. Gentile I.H., Viviani C., Sparo M.D., Arduino R.C. Syphilitic meningomyelitis treated with ceftriaxone: case report // Clin. Infect. Dis. 1998. -Vol.26,N 2.-P.528.

46. Giamarellou H. Aminoglycosides plus beta-lactams against Gram-negative organisms. Evaluation of in vitro synergy and chemical interactions // Am. J. Med. -1986. Vol.80,Suppl.6B. - P.126-137.

47. Girgis N.I. et al. Ceftriaxone compared with a combination of ampicillin and chloramphenicol in the treatment of bacterial meningitis in adults // Drugs Exptl. Clin. Res. 1987. - Vol.13. - P.497-500.

48. Girgis N.I. et al. Comparison of the efficacy. Safety and cost of cefixime, ceftriaxone and aztreonam in the treatment of multidrug-resistant Salmonella typhi septicemia in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 1995. - Vol.14. - P.603-605.

49. Glickman J.M., Short D.H., Knox J.M. Parenteral cephaloridine treatment of patients with early syphilis. // Arch. Int. Med. 1968. - Vol.121. - P.342-344.

50. Gnann Jr., J.W. et al.; Ceftriaxone: in vitro studies and clinical evaluation // Antimicrob. Agents Chemother. 1982. - Vol.22,N 1. - P. 1-9.

51. Goldstein F.W. et al. Resistance to ceftriaxone and other beta-lactams in bacteria isolated in the community // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. -Vol.39. -P.2516-2519.

52. Green S.M., Rothrock S.G. Single-dose intramuscular ceftriaxone for acute otitis media in children // Pediatrics. 1993. - Vol.91,N 1. - P.23-30.

53. Guk I.H., Nightingale Ch.H., Quintiliani R. Clinical pharmacokinetics of ceftriaxone // Clin. Pharmacokinet. 1989. - Vol.17,N 4. - P.223-235.

54. Harrison W.O. Ceftriaxone in treatment of serious infections. Sexually transmitted diseases // Hosp. Pract. Off. Ed., 1991. - Vol.26,Suppl.5. - P.20-23; discussion 55.

55. Hartmann A.A. et al. Intravenous single-dose ceftriaxone treatment of chancroid //Dermatologica. -1991. Vol.183. - P.132-135.

56. Hook E.W. 3d, Roddy R.E., Handsfeld H.H. Ceftriaxone therapy for incubating and early syphilis // J. Infect. Dis. 1988. - Vol.158,N 4. - P.881-884.

57. Iravani A., Richard G.A. Single-dose ceftriaxone versus multiple-dose trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of acute urinary tract infections // Antimicrob. Agents Chemother. 1985. - Vol.27. - P.158-161.

58. Jacoby G.A. Prevalence and resistance mechanisms of common bacterial respiratory pathogens // Clin. Infect. Dis. 1994. - Vol.18. - P.951-957.

59. Johson R.C., Bey R.F., Wolgamot S.I. Comparison of the activities of ceftriaxone and penicillin G against experimentally induced syphilis in rabbits. // Antimicrob. Agents Chemother. 1982. - Vol.21,N 6. - P.984-989.

60. Judson F.N. Treatment of uncomplicated gonorrhea with ceftriaxone: a review // Sex. Transm. Dis. 1986. - Vol.13,Suppl.3. - P.199-202.

61. Katsambas A., Adoniou C., Katsarou A. et al. Comparative study of ceftriaxone and benzathine penicillin G in the treatment of primary and secondary syphilis // Chemioterapia. 1987. - Vol.6,Suppl.2. - P.549-550.

62. Knight G.J. et al. Single daily dose ceftriaxone therapy in epiglottitis // J. Paediatr. Child Health. 1992. - Vol.28. - P.220-222.

63. Korting H.C., Walther D., Riethmuller U., Meurer M. Ceftriaxone given repeatedly cures manifest syphilis in the rabbit // Chemotherapy. 1987. - Vol.33, N 5. - P.376-380.

64. Korting H.C., Walther D., Riethmuller U., Meurer M. Comparative in vitro susceptibility of Treponema pallidum to ceftizoxime, ceftriaxone and penicilliny G. // Chemotherapy. 1986. - Vol.32,N 4. - P.352-355.

65. Kulhanjian J. et al. Randomized comparative study of ampicillin/sulbactam vs. ceftriaxone for treatment of soft tissue and skeletal infections in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 1989. - Vol.8. - P.605-610.

66. Leu H-S., Lasserre R. Ceftriaxone once daily compared with four daily doses of cefotaxime in the treatment if severe Gram-negative septicemia or pyemia: A randomized study // Chang Gung Med. 1995. - Vol.18. - P.36-42.

67. Leu H-S. Open, prospective, randomized trial of ceftriaxone versus cefotaxime in the treatment of severe Gram-negative septicemia in adults a preliminary report // J. Jap. Assoc. Infect. Dis. - 1988. - Vol.62,Suppl. - P.399-400.

68. Lonks J.R., Medeiros A.A. The growing threat of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae // Med. Clin. N. Am. 1995. - Vol.79. - P.523-535.

69. Marra C.M., Boutin P., Mc Arthur I.C. et al. A pilot study evaluating ceftriaxone and penicillin G as treatment agents for neurosyphillis in human immunodeficiency virus-infected individuals // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol.30,N 3. - P.540-544.

70. Martin E. et al. Pharmacokinetics of ceftriaxone in neonates and infants with meningitis // J. Pediatr. 1984. - Vol.105. - P.475-481.

71. McCloskey R. Clinical and bacteriologic efficacy of ceftriaxone in the United States // Am. J. Med. 1984. - Vol.77. - P.97-103.

72. Moorthy T.T., Lee C.T., Lim K.B., Tan T. Ceftriaxone for treatment of primary syphilis in men: a preliminary study // Sex. Transm. Dis. 1987. - Vol.14, N2. - PI 16-118.

73. Moskovitz B.L. Clinical adverse effects during ceftriaxone therapy. Am. J. Med. - 1984. - Vol.77,N 1. - P.84-88.

74. Mulhall A. et al. Pharmacokinetics and safety of ceftriaxone in the neonate // Europ. J. Pediatr. 1985. - Vol.144 - P.379-382.

75. Nicolis G., Loucopoulor A. Cephalotin in the treatment of syphilis. // Br. J. Venereal. Dis. 1974. - Vol.50. -P.270-271.

76. Nilsson-Ehle I. et al. Ceftriaxone: pharmacokinetics and effect on the intestinal microflora in patients with acute bacterial infections // Scand. J. Infect. Dis.- 1985.-Vol.17.-P.77-82.

77. Pavesio D. et al. Short-term treatment of streptococcal tonsillitis with ceftriaxone // Chemotherapy. 1988. - Vol.34,Suppl.l. - P.34-38.

78. Raz R. et al. The use of ceftriaxone in the prevention of urinary tract infection in patients undergoing transurethral resection of the prostate (TUR-P) // Infection. 1994. - Vol.22. - P.347-349.

79. Sanchez- Ramos L. et al. Pyelonephritis in pregnancy: Once-a-day ceftriaxone versus multiple doses of cefazolin. A randomized, double-blind trial // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol.172. - P.129-133.

80. Sands M., Markus A. Lues maligna, or ulceronodular syphilis, in a man infected with human immunodeficiency virus: case report and review // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol.20,N 2. - P.387-390.

81. Schichor A.A. et al. Lidocaine as a diluent for ceftriaxone in the treatment of gonorrhea. Does it reduce the pain of the injection? // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.- 1994.-Vol.148,N 1.-P.72-75.

82. Schmutzhard E. et al. A randomized comparison of meropenem with cefotaxime or ceftriaxone for the treatment of bacterial meningitis in adults // J. Antimicrob. Chemither. 1995. - Vol.36,Suppl.A. - P.85-97.

83. Schofer H., Vogt H.I., Milbradt R. Ceftriaxone for the treatment of primary and secondary syphilis // Chemotherapy. 1989. - Vol.35,N 2. - P140-145.

84. Shalaby I.A., Dunn J.P., Semba R.D., Jabs D.A. Syphilitic uveitis in human immunodeficiency vims infected patients // Arch. Ophthalmol. - 1997. -Vol.115,N 4. - P.469-473.

85. Sorino E. et al. Ceftriaxone monotherapy for severe bacteremic infections // Chemotherapy. 1989. - Vol.35,Suppl.2. - P.27-32.

86. Spektor R. Ceftriaxone transport through the blood-brain barrier // J. Infect. Dis. 1987. - Vol.156. - P.209-211.

87. Stoeckel K. Pharmacokinetics of rocephin, a highly active new cephalosporine with an exceptionally long biological half-life // Chemotherapy. -1981. Vol.27,Suppl.l. - P.42-46. (№96 из К.)

88. Stoekel К. et al. Single-dose ceftriaxone kinetics in liver insufficiency // Clin. Pharnacol. Ther. 1984. - Vol.36. - P.500-509.

89. Stone H.H. et al. Ceftriaxone versus combined gentamicin and clindamycin for polymicrobial surgical sepsis // Am. J. Surg. 1984. - Vol.148, N 1. - P.30-34.

90. Tice A.D. Ceftriaxone in treatment of serious infections. Osteomyelitis // Hosp. Practice. -1991. Vol.26,Suppl.5. - P.31-36.

91. Thompson J.W., Jacobs R.F. Adverse effects of newer cephalosporins. An update // Drug Safety. 1993. - Vol.9. - P.132-142.

92. Varsano I. et al. Single intramuscular dose of ceftriaxone as compared to 7-day amoxicillin therapy for acute otitis media in children. A double-blind clinical trial // Chemotherapy. 1988. - Vol.34,Suppl.l. - P.39-46.

93. Wendel G.D. Jr., Sheffield J.S., Hollier L.M. et al. Treatment of syphilis in pregnancy and prevention of congenital syphilis // Clin. Infect. Dis. 2002. -Vol.35,Suppl.2. - P.200-209.

94. Wenisch C. et al. Effect of cefodizime and ceftriaxone on phagocytic function in patients with severe infections // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. -Vol.39.-P.672-676.

95. Woodward С., Fisher M.A. Drug treatment of common STDs: part I. Herpes, syphilis, urethritis, chlamydia and gonorrhea // Am. Fam. Physician. 1999. -Vol.60,N 5.-P.1387-1394.

96. Yuk J.H. et al. Clinical pharmacokinetics of ceftriaxone // Clin. Pharmacokinet. 1989. - Vol.17. - P.223-235.

97. Zhao J.Z. et al. The perioperative use of ceftriaxone as infection prophylaxis in neurosurgery // Clin. Neurol. Neurosurg. 1995. - Vol.97. -P.285-289.

98. Zishka P.A., Douglas J.M. Immediate hypersensitivity reaction to single-dose parenteral ceftriaxone therapy for gonorrhea // Sex. Transm. Dis. 1991. -Vol.l8,N 1. - P.26-27.