Опыт применения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Абдуллаев, Амир Гусейнович

• Абдуллаев, Амир Гусейнович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абдуллаев, Амир Гусейнович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И АББРЕВИАТУР.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка.

1.2. Пути улучшения результатов хирургического лечения рака желудка.

1.3. ГИХ у пациентов раком желудка с интраперитонеальной диссеминацией.

1.4. Редкие формы опухолей брюшной локализации (злокачественная перитонеальная мезотелиома, псевдомиксома брюшины).

1.4.1. Мезотелиома брюшины.

1.4.2. Псевдомиксома брюшины.

1.5. Показания для проведения ГИХ.

1.6. Параметры ГИХ.

1.6.1. Основные характеристики различных типов растворов для перфузии.

1.6.2. Температура перфузата.

1.6.3. Химиопрепараты для интраперитонеального использования.

1.7. Осложнения комбинированного лечения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика.

2.2. 1-ая группа — больные раком желудка.г.:

2.2.1. Локализация опухоли и макроскопическая форма роста.

2.2.2. Гистологический тип опухоли.

2.2.3. Степень интраперитонеальной диссеминации.'.

2.2.4. Предоперационное лечение больных раком желудка.

2.2.5. Радикальность хирургических вмешательств.

2.3. 2 группа — пациенты с редкими опухолями брюшной локализации

2.3.1. Морфологические типы опухолей.

2.3.2. Характер предоперационного лечения у больных редкими опухолями брюшной локализации.

2.3.3. Степень интраперитонеальной диссеминации.

2.4. Техника перитонэктомии.

2.5. Описание методики гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (ГИХ).

2.6. Изучение клинической фармакокинетики цисплатина при проведении гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии.

2.6.1. Разработка метода определения концентрации цисплатина в биоптатах брюшины пациента после оперативного вмешательства и проведения ГИХ.

2.7. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА И РЕДКИМИ ОПУХОЛЯМИ БРЮШНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ С ГИПЕРТЕРМИЧЕСКОЙ ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ.

3.1. Общая характеристика хирургических осложнений.

3.2. Осложнения гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии.

3.2.1. Характеристика химиотерапевтических осложнений.

3.2.2. Специфические осложнения комбинированного лечения с применением методики ГИХ.

3.3. Клинические наблюдения циторедуктивных вмешательств — перитонэктомия, в сочетании с ГИХ.

3.3.1. Клиническое наблюдение 1.

3.3.2. Клиническое наблюдение 2.

ГЛАВА 4. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА И РЕДКИМИ ОПУХОЛЯМИ БРЮШНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ГИХ.

4.1. Больные местнораспространенным и диссеминированным раком желудка.

4.1.1. Профилактическая подгруппа.

4.1.2. Паллиативная подгруппа.

4.2. Пациенты с редкими опухолями брюшной локализации.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЦИСПЛАТИНА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКОЙ

ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ (ГИХ).

5.1. Результаты изучения содержания платины в биоптатах брюшины после ГИХ с цисплатином.

5.2. Изучение фармакокинетических параметров цисплатина при ГИХ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Опыт применения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме»

В настоящее время продолжается поиск наиболее оптимальных режимов лечения больных раком желудка. Применение адъювантной и неоадъю-вантной системной химиотерапии в сочетании с оперативным вмешательством у больных местнораспространенным раком желудка не привело к улучшению показателей выживаемости по сравнению с только хирургическим лечением [1, 32, 57, 96]. Наряду с этим частота интраперитонеального рецидива, являющегося одной из ведущих причин смерти данных пациентов, после оперативного вмешательства достигает 40-50% [21, 27]. Кроме того, существует достаточно большая группа больных раком желудка с интрапери-тонеальной диссеминацией, у которых определение тактики лечения затруднительно в связи с неудовлетворительными результатами системной химиотерапии и угрозой осложнений опухолевого процесса [24, 33, 103, 116, 151, 153].

Другую достаточно неблагоприятную в прогностическом отношении группу составляют пациенты с редкими опухолями брюшной полости — псевдомиксома и мезотелиома. И если течение болезни при псевдомиксоме является зачастую торпидным, то перитонеальная мезотелиома характеризуется быстрым прогрессирующим ростом. Медиана выживаемости больных мезотелиомой брюшины после паллиативного вмешательства и системной химиотерапии составляет по данным различных авторов от 9 до 15 месяцев [10, 22,39, 85, 127, 139].

Возможной причиной неудовлетворительных результатов системной химиотерапии, используемой с целью профилактики и лечения канцеромато-за, является плохое проникновение противоопухолевых препаратов в брюшную полость из-за наличия гематоперитонеального плазматического барьера [155], представляющего собой комплекс барьеров для диффузии веществ, состоящих из эндотелия, мезотелия и интерстициальных тканей. С другой стороны гематоперитонеальный плазматический барьер ограничивает резорбцию цитостатиков из брюшной полости в кровь, позволяя увеличивать дозу цитостатика в сравнении с системной химиотерапией.

По данным литературы одним из возможных методов профилактики и лечения канцероматоза брюшины является гипертермическая интраперито-неальная химиоперфузия (ГИХ).

Использование ГИХ опирается на известные сведения о том, что гипертермия способствует повышению цитотоксичности химиопрепаратов и усиливает их пенетрацию в ткани, так как нагревание снижает интерстициальное давление в опухоли [133]. Кроме того, одним из определяющих моментов эффективности интраперитонеального введения химиопрепаратов с высокой молекулярной массой является длительное нахождение препарата в полости брюшины.

Неудовлетворительные результаты лечения больных местнораспрост-раненным и диссеминированным раком желудка, а также больных редкими опухолями брюшной локализации определяют необходимость поиска методов лечения, способных улучшить показатели выживаемости. Комбинацию хирургического метода с последующей интраперитонеальной гипертермической химиоперфузией можно рассматривать как одно из направлений лечения данных больных.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось разработка и внедрение в клиническую практику методики гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезоте-лиоме.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать и апробировать методику ГИХ с учетом хирургических и анестезиологических особенностей проведения процедуры.

2. Разработать схему политермометрии и изучить состояние термобаланса при выполнении ГИХ.

3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения с применением ГИХ у больных раком желудка и редкими формами опухолей брюшной полости.

4. Выработать показания к проведению ГИХ у больных раком желудка с учетом результатов комбинированного лечения.

5. Изучить фармакокинетику цисплатина при ГИХ путем оценки концентрации препарата в перфузате и сыворотке крови в процессе проведения процедуры и раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна

Впервые в России представлена модифицированная методика ГИХ, разработана оригинальная техника операции перитонэктомии при псевдо-миксоме и перитонеальной мезотелиоме.

На основании анализа применения методики ГИХ у 44 пациентов определен характер возможных осложнений в послеоперационном периоде, выявлены специфические осложнения.

Выработан алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием ГИХ.

Изучена клиническая фармакокинетика цисплатина при проведении

ГИХ.

Практическая значимость

Показана безопасность и целесообразность включения методики ГИХ в лечение больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.

Определены показания к использованию ГИХ у некоторых подгрупп больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.

Оценена возможность побочных эффектов ГИХ и выработаны способы их профилактики.

Результаты изучения клинической фармакокинетики цисплатина позволяют модифицировать дозы цитостатика при интраперитонеальном введении.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Абдуллаев, Амир Гусейнович

Выводы

1. Опыт использования гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при лечении 44 пациентов раком желудка и редкими опухолями брюшной полости (псевдомиксома, мезотелиома брюшины) позволяет рассматривать ГИХ как метод, не увеличивающий частоту интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений.

2. Общая частота хирургических осложнений у больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации, получивших комбинированное лечение с ГИХ составляет 36,0% и 28,6% соответственно. Наиболее частым осложнением в обеих группах больных является послеоперационный панкреатит: 16% пациентов раком желудка и 21,4% больных редкими опухолями.

3. Проведение гипертермической интраперитонеальной химиоперфу-зии не сопровождается высокой частотой химиотерапевтических осложнений. Третья степень токсичности у пациентов раком желудка была отмечена в одном наблюдении (3.3%). В группе пациентов редкими опухолями токсичность третьей или большей степени составила 14,0%.

4. Комбинация циторедуктивных вмешательств в сочетании с гипертермической химиоперфузией ассоциируется со специфическими осложнениями: интраоперационная тотальная гипертермия — 10,0%, лихорадка неясного генеза в послеоперационном периоде — 7,7%, тромбоцитоз более 500x109/л — 36% и увеличение уровня трансаминаз — 50,0% после перито-нэктомии.

5. Показатели общей выживаемости в профилактической подгруппе больных раком желудка составили: 1-летняя — 90,0±9,4%, 3-летняя — 56,0±16,5%, 5-летняя — 56,0±16,5%. Медиана не достигнута.

Общая 1-летняя выживаемость в паллиативной подгруппе составила 33,3±13,6%. Медиана — 7 месяцев, 2-летней выживаемости нет.

6. Показанием к использованию ГИХ при раке желудка является мест-нораспространенный процесс (ТЗ, Т4), в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лимфогенных метастазов. У больных с локализованным канцероматозом (Р1-диссеминация) проведение ГИХ целесообразно при возможности удаления всей опухоли и отсевов.

7. Разработанная методика политермометрии во время проведения ГИХ позволяет мониторировать состояние температурного баланса и регулировать параметры ГИХ с использованием дополнительных методов охлаждения пациентов.

8. Изучение клинической фармакокинетики цисплатина при проведении гипертермической интраоперационной химиоперфузии демонстрирует избирательное накопление цисплатина в брюшной полости и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз.

Заключение

В настоящее время продолжается поиск наиболее эффективных методов профилактики канцероматоза брюшины при раке желудка, которые в основном дополняют хирургическое лечение. С другой стороны существует большое количество пациентов с интраперитонеальной диссеминацией, выявленной на этапе дооперационного обследования. Ведение таких пациентов представляется крайне сложным, а низкие показатели выживаемости после традиционного лечения ставят под сомнение их эффективность. Кроме того, существуют редкие заболевания, которые являются исходно распространенными и протекают по типу прогрессирующего канцероматоза — злокачественная перитонеальная мезотелиома и псевдомиксома брюшины. По данным литературы алгоритм ведения таких пациентов в первую очередь строится на профилактике развития осложнений (компрессия полых органов) и подразумевает частые хирургические вмешательства с неполным удалением опухоли.

В основу работы положен анализ 44 пациентов: 30 — с местнораспро-страненным и диссеминированным раком желудка, 10 — с псевдомиксомой брюшины и 4 — со злокачественной перитонеальной мезотелиомой, которым проводилось лечение с применением гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (ГИХ).

Опыт использования ГИХ в мире насчитывает более 20 лет и опирается на сведения о синергетическом влиянии тепла и химиопрепарата. По мнению некоторых авторов [14, 43, 129, 130] интраперитонеальное введение цитоста-тиков позволяет повышать дозы по сравнению с внутривенным использованием в связи с существованием перитонеально-плазматического барьера. Однако до настоящего времени не существует стандартных температурных режимов и доз химиопрепаратов, применяемых в интраперитонеальных условиях. Взятые в нашей работе параметры ГИХ приближались к максимальным, описанным в мировой практике.

Наиболее сложную группу пациентов в плане определения тактики лечения составляли больные диссеминированным раком желудка, и здесь подход был дифференцированным. Комбинация хирургического вмешательства и ГИХ проводилась нами в случае возможности удаления всей опухоли при визуальном осмотре в момент операции, в остальных случаях выполнялась ГИХ в расчете на возможную регрессию, либо стабилизацию опухолевого процесса.

ГИХ у пациентов с редкими опухолями брюшной локализации проводилась после завершения хирургического этапа. За основу был взят способ, предложенный P. Sugarbaker в 1998 году [133].

Анализ непосредственных результатов лечения больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации показал, что частота хирургических осложнений составила 36% и 28,6% соответственно. Наиболее частым осложнением в обеих группах больных являлся послеоперационный панкреатит: 16% (п=4) больных раком желудка и 21,4% (п=3) пациентов с редкими опухолями. Необходимо заметить, что послеоперационный панкреатит диагностировался по результатам лабораторно-инструментальных исследований и проявлялся нарастанием уровня амилазы в крови на 3-4-е сутки с последующим снижением на фоне антисекреторной и антибактериальной терапии. Внутригоспитальная летальность в первой группе пациентов составила 4% (п=1), во второй ее не было. Схожие показатели частоты послеоперационных осложнений и летальности приводит Spiliotis J. [125] — 42% и 8,2% соответственно. По нашему мнению, сравнение частоты послеоперационных осложнений в различных клиниках, использующих методику ГИХ и циторе-дуктивные вмешательства не совсем корректно. Это связано с тем, что, как уже отмечалось ранее, параметры ГИХ (температура, объем перфузата, концентрация цитостатика, время перфузии) и объем операции (полнота перито-нэктомии, количество дополнительно резецированных органов и др.) не стандартизованы. Оперативные вмешательства, особенно у пациентов со злокачественной мезотелиомой и псевдомиксомой брюшины, носят, как правило, индивидуальный характер. Кроме того, у каждой клиники существует своя, «хирургическая техника» оперирования. К примеру: формирование анастомозов может осуществляться «ручным» и «аппаратным» способами и, если предположить, что теплоемкость кольца анастомоза при «ручном» способе не изменяется при гипертермии, то при использовании металлических скрепок она должна возрастать, что может оказать влияние на надежность анастомоза. P. Sugarbaker в руководстве по интраперитонеальной химиотерапии и циторедуктивным вмешательствам [133] высказывает мнение о целесообразности формирования анастомозов после ГИХ с целью уменьшения частоты несостоятельности анастомозов. В том же руководстве автор указывает, что анастомозы формировались «аппаратным» способом, однако данные о частоте осложнений не приведены. Необходимо заметить, что формирование анастомозов нами выполнялось «ручным» способом и сразу после резекционного этапа, непосредственно перед проведением ГИХ и ни в одном наблюдении несостоятельности анастомоза не было.

Частота легочных осложнений в 2 группах была равной 28% и 28,6%, однако их характер различался. В группе больных раком желудка пневмония в послеоперационном периоде диагностирована у 4 больных, и у 3 выявлен плеврит, в 2 случаях он сочетался с пневмонией. Необходимо заметить, что плевральный выпот у этих пациентов имел воспалительную природу и был связан с пневмонией в 2 случаях и с поддиафрагмальным абсцессом в 1 наблюдении. В отличие от этого, у 2 больных из группы пациентов с редкими опухолями было отмечено сочетание пневмоторакса и гидроторакса и еще у двух — только пневмоторакс или гидроторакс. Нами отмечено, что развитие легочных осложнений в этой группе больных было связано с вскрытием диафрагмы после выполнения перитонэктомии и диагностировалось в первые сутки послеоперационного периода.

Тяжесть химиотерапевтических осложнений оценивалась по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC, Clinical Trial Centre National Cancer Institute

1 Canada) w рассматривалась раздельно в. обеих группах больных. Третья сте г пень нефротоксичности у больных раком желудка была отмечена в одном наблюдении и проявлялась нарастанием креатинина до 665 мкмоль/л. Необходимо заметить, что у этого больного в предоперационном периоде было проведено 4 курса химиотерапии с препаратами платины. Гематологической токсичности не было. Во второй группе частота токсичности третьей или большей степени оказалась выше — 14%, в одном из наблюдений наблюдалась анемия, потребовавшая гемотрансфузии.

Учитывая небольшое количество наблюдений, проведенный анализ химиотерапевтических осложнений не позволяет сделать однозначный вывод о том, что после циторедуктивных операций с перитонэктомией возрастает их частота, однако мы считаем правильным разделение осложнений по виду вмешательства. В противоположность этому многие исследователи суммируют показатели осложнений всех больных, оперированных с применением методики ГИХ и, зачастую, отражают только гематологическую токсичность. В исследование Loggie В. [79] было включено 84 пациента (рак толстой кишки — 38, рак аппендикса — 22, рак желудка — 19 и 5 пациентов с опухолями другой локализации), которым выполнялись операции различного объема и ГИХ с последующей оценкой выживаемости и токсичности. По данным автора гематологическая токсичность 3 степени после лечения проявилась у 7%.

Ссылаясь HaDedrick R. [29], по данным которого интраперитонеальный путь введения обеспечивает длительную высокую концентрацию химиопре-парата в брюшной полости в связи с существованием перитонеально-плазматического барьера, можно предположить правильность данного утверждения при условии, что этот «барьер» цел. Действительно, изучение фармакокинетики цисплатина, проведенное в нашем исследовании, подтверждает избирательное накопление цисплатина в брюшной полости при ГИХ и незначительное поступление его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз. Однако следует отметить, что анализ проводился у пациентов после гастрэктомии без резекции париетальной брюшины.

В связи с этим, на наш взгляд, объем операции перитонэктомии требует более осторожного подхода к увеличению дозы цитостатиков при ГИХ и заведомо прогнозирует повышенный риск химиотерапевтических осложнений.

Комбинация циторедуктивных вмешательств с гипертермической хи-миоперфузией в ряде случаев ассоциировалась со специфическими, на наш взгляд, осложнениями, которые невозможно было отнести к хирургическим или химиотерапевтическим. К ним были отнесены: интраоперационная тотальная гипертермия, лихорадка неясного генеза в послеоперационном периоде, тромбоцитоз более 500x109/л и увеличение уровня трансаминаз. В подавляющем большинстве случаев тромбоцитоз ассоциировался со спленэктомией и выявлялся более чем у 30% пациентов каждой группы, однако тромбогеморрагических осложнений мы не наблюдали ни у одного больного. Возможно, это связано с тем, что пациенты тщательно обследовались на до-операционном этапе с определением сопутствующей патологии, в частности ИБС, венозной недостаточности и др., а также своевременным использованием антикоагулянтов и дезагрегантов в послеоперационном периоде. Увеличение уровня трансаминаз носило избирательный характер, максимальные значения AJ1T и ACT определялись на 1-3-и сутки у больных после перитонэктомии в зоне печеночной сумки и кармана Моррисона и, как правило, не требовали гепатотропной терапии.

Анализ динамики температуры во время ГИХ показал, что практически во время всей процедуры возникает устойчивый градиент температур во входящей и исходящей магистралях, который тем меньше, чем больше скорость перфузии. Иными словами, для поддержания необходимой интраперитонеальной температуры в 42-43 градуса необходима высокая скорость перфузии — 1,5—2 л/мин, при снижении скорости перфузии ниже 1 л/мин возникает увеличение разницы между температурой жидкости, которая поступает в брюшную полость (входящая магистраль) и оттекает из нее (исходящая магистраль). В последнем случае, для поддержания необходимой температуры в брюшной полости требуется ее повышение во входящей магистрали, либо завершение перфузии. Состояние термобаланса во время процедуры исследовалось при помощи температурных датчиков, установленных на входной и выходной магистралях термостата, а также на теле пациента полипозиционно (ротоглотка, прямая кишка, кожные покровы). Интраоперационная тотальная гипертермия, лихорадка более 38,5°С, отмечена у 4 (13,3%) пациентов из 1 группы и развивалась через 40-50 мин. от начала перфузии при температуре перфузата 43,5-44°С. Таким образом, развитие данного осложнения является достаточно редким наблюдением, и причина его возникновения остается не до конца понятной. Возможно, это связано с индивидуальной чувствительностью центра терморегуляции (гипоталамус) некоторых пациентов на воздействие эндогенных пирогенов, которые являются низкомолекулярными белками, вырабатывающимися моноцитами крови и макрофагами тканей печени, селезенки, брюшины в ответ на повреждение [3]. Работ по изучению патофизиологии лихорадки при ГИХ мы не встретили. Rankovic V. [108] отмечает, что важные гемодинамические параметры во время проведения ГИХ характеризуются повышенным сердечным индексом и уменьшением системного сосудистого сопротивления, что связанно с повышением температуры тела и уменьшением эффективного циркулирующего объема крови. Полученные данные диктуют необходимость тщательного мониторинга показателей больного во время ГИХ (контроль гемодинамики, диуреза и др.), а также применение гипотермических матрацев.

Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения с применением ГИХ проводился раздельно в обеих группах, кроме того, больные раком желудка разделялись на 2 подгруппы — профилактическую и паллиативную.

Показатели общей выживаемости в профилактической подгруппе составили: 1-летняя — 90±9,4%, 3-летняя — 56±16,5%, 5-летняя — 56±1б,5%. Медиана не достигнута. Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости составили: 82±11,2%, 52±15,8% и 52±15,8% соответственно. Медиана также не достигнута.

В паллиативной подгруппе лечение получили 18 больных. Однако в расчет выживаемости не вошли больные, получившие лечение по программе ИПС (п=5) и 1 случай внутригоспитальной летальности. Медиана общей выживаемости в этой подгруппе составила 7 месяцев. 1-летняя выживаемость — 33,3±13,6%, 2-летней выживаемости нет.

Необходимо отметить, что в анализ выживаемости больных паллиативной подгруппы вошли и те пациенты (п=5), у которых канцероматоза не было, но определялись свободные опухолевые клетки. Сроки до прогресси-рования у них составили от 3 до 22,5 месяцев, в одном случае пациентка жива без признаков прогрессирования 16 месяцев. В то время как у пациентов с канцероматозом брюшины, получивших лечение в объеме гастрэкто-мии+ГИХ (п=7) сроки до прогрессирования были меньше ■—от 2 до 14 месяцев.

5 больным с распространенным канцероматозом (РЗ диссеминация) была проведена комбинация системной и интраперитонеальной гипертермической химиотерапии (ИПС), однако ни один из пациентов в дальнейшем не был оперирован в связи с прогрессированием на фоне проводимого лечения и все больные умерли в сроки от 3 до 6 месяцев.

Полученные результаты свидетельствуют о тенденции к улучшению показателей выживаемости у пациентов местнораспространенным раком желудка и у диссеминированных больных, которым возможно выполнение максимальной циторедукции. Однако, как отмечалось ранее, в анализ выживаемости больных паллиативной подгруппы вошли больные, у которых канцероматоза не было, но определялись свободные опухолевые клетки и именно у этой категории отдаленные результаты внутри подгруппы были выше.

В настоящее время большинство авторов также придерживается мнения о том, что при операциях по поводу интраперитонеально диссеминиро-ванного рака желудка, в случае планирования ГИХ, нужно стремиться к максимальному удалению опухоли. По мнению Sugarbaker Р. [133] для рака желудка необходимой эффективной степенью циторедукции (СС, Completeness of Cytoreduction) является СС-0. В исследовании, проведенном Scaringi S. и соавт. [117], также показано улучшение отдаленных результатов в случае отсутствия макроскопически определяемых отсевов после операции (R0).

Остается под вопросом возможность применения ГИХ у диссеминиро-ванных больных. В нашем исследовании у 7 из 12 пациентов паллиативной подгруппы прогрессирование включало отдаленные лимфогенные или гематогенные метастазы. Учитывая основную идею использования ГИХ — воздействие на имплантационный путь метастазирования — не до конца понятна роль комбинации оперативного вмешательства с ГИХ в улучшении показателей выживаемости у данной категории пациентов. Однако есть больные, которым, несмотря на распространенность болезни, оперативное вмешательство необходимо по витальным показаниям в связи с угрозой развития осложнений опухолевого процесса. В такой ситуации, при выявлении локальной (Р1) интраперитонеальной диссеминации, по нашему мнению, возможно проведение ГИХ после удаления всей опухоли и отсевов в комбинации с системной послеоперационной химиотерапией. Возможность сочетания системной и интраперитонеальной химиотерапии демонстрируют работы, в которых отмечено увеличение показателей выживаемости [100]. Помимо прочего существует еще один важный аспект: учитывая высокий потенциал лимфогенного метастазирования рака желудка, вызывает интерес возможное влияние ГИХ на показатели выживаемости при наличии забрюшинных метастазов. Работ по изучению лимфодинамики и выживаемости больных с за-брюшинными лимфогенными метастазами при ГИХ мы не встретили, и небольшое количество наших наблюдений не позволяет нам ответить на этот вопрос.

Таким образом, остается еще круг нерешенных вопросов, связанных с оптимизацией использования ГИХ. Однако, имея опыт применения данной методики у 44 больных, мы попытались отразить алгоритм ведения больных раком желудка с использованием ГИХ на рисунке 31.

Рисунок 31. Алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием ГИХ

Таким образом, по нашему мнению, использованием ГИХ при раке желудка целесообразно у пациентов с местнораспространенным раком желудка, в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лим-фогенных метастазов и у больных с локализованным канцероматозом (Р1 — диссеминация) при возможности удаления всей опухоли и отсевов. В последнем случае необходимо обсуждение вопроса о проведении послеоперационной системной химиотерапии.

Анализ отдаленных результатов пациентов с псевдомиксомой брюшины показал, что общая 1-й 2-летняя выживаемость составила 100%, безрецидивная — 1-й 2-летняя — 86±13,2%, медиана не достигнута.

Из 4 пациентов с мезотелиомой брюшины прогрессирование болезни в виде интраперитонеального рецидива отмечено у двоих. Сроки до прогрессирования составили 9 и 10 месяцев. Оставшиеся 2 пациента живы без признаков прогрессирования 11 и 13 месяцев. Однако небольшое количество клинических наблюдений не позволило провести расчет выживаемости.

Все же отдаленные результаты в обеих группах больных можно рассматривать лишь как тенденцию к улучшению результатов лечения этих больных в связи с малым количеством наблюдений. Для достоверной оценки результатов комбинированного лечения с применением методики ГИХ необходимо проведение проспективного рандомизированного исследования.

В пятой главе была изучена клиническая фармакокинетика цисплатина при проведении гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии. Исследование проводилось у 10 пациентов раком желудка, из которых у одного дополнительно были взяты биоптаты брюшины. В каждом наблюдении проводился анализ образцов крови и перфузата для изучения фармакокине-тики цисплатина в различных дозах. Цисплатин вводили в дозах 100, 150 и 200 мг внутрибрюшинно путем 1,5-часовой инфузии 5 л физиологического раствора с предшествующей и последующей внутривенной гипергидратацией. Затем в различные сроки (0 мин., 30 мин., 1, 2, 3, 4, 5, 24, 48, 72, 96 и 120 часов) были взяты образцы проб крови и жидкости из брюшной полости.

Полученные результаты продемонстрировали избирательное накопление цисплатина в брюшной полости при ГИХ и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз, что согласуется с данными, приведенными другими авторами [14, 43, 129, 130].

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абдуллаев, Амир Гусейнович, 2010 год

1. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2008. — Т. 19, № 2. — С. 16-17.

2. Новицкий В.В. Патофизиология: учебник для студентов высших медицинских учебных заведений / В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг — 3-е изд. ■— Томск: Изд-во Томск, ун-та, 2006.

3. Тер-Ованесов М.Д. Факторы прогноза хирургического лечения рака проксимального отдела желудка: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.Д. Тер-Ованесов. — М, 2007.

4. Тюляндин, С.А. Химиотерапия рака желудка / С.А Тюляндин. Прак-тич. онкол. — 2001. — Т.7, №3. — С. 44-51.

5. Abe, S., Curative resection of gastric cancer: limitation of peritoneal lavage cytology in predicting the outcome / S. Abe, H. Yoshimura, H. Tabara et al. // J. Surg. Oncol: — 1995. — T. 59. — P. 226-229.

6. Alfieri S. Intraperitoneal perioperative chemotherapy for gastric cancer / S. Alfieri, P. Caprino, G. B. Doglietto // 4th International Gastric Cancer Congress. — New-York USA / Monduzzi Ed. — New-York, 2001.

7. Allum W.H. Adjuvant chemotherapy in operable gastric cancer: 5Kyear fol-lowKup of first British Stomach Cancer Group trial / W.H Allum., M.T. Hallissey, K.A. Kelly // Lancet. — 1989. -Vol. 1P. 571-574.

8. Intraoperative lavage for cytological examination in 1,297 patients with gastric carcinoma / E. Bando, Y. Yonemura, Y. Takeshita et al. // Am. J. Surg. — 1999. —Vol. 178. — P.256-262.

9. Battifora H. Atlas of tumor pathology / H. Battifora, W. McCaughey — 3-ed. Fascicle 15. Tumors of the serosal membranes. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1995.

10. Intraperitoneal chemohyperthermia with mitomycin С for digestive tract cancer patients with peritoneal carcinomatosis / A. C. Beaujard , O. Glehen , J. L. Caillot et al. // Cancer. — 2000. — Vol. 88. — P. 2512-2519.

11. Prognostic significance of serosal invasion and free intraperitoneal cancer cells in gastric cancer / T. Boku, Y. Nakane, T. Minoura et al. // Br. J. Surg. — 1990. — Vol.77. — P.436-439.

12. Postoperative enteral versus parenteral nutrition in malnourished patients with gastrointestinal cancer: A randomised multicentre trial / F. Bozzetti, M. Braga, L. Gianotti et al. // Lancet. — 2001. — Vol.358. — P. 1487-1492.

13. Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer / F. Bozzetti, W. Yu, D. Baratti et al. // J. Surg. Oncol. — 2008. — Vol.98. — P.273-276.

14. Malignant peritoneal mesothelioma treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia: Results of a prospective study / C. Brigand, O. Monneuse, F. Mohamed et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — Vol.13.—P.405-412.

15. Morbidity and mortality associated with intraperitoneal chemotherapy for pseudomyxoma peritonei / S.A. Butterworth, N.M. Panton, D.J. Klaassen et al. // Am. J. Surg. — 2002. — Vol.183. — P.529-532.

16. Carr N.J. Epithelial neoplasms of the appendix and colorectum: an analysis of cell proliferation, apaptosis and expression of p53, CD44, bcl-2 / N.J. Carr, T.S. Emory, L.H. Sobin // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2002. Vol.126.1. P.83 7-841.

17. Prognostic factors in diffuse malignant pleural mesothelioma, A. study of 167 patients / E. Chailleux, G. Dabouis et al. // Chest. — 1988. — Vol.93.1. P.159-162.

18. Pseudomyxoma peritonei associated with colloid carcinoma of the pancreas / G. Chejfec, W.J. Rieker, V.R. Jablokow et al. // Gastroenterology. — 1986.1. Vol.90.-P.202-205.

19. Peritoneal carcinomatosis in nongynecologic malignancy. A prospective study of prognostic factors / D.Z. Chu, N.P. Lang, C. Thompson et al. // Cancer. — 1989. — Vol.63. — P.364-367.

20. Clavien P.A. Proposed classification of complications of surgery with examples of utility in cholecystectomy / P.A. Clavien, J.R. Sanabria, S.M. Strasberg // Surgeiy. — 1992. — Vol. 111. — P.518-526.

21. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer / D. Cunningham, W.H. Allum, S.P. Stenning et al. // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol.355, N1. — P.l 1-20.

22. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group / A. Cuschieri, S. Weeden J. Fielding et al. // Br. J. Cancer. -— 1999. — Vol.79, N9-10. —P. 1522-1530.

23. Dedrick R.L. Theoretical and experimental basis of intraperitoneal chemotherapy / R.L. Dedrick // Semin. Oncol. — 1985. — Vol.12. — P. 1-6.

24. Curative treatment of peritoneal carcinomatosis arising from colorectal cancer by complete resection and intraperitoneal chemotherapy / D. Elias, F. Blot, A. El Otmany et al. // Cancer. — 2001. — Vol.92. — P.71-76.

25. Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection-of peritoneal carcinomatosis: Pharmacokinetics and tissue distribution / D. Elias, M. Bonnay, J.M. Puizillou et al. // Ann. Oncol. — 2002. — Vol.13. — P.267—272.

26. Human pharmacokinetic study of heated intraperitoneal oxaliplatin in increasingly hypotonic solutions after complete resection of peritoneal carcinomatosis / D. Elias, A. El Otmany, M. Bonnay, et al. // Oncology. — 2002. — Vol.63. -P.346-352.

27. Pseudomyxoma peritonei treated with complete resection and immediate intraperitoneal chemotherapy / D. Elias, P. Lasser, B. Reynard et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2003. — Vol.27. — P.407-412.

28. Clinical picture, response to therapy, and survival of women with diffuse malignant peritoneal mesothelioma / G.H. Eltabbakh, M.S. Piver et al. // J. Surg. Oncol. — 1999. — Vol.70 — P.6-12.

29. Cytohistologic assessment of antitumor effects of intraperitoneal hyperthermic perfusion with mitomycin С for patients peritoneal metastasis / S. Fuji-moto, M. Takahashi, K. Kobayashi et al. // Cancer. — 1992. — Vol.70. — P.2754-2760.

30. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma / S.Fujimoto , M. Takahashi, T. Mutou et al. // Cancer. — 1999. — Vol. 85. —P. 529-534.

31. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the prevention of the peritoneal recurrence of gastric cancer: randomised controlled study / T. Fujimura, Y. Yonemura, K. Muraoka et al. // World J. Surg. — 1994. — Vol. 18. —P. 150-155.

32. Diagnostic laparoscopy, serum CA125, and peritoneal metastasis in gastric cancer / T. Fujimura, S. Kinami, I. Ninomiya et al. // Endoscopy. — 2002. — Vol.34. — P.569—574.

33. Regional chemotherapy (with Mitomycic C) and intraoperative hyperthermia in abdominal cancer with peritoneal canceromatosis / F.N. Gilly, P.Y. Carry, A.S. Sayag et al. // Hepatogastroenterol. — 1994. — Vol.41. — P. 124-129.

34. Glehen O. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management, of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multi-institutional study / O. Glehen , F. Kwiatkowski,

35. P. H. Sugarbaker // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22, N 16. — P. 32843292.

36. Gonzalez-Moreno S. Right hemicolectomy does not confer a survival advantage in patients with mucinous carcinoma of the appendix and peritoneal seeding / S. Gonzalez-Moreno, P.H. Sugarbaker // Br. J.Surg. — 2004. — Vol.91.-P.304-311.

37. Pseudomyxoma peritonei. Long-term patient survival with an aggressive regional approach / D.B. Gough, J.H. Donohue, A.J. Schutt et al. // Am. Surg.1994. — Vol.219. — P. 112-119.

38. Groose E. The influence of osmolality on drug cytotoxicity in vitro / E. Groose, L. Walker, J.R. Masters // Br. J. Cancer. — 1986. — Vol.54. — P. 181.

39. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for pseudomyxoma peritonei / Z. Guner, U. Schmidt, M.H. Dahlke et al. // Int. J. Colorectal. Dis.2005. — Vol.20. — P. 155—160.

40. Clinical trials with intraperitoneal cisplatin microspheres for malignant ascites — A pilot study / A. Hagiwara, T. Takahashi, K. Sawai et al // Anti-Cancer-Drug-Des. — 1993. — Vol.8, N6. — P.463-470.

41. Hahn G.M. Cytotoxic effects of hyperthermia and adriamycin on Chinese hamster cells / G.M. Hahn, D.P. Strande // J. Natl. Cancer Inst. — 1976. — Vol.57. —P.1063-1067.

42. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: fiveKyear followKup / M.T. Hal-lissey, J.A. Dunn, L.C. Ward, W.H. Allum // Lancet. — 1994. — Vol. 3431. P. 1309.

43. Hamazoe R. Intraperitoneal thermochemotherapy for prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer / R. Hamazoe , M. Maeta , N. Kaibara // Cancer. — 1994. — Vol. 73. — P. 2048-2052.

44. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial / H.H. Hartgrink,

45. C. van de Velde, H. Putter et al. // J. Clin. Oncol. — 2004. -Vol.22, N11.— P.2069-2077.

46. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the Dutch randomised FAMTX trial / H.H Hartgrink., C. van de Velde, H. Putter et al. // Eur. J. Surg. Oncol. — 2004. — Vol.30, N6. — P.643-649.

47. Hawes D. Pseudomyxoma peritonei from metastatic colloid carcinoma of the breast / D. Hawes, R. Robinson, R. Wira // Gastrointest. Radiol. — 1991. — Vol.16. —P.80-82.

48. Kahn M.A. Mucinous ovarian tumors with pseudomyxoma peritonei: a clinicopathological study / M.A. Kahn, R.I. Demopoulos // Int. J. Gynecol. Pathol. — 1992. — Vol. 11. — P. 15-23.

49. A phase III randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer / Y.K. Kang,

50. Kim J.Y. A controled clinicval study of serosa-invasive gastric carcinoma patients who underwent surgery pus intraperitoneal hyperthermo-chemo-perfiision (IHCP) / J.Y. Kim, H.S. Bae // J. Gastric. Cancer. — 2001. — Vol. 4. — P. 27-33.

51. Evaluation of extensive lymph node dissection for carcinoma of the stomach / Y. Kodama, K. Sugimachi, K. Soejima et al. // World J. Surg. — 1981. — Vol.5. —P.241-248.

52. Quantitative detection of free cancer cells in the peritoneal washing by realtime RT-PCR: A significant prognostic determinant for gastric carcinoma / Y. Kodera, H. Nakanishi, S. Ito et al. // Proc. ASCO. — 2001. — Vol.20. — P.152.

53. Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by continuous hyperthermic peritoneal perfusion with mitomycin С / S. Koga, R. Hamazoe, M. Maeta et al. // Cancer. — 1998. — Vol. 61. — P. 232-237.

54. Hypotonic intraperitoneal cisplatin chemotherapy for peritoneal carcinomatosis in mice / A. Kondo, M. Maeta, A. Oka et al. // Br. J. Cancer. — 1996. — Vol.73.-P.l 166-1170.

55. Drugs, Carrier Solutions and Temperature in Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy / S. Kusamura, E. Dominique, D.Baratti et al. // J. Surg. Oncol. — 2008. — Vol.98. — P.247—252.

56. Accuracy of endoscopic ultrasonography in diagnosing ascites and predicting peritoneal metastases in gastric cancer patients / Y.T Lee, E.K.Ng, L.C. Hung et al. // Gut. — 2005. -54. — P.1541 -1545.

57. Adsorption of antineoplastic drugs following large-volume ip administration torats // C.L. Litterst, I.J. Torres, S. Arnold et al. // Cancer Treat. Rep. — 1982. -Vol.66. — P.147—155.

58. Cytoreductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for disseminated peritoneal cancer of gastrointestinal origin / B. W. Loggie , R. A. Fleming , R. P. McQuellon et al. // Am. Surg. — 2000. — Vol. 66, N6. —P. 561-568.

59. Prospective trial for the treatment of malignant peritoneal mesothelioma / B.W. Loggie, R.A. Fleming, R.P. McQuellon et al. // Am. Surg. — 2001. — Vol.67. —P.999-1003.

60. Cytoreductive surgery with intraperitoneal chemohyperthermia for the treatment of pseudomyxoma peritonei: a prospective study / R. Loungnarath, S. Causeret, N.Bossard et al. // Dis. Colon Rectum. — 2005. — Vol.48. — P.1372—1379.

61. Pharmacokinetic study of 5-fluorouracil in a novel dialysate solution: A long-term intraperitoneal treatment approach for advanced colorectal carcinoma / C.S. McArdle, D.J. Kerr, P. O'Gorman et al. // Br. J. Cancer. — 1994. — Vol.70. — P.762-766.

62. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction / J.S.Macdonald, S.R. Smalley, J. Benedetti et al. // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol.345, N 10.—P. 725-730.

63. Postoperative outcome and sites of recurrence in patients following curative resection of gastric cancer / Y.Maehara, S.Hasuda, T.Koga et al. // Br. J. Surg. — 2000. — Vol.87. — P. 353 -357.

64. Markman M. Efficacy of cisplatin-based intraperitoneal chemotherapy as treatment of malignant peritoneal mesothelioma / M. Markman, D.J. Kelsen // Cancer Res. Clin. Oncol. — 1992. — Vol.l 18. — P. 547 — 550.

65. Different patterns of recurrence in gastric cancer depending on Lauren's histological type: Longitudinal study / D.Marrelli, F.Roviello, G. Manzoni et al. // World. J. Surg. — 2002. — Vol.26. — P. 1160 -1165.

66. Maruyama K. Progress in gastric carcinoma surgery in Japan and its limits of radicality / K.Maruyama, K. Okabayashi, T. Kinoshita // World J. Surg.1987. -Vol.l 1. — P.418-25.

67. Long-term survival following treatment of pseudomyxoma peritonei: an analysis of surgical therapy / T.J. Miner, J. Shia, D.P.Jaques et al. //Ann. Surg. — 2005. — Vol.241. — P. 300-308.

68. Appendiceal mucinous neoplasms: a clinicopathologic analysis of 107 cases / J. Misdraji, R.K. Yantiss, F.M. Graeme-Cook et al. // Am. J. Surg. Pathol.2003.-Vol.27. —P. 1089-1103.

69. Moran B.J. The etiology, clinical presentation, and management of pseudomyxoma peritonei / B.J.Moran, T.D. Cecil // Surg. Oncol. Clin. N. Am. — 2003. — Vol. 12. — P. 585 -603.

70. Moran B.J.: Operability and early outcome in 100 consecutive laparotomies for peritoneal malignancy / B.J.Moran, A.Mukherjee, R.Sexton // Br. J. Surg. -2006. -Vol.93. — P. 100-104.

71. Risk factors which predict pattern of recurrence after curative surgery for patients with advanced gastric cancer / S.Moriguchi, Y.Maehara, D.Korenaga et al. // Surg. Oncol. — 1992. — Vol.1. — P.341-346.

72. Population-based study of diagnosis, treatment and prognosis of gastric cancer, S.Msika, M.A.Tazi, A.M Benhamiche et al. //Br. J. Surg.— 1997.— Vol.84. —N. 10. —P. 1474-1478.

73. Murphy E.M. Early results of surgery in 123 patients with pseudomyxoma peritonei from a perforated appendiceal neoplasm / E.M.Murphy, R. Sexton, B.J. Moran // Dis Colon Rectum. -2006 . — Vol.50. — P.37- 42.

74. Adjuvant mitomycin and fluorouracil followed by oral uracil plus tegafur in serosaK negative gastric cancer: a randomised trial. Gastric Cancer Surgical Study Group / T.Nakajima, A.Nashimoto, M.Kitamura et al. // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 273.

75. Efficacy of intraperitoneal and intravenous chemotherapy and upper abdominal evisceration for advanced gastric cancer / E.Nomura, M.Niki,

76. K.Fujii et al. // 4-th International gastric cancer congress, April 29-May 2, 2001, New York. — New York, 2001. — P.438.

77. The prevention of peritoneal dissemination of gastric cancer with intraperitoneal activated carbon particles absorbing mitomycin С / M.Ohgaki, T.Imanishi, T.Ohyama et al. // Gan To Kagaku Ryoho. — 1994. — Volo.21, N13. — P.2320-2322.

78. Okajima K. Surgical treatment of far-advanced gastric cancer / K.Okajima, S Yamada // Jpn. J. Cancer Clin. — 1986. — Vol.32. — P.1203 -1209.

79. Biological and clinical aspects of hyperthermia in cancer therapy / J.R. Oleson, S.K.Calderwood, C.T. Coughlin et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 1988. —Vol. 11. —P.368 —380.

80. Treatment of primary peritoneal mesothelioma by continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CHPP) / B.J. Park, H.R. Alexander, S.K. Li-butti et al. // Ann. Surg. Oncol. — 1999. — Vol.6. — P.582 -590.

81. Impact of carrier solutions on pharmacokinetics of intraperitoneal chemotherapy / S.R. Pestieau, K.J. Schnake, O.A. Stuart et al. // Cancer Chemother Pharmacol. — 2001. — Vol.47. — P.269-276.

82. Price B. Analysis of current trends in the United States of mesothelioma incidence / B.Praice // Am. J. Epidemiol. — 1997. — Vol.45. — P.211-218.

83. Hemodynamic and cardiovascular, problems during modified hyperthermic intraperitoneal perioperative chemotherapy / V.I.Rankovic, V.P.Masirevic, M.J. Pavlov et al. // Hepatogastroenterology. — 2007. — Vol.54, N 74. — P.364—366.

84. Robinson B.W. Malignant mesothelioma / B.W.Robinson, A.W.Musk, R.A.Lake // Lancet. — 2005. — Vol.366. — P.397-^08.

85. Ronnett B.M. Mucinous tumors arising in ovarian mature cystic teratomas: relationship to the clinical syndrome of pseudomyxoma peritonei / B.M.Ronnett, J.D. Seidman // Am. J. Surg. Pathol. — 2003. — Vol.27. — P.650-657.

86. Prospective study of peritoneal recurrence after curative surgery for gastric cancer / F.Roviello, D.Marrelli, G.Manzoni et al. // Br. J. Surg. — 2003. — Vol.90. -P.l 113-1119.

87. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of mitomycin during intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy / S.Ruth, R.A.Mathot, R.W. Sparidans et al. // Clin. Armacokinet. — 2004. -Vol. 43. — P.131- 143.

88. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study / B.Sadeghi, C.Arvieux, O.Glehen et al. // Cancer. — 2000. — Vol.88, N 2. — P. 358-363.

89. Factors predicting survival after Intraperitoneal Hyprthermic Chemotherapy with mytomycin С after cytoreductive surgery for pts with peritoneal carcinomatosis / P. Shen , E. A. Levine , J. Hall et al. // Arch. Surg. — 2003. — Vol. 138. — P. 26-33.

90. Does hyperthermia induce peritoneal damage in continuous hyperthermic peritoneal perfusion? / A. Shido, S. Ohmura, K. Yamamoto et al. // World J. Surg. — 2000. — Vol.24. — P.507-511.

91. Shimizu T. Influence of local hyperthermia on the healing of small intestinal anastomoses in the rat / T. Shimizu, M. Maeta, S. Koga // Br. J.Surg. — 1991. -Vol.78. — P.57-59.

92. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study / J.R. Siewert, K. Bottcher, H.J. Stein, J.D. Roder // Ann. Surg. — 1998. — Vol.228, N4. — P.449-461.

93. Siewert J.R. Treatment strategy of locally advanced gastric cancer / J.R. Siewert // Plenary lecture in the scientific program of the 3 rd International Gastric Cancer Congress Seoul, Korea 1999. — Seoul, 1999.

94. Survival analysis of pseudomyxoma peritonei patients treated by cytoreductive surgery and hyperthermic chemotherapy / R.M. Smeenk, V.J. Verwaal, N. Antonini et al. // Ann. Surg. — 2007. — Vol.245. — P. 104109.

95. Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy / J.S. Spratt, R.A. Adcock, M. Muskovin et al. // Cancer Res. — 1980.1. Vol.40.—P.256-260.

96. New strategies are needed in diffuse malignant mesothelioma / K.S. Sridhar, R. Doria, W.A. Raub et al. // Cancer. — 1992. — Vol.70. — P.2969-2979.

97. Sticca R.P. Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperitoneal chemotherapy agents / R.P. Sticca, B.W. Dach // Surg. Oncol. Clin. N. Am. — 2003. — Vol.12. — P.689-701.

98. Rationale for early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) in patients with advanced gastrointestinal cancer / P.H. Sugarbaker, T. Graves, E.A. DeBruijn et al. // Cancer Res. — 1990. — Vol. 50. — P.5790-5794.

99. Early postoperative intraperitoneal adriamycin: Pharmacologic studies and a preliminary clinical report / P.H. Sugarbaker, T.W. Sweatman, T. Graves et al. // Reg. Cancer Treatment. — 1991. — Vol.4. — P. 127-131.

100. Sugarbaker P.H. Peritonectomy procedures. / P.H. Sugarbaker //Ann. Surg. — 1995. — Vol. 221. — P.29^12.

101. Sugarbaker P.H. Management of peritoneal surface malignancy using intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery / P.H. Sugarbaker // Michigan: Ludann Company, 1998.

102. Sugarbaker P.H. Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy / P.H. Sugarbaker, D. Chang // Ann. Surg. Oncol. — 1999. — Vol.6. — P.727-731.

103. Sugarbaker P.H. Clinical pathway for the management of resectable gastric cancer with peritoneal seeding: Best palliation with a ray of hope for cure / P.H. Sugarbaker, Y. Yonemura // Oncology. — 2000. — Vol.58. — P.96-107.

104. A review of peritoneal mesothelioma at the Washington Cancer Institute / P.H. Sugarbaker, L.S. Welch, F. Mohamed et al. // Surg. Oncol. Clin. North. Am. — 2003. — Vol.12. — P.605-621.

105. Sugarbaker P.H. New standard of care for appendiceal epithelial neoplasms and pseudomyxoma peritonei syndrome? / P.H. Sugarbaker // Lancet Oncol. — 2006. — Vol.7. — P.69—76.

106. Comprehensive management of diffuse malignant peritoneal mesothelioma / P.H. Sugarbaker, T.D. Yan, O.A. Stuart et al. // Eur. J. Surg. Oncol. — 2006. -Vol.32. — P.686-691.

107. Takahashi T. Intraperitoneal chemotherapy with mitomycin С bound to activated carbon particles for patients with advanced gastric cancer / T. Takahashi, A. Hagiwara, M. Shimotsuma // Eur.J.Surg.Oncol. — 1994. — Vol.20, N2. —P.l 83-184.

108. Torres I J. Transport of model compounds across the peritoneal membrane in the rat / I.J. Torres, C.L. Litterst, A.M.Guarino // Pharmacology. — 1978. — Vol. 17. — P.330—340.

109. Administration in a hypotonic solution is preferable to dose escalation in intraperitoneal cisplatin chemotherapy for peritoneal carcinomatosis inrats / S. Tsujitani, A. Oka, A. Kondo et al. // Oncology. — 1999. — Vol.57.1. P.77-82.

110. Weaver C.H. Mucocele of the appendix with pseudomucinous degeneration / C.H. Weaver // Am. J. Surg. — 1937. — Vol.36. — P.523-526.

111. Weisberger A.S. Use of nitrogen mustard in treatment of serous effusions of neoplastic origin / A.S. Weisberger, B. Levine, J.P. Storaasli // J. Am. Med. Assoc. — 1955. — Vol.159. — P.l704-1707.

112. Weiss SW, International Histological Classification of Tumours: Histological typing of soft tissue tumours. — 2nd ed. / World Health Organization.— Berlin: Springer-Verlag, 1994.

113. Incidence and factors associated with recurrence patterns after intended curative surgery for gastric cancer / C.W. Wu, S.S. Lo Wu, K.H. Shen et al. // World J. Surg. — 2003. — Vol.27. — P.l53-158.

114. Meta-analysis of intraperitoneal chemotherapy for Gastric Cancer/ D. Z. Xu , Y. Q. Zhan, X. W. Sun et al. // World J. Gastroenterol. — 2004.1. Vol. 10, N 18. —P. 27-30.

115. Yamada S. Prognostic analysis of malignant pleural and peritoneal effusions / S. Yamada, T. Takeda, K. Matsumoto // Cancer. — 1983. — Vol.51. — P.136-140.

116. Effects of intraoperative chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination / Y. Yonemura, T. Fujimura, G. Ni-shimura et al. // Surgery. — 1996. — Vol.119. — P.437-444.

117. Techniques of peritonectomy for advanced gastric cancer with peritoneal dissemination / Y. Yonemura, T. Fujimura, S. Fushida et al. // Proceedings of the 2nd International Gastric Cancer Congress, Munchen, Germany 1997. — Munchen, 1997. — P. 226-232.

118. Treatment results of peritoneal dissemination from gastric cancer by neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy / Y. Yonemura, T. Kawamura , E. Bando et al. // Gan To Kagaku Ryoho. — 2004'. — Vol.31, N11. —P. 1723—1726.

119. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for advanced gastric cancer / C.H. Yoo, S.H. Noh, D.W. Shin et al. // Proceeding of the 3rdf)1.ternational gastric cancer congress, April 27-30, 1999, Seoul, Korea. — Seoul, 1999. —P. 103.

120. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma / C.H. Yoo, S.H. Noh, D.W. Shin et al. // Br. J. Surg. — 2000. — Vol.87, N2. — P.236—242.

121. Bowel complications in 203 cases of peritoneal surface malignancies treated with peritonectomy and closed-technique intraperitoneal hyperthermic perfusion / RYounan, S. Kusamura, D. Baratti et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2005. — Vol.12. —P.910—918.

122. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisplatin after intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion (HIPEC) / S. Zeamari, B. Floot, N. van der Vange et al. // Anticancer Res. — 2003. — Vol.23. — P.1643-1648.