Новые подходы в комбинированном лечении больных раком желудка с канцероматозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Маркович Виталий Александрович

• Маркович Виталий Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Маркович Виталий Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака желудка

1.2 Анатомо-физиологические особенности брюшины и патогенез развития канцероматоза

1.3 Методы оценки перитонеальной диссеминации и исходной распространенности опухолевого процесса

1.4 Современный взгляд на лечение канцероматоза. Основные принципы циторедуктивных вмешательств при раке желудка

1.5 Гены множественной лекарственной устойчивости и химиочувствительности

при раке желудка

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Методика комбинированного лечения больных раком желудка

с перитонеальной диссеминацией

2.3 Количественная полимеразная цепная реакция

2.4 Методика выделения РНК

2.5 Алгоритм персонификации схем химиотерапии на основании анализа экспрессии генов химиорезистентности в разных образцах опухоли

2.6 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА С КАНЦЕРОМАТОЗОМ

3.1 Объемы оперативного вмешательства

3.2 Характер осложнений в послеоперационном периоде

3.3 Осложнения химиотерапии в исследуемых группах

3.4 Эффективность персонифицированной послеоперационной химиотерапии

3.5 Отдаленные результаты комбинированного лечения, состоящего из циторедуктивного оперативного вмешательства и персонифицированной послеоперационной химиотерапии

3.6 Индекс перитонеального канцероматоза. Прогностическая

значимость

3.7 Критерии оценки эффективности циторедуктивного оперативного вмешательства и их влияние на выживаемость без прогрессирования и

общую выживаемость

3.7.1 Резидуальная опухоль по границам резекции

3.7.2 Шкала оценки полноты циторедукции (СС-БСОге)

3.7.3 Объем лимфодиссекции

3.8 Прогностическая значимость и влияние ^статуса на выживаемость

без прогрессирования и общую выживаемость

3.9 Общая выживаемость в зависимости от гистотипа опухоли

3.10 Анализ экспрессии генов монорезистентности при раке желудка

с канцероматозом и ее влияние на отдаленные результаты лечения

3.11 Клинический случай

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы в комбинированном лечении больных раком желудка с канцероматозом»

Актуальность темы исследования

За последнюю четверть века отмечена общемировая тенденция по снижению уровня заболеваемости раком желудка (РЖ). По статистическим данным, на 2021 г., рак желудка, сместившись с 3-го на 5-е место в мире и 6-е место в России по распространенности, по-прежнему занимает 3-е место в мире по причине смерти от злокачественных новообразований (9,3 %) [2]. Отдаленные метастазы на момент первичного обращения выявляются у 39,9 % пациентов с РЖ, при этом перитонеальный канцероматоз (ПК) отмечается у 14-43 % таких больных [2, 6]. Локальный канцероматоз встречается у каждого пятого пациента с IV стадией РЖ [28]. В отсутствие видимой перитонеальной диссеминации или отдаленных метастазов в 6 % случаев при проведении цитологического исследования смывов брюшины обнаруживаются клетки опухоли, что считается проявлением системной диссеминации [88].

Основным проявлением диссеминации рака желудка является перитонеальный канцероматоз, он же считается самым неблагоприятным [12]. На протяжении многих лет ПК выступает тяжелой патологией, усугубляющей течение онкологических заболеваний и плохо поддающейся лечению. На сегодняшний день нет общепризнанных стандартов лечения пациентов, страдающих РЖ с диссеминацией по брюшине. Наличие перитонеальной диссеминации делает бессмысленными попытки проведения химиолучевой терапии из-за отсутствия возможности локализовать процесс [64].

Доля эксплоративных лапаротомий у первичных пациентов с РЖ составляет 25-37 %, так как опухоль признается нерезектабельной, либо выявляется перитонеальная диссеминация, поэтому целесообразно выполнение диагностической лапароскопии для стадирования заболевания и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения [56]. Проведение гастрэктомии при наличии канцероматоза оправдано только в критических жизнеугрожающих ситуациях и носит паллиативный характер [56]. Однако выполнение

паллиативной гастрэктомии в этом случае не гарантирует благоприятный исход [4].

Системная химиотерапия является стандартом лечения РЖ с перитонеальной диссеминацией, она носит паллиативный характер и выполняется при отсутствии жизнеугрожающих осложнений (кровотечение, стеноз, перфорация, тромбозы) [43]. Вместе с тем, следует отметить, что применение системной химиотерапии без перитонеального контроля не сдерживает прогрессирование ПК. «Конверсионная хирургия» подразумевает использование химиотерапии в неоадъювантном режиме с последующим оперативным вмешательством. Однако данный метод неэффективен при лечении перитонеального канцероматоза при раке желудка и лишь в единичных случаях приводит к исчезновению перитонеальных диссеминатов и положительной цитологии, что позволяет выполнить условно радикальное хирургическое вмешательство (R0) у пациентов с исходно нерезектабельным диссеминированным РЖ [74, 114]. Циторедуктивная операция (от англ.: Cytoreductive Surgery - CRS) без проведения адъювантной химиотерапии не приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов [91, 103].

Наибольшую эффективность при местнораспространенном РЖ показала методика HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy), но при условии выполнения ее в адъювантном режиме и достижения полной циторедукции СС-0 [114]. Рак желудка с ограниченной перитонеальной диссеминацией (индекс перитонеального канцероматоза (Peritoneal Cancer Index) PCI < 7) является показанием для выполнения циторедуктивного лечения в сочетании с HIPEC [102].

Изучение геномных и эпигеномных изменений в клетках опухоли позволило выделить четыре основных молекулярных подтипа РЖ, которые отражены в классификации Атласа генома рака (TCGA): 1) EBV-позитивный (Epstein-Barr virus); 2) микросателлитно-нестабильный (Microsatellite instability); 3) геномно-стабильный (Genomic Stability); 4) хромосомно-нестабильный (Chromosomal instability - Ш^^и-положительные) [131]. На основании данной классификации некоторым пациентам показано назначение иммунной или

таргетной терапии, что, безусловно, дает им преимущество перед пациентами, получающими только химиотерапию, в виде увеличения продолжительности жизни [77].

Начиная с 1976 г. было идентифицировано более 100 генов - АТФ-связывающих кассетных транспортеров (ABC), ответственных за семь механизмов химиорезистентности, но лишь немногие из них играют критическую роль [82]. У человека суперсемейство ABC-транспортеров состоит, по меньшей мере, из 48 членов с различными функциями, из них 13 переносчиков ABC (ABCA2/3, ABCB1/2/5, ABCC1/2/3/4/5/6/10 и ABCG2) имеют прямое отношение к химиорезистентности, опосредуя отток химиотерапевтических агентов, что впоследствии приводит к снижению внутриклеточной концентрации лекарств в раковых клетках и снижению терапевтической эффективности [26].

Белки-транспортеры ABC наиболее известны тем, что опосредуют множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) и приводят к неэффективности химиотерапии. Суперсемейство транспортеров ABC состоит из семи подсемейств - от ABCA до ABCG. Только члены подсемейств ABCB, ABCC и ABCG явно связаны с экспортом противоопухолевых препаратов [59]. Характер экспрессии белков (главным образом, MDR1, MRP1-6 и BCRP) во многом определяет индивидуальную чувствительность каждой опухоли к химиопрепаратам [113].

Выделяют врожденную и приобретенную лекарственную устойчивость [133]. Множественная лекарственная устойчивость опухоли обусловлена деятельностью членов суперсемейства ABC белков (MOC-1b), которые осуществляют транспорт химиотерапевтических препаратов через мембрану раковой клетки [19].

В слизистой оболочке желудка и клетках аденокарциномы желудка высоко экспрессируются MRP1 (ABCC1) [116]. Большая вариабельность экспрессии ABCC1, которая обратно коррелирует с чувствительностью этих клеток к противоопухолевым препаратам, таким как этопозид, винкристин, эпирубицин,

доксорубицин и винбластин, была обнаружена при изучении клеточных линий, полученных из опухоли желудка. Известно, что MRP5 (ABCC5) транспортирует 5-фторурацил, однако отсутствуют данные о взаимосвязи между этим насосом и реакцией раковых клеток на 5-фторурацил [51].

Эффективность химиотерапии РЖ является низкой из-за развития МЛУ и, как следствие, низкой чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам [141]. На фоне длительной химиотерапии раковые клетки приобретают устойчивость к определенному химиотерапевтическому препарату. Кроме того, у них может развиться перекрестная резистентность к другим химиотерапевтическим препаратам, что приводит к рецидиву опухоли и метастазированию [115].

Опухолевые клетки вырабатывают резистентность к химиопрепаратам за счет уменьшения количества рецепторов TOP1 и TOP2a и (или) снижения активности ферментов в клетках.

Результаты лечения рака желудка с перитонеальной диссеминацией крайне неудовлетворительные, при этом продолжительность жизни больных не превышает 12 мес [22, 32, 57]. Таким образом, актуальной является разработка новых методов лечения РЖ с канцероматозом, которые позволят улучшить результаты лечения. В НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра (Томский НИМЦ) получены хорошие результаты персонализированного назначения химиотерапии по экспрессионным маркерам генов монорезистентности на модели рака легкого.

Изучение экспрессии генов химиорезистентности в качестве предикторного фактора является перспективным и актуальным в лечении не только немелкоклеточного рака легкого, молочной железы, но и, возможно, при лечении рака желудка [9, 11, 23]. Для изучения экспрессии генов при РЖ лучше всего использовать модель РЖ с диссеминацией по брюшине из-за большего количества точек приложения. Ответ клеток опухоли на химиопрепарат зависит от уровня экспрессии генов химиорезистентности, участвующих в механизмах апоптоза и репарации, в трансмембранном транспорте, метаболизме химиотерапевтических препаратов в клетках опухоли [13, 14]. На сегодняшний день существует

ограниченный спектр химиотерапевтических препаратов для интраперитонеального введения (цисплатин, паклитаксел и (в меньшей степени) 5-фторурацил, оксалиплатин) [78, 83]. Необходимо проведение исследований, направленных на разработку новых химиопрепаратов для интраперитонеального введения с целью улучшения результатов комбинированного лечения диссеминированного РЖ.

Понимание молекулярно-биологических изменений в опухоли, внедрение новых методов эффективной терапии РЖ, в том числе с перитонеальной диссеминацией, основанных на индивидуальной чувствительности и резистентности клеток опухоли и метастазов к химиотерапевтическим препаратам могут способствовать повышению эффективности лечения онкологических больных.

Степень разработанности темы исследования

Диссеминация по брюшине является основным видом прогрессирования рака желудка и главным фактором неблагоприятного прогноза. Р. Н. Sugaгbakeг в 1990-е гг. заложил основные принципы нового на тот момент метода лечения канцероматоза при раке яичников, желудка, колоректальном раке и псевдомиксоме брюшины. Его ученики и последователи из разных стран (Н. Yamaguchi и соавт. (2011), К. Fujitani и соавт. (2016), Y. Yonemuгa и соавт. (2020), Т. Воегпег и соавт. (2021)) в своих исследованиях пользовались разработанной им методикой циторедуктивной операции. В последнее десятилетие в целом ряде исследований применяется методика комбинированного лечения, состоящая из циторедуктивной операции и Н1РЕС [73, 117, 118]. В отношении рака желудка применяют стандартные схемы химиотерапии. Молекулярно-генетические подтипы рака желудка хорошо изучены и являются основой для таргетной и иммунной терапии. Персонализированный подбор препаратов/схем химиотерапии ранее не использовался. Отсутствуют исследования генов монорезистентности при раке желудка и их влияния на показатели выживаемости больных. Комплексным подходом к изучению данных вопросов продиктована необходимость исследований экспрессии генов

монорезистентности, что и определило выбор направления настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования: улучшение результатов комбинированного лечения рака желудка с канцероматозом, с использованием циторедуктивного хирургического лечения и персонализированного назначения послеоперационной химиотерапии.

Задачи исследования

1. Разработать способ комбинированного лечения рака желудка с канцероматозом, состоящий из циторедуктивной операции и персонализированного назначения химиотерапии в послеоперационном периоде, основанный на результатах молекулярно-генетического исследования экспрессии генов монорезистентности в опухоли и метастазах.

2. Оценить частоту и характер осложнений, возникающих у больных раком желудка с канцероматозом на этапах комбинированного лечения.

3. Изучить отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка с канцероматозом, с использованием персонифицированного подбора схем химиотерапии.

4. Оценить прогностическую значимость индекса перитонеального канцероматоза PCI, полноты циторедуктивного хирургического лечения и N-статуса.

5. Оценить прогностическую значимость и экспрессионную гетерогенность генов монорезистентности в опухоли и метастазах больных раком желудка с канцероматозом.

Научная новизна

Разработан и проспективно апробирован новый способ комбинированного лечения рака желудка с канцероматозом, состоящий из циторедуктивной операции и персонализированного назначения химиотерапии в послеоперационном периоде.

Выбор схемы зависит от уровня экспрессии генов монорезистентности в первичной опухоли и метастазах. Для назначения схемы необходимым условием является совпадение экспрессии генов в двух и более образцах опухолевого роста.

Впервые выполнен сравнительный анализ времени без прогрессирования заболевания и общей выживаемости больных раком желудка с канцероматозом, которым проведены циторедуктивная операция и персонализированная химиотерапия. При применении разработанного способа комбинированного лечения рака желудка с канцероматозом, состоящего из циторедуктивного оперативного лечения и персонализированного назначения схем химиотерапии, основанного на оценке уровней экспрессии генов монорезистентности в опухоли и метастазах, достигнуто увеличение медианы времени без прогрессирования (15,8 мес против 11,7 мес, р < 0,001) и медианы общей выживаемости (19,9 мес против 12,7 мес, р < 0,001) в основной группе по сравнению с контрольной.

Впервые оценена прогностическая значимость и изучена экспрессионная гетерогенность генов монорезистентности в разных очагах опухолевого роста. Выявлены внутри- и межопухолевая гетерогенность экспрессии генов химиочувствительности и высокий уровень экспрессии генов монорезистентности в опухолевой ткани желудка. Статистически значимая экспрессионная гетерогенность в разных сайтах опухолевого роста показана для трех из 14 генов монорезистентности (ТУМ8, ТОР2а и БЯСЛ1). Экспрессия генов монорезистентности в первичной опухоли и метастазах не обнаружила прогностической значимости в отношении времени без прогрессирования заболевания и общей выживаемости больных.

Теоретическая и практическая значимость

Разработан алгоритм персонализированного назначения химиотерапии больным раком желудка с канцероматозом после проведения циторедуктивного оперативного лечения, который позволяет назначать схему химиотерапии

индивидуально для каждого пациента с учетом чувствительности клеток опухоли и метастазов к определенным химиопрепаратам.

Способ персонализированного назначения химиотерапии, основанный на определении уровня экспрессии генов монорезистентности, позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов независимо от гистотипа опухоли.

Показано, что низкий индекс перитонеального канцероматоза PCI (0-4 балла) в совокупности с выполнением оптимальной циторедукции (СС-0, RO-резекция, выполнение лимфодиссекции в объеме D2), N1-статус и персонализированное назначение химиотерапии позволяют увеличить время без прогрессирования заболевания и общую выживаемость больных.

Методология и методы исследования

В основу методологии диссертационной работы положены современные практические и теоретические представления о роли генов монорезистентности при раке желудка. Исследование проводили в несколько этапов. Первым этапом выполнялась циторедуктивная операция. Затем проводился набор блоков операционного материала и при помощи обратнотранскриптазной количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени определялся уровень экспрессии генов монорезистентности. По результатам генетического анализа уровней экспрессии генов химиочувствительности (RRM1, TOP1, TUBB3, TYMS, BRCA1, ERCC1 и АВСС5) назначалась персонализированная послеоперационная химиотерапия. Методология включала оценку влияния экспрессии генов монорезистентности на эффективность подобранной химиотерапии и отдаленные результаты лечения больных раком желудка с канцероматозом с целью определения их прогностической ценности. Полученные результаты были проанализированы и обработаны корректными статистическими методами.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированное лечение, включающее проведение оптимального циторедуктивного вмешательства с последующим назначением

персонализированной химиотерапии, улучшает отдаленные результаты у больных раком желудка с канцероматозом.

2. Для назначения персонализированной послеоперационной химиотерапии у больных раком желудка с канцероматозом можно использовать оценку экспрессии генов монорезистентности в опухоли желудка и метастазах.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом клинического материала, применением современного оборудования и высокотехнологичных методов исследования (морфологических, иммунологических, молекулярно-генетических), корректной статистической обработкой полученных данных.

Результаты научных исследований были представлены на заседаниях Томского областного общества онкологов (Томск, 2019, 2021), на конгрессах молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической онкологии» (Томск, 2018, 2022), на II Форуме онкологов Сибири и Дальнего Востока (Барнаул, 2023), Научно-практической конференции «Новое в лечении злокачественных новообразований. Мытищинские чтения» (Мытищи, 2023).

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в лечебный процесс онкологической клиники НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует п. 2 «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)», п. 4 «Дальнейшее развитие

оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии, направленных на лечение онкологических заболеваний», п. 5 «Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов», п. 10 «Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов» паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 -в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций. Получены 2 патента Российской Федерации (№ 2696534 от 10.07.2018; № 2773100 от 30.05.2022), зарегистрированы 2 базы данных (№ 2021620929 от 06.05.2021; № 2023620561 от 14.02.2023).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном ведении пациентов, определении тактики их лечения, выполнении хирургических вмешательств, заборе материала для молекулярно-генетических исследований, назначении химиотерапии, обработке, интерпретации и апробации полученных результатов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 142 источника, из них 15 на русском языке и 127 - на иностранных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология рака желудка

Рак желудка всегда был и остается актуальной проблемой современной мировой онкологической практики из-за своей высокой агрессивности и гетерогенности [107]. Самые высокие показатели по распространенности РЖ среди представителей обоих полов наблюдаются в странах Восточной Азии (Монголия, Япония и Республика Корея), Южной (Венесуэла, Уругвай) и Центральной Америки (США) и Восточной Европы (Венгрия, Сербия) [67, 79]. Среди мужчин РЖ наиболее часто диагностируется и является ведущей причиной смерти в странах Западной и Центральной Азии (Иран, Туркменистан и Кыргызстан) [54, 64]. Согласно данным официальной статистики, рак желудка в структуре онкологической заболеваемости в России 15 лет назад занимал

3-е место (10 %) после рака легкого (более 19 %) и кожи (14 %). За последние 25 лет отмечается тенденция к снижению уровня заболеваемости РЖ [64]. В 2021 г. РЖ по распространенности злокачественных новообразований занимал 5-е место в мире и 6-е место (5,7%) в России и находился на 3-м месте по причине смерти в России и мире (7,1 и 9,3 % соответственно) [2]. В последнее десятилетие чаще регистрируются случаи рака желудка у лиц в возрасте от 21 до 35 лет [15]. На момент первичного обращения отдаленные метастазы выявляются у 39,9 % пациентов с РЖ, при этом перитонеальная диссеминация регистрируется в 13-45 % случаев [2, 6]. Локальный ПК встречается у каждого пятого пациента с IV стадией заболевания (17,5-20,5 %). Наличие Cyt+ смывов с брюшной полости даже при условии выполнения R0 резекции в отсутствие видимых очагов канцероматоза на брюшине определяется как критерий М1 и служит крайне неблагоприятным прогностическим фактором рецидива и прогрессирования патологии, который в 40-60% случаев развивается уже на

4-8-й мес после оперативного лечения и проявляется диссеминацией по брюшине [49, 58].

1.2 Анатомо-физиологические особенности брюшины и патогенез

развития канцероматоза

Брюшина - серозная оболочка, выполняющая роль защитной мембраны, она покрывает брюшные стенки и все внутрибрюшные структуры, за исключением оголенной области печени. Она обеспечивает протективную функцию и позволяет поддерживать внутрибрюшное гомеостатическое равновесие за счет своих анатомо-физиологические особенностей. Брюшина и перитонеальная сосудистая сеть играют центральную роль во всех внутрибрюшных состояниях, таких как развитие перитонита, перитонеальных спаек, асцита и перитонеального канцероматоза [34, 50].

В субмезотелиальной строме расположена перитонеальная микроциркуляторная сеть, характеризующаяся относительно низкой плотностью сосудов и способная изменяться при патологических состояниях [94]. В толще брюшины располагаются множество структурных элементов - огромное количество нервных рецепторов, артериальные, венозные и лимфатические сосуды, которые позволяют поддерживать гомеостаз, как местный, внутрибрюшинный, так и всего организма в целом [53]. Каждый из шести слоев брюшины выполняет различные функции [97].

Структурным морфофункциональным элементом брюшины, определяющей специфическую резорбционную способность, является серозно-лимфатический люк, который играет ключевую роль в лимфогенном метастазировании различных опухолей брюшной полости [39, 92].

Лимфатическая система брюшины является наиболее важным компонентом дренажной системы брюшной полости [84, 129]. Диафрагмальная поверхность брюшины обладает наибольшей всасывающей способностью, а наименьшей - тазовая поверхность [29].

Перитонеальный канцероматоз - многоступенчатый, динамический процесс, который реализуется тремя путями метастазирования по брюшине злокачественных опухолей (имплантационный, лимфогенный, гематогенный)

из органов брюшной полости (ОБП) [100, 101, 135]. Согласно основным направлениям оттока асцитической жидкости, отделившиеся от основной опухоли опухолевые клетки разносятся по брюшине в зависимости от количества этой жидкости, а также от интенсивности сокращения внутренних органов за счет дыхательных движений диафрагмы. Диафрагмальная поверхность брюшины является регионом с повышенной резорбционной функцией, вследствие чего на ней чаще развивается канцероматоз [48]. Гравитация также играет существенную роль в диссеминации: под действием силы тяжести опухолевые клетки могут оседать на брюшине в наиболее отлогих малоподвижных отделах (на поверхности большого сальника, в области дугласовых карманов и в проекции слепой кишки) [93]. В области блокированных опухолевыми клетками серозно-лимфатических люков формируются канцероматозные узлы [7].

1.3 Методы оценки перитонеальной диссеминации и исходной распространенности опухолевого процесса

В диагностике рака желудка ведущую роль играют фиброгастроскопия с биопсией и последующим гистологическим исследованием [76]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет на дооперационном этапе оценить распространенность опухоли, метастатическое поражение большого сальника, висцеральной и париетальной поверхностей брюшины, определить наличие/отсутствие метастазов на капсулах печени и селезенки [1, 10, 127]. Рентгеноскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) входит в стандарты обследования пациентов с РЖ и позволяет оценить локализацию основного процесса, его контуры, распространенность на соседние органы (ограничение подвижности опухоли может косвенно свидетельствовать о прорастании в забрюшинное пространство, смежные структуры), что имеет важное значение для хирургов при определении объема операции [98].

Методом выбора для клинического стадирования при РЖ является многосрезовая спиральная компьютерная томография (КТ) с контрастным

усилением ОБП, грудной клетки и малого таза [96]. Компьютерная томография с контрастным усилением проводится при отсутствии противопоказаний к контрастному веществу, а в случае наличия противопоказаний выполняется магнитно-резонансная томография [3, 38]. В настоящее время в большинстве клиник рутинно используют сплошное сканирование толщиной 1 мм с трехмерной реконструкцией изображения с использованием мультипланарного метода [5]. Данная методика способствует выявлению взаимосвязи между опухолью и соседними органами и структурами (печенью, поджелудочной железой, диафрагмой, толстой кишкой и др.), позволяет оценить вовлеченность сосудов в патологический процесс, а также наличие/отсутствия метастазов в регионарных лимфатических узлах, что повышает достоверность и точность стадирования [98]. Пероральный прием контрастного вещества (обычно 50300 мл воды) позволяет добиться двойного контрастирования, что повышает информативность исследования. Обычно исследование проводится в положении пациента лежа на спине; при необходимости, если опухоль расположена в нижней части желудка или антрального отдела, рекомендуется специальное положение (например, положение пациента лежа на животе или на боку) для детального контрастирования выходного отдела желудка [127]. Чувствительность и специфичность диагностики распространенного рака желудка с помощью КТ составляет около 65-90%, раннего рака желудка - около 50%, точность критерия T составляет 70-90%, критерия N - 40-70% [21, 95, 96, 142].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркович Виталий Александрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Возможности комплексного ультразвукового исследования в дооперационном стадировании диссеминированного рака яичников / Н. В. Вяткина, И. Г. Фролова, Л. А. Коломиец и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 4. - С. 26-32.

2. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) ; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с.

3. Иозефи, Д. Я. Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике и оценке терапевтического эффекта при метастатическом поражении брюшины: обзор литературы и собственный опыт / Д. Я. Иозефи, М. А. Винидченко, Н. С. Демченко // Главный врач Юга России. - 2018. -№. 1 (59). - С. 15-22.

4. Калинин А. Е. Принятие хирургических решений при лечении больных метастатическими злокачественными опухолями. хирургическое лечение перитонеального канцероматоза / А. Е. Калинин, В. В. Гущин // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17, №. 3. - С. 119-128.

5. Компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике перитонеального карциноматоза / Н. А. Рубцова, А. В. Левшакова, А. О. Пешков и др. // Лучевая диагностика и терапия. - 2019. - №2(10). - С. 32-41.

6. Лечение больных раком желудка с карциноматозом брюшины. Современный взгляд и перспективы / В. М. Хомяков, А. Б. Рябов, Л. В. Болотина и др. // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2017. - Т. 6, № 6. - С. 4-13.

7. Минерализация брюшины - новая мишень в терапии перитонеального канцероматоза / Ш. Х. Ганцев, В. М. Моисеенко, К. Ш. Ганцев и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2018. - Т. 8, № 4. - С. 279-284.

8. Обоснование использования экспрессионных маркеров для персонализации химиотерапии рака легкого / М. М. Цыганов, Е. О. Родионов,

С. В. Миллер, Н. В. Литвяков // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. - Т. 60, № 9-10. - С. 38-45.

9. Оценка прогностической значимости экспрессии генов монорезистентности в опухоли больных немелкоклеточным раком легкого после предоперационной химиотерапии / М. М. Цыганов, Е. О. Родионов, И. В. Дерюшева и др. // Вопросы онкологии. - 2017. - Т. 63, №1. - С. 122-127.

10. Перитонеальный канцероматоз при раке яичников: эхосемиотика, классификация / С. В. Молчанов, Л. А. Коломиец, И. Г. Фролова и др. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2014. - Т. 25, № 1-2 (94). - С. 14-20.

11. Персонализированный подход к назначению неоадъювантной химиотерапии больным с люминальным раком молочной железы на основании молекулярно-генетических характеристик опухоли / П. В. Казанцева, Е. М. Слонимская, Н. В. Литвяков, М. М. Цыганов // Злокачественные опухоли. -2015. - №. 4, спецвып. 2. - P. 354-355.

12. Перитонеальный канцероматоз: мировые научные школы и современное состояние вопроса / Ш. Х. Ганцев, М. В. Забелин, К. Ш. Ганцев и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2021. - Т. 11, № 1. - С. 85-91.

13. Персонализированное назначение химиотерапии на основе оценки экспрессии мРНК генов BRCA1, RRM1, ERCC1, TOPI, TOP2a, TUBp3, TYMS и GSTP1 в опухолях по сравнению со стандартной химиотерапией при лечении немелкоклеточного рака легкого / М. М. Цыганов, Е. О. Родионов, М. К. Ибрагимова и др. // Журнал персонализированной терапии. Лекарство. -2022. - Т. 12, № 10. - С. 1647.

14. Связь безметастатической выживаемости больных раком молочной железы и вектора изменения экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли при проведении неоадъювантной химиотерапии / Н. В. Литвяков, Е. Ю. Гарбуков, Е. М. Слонимская и др. // Вопросы онкологии. -2013. - Т. 59, № 3. - С. 334-340.

15. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году ; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им.

П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. -239 с.

16. A randomized phase II multicenter trial to explore efficacy of weekly intraperitoneal in comparison with intravenous paclitaxel administered immediately after gastrectomy to the patients with high risk of peritoneal recurrence: final results of the INPACT trial / N. Takahashi, M. Kanda, T. Yoshikawa, et al. // Gastric Cancer. -2018. - Vol. 21, No. 6. - P. 1014-1023.

17. A review of research progress in multidrug-resistance mechanisms in gastric cancer / T. Ruan, W. Liu, K. Tao, C. Wu // Onco Targets Ther. - 2020. - Vol. 13. -P. 1797-1807.

18. ABC family transporters, in drug transporters in drug disposition, effects and toxicity / H. Amawi, H.-M. Sim, A. K. Tiwari, et al. // Adv Exp Med Biol. - 2019. -Vol. 1141(1). - P. 549-580.

19. ABC transporters and the hallmarks of cancer: roles in cancer aggressiveness beyond multidrug resistance / W. Muriithi, L. W. Macharia, C. P. Heming, et al. // Cancer Biol Med. - 2020. - Vol. 17, No. 2. - P. 253-269.

20. ABCG2 overexpression confers poor outcomes in hepatocellular carcinoma of elderly patients / Y. L. Chen, P. M. Chen, P. Y. Lin, et al. //Anticancer Research. -2016. - Vol. 36, No. 6. - P. 2983-2988.

21. Accuracy of MDCT in the preoperative definition of Peritoneal Cancer Index (PCI) in patients with advanced ovarian cancer who underwent peritonectomy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) / M. A. Mazzei, L. Khader, A. Cirigliano, et al. // Abdominal Imaging. - 2013. - Vol. 38. - Р. 1422-1430.

22. Advances with pharmacotherapy for peritoneal metastasis / Y. Yonemura, H. Iahibashi, S. Sako, et al. // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2020. - Vol. 21, No. 16. - P. 2057-2066.

23. Amplifications of Stemness Gene Loci - New Markers for the Determination of the Need for Neoadjuvant Chemotherapy for Patients with Breast Cancer. A Prospective Study / N. V. Litviakov, M. K. Ibragimova, M. M. Tsyganov, et al. // Journal of Personalized Medicine. - 2021. - Vol. 11(5). - P. 397.

24. Analysis of surgery for incurable gastric cancer / H. Zhao, W. Chen, Y. Lin, et al. // World J. Surg. Oncol. - 2015. - Vol. 13, No. 1. - P. 1-8.

25. Assessment of intratumoral heterogeneity with mutations and gene expression profiles / J.-Y. Sung, H.-T. Shin, K.-A. Sohn, et al. // PLoS One. - 2019. -Vol. 14, No. 7. - P. 1-15.

26. ATP binding cassette (ABC) transporters in cancer: A review of recent updates / J. Q. Wang, Z. X. Wu, Y. Yang, et al. // Journal of Evidence-Based Medicine. - 2021. - Vol. 14, No. 3. - P. 232-256.

27. BIG-RENAPE and RENAPE Working Groups. A new internet tool to report peritoneal malignancy extent. PeRitOneal Malignancy Stage Evaluation (PROMISE) application / L. Villeneuve, A. Thivolet, N. Bakrin, et al. // European Journal of Surgical Oncology. - 2016. - Vol. 42, No. 6. - P. 877-882.

28. Boerner, T. A narrative review of intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery (CRS) for peritoneal metastases in gastric cancer / T. Boerner, P. Piso // Journal of Gastrointestinal Oncology. - 2021. - Vol. 12, Suppl. 1. - P. S59-S67.

29. Broche, F. Defence mechanisms of the peritoneal cavity / F. Broche, J. M. Tellado // Current Opinion in Critical Care. - 2001. - Vol. 7. - P. 105-116.

30. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma // Nature. - 2014. - Vol. 513. - P. 202-209.

31. Celastrol inhibits the proliferation and decreases drug resistance of cisplatin-resistant gastric cancer SGC7901/DDP cells / D. Zhan, T. Ni, H. Wang, et al. // AntiCancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). - 2022. - Vol. 22, No. 2. - P. 270 -279.

32. Chia, D. K. A. Recent Advances in Intra-peritoneal Chemotherapy for Gastric Cancer / D. K. A. Chia, J. B. Y. So // Journal of Gastric Cancer. - 2020. -Vol. 20, No. 2. - P. 115-126.

33. Clinical significance of UGT1A1 polymorphism and expression of ERCC1, BRCA1, TYMS, RRM1, TUBB3, STMN1 and TOP2A in gastric cancer / Y. Cao, G. Zhang, P. Wang, et al. // BMC gastroenterology. - 2017. - Vol. 17, No. 1. - P. 1-13.

34. Coffey, J. C. The mesentery: structure, function, and role in disease / J. C. Coffey, P. O'Leary // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2016. -Vol. 1, Iss. 3. - P. 238-247.

35. Complete cytoreduction for pseudomyxoma peritonei is optimal but maximal tumor debulking may be beneficial in patients in whom complete tumor removal cannot be achieved / S. Dayal, P. Taflampas, S. Riss, et al. // Diseases of the Colon & Rectum. - 2013. - Vol. 56, No. 12. - P. 1366-1372.

36. Conversion surgery for gastric cancer: A cohort study from a western center / P. Morgagni, L. Solaini, M. Framarini, et al. // International Journal of Surgery. -2018. - Vol. 53. - P. 360-365.

37. Conversion therapy for peritoneal lavage cytology-positive type 4 and large type 3 gastric cancer patients selected as candidates for R0 resection by diagnostic staging laparoscopy // I. Yasufuku, S. Nunobe, S. Ida, et al. // Gastric Cancer. - 2020. -Vol. 23. - P. 319-327.

38. CT imaging of peritoneal carcinomatosis and its mimics / A. D. Diop, M. Fontarensky, P. F. Montoriol, D. Da Ines // Diagnostic and Interventional Imaging.

- 2014. - Vol. 95, No. 9. - P. 861-872.

39. Cueni, L. N. The lymphatic system in health and disease / L. N. Cueni, M. Detmar // Lymphatic Research and Biology. - 2008. - Vol. 6, No. 3-4. - P. 109122.

40. Current status of conversion surgery for stage IV gastric cancer / J. Kinoshita, T. Yamaguchi, H. Moriyama S. Fushida // Surgery Today. - 2021. -Vol. 51. P. 1-19.

41. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus palliative systemic chemotherapy in stomach cancer patients with peritoneal dissemination, the study protocol of a multicentre randomised controlled trial (PERISCOPE II) / W. J. Koemans, R. T. van der Kaaij, H. Boot, et al. // BMC Cancer.

- 2019. - Vol. 19, No. 1. - P. 1-8.

42. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with lobaplatin and docetaxel to treat synchronous peritoneal carcinomatosis from gastric

cancer: Results from a Chinese center / H.-T. Wu, K.-W. Peng, Z.-H. Ji, et al. // EJSO. - 2016. - Vol. 42. - P. 1024-1034.

43. Cytoreductive Surgery with HIPEC is a Safe and Effective Palliative Option in Chemorefractory Symptomatic Peritoneal Metastasis / C. Zhang, A. Patel, D. Hegeholz, et al. // Ann Surg Oncol. - 2022.

44. Delineation of gastric cancer subtypes by co-regulated expression of receptor tyrosine kinases and chemosensitivity genes / S.-C. Li, R. Ma, J.-Z. Wu, et al. // Am J Transl Res. - 2015. - Vol. 7 (8). - P. 1429-1439.

45. Diagnostic value of whole-body MRI with diffusion-weighted sequence for detection of peritoneal metastases in colorectal malignancy / H. Zhang, W. Dai, C. Fu, et al. // Cancer Biol. Med. - 2018. - Vol. 15 (2). - Р. 165-170.

46. Diffusion-weighted MRI of peritoneal tumors: comparison with conventional MRI and surgical and histopathologic findings - a feasibility study / R. N. Low, C. P. Sebrechts, R. M. Barone, W. Muller // AJR Am. J. Roentgenol. - 2009. -Vol. 193. - Р. 461-470.

47. Distinct molecular subtypes of gastric cancer: from Lauren to molecular pathology / M. Cislo, A. A. Filip, G. J. Arnold Offerhaus, et al. // Oncotarget. - 2018. -No. 9 (27). - P. 19427-19442. doi: 10.18632/oncotarget.24827.

48. Effects of LDL Receptor Modulation on Lymphatic Function / A. Milasan, F. Dallaire, G. Mayer, et al. // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 27862.

49. Eighth Edition of the AJCC Cancer Staging Guide: We continue to build a bridge from a population-based approach to a more "personalized" approach to cancer staging / M. B. Amin, F. L. Greene, S. B. Edge, et al. // CA Cancer J. Clin. - 2017. -Vol. 67. - P. 93-99.

50. Embryology, anatomy, physiology and pathophysiology of the peritoneum and the peritoneal vasculature / A. W. Kastelein, L. M. C. Vos, K. H. de Jong, et al. // Seminars in Cell & Developmental Biology. - 2019. - Vol. 92. - P. 27-36.

51. Expression of Chemoresistance-Associated ABC Proteins in Hepatobiliary, Pancreatic and Gastrointestinal Cancers / J. J. G. Marin, M. J. Monte, R. I. R. Macias, et al. // Cancers. - 2022. - Vol. 14. - P. 3524.

52. Frequent coamplification of receptor tyrosine kinase and downstream signaling genes in Japanese primary gastric cancer and conversion in matched lymph node metastasis / A. N. Silva, J. Coffa, V. Menon, et al. // Ann Surg. - 2018. -Vol. 267(1). - P. 114-121.

53. Functionally specialized junctions between endothelial cells of lymphatic vessels / P. Baluk, J. Fuxe, H. Hashizume, et al. // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. -P. 2349-2362.

54. Gamboa, A. C. Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer / A. C. Gamboa, J. H. Winer // Cancers. - 2019. -No. 11. - P. 1662.

55. Gastrectomy for stage IV gastric cancer. A systematic review and metaanalysis / K. Lasithiotakis, S. A. Antoniou, G. A. Antoniou, et al. // Anticancer Res. -2014. - No. 34 (5). - P. 2079-2085.

56. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (ReGAttA): a phase 3, randomised controlled trial / K. Fujitani, Yang H. K., J. Mizusawa, et al. // Lancet Oncol. - 2016. -Vol. 17, No. 3. - P. 309-318.

57. Gastric cancer peritoneal carcinomatosis risk score / L. Ji, M. J. Selleck, J. W. Morgan, et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2020. - Vol. 27. - P. 240-247.

58. GASTRICHIP: D2 resection and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for locally advanced gastric carcinoma: a randomized and multicenter phase III study / O. Glehen, G. Passot, L. Villeneuve, et al. // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 183.

59. Gastrointestinal cancer drug resistance: the role of exosomal miRNAs / M. Salehi, A. Vafadar, S. H. Khatami, et al. // Mol Biol Rep. - 2022. - Vol. 49. -P. 2421-2432.

60. Genetic variability in the regulation of the expression cluster of MDR genes in patients with breast cancer / M. M. Tsyganov, M. B. Freidin, M. K. Ibragimova, et al. // Cancer Chem Pharmacol. - 2017. - Vol. 80, No. 2. - P. 251-260.

61. Gilkes, D. M. Hypoxia and the extracellular matrix: drivers of tumour metastasis / D. M. Gilkes, G. L. Semenza, D. Wirtz // Nat Rev Cancer. - 2014. -Vol. 14, No. 6. - P. 430-439.

62. Glehen, O. Incomplete cytoreduction in 174 patients with peritoneal carcinomatosis from appendiceal malignancy / O. Glehen, F. Mohamed, P. H. Sugarbaker // Ann Surg. - 2004. - Vol. 240, No. 2. - P. 278-285.

63. Glehen, O. Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer: new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia /

0. Glehen, F. Mohamed, F. N. Gilly // Lancet Oncol. - 2004. - Vol. 5. - P. 219-228.

64. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay,

1. Soerjomataram, et al. // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 68, No. 6. - P. 394-424.

65. Glutathione S-transferases genes variants and chemotherapy efficacy in gastrointestinal cancer patients: a meta-analysis based on 50 pharmacogenetic studies / Y. Sun, J. Pan, X. Tong, et al. // J Cancer. 2019. - No. 10(13). - P. 2915-2926.

66. Han, S. S. Kocher maneuver to facilitate cytoreduction within the foramen of Winslow / S. S. Han, P. H. Sugarbaker // J Surg Oncol. - 2017. - Vol. 115, No. 7. -P. 788-790.

67. Harada, K. Recent trend in gastric cancer treatment in the USA / K. Harada, H. Baba, J. A. Ajani // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2018. - Vol. 4. -P. 18.

68. HER2 status in gastric cancer: comparison between primary and distant metastatic disease / M. Amato, G. Perrone, D. Righi, et al. // Pathol Oncol Res. - 2017. - Vol. 23, No. 1. - P. 55-61.

69. Heterogeneity of ERBB2 in gastric carcinomas: a study of tissue microarray and matched primary and metastatic carcinomas / E. Y. Cho, K. Park, I. Do, et al. // Mod Pathol. - 2013. - Vol. 26, No. 5. - 677-684.

70. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised phase 2/3 trial / S. E. Al-Batran, R. D. Hofheinz, C. Pauligk, et al. // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17, No. 12. - P. 1697-1708.

71. Human helicase RECQL4 drives cisplatin resistance in gastric cancer by activating an AKT-YB1-MDR1 signaling pathway / D. Mo, H. Fang, K. Niu, et al. // Cancer Research. - 2016. - Vol. 76, No. 10. - P. 3057- 3066.

72. Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in combined treatment of locally advanced and disseminated gastric cancer: results of a single-centre retrospective study / R. R. Yarema, M. A. Ohorchak, G. P. Zubarev, et al. // International Journal of Hyperthermia. - 2014. - Vol. 30. - P. 159-165.

73. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) Combined with Surgery: A 12-Year Meta-Analysis of this Promising Treatment Strategy for Advanced Gastric Cancer at Different Stages / J. F. Zhang, L. Lv, S. Zhao, et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2022. - Vol. 29. - P. 3170-3186.

74. Ida, S. Conversion surgery for stage IV gastric cancer / S. Ida, M. Watanabe // Journal of Cancer Metastasis and Treatment - 2018. - No. 4. - P. 22. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2017.75

75. Ilic, M. Epidemiology of stomach cancer / M. Ilic, I. Ilic // World J Gastroenterol. - 2022. - Vol. 28. - No. 28(12). - P. 1187-1203.

76. Improving the mucosal visualization at gastroscopy: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials reporting the role of Simethicone ± N-acetylcysteine / M. S. Sajid, S. Rehman, F. Chedgy, K. K. Singh // Translational Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - No. 3. - P. 29.

77. Insight into the molecular mechanisms of gastric cancer stem cell in drug resistance of gastric cancer / J. Xiong, T. Zhang, P. Lan, et al. // Cancer Drug Resistance. - 2022. - No. 5 (3). - P. 794-813.

78. Intraperitoneal chemotherapy for stomach cancer with peritoneal disease: the experience of Singapore and Japan / K. Kono, V. P. Yong, H. Okayama, et al. // Stomach Cancer. - 2017. - Vol. 20. - P. 122-127.

79. Intratumoral heterogeneity and loss of ARID1A expression in gastric cancer correlates with increased PD-L1 expression in Western patients / J. M. Tober, C. Halske, H. M. Behrens, et al. // Human Pathology. - 2019. -Vol. 94, No. 1. - P. 98109.

80. Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification / K. Yoshida, K. Yamaguchi, N. Okumura, et al. // Gastric Cancer. - 2016. - Vol. 19 (2). - P. 329-338.

81. Is the combination of distal pancreatectomy and cytoreductive surgery with HIPEC reasonable? Results of an international multicenter study / L. Schwarz, K. Votanopoulos, D. Morris, et al. // Annals of Surgery. - 2016. - Vol. 263, No. 2. -P. 369-375.

82. Juliano, R. L. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants / R. L. Juliano, V. Ling // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 1976. - Vol. 455(1). - P. 152-162.

83. Kobayashi, D. Intraperitoneal chemotherapy for stomach cancer with peritoneal metastases / D. Kobayashi, Yu. Kodera // Stomach Cancer. - 2017. -Vol. 20. - P. 111-121.

84. Ligaments and Lymphatic Pathways in Gastric Adenocarcinoma / J. Y. Jennifer, P. Anokh, M. Patel, et al. // Mohammad RadioGraphics. - 2019. -Vol. 39, No. 3. - P. 668-689.

85. Liu, X. ABC family transporters, in drug transporters in drug disposition, effects and toxicity / X. Liu // Adv Exp Med Biol. - 2019. - Vol. 1141(1). - P. 13. DOI: 10.1007/978-981-13-7647-4_5

86. LncRNA DANCR accelerates the development of multidrug resistance of gastric cancer / Y. D. Xu, J. Shang, M. Li, Y. Y. Zhang. // European Review for Medical & Pharmacological Sciences. - 2019. - Vol. 23, No. 7. - P. 2794-2802.

87. Long non-coding RNA BLACAT1 modulates ABCB1 to promote oxaliplatin resistance of gastric cancer via sponging miR-361 / X. Wu, Y. Zheng, B. Han, X. Dong // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. - Vol. 99. - P. 832 -838.

88. Long term survival after cytoreductive surgery combined with perioperative chemotherapy in gastric cancer patients with peritoneal metastasis / Y. Yonemura, A. Prabhu, S. Sako, et al. // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12. - P. 116. Doi 10.3390/cancers12010116.

89. Longley, D. B. Molecular mechanisms of drug resistance / D. B. Longley, P. G. Johnston // The Journal of Pathology. - 2005. - Vol. 205, No. 2. - P. 275-292.

90. Low, R. N. MR imaging of the peritoneal spread of malignancy / R. N. Low // Abdom. Imaging. - 2007. - Vol. 32. - P. 267-283.

91. Maeda, H. Evaluation and treatment of malignant ascites secondary to gastric cancer / H. Maeda, M. Kobayashi, J. Sakamoto // Mir J. Gastroenterologist. - 2015. -Vol. 21. - P. 10936-10947.

92. Michailova, K. N. Features of the peritoneal covering of the lesser pelvis with special reference to stomata regions / K. N. Michailova, W. A. Wassilew, W. Kuhnel // Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger. - 2005. - Vol. 186, No. 1. - P. 23-33.

93. Miura, M. Morphological study of human omental milky spots and their morphological changes in omental disseminated metastasis / M. Miura, Y. Yonemura // Jap. J. Lymphology. - 2011. - Vol. 34. - P. 2-6.

94. Molecular mechanism of peritoneal dissemination in gastric cancer / Q. J. Hu, S. Ito, K. Yanagihara, K. Mimori // J Cancer Metastasis Treat. - 2018. -Vol. 61. - P. 65-67.

95. Multi-detector CT in peritoneal carcinomatosis: diagnostic role of thin slices and multiplanar reconstructions / T. Franiel, G. Diederichs, F. Engelken, et al. // Abdominal Imaging. - 2009. - Vol. 34. - P. 49-54.

96. Multidetector CT of peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer / H. K. Pannu, R. E. Bristow, F. J. Montz, E. K. Fishman // Radiographics. - 2003. -Vol. 23. - P. 687-701.

97. Mutsaers, S. E. The mesothelial cell / S. E. Mutsaers // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2004. - Vol. 36, No. 1. - P. 9-16.

98. National Health Commission of The People's Republic Of China. Chinese Guidelines for diagnosis and treatment of gastric cancer 2018 (English version) // Chinese Journal of Cancer Research. - 2019. - Vol. 31, No. 5. - P. 707-737.

99. Non-coding RNAs underlying chemoresistance in gastric cancer / A. Poursheikhani, Z. Bahmanpour, E. Razmara, et al. // Cellular Oncology - 2020. -Vol. 43. - P. 961-988.

100. Pathophysiology and biology of peritoneal carcinomatosis / S. Kusamura, D. Baratti, N. Zaffaroni, et al. // World Journal of Gastrointestinal Oncology - 2010. -Vol. 2. - P. 12-18.

101. Pathophysiology of colorectal peritoneal carcinomatosis: role of the peritoneum / L. Lemoine, P. Sugarbaker, K. Van der Speeten // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 22(34). - P. 7692-7707.

102. Patients with Peritoneal Carcinomatosis from Gastric Cancer treated with Cytoreductive surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy: Is Cure a Possibility? / C. S. Chia, B. You, E. Decullier, et al. // Annals of Surgical Oncology. -2016. - Vol. 23(6). - P. 1971-1979.

103. Peritoneal carcinomatosis: cytoreductive surgery and HIPEC - overview and basics / B. L. Brucher, P. Iso, V. Verwaal, et al. // Cancer Research. - 2012. -Vol. 30. - P. 209-224.

104. Peritoneal metastasis in gastric cancer: results from the German database / B. Rau, A. Brandl, P. Piso, et al. // Gastric Cancer. - 2020. - Vol. 23. - P. 11-22.

105. Phase II study of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer treated with preoperative systemic chemotherapy followed by peritonectomy and intraperitoneal chemotherapy / B. Hultman, P. Lind, B. Glimelius, et al. // Acta Oncologica. - 2013. - Vol. 52. - P. 824-830.

106. Preoperative assessment of peritoneal carcinomatosis in patients undergoing hyperthermic intraperitoneal chemotherapy following cytoreductive surgery / E. M. Pasqual, S. Bertozzi, S. Bacchetti, et al. // Anticancer Research. - 2014. - Vol. 34, No. 5. - P. 2363-2668.

107. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) of peritoneal metastasis from gastric cancer: a descriptive cohort study / S. B. Ellebaek, M. Graversen, S. Detlefsen, et al. // Clinical & Experimental Metastasis. - 2020. -Vol. 37. - P. 325-332.

108. Prognostic significance and molecular mechanisms of adenosine triphosphate-binding cassette subfamily C members in gastric cancer / X. Mao, Z. He, F. Zhou, et al. // Medicine (Baltimore). - 2019. - No. 98(50). - P. 1-12.

109. Prognostic significance of ERCC1, RRM1, TOP1, TOP2A, TYMS, TUBB3, GSTP1 and BRCA1 mRNA expressions in patients with non-small-cell lung cancer receiving a platinum-based chemotherapy / M. M. Tsyganov, E. O. Rodionov, A. M. Pevzner, et al. // Journal of the Balkan Union of Oncology. - 2020. - Vol. 25. -P. 1728-1736.

110. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup, Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie study / R. Guimbaud, C. Louvet, P. Ries, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - No. 32 (31). - P. 3520-3536.

111. Resectability of peritoneal carcinomatosis: learnings from a prospective cohort of 533 consecutive patients selected for cytoreductive surgery / K. Mohkam,

G. Passot, E. Cotte, et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2016. - Vol. 23. -P. 1261-1270.

112. Reversal of multidrug resistance in an epirubicin-resistant gastric cancer cell subline / A. V. Felipe, J. de Oliveira, A. A. Moraes, et al. // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2018. - Vol. 19, No. 5. - P. 1237.

113. Role of ATP-binding cassette transporters in cancer initiation and progression / S. Nobili, A. Lapucci, I. Landini, et al. // Seminars in Cancer Biology. -Academic Press. - 2020. - Vol. 60. - P. 72-95.

114. Role of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) in the Treatment of Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer / Y. Yonemura, Y. E. Canbay,

H. Ishibashi, et al. // Cancer Regional Therapy: HAI, HIPEC, HILP, ILI, PIPAC and Beyond. - 2020. - P. 113-124.

115. Role of Long Non-Coding RNAs in the Chemoresistance of Gastric Cancer: A Systematic Review / Z. Li, M. Lu, Y. Zhou, et al. // OncoTargets and Therapy -2021. - Vol. 14. - P. 503-518.

116. Sensitizing gastric adenocarcinoma to chemotherapy by pharmacological manipulation of drug transporters / R. Al-Abdulla, L. Perez-Silva, E. Lozano, et al. // Biochemical Pharmacology. - 2020. - Vol. 171. - P. 113682.

117. Seshadri, R. A. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer / R. A. Seshadri, O. Glehen // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - No. 22 (3). - P. 1114-1130.

118. Seshadri, R. A. Diagnostic laparoscopy in the preoperative assessment of patients undergoing cytoreductive surgery and HIPEC for peritoneal surface malignancies / R. A. Seshadri, R. E. Hemanth // Indian Journal of Surgical Oncology. -2016. - No. 7. - P. 230-235.

119. Spatial and temporal heterogeneity of PD-L1 expression and tumor mutational burden in gastroesophageal adenocarcinoma at baseline diagnosis and after chemotherapy / K. I. Zhou, B. Peterson, A. Serritella, et al. // Clinical Cancer Research. - 2020. - Vol. 26(24). - P. 6453-6463.

120. Sugarbaker, P. H. Avoiding diverting ileostomy in patients requiring complete pelvic peritonectomy / P. H. Sugarbaker // Annals of Surgical Oncology. -2016. - Vol. 23, No. 5. - P. 1481-1485.

121. Sugarbaker, P. H. Intraperitoneal delivery of chemotherapeutic agents for the treatment ofperitoneal metastases: current challenges and how to overcome them / P. H. Sugarbaker // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2019. - Vol. 16, No. 12. -P. 1393-1401.

122. Sugarbaker, P. H. Stomach cancer: prevention and treatment of metastases in the peritoneum / P. H. Sugarbaker // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. -2018. - No. 7. - P. 16.

123. Sugarbaker, P. H. Unusually favorable outcome of 6 consecutive patients with diffuse malignant peritoneal mesothelioma treated with repeated doses of intraperitoneal paclitaxel. A case series / P. H. Sugarbaker, O. A. Stuart // Surgical Oncology. - 2020. - Vol. 33. - P. 96-99.

124. Surgical treatment for peritoneal carcinomatosis from gastric cancer / Y. Yonemura, Y. Endou, T. Sasaki, et al. // European Journal of Surgical Oncology. -2010. - No. 36 (12). - P. 1131-1138.

125. Surgical treatment of stage IV gastric cancer: is it worthwhile? / I. Pergolini, P. Ciano, G. Guercioni, M. Catarci // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2018. - No. 4. - P. 33-33.

126. Survival benefit of non-curative gastrectomy for gastric cancer patients with synchronous distant metastasis / C. Li, M. Yan, J. Chen, et al. // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2010. - No. 14 (2). - P. 282-288.

127. Systematic Review on the Accuracy of Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging in the Management of Ovarian Cancer: Is Functional Information Really Needed? / S. Suppiah, W. Chang, H. Hassan, et al. // World Journal of Nuclear Medicine. - 2017. - Vol. 16, No. 3. - P. 176-185.

128. The clinical value of noncurative resection followed by chemotherapy for incurable gastric cancer / Kyung Jai Ko, Jung Ho Shim, Han Mo Yoo, et al. // World Journal of Surgery. - 2012. - No. 36 (8). - P. 1800-1805.

129. The distribution and morphology of lymphatic vessels on the peritoneal surface of the adult human diaphragm, as revealed by an ink-absorption method / H. Shinohara, R. Kominami, Y. Taniguchi, S. Yasutaka // Okajimas Folia Anatomica Japonica. - 2003. - Vol. 79, No. 6. - P. 175-183.

130. The effect of anti-angiogenic agents on overall survival in metastatic oesophago-gastric cancer: a systematic review and meta-analysis / D. L. Chan, K. M. Sjoquist, D. Goldstein, et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, No. 2. - P. 1-16.

131. The HER2 gene and HER2 protein status and chromosome 17 polysomy in gastric cancer cells in own material / M. Ciesielski, W. Kruszewski, U. Smialek, et al. // Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. - 2015. - No. 23 (2). -P. 113-117.

132. The multidrug resistance protein 5 (ABCC5) confers resistance to 5-fluorouracil and transports its monophosphorylated metabolites / S. Pratt, R. L. Shepard, R. A. Kandasamy, et al. // Molecular Cancer Therapeutics. - 2005. -Vol. 4, No. 5. - P. 855-863.

133. The Network of Non-coding RNAs in Cancer Drug Resistance / F. Corrà, C. Agnoletto, L. Minotti, et al. // Frontiers in Oncology. - 2018. - No. 8. - P. 327.

134. The 30-year experience - a meta-analysis of randomised and high-quality non-randomised studies of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment

of gastric cancer / J. Desiderio, J. Chao, L. Melstrom, et al. // European Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 79. - P. 1-14.

135. Toward curative treatment of peritoneal carcinomatosis from nonovarian origin by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy: a multi-institutional study of 1.290 patients / O. Glehen, F. N. Gilly,

F. Boutitie, et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 116, No. 24. - P. 5608-5618.

136. Treatment strategies for metastatic gastric cancer: chemotherapy, palliative surgery or radiotherapy? / X. Liang, J. Zhu, Y. Li, et al. // Future Oncology. - 2020. -Vol. 16, No. 5. - P. 91-102.

137. Treatment strategy for metastatic gastric cancer in Japan / K. Eto, S. Ida, M. Watanabe, H. Baba // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2018. - No. 4. - P. 23.

138. Update on targeted therapy and immune therapy for gastric cancer / Y. Kiyozumi, M. Iwatsuki, K. Yamashita, et al. // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2018. - No. 4. - P. 31.

139. Validation of three predictive models for suboptimal cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer / A. Llueca, M. T. Climent, J. Escrig, et al. // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - P. 8111.

140. Yoshida, G. J. Therapeutic strategies of drug repositioning targeting autophagy to induce cancer cell death: from pathophysiology to treatment /

G. J. Yoshida // Journal of Hematology & Oncology. - 2017. - No. 10 (1). - P. 67.

141. Zhang, D. New insights into the mechanisms of gastric cancer multidrug resistance and future perspectives / D. Zhang, D. Fan // Future Oncology. - 2010. -Vol. 6, No. 4. - P. 527-537.

142. 64-Section multi-detector row CT in the preoperative diagnosis of peritoneal carcinomatosis: correlation with histopathological findings / D. Marin, C. Catalano, M. Baski, et al. // Abdominal Imaging. - 2010. - Vol. 35. - P. 694-700.