"Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением в лечении больных диссеминированным раком желудка" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Уткина Анна Борисовна

• Уткина Анна Борисовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Уткина Анна Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака желудка

1.2. Перитонеальная диссеминация при раке желудка. Патогенез развития

1.3. Проблема диагностики перитонеальной диссеминации

1.4. Классификация перитонеального карциноматоза

1.5. Современный взгляд на лечение перитонеального карциноматоза. Перспективы развития

1.5.1. Распределение и пенетрация противоопухолевых агентов

1.5.2. Температура

1.5.3. Объем химиотерапевтического раствора

1.5.4. Доза внутрибрюшного введения лекарств

1.5.5. Индивидуальная чувствительность опухолей к гипертермии

1.6. Методика внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением. Новый взгляд в лечении больных с перитонеальной диссеминацией

1.6.1. Опыт доклинического применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии

1.6.2. Опыт клинического применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии

1.6.3. Роль внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии в лечении больных с перитонеальной диссеминацией

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы оценки перитонеальной диссеминации и исходной распространенности опухолевого процесса

2.3. Методы оценки лечебного патоморфоза

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. МЕТОДИКА ВНУТРИБРЮШНОЙ АЭРОЗОЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПОД ДАВЛЕНИЕМ

3.1. Общие сведения о данной методике

3.2. Предоперационная подготовка больных

3.3. Химиопрепараты и аппаратура. Общие сведения

3.4. Методика проведения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии

3.5. Ведение больных в послеоперационном периоде

Глава 4. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1. Эффективность методики внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии

4.2. Макроскопическая картина перитонеальной диссеминации и асцита у больных диссеминированном раком желудка

4.3. Переносимость внутрибрюшной химиоперфузии больными диссеминированным раком желудка. Общая оценка частоты осложнений

Глава 5. ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

5.1. Логарифм выживаемости больных диссеминированным раком желудка (логранговый критерий)

5.2. Кривые выживаемости больных Каплан - Мейера при различной степени

распространенности опухолевого процесса

5.2.1. Кривые выживаемости больных Каплан - Мейера и оценка эффективности проводимого лечения

5.3. Кривые выживаемости больных Каплан - Мейера при различных методах лечения

5.4. Оценка показателей общего статуса больных после внутрибрюшной аэрозольной химиоперфузии у больных диссеминированным раком желудка

5.5. Обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением в лечении больных диссеминированным раком желудка"»

ВВЕДЕНИЕ

По данным Ассоциации онкологов России за 2017 год в структуре злокачественных новообразований рак желудка занимает 5-е место и 3-е в структуре смертности [1-3]. За последние десять лет несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости, на территории РФ ежегодно регистрируют более 30 тысяч новых случаев рака желудка. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу старше 60 лет (Под редакцией Давыдова М.И., 2014). Летальность больных РЖ на первом году после установки диагноза составляет более 40%. Почти у 34% больных с впервые в жизни установленным диагнозом РЖ приходится на I и II стадии заболевания (Под ред. Каприна А.Д., 2018). Основным методом лечения, который дает надежду на полное выздоровление считается радикальная операция. Между тем, у 36-45% больных РЖ после хирургического лечения развивается рецидив заболевания, при этом перитонеальную диссеминацию диагностируют у 10-46% (Yoo СН et а1., 2000). Медиана выживаемости у больных с перитонеальной диссеминацией РЖ без лечения не превышает 6 месяцев (Seshadri ЯЛ. et а1., 2016). Одним из альтернативных методов лечения больных диссеминированным раком желудка считается системная химиотерапия. В последние десятилетия активное применение препаратов платины и фторпиримидинов позволило увеличить медиану выживаемости до 13 месяцев. Несмотря на обнадеживающие результаты лечения, менее 60% больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом отвечают на лекарственную терапию. Возможность применения широкого спектра препаратов и их сочетание позволяет добиться максимального клинического ответа на проводимое лечение. По данным мировой литературы в качестве первой линии у больных диссеминированным РЖ и положительным НБЯ-2 статусом предпочтение отдают таргетной терапии. Медиана выживаемости у данной категории больных может достигать 16 месяцев, что было невозможно ранее.

К сожалению, применение комбинированного подхода лекарственного лечения сопряжено развитием тяжелых побочных явлений и выраженной токсичности. Наряду с химиотерапией, все большее внимание заслуживает локорегиональный подход с различными вариантами введения цитостатиков. На примере больных раком желудка, внутрибрюшное введение препаратов (Elias D. et al., 2009, Yan T. D. et al., 2009, Chua T. C. et al. 2012) позволяет добиться максимальной концентрации в опухолевых очагах, что послужило толчком к поиску новых более эффективных способов доставки лекарств. Активному обсуждению подвергается целесообразность применения комбинированных схем, сочетающих локорегионарный подход с курсами системной химиотерапии (Давыдов М.И. с соавт., 2000, 2002). Особенностью интраперитонеального воздействия является непосредственная экспозиция препаратов на пораженную опухолью ткань с цитостатическим эффектом и низким токсическим действием на соседние органы и структуры. Синергизм внутрибрюшной химиотерапии с циторедуктивной операцией при отсутствии макроскопических опухолевых отсевов показал высокую эффективность у больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией. Комбинированный подход, включающий различные варианты интраперитонеальной химиотерапии с перитонэктомией: 1. предоперационная химиотерапия (IPEC), 2. гипертермическая химиотерапия (HIPEC), 3. ранняя послеоперационная химиотерапия (EPIC) считается наиболее эффективным и оправданным при опухолях червеобразного отростка, колоректальном раке, мезотелиоме и раке желудка (Glehen O. et a!., 2010, Sugarbaker PH. et al., 2012). Было доказано, что гипертермия увеличивает проникновение поставляемого препарата в пораженную опухолью ткань на глубину до 1-3 мм. Однако, небольшая глубина проникновения химиопрепаратов обуславливает низкую противоопухолевую активность и, применение циторедукции с различными вариантами внутрибрюшной химиотерапии у больных РЖ показана в случае, если остаточная опухолевая масса не превышает 2,5 мм.

В свою очередь, методика циторедуктивной операции с внутрибрюшным воздействием может быть предложена небольшой категории больных РЖ с ограниченной перитонеальной диссеминацией и низким индексом PCI (P1/PCI < 6). Наличие перитонеального карциноматоза у больных раком желудка обеспечивает неблагоприятный прогноз течения заболевания и, существующие методы лечения могут быть применимы небольшому проценту больных.

PIPAC (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy) - внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением совершенно новый подход доставки цитостатиков в закрытую брюшную полость. В основе метода заложен физический закон, отвечающий за создание искусственного градиента давления с преобразованием цитостатиков в терапевтическую аэрозоль. В моделях ex vivo с пораженной брюшиной человека установлено преимущество длительного воздействия пневмоперитонеума и, как следствие, более глубокое и равномерное распределение препаратов в опухолевых очагах, по сравнению с обычным интраоперитонеальным лаважем. Разработанная методика предполагает сочетание местного и системного введения противоопухолевых агентов у больных РЖ с перитонеальным карциноматозом.

Впервые в России с августа 2013 года на базе МНИОИ им. П.А.Герцена ведется открытое проспективное клиническое исследование по применению внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением у больных диссеминированным раком желудка в качестве первой линии терапии.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка за счет применения метода внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением (ВАХД).

Задачи исследования:

1. Разработать методику внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии с препаратами цисплатин и доксорубицин в сочетании с системной химиотерапией у больных диссеминированным раком желудка;

2. Изучить непосредственные результаты применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии (течение анестезии, частота интра- и послеоперационных осложнений);

3. Оценить степень выраженности лечебного патоморфоза в образцах пораженной брюшины по данным повторной биопсии;

4. Изучить отдаленные результаты лечения больных диссеминированным раком желудка после применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии (медиана общей выживаемости, одногодичная выживаемость);

5. Определить показания и противопоказания к внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии у больных диссеминированным раком желудка.

Научная новизна

В открытом проспективном научном исследовании представлены первые результаты применения метода внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением у больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом, который реализуется посредством лапароскопического доступа в комбинации с режимами системной химиотерапии.

Изучены и отработаны технические аспекты проведения методики внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии (ВАХД).

По итогам оценки непосредственных результатов выделены побочные явления в раннем послеоперационном периоде и методы их профилактики.

Применительно к полученным отдаленным результатам лечения больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией нами выработаны критерии включения и исключения проведения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака желудка

Рак желудка неуклонно занимает 5-е место в структуре онкологической заболеваемости, несколько уступая раку легких, молочной железы, колоректальному раку [1-3]. По данным литературного обзора за последние десять лет отмечена тенденция к снижению заболеваемости больных РЖ [4]. Самые высокие показатели онкологической заболеваемости зарегистрированы в странах Азии, Восточной Европы, Центральной Америки. Равным образом, низкие показатели были в странах Северной Европы и Северной Америки [5]. По последним европейским данным показатель общей пятилетней выживаемости больных с аденокарциномой желудка составляет 24,5%, в странах Азии - 40% -60% [6-8]. К прогностически неблагоприятным критериям развития РЖ относятся известные и общепринятые факторы:

- глубина инвазии опухоли;

- вовлечение лимфатических узлов;

- объем выполненной операции.

В опубликованных работах (Тапака Т. et а1., 2000, ТИошавБеп I. et а1., 2014) отдельным и независимым фактором, ассоциируемого с неблагоприятным прогнозом и низким показателем ОВ (общая выживаемость) больных РЖ выделен диффузный тип опухоли [9-12].

В 2013 году была опубликована работа о роли мутации в гене Е-кадгерина (мембранный белок, гликопротеин из надсемейства кадгеринов), который присутствует у каждого четвертого исследуемого больного, участвующего в развитие наследственной формы диффузного рака желудка, колоректального рака [13; 14].

На момент постановки диагноза у каждого третьего больного процесс признан местнораспространенным, и более чем у 50% носит распространенный характер [15]. Во всем мире золотым стандартом лечения больных РЖ считается комбинированный подход. Например, в Северной Америке широко используется адъювантная химиолучевая терапия, в Европе и США - режимы периоперационной лекарственной терапии, в то время как в странах Азии хорошо зарекомендовала себя адъювантная химиотерапия. Результаты самостоятельного хирургического лечения (Давыдов М.И., Стилиди И.С., 2002) при злокачественных опухолях желудка остаются малоудовлетворительными [16] и связаны, прежде всего, с наличием перитонеальной диссеминации (медиана выживаемости 3-6 месяцев) [17; 18]. На долю всех рецидивов после радикальной операции приходится от 36 до 50% больных, из них локорегиональные рецидивы наблюдаются у 25%, рецидив в виде перитонеальной диссеминации - у 46% [19; 21]. До 79% больных РЖ в течение первых двух лет после хирургического лечения диагностируют локорегиональный рецидив или отдаленные метастазы [19; 20]. Наряду с этим у 40% больных перитонеальная диссеминация является первым, а зачастую единственным рецидивом после проведенной «радикальной» операции [22; 23]. По результатам других работ, рецидив после операции в пределах брюшной полости появляется у 82% и у 12% - в забрюшинном пространстве [24-26]. В то время как частота метастатического поражения яичников после хирургического лечения составляет всего 0,3-6,7% с медианой выживаемости 7-11 месяцев [27; 28]. Несмотря на существующие методы ранней диагностики и методы лечения, прогноз у таких больных остается сомнительным и связан с высоким риском рецидивирования и метастазирования. Общую пятилетнюю выживаемость удается пережить лишь 34% больных [29]. На этапе интраоперационной ревизии у 10-20% больных обнаруживают диссеминацию по брюшине. Анализ смывов с брюшины показал, что глубина инвазии опухоли резко увеличивает риск появления свободных опухолевых клеток в брюшной полости.

К примеру, у 24% больных при инфильтрации мышечного слоя обнаруживаются свободные опухолевые клетки в брюшной полости и практически в два раза увеличивается вероятность их появления с инвазией серозной оболочки [30]. Согласно анализу цитологических исследований, наличие раковых клеток в смывах с брюшины (cyt+/P0) увеличивает вероятность развития перитонеальной диссеминации у 80% больных [18].

1.2. Перитонеальная диссеминация при раке желудка.

Патогенез развития

Прогноз у больных с перионеальной диссеминацией остается крайне неблагоприятным: по данным мировой литературы медиана выживаемости без лечения не превышает 6 месяцев [11; 31]. По результатам аутопсий у 50% больных причиной летального исхода является карциноматоз брюшины [32]. Среди предложенного разнообразия методов, наиболее эффективным в лечении больных данной категории считается системная химиотерапия, однако, объективный ответ при метастазах по брюшине значительно хуже по отношению к висцеральному поражению [33].

Патогенез развития перитонеальной диссеминации у больных раком желудка содержит ряд последовательных этапов. Первые работы по изучению диссеминации появились в конце 1990-х гг. Yonemura предположил лимфогенный путь распространения клеток через лимфатические устьицы, или так называемые «stomata» (лат. stoma) с поверхности пораженной стенки желудка. Развитие спонтанной миграции опухолевых клеток между пораженной серозой и лимфатическими сосудами происходит за счет клеток адгезии, находящиеся на поверхности устьиц [34]. Так, на этапе мобилизации, первичной опухоли, пересечения лимфатических и кровеносных сосудов запускается другой вариант клеточной диссеминации. Именно на этом этапе происходит активная эксплозия опухолевых клеток в брюшную полость, а за счет ростовых факторов и специальных молекул, таких как гликопротеин CD44, интегрин (Рисунок 1.1), происходит их дальнейшая интеграция и неконтролируемый рост [35-37].

Л: Trnns-mesothelml metastasis В: Trans-lymphatic metastasis

A Dctacfamcnl from^^i

the pnmary tumor

С

О Transmigration to Ihc peritoneum

О Attachment Ы I ( M * (Щ* /АXmxicic.I by ЩШШ^Л

fflS^j! saSbt

ф Invasion into the milky \pob

«V

© EMT of peritoneal mcMiihcli.il cell*

0 Invasion into subperitoneal tissue

J PMC CAT ТАМ ф Lymphocyte • CXCLI2 **S» F.CM • •< Cancer cells

Источник: Yonemura Y et al. The natural history of free cancer cells in the peritoneal cavity. 2007;

169():11-23.

Рисунок 1.1 - Схема перитонеальной диссеминации при раке желудка

По мнению Elias D. активное высвобождение опухолевых клеток с пораженной поверхности серозной оболочки желудка значительно возрастает при открытом доступе до 45-60% и до 10-25% при лапароскопическом [41]. В 2015 году Arita Y. выдвинул гипотезу о роли специфических маркеров, участвующих в регуляции иммунного ответа, отвечающего за процессы регенерации, пролиферации, и адгезию. Как показали результаты недавних работ, в качестве потенциальных предикторов ранней диагностики и профилактики развития перитонеальной диссеминации отводят специфическим белкам-маркерам [39; 40]. Полагается, что обнаруженные маркеры могут быть представлены в качестве мишеней для новых эффективных лекарственных препаратов. За последние десятилетия появились работы по изучению морфологической характеристики, свойственной исключительно опухолевым клеткам. Что касается избирательной способности злокачественных клеток к неконтролируемому росту и пролиферации, впервые в своей работе описал Brodsky А.

1.3. Проблема диагностики перитонеальной диссеминации

Клиническая картина перитонеального рецидива при раке желудка неспецифична и требует комплексный подход на всех этапах диагностики [42]. С целью исключения интраабдоминальных метастазов в нашей стране используют стандартный набор инструментальных методов исследования: УЗИ или КТ органов брюшной полости и малого таза с контрастным усилением. Чувствительность спиральной КТ при опухолевых отсевах менее 1 см снижена до 25-50% по сравнению с 85-95% при крупных перитонеальных диссеминатах. В многоцентровом исследовании Esquivel et al. использование КТ при поражении брюшины является малоинформативным методом диагностики у каждого третьего больного [18; 43; 44]. Главным недостатком данного метода остается низкая чувствительность при опухолевых отсевах размером менее 5 мм, а также у лиц после хирургического вмешательства на органах брюшной полости (Sugarbaker P. H. et al., 1995). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) заключается в метаболической активности опухолевых очагов, которые в конечном итоге потенцируется в рентгенографическую картину, что невозможно при других методах визуализации.

Австралийскими учеными, среди разнообразия существующих методов диагностики, отметили высокую информативность при лечении больных диссеминированным раком яичников на примере ПЭТ-КТ (Fulham M. J. et al., 2009): 1. у 60% больных раком яичников удается диагностировать перитонеальный рецидив; 2. способность диагностики истинной первичной распространенности опухолевого процесса.

Еще одним эффективным методом диагностики перитонеального карциноматоза у больных раком желудка считается диагностическая лапароскопия [18]. Принцип данного исследования основан на возможности забора материла для гистологического анализа с применением специфических молекулярно-биологических маркеров и смывов с брюшины [45].

1.4. Классификация перитонеального карциноматоза

Для стандартизации оценки поражения брюшины используется общепринятый перитонеальный раковый индекс (Peritoneal Cancer Index), предложенный Jacquet и Sugarbaker (Jacquet P., Sugarbaker P.H., 1996) как сумма количества пораженных областей брюшины (13 областей от 0 до 39 баллов) с регистрацией наибольших размеров перитонеальных отсевов (Рисунок 1.2). Оценка перитонеального ракового индекса имеет важное прогностическое значение, потому как отображает распространенность опухолевого поражения.

Источник: Jacquet P., Sugarbaker P. H. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis // Cancer Treatment and Research. 1996. Vol. 82. P. 359-374.

Рисунок 1.2 - Перитонеальный раковый индекс

Японская классификация используется в большей степени при диссеминированном раке желудка и состоит из трех категорий [Japan, 1 st edition, 1995]: 1. учитывается локализация пораженных участков брюшины (Р); 2. смывы с брюшины (cyt+) [18; 46]:

Р1 - единичные опухолевые клетки в одной области брюшной полости; Р2 - единичные опухолевые клетки во всех областях брюшной полости; Р3 - диффузный карциноматоз, наличие специфического асцита.

Система стадирования перитонеальной диссеминации по примеру Gilly отображает потенциальную возможность циторедуктивной операции (полная - R0 или неполная - R1): 1. в зависимости от размеров диссеминатов; 2. локализации диссеминатов (локализованный или диффузный).

Классификация перитонеальной диссеминации по системе Gilly:

- 0 стадия - отсутствует макроскопически диссеминация;

- I стадия - диссеминация по брюшине размером менее 5 мм, располагается в одной области брюшной полости;

- II стадия - диссеминация по брюшине размером менее 5 мм, располагается во всех областях брюшной полости;

- III стадия - диффузное распространение диссеминатов по всем областям брюшной полости размером от 5 мм до 20 мм;

- IV стадия - сливные очаги, диссеминаты размером более 20 мм в наибольшем измерении.

Несмотря на простоту и удобство применения данной классификации, недостатком является трудность выработки абсолютных показаний для резектабельности опухолевого процесса [48]. Описанная методика рассчитана под определенные локализации перитонеальной диссеминации иных опухолей и, полученные результаты PCI могут противоречить данным на этапе интраоперационной ревизии [47].

1.5. Современный взгляд на лечение перитонеального карциноматоза.

Перспективы развития

Самостоятельное хирургическое вмешательство при диссеминированном раке желудка является малоэффективным методом, в отдельных случаях носит исключительно паллиативный характер [49]. По данным крупного исследования SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) из 23830 больных с распространенной стадией рака желудка вариант паллиативного хирургического лечения был предложен 45% с медианой выживаемости 4 месяца [50].

Роль циторедуктивной операции в лечении больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией остается неоднозначной и не оказывает весомого влияния на отдаленные результаты. Попытки комбинированного подхода позволило улучшить прогноз течения заболевания за счет снижения локорегионарных рецидивов. Циторедуктивная резекция первичной опухоли по мнению некоторых авторов (Lasithiotakis K. et al., 2014) снижает риск эксфолиации и последующей диссеминации свободных опухолевых клеток, что также может повлиять на успех в лечении [51; 52]. Длительное время условно эффективным и, зачастую единственным методом лечения больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом считалась лекарственная химиотерапия [53]. Более 50% больных, ответившие на системное лечение стойкой ремиссией или частичной резорбцией опухолевых очагов по критериям RECIST (от англ. Response evaluation criteria in solid tumours) имеют достоверно лучшие отдаленные результаты выживаемости по сравнению с теми, у кого диагностировано прогрессирование заболевания [54; 55]. Наилучшие результаты выживаемости больных диссеминированным раком желудка стали доступны после комбинирования нескольких противоопухолевых препаратов, например, препараты платины (цисплатин или оксалиплатин), таксаны (паклитаксел и доцетаксел). Тем не менее комбинирование нескольких препаратов сопряжено не только высокой эффективностью лечения, но и выраженной системной токсичностью [56-58]. Использование двух и трехкомпонентных режимов системного лечения, их модификации могут приводить к развитию резистентности к некоторым из них [59; 60]. В азиатских школах в качестве стандарта лечения больных РЖ с перитонеальной диссеминацией принято сочетание фторпиримидинов S-1 с препаратами платины и таксанов [18].

Следующим этапом изучалась потенциальная эффективность применения производных платины с моноклональными антителами, ярким представителем которых является транстузумаб. Применение таргетной терапии (бевацизумаб, ритуксимаб) с положительным HER-2/neu статусом продлил медиану выживаемости до 16,2 месяцев.

Главным образом, использование данного подхода у больных с диссеминированным РЖ стала возможным в качестве реиндукции первой линии лекарственного лечения или реиндукции второй. Использование иных представителей таргетной терапии привело к весьма скромным результатам. Известно, что интраабдоминальные метастазы практически не чувствительны для лекарственного лечения за счет гематоперитонеального барьера, который в свою очередь снижает вероятность системной токсичности при интраперитонеальном введение препаратов [61]. Использование комбинированного метода внутрибрюшного введения цитостатиков у 71,4% больных позволил добиться трех- и пятилетней выживаемости - 78,0% и 74,9% [63; 64]. Кроме того, применение циторедуктивной резекции с различными вариантами интраперитонеальной химиотерапии при лечении диссеминированного рака желудка, на примере: 1. неоадьювантной внутрибрюшной химиотерапии (NIPS); 2. гипертермической химиотерапии (HIPEC); 2. ранней послеоперационной химиотерапии (EPIC) длительное время рассматривалось не только в качестве лечебной процедуры, но и с паллиативной целью, особенно у больных с асцитом [65]. Строгий отбор больных для использования комбинированного метода достоверно улучшает результаты при таких опухолях, как рак яичников, псевдомиксома и мезотелиома [66-68]. В 1950-х в качестве клинического примера впервые заговорили о комбинированном методе [69; 70]. В начале 90-х гг. Sugarbaker H. были опубликованы результаты применения HIPEC при лечении 14 больных с псевдомиксомой брюшины [71]. Японскими авторами было предложено применение HIPEC с цисплатином в лечении 88 больных раком желудка для профилактики развития рецидива в адьювантном режиме [17; 72]. Koga S. представил результаты сравнительного анализа двух групп в лечении больных раком желудка. В первую группу включено 38 больных с циторедукцией и HIPEC, вторая представлена группой контроля, которым выполнена только операция (n = 55). В группе с комбинированным методом лечения трехлетняя выживаемость составила 74% против 53% (р < 0,04).

Также в первой группе отмечено снижение риска развития перитонеального рецидива до 36% против 50%, соответственно.

Следом авторы публикуют второе рандомизированное исследование, в котором приводят аналогичные группы сравнения. Медиана выживаемости в группе с комбинированным лечением составила более 2-х лет (30 месяцев). Использование метода Н1РЕС у 15 больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией продемонстрировало неутешительные результаты с медианой выживаемости 7,2±4,6 месяца [73]. Следует сказать, что проведение циторедуктивной операции является основным критерием при комбинированных подходах в лечении больных с уже подтвержденным карциноматозом (Хомяков В.М., Рябов А.Б., 2015).

1.5.1. Распределение и пенетрация противоопухолевых агентов

Ранее мы уже отметили, что перитонеальные метастазы практически не чувствительны к системному воздействию цитостатиков благодаря гематоперитонеальному барьеру (Рисунок 1.3). На рисунке представлена трехкамерная модель реализации потенциально возможного цитостатического эффекта, который может быть достигнут при условии: 1. высокой молекулярной массы используемого препарата; 2. максимальной противоопухолевой активности в любой фазе клеточного цикла; способность глубокого и равномерного распределения в тканях.

I

Body Compartment CB VB

Elimination from Body Compartment

о

Peritoneal and Preperitoneal Tissues with Tumor Nodules

Peritoneal Cavity CP VP

Rate of Mass Transfer

= PA(CP-CB)

Источник: Modified from: Dedrick R. L. et al. Pharmacokinetic problems in peritoneal drug administration: Tissue penetration and surface exposure // J. Natl. Cancer. Inst. 1997. N 89(7). P. 480-

Рисунок 1.3 - Схематическое изображение проникновения противоопухолевых

В продолжении разбора фармакологических аспектов, внутрибрюшное введение высоких доз активных противоопухолевых препаратов должно отвечать ряду характеристик: 1. температурный порог; 2. допустимая доза для внутрибрюшного введения; 3. объем раствора-носителя; 4. размер остаточный опухолевых очагов и т.д. Некоторые из них подробно представлены ниже (Таблица 1.1).

487.

агентов

Таблица 1.1 - Факторы, влияющие на эффективность лечения после внутрибрюшинного воздействия

Timing of relatwrn to the tinting of the surgical mtenention

1.5.2. Температура

Обзор многих исследований показал, что применение гипертермии позволяет достичь не только максимальный цитостатический эффект в пораженной ткани, но и увеличить чувствительность опухолевых клеток к препаратам (Van der Speeten K. et al., 2009, Esquis P. et al., 2006, Sticca R. P. et al., 2003). В работе in vivo с применением доксорубицина и цисплатина при условии гипертермии удалось достичь высокий цитотоксический эффект [77; 78]. Помимо положительного момента соблюдения локальной гипертермии превышение температуры более 41 °C приводит к необратимым процессам на клеточном уровне. Происходит активизация таких процессов, как: репарация ДНК, денатурация белков, торможение окислительного метаболизма и ангиогенеза с повышением проницаемости опухолевых клеток к большинству цитостатиков.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Уткина Анна Борисовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ellison, L. M. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitonal chemotherapy in treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis / L. M. Ellison, Y. Man, A. Stojadinovic [rt al.] // Chin. J. Cancer Res. - 2017. - № 29 (1). - P. 86-92.

2. Richman, D. M. Beyond gastric adenocarcinoma / D. M. Richman, S. H. Tirumani, J. L. Hornick ^t al.] // Multimodality assessment of common and uncommon gastric neoplasms. - 2017. - № 42 (1). - P. 124-140.

3. Bray, F. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008 / F. Bray, J. S. Ren, E. Masuyer ^t al.] // Int. J. Cancer. - 2013. -№ 132 (5). - P. 33-45.

4. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна [и др.]. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, 2017. - 250 с.

5. Manzoni, G. Surgery in the Multimodal Management of Gastric Cancer / G. Manzoni, F. Roviello, W. Siquini. - Italy, 2012. - 266 p.

6. Sant, M. Survival of cancer patients diagnosed in 1995-1999 : results and commentary / M. Sant, C. Allemani, M. Santaquilani ^t al.] // Eur J. Cancer. - 2009. -№ 45 (6). - P. 931-991.

7. Zeng, W. J. Long term follow up and retrospective study on 533 gastric cancer cases / W. J. Zeng, W. Q. Hu, L. W. Wang [ct al.] // BMC Surg. - 2014. - № 16. - P. 1429.

8. Matsuda, T. The 5-year relative survival rate of stomach cancer in the USA, Europe and Japan / T. Matsuda, K. Saika // Jpn J. Clin. Oncol. - 2013. - № 43 (11). -P. 1157-1158.

9. Fanelli, M. F. Predictors of peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer treated at a single institution in Brazil / M. F. Fanelli, T. F.de Paiva Jr., M. J. Silva fct al.] //J. Surg. Oncol. - 2009. - № 100 (6). - P. 452-455.

10. Tanaka, T. Peritoneal metastasis in gastric cancer with particular reference to lymphatic advancement№ extranodal invasion is a significant risk factor for peritoneal metastasis / T. Tanaka, K. Kumagai, K. Shimizu [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2000. -№ 75 (3). - P. 165-171.

11. Thomassen, I. Peritoneal carcinomatosis of gastric origin : a population-based study on incidence, survival and risk factors / I. Thomassen, Y. R.van Gestel, B. van Ramshorst [et al.] // Int. J. Cancer. - 2014. - № 134 (3). - P. 622-628.

12. Roviello, F. Prospective study of peritoneal recurrence after curative surgery for gastric cancer / F. Roviello, D. Marrelli, G. de Manzoni [et al.] // Br. J. Surg. - 2003.

- № 90 (9). - P. 1113-1119.

13. Guggenheim, D. E. Gastric cancer epidemiology and risk factors / D. E. Guggenheim, M. A. Shah // J. Surg. Oncol. - 2013. - № 107 (3). - P. 230-236.

14. Fitzgerald, R.C. Clinical implications of E-cadherin associated hereditary diffuse gastric cancer / R. C. Fitzgerald, C. Caldas // Gut. - 2004. - № 53 (6). - P. 775778.

15. Afridi, S. P. Pattern and presentation of carcinoma stomach / S. P.Afridi, F. Bano, Shafiq-ur-Rahman // J. Coll. Physicians Surg Pak. - 2011. - № 21 (3). - P. 161163.

16. Honguang, Z. Analysis of surgery for incurable gastric cancer / Z. Honguang, C. Wenhu, L. Yehua [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2015. - № 18 - P. 13-339.

17. Yonemura, Y. Surgical treatment for peritoneal carcinomatosis from gastric cancer / Y. Yonemura, Y. Endou, T. Sasaki [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2010. -№ 36 (12). - P. 1131-1138.

18. Yonemura, Y. Multidisciplinary therapy for treatment of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer / Y. Yonemura, A. Elnemr, Y. Endou [et al.] // World J. Gastrointest Oncol. - 2010. - №15 (2). - P. 85-97.

19. D'Angelica, M. Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma / M. D'Angelica, M. Gonen, M. F.Brennan [et al.] // Ann Surg. - 2004.

- № 240 (5). - P. 808-816.

20. Chang, J. S. Patterns of regional recurrence after curative D2 resection for stage III (N3). gastric cancer - implications for postoperative radiotherapy / J. S. Chang, J. S. Lim, S. H.Noh [et al.] // Radiother. Oncol. - 2012. - № 104 (3). - P. 367-373.

21. Songun, I. Surgical treatment of gastric cancer- 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial / I. Songun, H. Putter, E. M. Kranenbarg [et al.] // Lancet. Oncol. - 2010. -№11 (5). - P. 439-449.

22. Spolverato, G. Rates and patterns of recurrence after curative intent resection for gastric cancer - a United States multi-institutional analysis / G. Spolverato, A. Ejaz, Y. Kim [et al.] // J. Am. Coll. Surg. - 2014 - № 219 (4). - P. 664-675.

23. Sasako, M. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer / M. Sasako, T. Sano, S. Yamamoto [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - № 359 (5). - P. 453-462.

24. Chu, C. Second-look laparotomy for epithelial ovarian cancer - a reappraisal / C. Chu, S. Rubin // Curr. Oncol. Rep. - 2001. - № 3 (1). - P. 11-8.

25. Gadducci, A. Analysis of failures after negative second-look in patients with advanced ovarian cancer- an Italian multicenter study / Gadducci A., Sartori E., Maggino T. [et al.] //Gynecol. Oncol. - 1998. - № 68 (2). - P. 150-155.

26. Oei, A. Decreased intraperitoneal disease recurrence in epithelial ovarian cancer patients receiving intraperitoneal consolidation treatment with yttrium-90-labeled murine HMFG1 without improvement in overall survival / A. Oei, R. Verheijen, M. Seiden [et al.] // Int. J Cancer. - 2007. - 120 (12). - P. 2710-2714.

27. Wang, J. Prognostic factors for ovarian metastases from primary gastric cancer / J. Wang, Y. K.Shi, L. Y. Wu [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2008. - № 18 (4). - P. 825-832.

28. Kiyokawa, T. Krukenberg tumors of the ovary- a clinicopathologic analysis of 120 cases with emphasis on their variable pathologic manifestations / T. Kiyokawa, R. H. Young, R. E. Scully // Am. J. Surg. Pathol. - 2006 - № 30 (3). - P. 277-299.

29. Badgwell, B. Long-term survival in patients with metastatic gastric and gastroesophageal cancer treated with surgery / B. Badgwell, S. Roy-Chowdhuri, Y. J. Chiang [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2015. - № 111 (7). - P. 875-881.

30. Juhl, H. Immunocytological detection of micrometastatic cells- comparative evaluation of findings in the peritoneal cavity and the bone marrow of gastric, colorectal and pancreatic cancer patients / H. Juhl, M. Stritzel, A. Wroblewski [et al.] // Int. J. Cancer. - 1994. - №57 (3). - P. 330-335.

31. Seshadri, R.A. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer / R. A Seshadri, O. Glehen // World J Gastroenterol, -

2016. - № 22 (3). - P. 1114-1130.

32. Okines, A. Gastric cancer- ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / A. Okines, M. Verheij, W. Allum [et al.] // Ann Oncol. -2010.-№ 5. - P. 50-54.

33. McMullen, JR. W. Peritoneal carcinomatosis- limits of diagnosis and the case for liquid biopsy. / JR. W. McMullen, M. Selleck, N. R. Wall [et al.] // Oncotarget. -

2017. - № 8 (26). - P. 481-490.

34. Yonemura, Y. Mechanisms of the formation of peritoneal dissemination. Mechanisms of the formation of the peritoneal dissemination in gastric cancer / Y. Yonemura, Y. Endo, T. Yamaguchi [et al.] // Int. J. Oncol. - 1996. - № 8(4). -P. 795802.

35. Jonjic, N. Expression of adhesion molecules and chemotactic cytokines in cultured human mesothelial cells / N. Jonjic, G. Peri, S. Bernasconi [et al.] // J. Exp. Med.- 1992. - № 176 (4). - P. 1165-1174.

36. Klein, C. L. Effects of cytokines on the expression of cell adhesion molecules by cultured human omental mesothelial cells / C. L. Klein, F. Bittinger, C. C. Skarke [et al.] // Pathobiology. - 1995. - № 63 (4). - P. 204-212.

37. Müller, J. Interaction of murine peritoneal leukocytes and mesothelial cells- in vitro model system to survey cellular events on serosal membranes during inflammation / J. Müller, T. Yoshida // Clin Immunol Immunopathol. - 1995. - № 75 (3). - P. 231-238.

38. Arita, T. Increase in peritoneal recurrence induced by intraoperative hemorrhage in gastrectomy / T. Arita, D. Ichikawa, Konishi H., Komatsu S., Shiozaki A., Hiramoto H., Hamada J., Shoda K., Kawaguchi T., S. Hirajima [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2015. - № 22 (3). - P. 758-764.

39. Kanda, M. Recent advances in the molecular diagnostics of gastric cancer / M. Kanda, Y. Kodera // World J. Gastroenterol. - 2015. - № 21 (34). - P. 9838-9352.

40. Rezniczek, G. A. Dynamic changes of tumor gene expression during repeated pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC). in women with peritoneal cancer / G. A. Rezniczek, F. Jüngst, H. Jütte [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - № 19 -P. 654.

41. Elias, D. A comparative study of complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemotherapy to treat peritoneal dissemination from colon, rectum, small bowel, and nonpseudomyxoma appendix / D. Elias, O. Glehen, M. Pocard [et al.] // Ann. Surg. - 2010. - № 251 (5). - P. 896-901.

42. Deraco, M. Peritoneal carcinomatosis- feature of dissemination / M. Deraco, N. Santoro, O. Carraro [et al.] // Tumori. - 1999. - № 85 (1). - P. 1-5.

43. Yan, T. D. Preoperative Investigations in the Management of Peritoneal Surface Malignancy with Cytoreductive Surgery and Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy - Expert Consensus Statement / T. D. Yan, D. L. Morris, K. Shigeki [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2008. - № 98 (4). - P. 224-227.

44. Alakus, H. Variable 18F-Fluorodeoxyglucose Uptake in Gastric Cancer Is Associated with Different Levels of GLUT-1 Expression / H. Alakus, M. Batur, M. Schmidt [et al.] // Nucl. Med. Commun., 2010. - № 31 (6). - P. 532-538.

45. Barnetson, R. J. Immunohistochemical analysis of peritoneal mesothelioma and primary and secondary serous carcinoma of the peritoneum - antibodies to estrogen and progesterone receptors are useful / R. J. Barnetson, R. A. Burnett, I. Downie [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2006. - № 125 (1). - P. 67-76.

46. Jacquet, P. Japanese Research Society for Gastric Cancer : clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis / P. Jacquet, P. H. Sugarbaker // Cancer Treat Res. - 1996. - № 82 - P. 359-374.

47. Jacquet, P. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis, in Peritoneal Carcinomatosis : principles of Management / P. Jacquet and P. H. Sugarbaker. - Boston : Kluwer Academic, 1996. -P. 359-374.

48. Hundahl, S. The National Cancer Data Base Report on poor survival of U.S. gastric carcinoma patients treated with gastrectomy : fifth Edition American Joint Committee on Cancer staging, proximal disease, and the «different disease» hypothesis / S. Hundahl, J. Phillips, H. Menck // Cancer. - 2000 - № 88 (4). - P. 921-932.

49. Li, C. Survival benefit of non-curative gastrectomy for gastric cancer patients with synchronous distant metastasis / C. Li, M. Yan, J. Chen. [et al.] // J. Gastrointest Surg. - 2010. -№ 14 (2). - P. 282-288.

50. Lasithiotakis, K. Gastrectomy for stage IV gastric cancer. A systematic review and meta-analysis / K. Lasithiotakis, S. A. Antoniou, G. A. Antoniou [et al.] //Anticancer Res. - 2014. -№ 34 (5). - P. 2079-2085.

51. Ko, K. J. The clinical value of noncurative resection followed by chemotherapy for incurable gastric cancer / K. J. Ko, J. H. Shim, H. M. Yoo [et al.] // World J. Surg. - 2012. - № 36 (8). - P. 1800-1805.

52. Glimelius, B. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer / B. Glimelius, K. Ekstrom, K. Hoffman [et al.] // Ann. Oncol. - 1997. - № 8 (2). - P. 163-168.

53. Guimbaud, R. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma : a French intergroup, Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie study / R. Guimbaud, C. Louvet, P. Ries [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - № 32 (31). - P. 3520-3536.

54. Koizumi, W. Addition of docetaxel to S-1 without platinum prolongs survival of patients with advanced gastric cancer - a randomized study / W. Koizumi, Y. H. Kim, M. Fujii [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2014. -№ 140 (2). - P. 319-328.

55. Yamaguchi, H. A phase II trial of intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for treatment of gastric cancer with macroscopic peritoneal metastasis / H. Yamaguchi, J. Kitayama [et al.] // Cancer. - 2013. - № 119 (18). - P. 3354-3358.

56. Bang, Y. J. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC). : a phase III open-label randomised controlled trial / Y. J. Bang, Y. W. Kim, H. K. Yang [et al.] // Lancet. - 2012. - № 379 (9813). - P. 315-321.

57. Oki, E. Phase II study of docetaxel and S-1 (DS). as neoadjuvant chemotherapy for clinical stage III resectable gastric cancer / E. Oki, Y. Emi, T. Kusumoto [et al.] // Surg. Oncol. - 2014. - № 21 (7). - P. 2340-2346.

58. Cho, J. A large cohort of consecutive patients confirmed frequent HER2 positivity in gastric carcinomas with advanced stages / J. Cho, J. Jeong, J. Sung [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2013. - № 3. - P. 477-484.

59. Ciesielski, M. The HER2 gene and HER2 protein status and chromosome 17 polysomy in gastric cancer cells in own material / M. Ciesielski, W. Kruszewski, U. Smialek [et al.] // Appl. Immunohistochem Mol. Morphol. - 2015. - № 23 (2). - P. 113-117.

60. Okines A. Gastric cancer - ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / A. Okines, M. Verheij, W. Allum [et al.] // Ann. Oncol. -2010. - № 5. - P. 50-54.

61. Sugarbaker, P. H. Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for the prevention and treatment of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis / P. H. Sugarbaker / Semin Surg Oncol. - 1998. - № 14 (3). - P. 254-261.

62. Ishigami, H. Phase II study of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis / H. Ishigami, J. Kitayama, S. Kaisaki [et al.] // Ann. Oncol. - 2016. - № 21 (1). - P. 6770.

63. Peng, Y. F. A phase II trial of perioperative chemotherapy involving a single intraperitoneal administration of paclitaxel followed by sequential S-1 plus intravenous paclitaxel for serosa-positive gastric cancer / Y. F. Peng, M. Imano, T. Itoh [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2015. - № 111 (8). - P. 1041-1046.

64. Roviello, F. Treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal

chemotherapy- overview and rationale / F. Roviello, S. Caruso, A. Neri [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. -2013. - № 39 (12). - P. 1309-1316.

65. Elias, D. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin /

D. Elias, J. H. Lefevre, J. Chevalier [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - № 27 (5). - 681685.

66. Chua, T. C. Early - and long-term outcome data of patients with pseudomyxoma peritonei from appendiceal origin treated by a strategy of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy / T. C. Chua, B. J. Moran, P. H. Sugarbaker [et al.] // J. Clin. Oncol. -2012. - № 30 (20). - P. 2449-2456.

67. Yan, T. D. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for malignant peritoneal mesothelioma- multi-institutional experience / T. D. Yan, M. Deraco, D. Baratti // J. Clin. Oncol. - 2009. - № 27 (36). - P. 62376242.

68. Weisberger, A. Use of nitrogen mustard in treatment of serous effusions of neoplastic origin / A. Weisberger, B. Levine, J. Storaasli // J. Am. Med. Assoc. - 1955. - № 159 (18). - P. 1704-1707.

69. Spratt, J. Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy / J. Spratt, R. Adcock, M. Muskovin [et al.] // Cancer. Res. - 1980. - № 40 (2). - P. 256-260.

70. Sugarbaker, P. Malignant pseudomyxoma peritonei of colonic origin. Natural history and presentation of a curative approach to treatment / P. Sugarbaker, K. Kern,

E. Lack // Dis Colon Rectum. - 1987. - № 30 (10). - P. 772-779.

71. Kuramoto, M. Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma / M. Kuramoto, S. Shimada, S. Ikeshima [et al.] // Ann. Surg. - 2009. - № 250 (2). - P. 242-246.

72. Koga, S. Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by continuous hyperthermic peritoneal perfusion with mitomycin C. / S. Koga, R. Hamazoe, M. Maeta [et al.] // Cancer. - 1988. - № 61 (2). - P. 232-237.

73. Kamei, T. Spatial distribution of intraperitoneally administrated paclitaxel nanoparticles solubilized with poly (2-methacryloxyethyl phosphorylcholine-co n-butyl methacrylate). in peritoneal metastatic nodules / T. Kamei, J. Kitayama, H. Yamaguchi [et al.] // Cancer Sci. - 2011. - № 102 (1). - P. 200-205.

74. Van der Speeten, K. Using pharmacologic data to plan clinical treatments for patients with peritoneal surface malignancy / K. Van der Speeten, O. A. Stuart, P. H. Sugarbaker // Curr Drug Discov Technol. - 2009. - № 6 (1). - P. 72-81.

75. Sticca, R. P. Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperitoneal chemotherapy agents / R. P. Sticca, B. W. Dach // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2003. -№ 12 (3). - P. 689-701.

76. Esquis, P. High intra-abdominal pressure enhances the penetration and antitumor effect of intraperitoneal cisplatin on experimental peritoneal carcinomatosis / P. Esquis, D. Consolo, Magnin G. [et al.] / Ann. Surg. - 2006. - № 244 (1). - P. 106112.

77. Jacquet, P. Effects of intra-abdominal pressure on pharmacokinetics and tissue distribution of doxorubicin after intraperitoneal administration. Anticancer Drugs / P. Jacquet, O. A.Stuart, D. Chang [et al.] // Anticancer Drugs. - 1996. - № 7 (5). - P. 596-603.

78. Zeamari, S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisplatin after intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion (HIPEC) / S. Zeamari, B. Floot, N. van der Vange [et al.] / Anticancer Res. - 2003.- № 23 (2B). - P. 1643-1648.

79. Newton A. D. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy- a review of factors contributing to morbidity and mortality / A. D. Newton, E. K. Bartlett, G. C. Karakousis // J. Gastrointest Oncol. - 2016. - № 7 (1). -P. 99-111.

80. Huang, J. Y. Comparison different methods of intraoperative and intraperitoneal chemotherapy for patients with gastric cancer - a meta-analysis / J. Y. Huang, Y. Y. Xu, Z. Sun [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - № 13 (9). -P. 4379-4385.

81. Facchiano, E. Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). for the treatment of malignant ascites secondary to unresectable peritoneal carcinomatosis from advanced gastric cancer / E. Facchiano, S. Scaringi, R. Kianmanesh [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2008. - № 34 (2). - № 154-158.

82. Facchiano, E. Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy-indications, aims, and results - a systematic review of the literature / E. Facchiano, D. Risio, R. Kianmanesh [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - № 19 (9). - P. 2946-2950.

83. Yonemura, Y. Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer- final results of a randomized controlled study / Y. Yonemura, X. de Aretxabala [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2001. - № 48 (42). -P. 1776-1782.

84. Yonemura, Y. Treatment of peritoneal dissemination from gastric cancer by peritonectomy and chemohyperthermic peritoneal perfusion / Y. Yonemura, T. Kawamura, E. Bandou [et al.] // Br. J. Surg. - 2005. - № 92 (3). - P. 370-375.

85. Glehen, O. Association Française de Chirurgie. Peritoneal carcinomatosis from gastric cancer - a multi-institutional study of 159 patients treated by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy / O. Glehen, F. N. Gilly, C. Arvieux [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - № 17 (9). - P. 2370-2377.

86. Yang, X. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer- final results of a phase III randomized clinical trial / X. Yang, C. Huang, T. Suo [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2011. - № 18 (6). - P. 1575-1581.

87. Müller, H. Systemic Chemotherapy using FLOT - Regimen Combined with Cytoreductive Surgery plus HIPEC for Treatment of Peritoneal Metastasized Gastric Cancer / H. Müller, T. Hotopp, A. Tofeili [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2014. -№ 61 (131). - P. 703-706.

88. Macri, A. Rationale and techniques of cytoreductive surgery and peritoneal chemohyperthermia / A. Macri, A. Fortugno, E. R. Saladino // World J Gastrointest Oncol. - 2011. - № 3 (12). - P. 169-174.

89. Sugarbaker, P. H. Cytoreductive surgery plus hyperthermic perioperative chemotherapy to treat peritoneal metastases from colorectal cancer - standard of care or an experimental approach? / P. H. Sugarbaker, D. P. Ryan // Lancet Oncol. - 2012. -№ 13 (8). - P. 362-369.

90. Ceelen, W. P. Pharmacodynamic Aspects of Intraperitoneal. Cytotoxic Therapy / W. P. Ceelen // Cancer Treat Res. - 2007. - № 134 - P. 195-214.

91. Konigsrainer, I. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy- where are we? / I. Konigsrainer, S. Beckert // World J. Gastroenterol. -2012. - № 18 (38). - P. 5317-5320.

92. Konigsrainer, I. Initial clinical experience with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in signet-ring cell gastric cancer with peritoneal metastases / I. Konigsrainer, P. Horvath, F. Struller [et al.] // J. Gastric Cancer. - 2014. - № 14 (2). - P. 117-122.

93. Demtroder, C. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC). with oxaliplatin in colorectal peritoneal metastasis / C. Demtroder, W. Solass, J. Zieren [et al.] // Colorectal Dis. - 2016. - № 18 (4). - P. 364-371.

94. Tempfer, C. B. Activity of Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC). with cisplatin and doxorubicin in women with recurrent, platinum-resistant ovarian cancer- preliminary clinical experience / C. B. Tempfer, I. Celik, W. Solass [et al.] // Gynecol Oncol. - 2014. - № 132 (2). - P. 307-311.

95. Nadiradze, G. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC). with low-dose cisplatin and doxorubicin in gastric peritoneal metastasis / G. Nadiradze, U. Giger-Pabst, J. Zieren [et al.] // J. Gastrointest Surg. - 2016. - № 20 (2). - P. 367373.

96. SolaB, W. Description of a novel approach for intraperitoneal drug delivery and the related device / W. SolaB, A. Hetzel, G. Nadiradze [et al.] // Surg. Endosc. -2012. - № 26 (7). - P. 1849-1855.

97. SolaB, W. Intraperitoneal chemotherapy of peritoneal carcinomatosis using pressurized aerosol as an alternative to liquid solution- first evidence for efficacy / W. SolaB, R. Kerb, T. Murdter // Ann Surg Oncol. - 2014. - № 21 (2). - P. 553-559.

98. Bellendorf, A. Scintigraphic peritoneography reveals a non-uniform 99mTc-Pertechnetat aerosol distribution pattern for Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC). in a swine model / A. Bellendorf, V. Khosrawipour, T. Khosrawipour, Siebigteroth S. [et al.] // Surg. Endosc. - 2018. - № 32 (1). - P. 166174.

99. Schmid, B. C. New perspectives in ovarian cancer treatment / B. C. Schmid, M. K. Oehler // Maturitas. - 2014. - № 77 (2). - P. 128-136.

100. Sabaila, A. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC). - a new way of administration in peritoneal carcinomatosis of ovarian cancer / A. Sabaila, A. Fauconnier, C. Huchon // Gynecol Obstet Fertil. - 2015. - № 43 (1). - № 66-67.

101. Solass, W. Using pressurized aerosol as an alternative to liquid solution -first evidence for efficacy / W. Solass, R. Kerb, T. Murdter [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - № 21 (2). - P. 553-559.

102. Solass, W. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC)-occupational health and safety aspects / W. Solass, U. Giger-Pabst, J. Zieren [et al.] // Ann. Surg. Oncol. -2013. -№ 20 (11). - P. 3504-3511.

103. Gill, R. S. Treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and HIPEC - a systematic review of survival, mortality, and morbidity / R. S. Gill, D. P. Al-Adra, J. Nagendran [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2011. -№ 104 (6). - P. 692-698.

104. Giger-Pabst, U. Low-dose pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) as an alternative therapy for ovarian cancer in an octogenarian patient / U. Giger-Pabst, W. Solass, B. Buerkle [et al.] // Anticancer Res. - 2015. - № 35 (4) - P. 2309-2314.

105. Teixeira Farinha, H. Impact of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy on quality of life and symptoms in patients with peritoneal carcinomatosis- a retrospective cohort study / H. Teixeira Farinha, F. Grass, A. Kefleyesus [et al.] - [Electronic resource]. - 2017. - URL : https: //www.hindawi. com/j ournals/grp/2017/4596176/

106. Graversen, M. Peritoneal metastasis from pancreatic cancer treated with pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) / M. Graversen, S. Detlefsen,

J. K. Bjerregaard, P. Pfeiffer [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. - 2017. - № 34 (5). - P. 309314.

107. Odendahl, K. Quality of life of patients with end-stage peritoneal metastasis treated with Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) / K. Odendahl, W. Solass, C. Demtroder [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2015. - № 41 (10), P. 103108.

108. Blanco, A. Renal and hepatic toxicities after pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) / A. Blanco, U. Giger-Pabst, W. Solass [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2013 - № 20 (7) - P. 2311-2366.

109. Ellison, L. M. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis / L. M. Ellison, Y. Man, A. Stojadinovic [et al.] // Chin. J. Cancer Res. - 2017. - № 29 (1) - P. 86-92.

110. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide- sources, methods and major patterns in Globocan 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit [et al.] // Int. J. Cancer. - 2015 - № 136 (5). - P. 359-386.

111. Zhao, H. Analysis of surgery for incurable gastric cancer / H. Zhao, W. Chen, Y. Lin [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2015. - № 13. - 339 p.

112. Spolverato, G. Rates and patterns of recurrence after curative intent resection for gastric cancer- a United States multi-institutional analysis / G. Spolverato, A. Ejaz, Y. Kim [et al.] // J. Am. Coll. Surg. - 2014. -№ 219 (4). - P. 664-675.

113. Songun, I. Surgical treatment of gastric cancer- 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial / I. Songun, H. Putter, E. M. Kranenbarg [et al.] / Lancet Oncol. - 2010. - № 11 (5). - P. 439-449.

114. Wu, C. W. Incidence and factors associated with recurrence patterns after intended curative surgery for gastric cancer / C. W. Wu, S. S. Lo, K. H. Shen [et al.] // World J. Surg. - 2003. - № 27 (2). - P. 153-158.

115. Glimelius, B. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer / B. Glimelius, K. Ekstrom, K. Hoffman [et al.] / Ann. Oncol., 1997. - № 8 (2). - P. 163-168.

116. Каприн, А. Д. Результаты комбинированного лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка с использованием гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии: Онкология / А. Д. Каприн, Д. Д. Соболев, В. М. Хомяков [и др.] // Журнал им. П.А. Герцена. - 2014. -№3 (6). - P. 6.

117. Takebayashi, K. Successful surgical approach for a patient with encapsulating peritoneal sclerosis after hyperthermic intraperitoneal chemotherapy- a case report and literature review / K. Takebayashi, H. Sonoda, T. Shimizu ^t al.] // BMC Surg. -2014. - № 14 - P. 57.

118. Solass, W. Therapeutic approach of human peritoneal carcinomatosis with Dbait in combination with capnoperitoneum- proof of concept / W. Solass, A. Herbette, T. Schwarz fct al.] // Surg. Endosc. - 2012. - № 26 (3) - P. 847-852.

119. Khomyakov, V. Bidirectional chemotherapy in gastric cancer with peritoneal metastasis combining intravenous XELOX with intraperitoneal chemotherapy with low-dose cisplatin and Doxorubicin administered as a pressurized aerosol - an open-label / Khomyakov V., Ryabov A., Ivanov А ^t al.] // Pleura and Peritoneum. - 2016. - № 1 (3). - P. 159-166.

120. Khosrawipour, V. Cytotoxic efect of diferent treatment parameters in pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) on the in vitro proliferation of human colonic cancer cells / V. Khosrawipour, D. Diaz-Carballo, A-H. Acikelli ^t al.] // World J. Surg. Oncol. - № 15 (1). - P. 43.

121. Khosrawipour, V. Effect of whole-abdominal irradiation on penetration depth of doxorubicin in normal tissue after pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) in a post-mortem swine model / V. Khosrawipour, T. Khosrawipour, Y. Hedayat-Pour // Anticancer Res. -№ 37 (4). - P. 1677-1680.

122. Gohler, D. Technical description of the microinjection pump (MIP®) and granulometric characterization of the aerosol applied for pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) / D. Gohler, V. Khosrawipour, T. Khosrawipour ^t al.]. - - [Electronic resource]. - 2017. - DOI: https://doi.org/10.1007/s0046 4-016-5174-5.

123. Khosrawipour, V. Evaluating the efect of Micropump position, internal pressure and doxorubicin dosage on efficacy of pressurized intra-peritoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) in an ex vivo model / V. Khosrawipour, T. Khosrawipour, T. A. Falkenstein [et al.]. - [Electronic resource]. - 2016. - DOI: https: //doi.org/10.21873/antic/anres.11008.

124. Khosrawipour, V. Irradiation does not increase the penetration depth of doxorubicin in normal tissue after pressurized intra-peritoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) in an ex vivo model. // V. Khosrawipour, A. Bellendorf, C. Khosrawipour [et al.] // Vivo. - 2016. - № 30 (5). - P. 593-597.

125. Khosrawipour, V. Distribution pattern and penetration depth of doxorubicin after pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) in a postmortem : archives of Gynecology and Obstetrics 13 swine model / V. Khosrawipour, T. Khosrawipour, AJP. Kern [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2016. - № 142 (11). -P. 2275-2280.

126. Tempfer C. B. A phase I, single-arm, open-label, dose escalation study of intraperitoneal cisplatin and doxorubicin in patients with recurrent ovarian cancer and peritoneal carcinomatosis. // C. B Tempfer, U. Giger-Pabst, V. Seebacher [et al.]. — [Electronic resource]. - 2018. - DOI: https://doi. org/10.1016/j.ygyno. 2018.05.001.

127. Nowacki, M. Multicenter comprehensive methodological and technical analysis of 832 pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) interventions performed in 349 patients for peritoneal carcinomatosis treatment- an international survey study / M. Nowacki, M. Alyami, L.Villeneuve [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. -[Electronic resource]. - 2018. - DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejso.2018.02.014.

128. Teixeira Farinha, H. Infammatory response and toxicity after pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy / H. Teixeira Farinha, F. Grass, I. Labgaa [et al.]. // J. Cancer. -№ 9 (1) - P. 13-20. - [Electronic resource]. - 2018. - DOI: https://doi.org/10.7150/jca.21460.

129. Alyami, M. Multicentric initial experience with the use of the pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) in the management of unresectable peritoneal carcinomatosis / M. Alyami, J. Gagniere, O. Sgarbura [et al.] // Eur. J. Surg.

Oncol. - № 43 (11) - P. 2178-2183. - [Electronic resource]. - 2017. - DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejso.2017.09.010.

130. Hubner, M. Feasibility and safety of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for peritoneal carcinomatosis - a retrospective cohort study / M. Hubner, H. Teixeira Farinha, F. Grass [et al.] // Gastroenterol Res. Practhttps. - [Electronic resource]. - 2017. - DOI: doi.org/10.1155/2017/68527 49.

131. Robella, M. Safety and feasibility of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) associated with systemic chemotherapy - an innovative approach to treat peritoneal carcinomatosis / M. Robella, M. Vaira, M. de Simone // World J .Surg. Oncol. - 2016. - № 14. - P. 128.

132. Graversen, M. Prospective, single-center implementation and response evaluation of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) for peritoneal metastasis [Electronic resource] / M. Graversen, S. Detlefsen, J. Bjerregaard [et al.]. -2017. - URL: https://www.researchgate.net/publication/325529897 Prospective single-cen

er_implementation_and_response_evaluation_of_pressurized_intraperitoneal_aerosol_c hemotherapy_PIPAC_for_peritoneal_metastasis.

133. Robella, M. Feasibility, efcacy, and safety of PIPAC with oxaliplatin, cisplatin, and doxorubicin in patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal, ovarian, gastric cancers, and primary cancers of the peritoneum - an open-label, single-arm, phase II clinical trial : International symposium on regional cancer therapies of the society of surgical oncology / M. Robella, M. Vaira, A. Borsano [et al.] // Jacksonville. - 1979. - № 17.

134. Struller, F. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy with low-dose cisplatin and doxorubicin (PIPAC C/D) in patients with gastric cancer and peritoneal metastasis (PIPAC-GA1) / F. Struller, P. Horvath, W. Solass [et al.] // J. Clin. Oncol. -2017. - N 35 (4). - P. 99.

135. Tempfer C. B. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy in women with recurrent ovarian cancer- a phase 2 study / C. B. Tempfer, G. Winnekendonk, W. Solass [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2015. - № 137 (2). - P. 223-228.

136. Nowacki, M. Nanoparticle as a novel tool in hyperthermic intraperitoneal and pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy to treat patients with peritoneal carcinomatosis [Electronic resource] / M. Nowacki, M. Peterson, T. Kloskowski [et al.].

- 2017. - DOI: https//doi.org/10.18632 /oncot arget .20596.

137. Grass, F. Systematic review of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for the treatment of advanced peritoneal carcinomatosis [Electronic resource]/ F. Grass, A. Vuagniaux, H. Teixeira-Farinha [et al.]. - 2017. - DOI: https://doi.org/10.1002/bjs.1052.

138. Glockzin, G. Therapeutic options for peritoneal metastasis arising from colorectal cancer / G. Glockzin, H. J. Schlitt, P. Piso // World J Gastrointest Pharmacol Ther. - № 7 (3). - P. 343-352.

139. Graversen, M. Treatment of peritoneal carcinomatosis with pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy / M. Graversen, P. Pfeifer, M. B. Mortensen // Ugeskr Laeger. - 2016. - № 178 (21). - P. 2.

140. Hübner, M. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy - practical aspects / M. Hübner, F. Grass, H. Teixeira-Farinha [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2018.

- № 43(6) - P. 1102-1109.

141. Clemens, B. Tempfer. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) with cisplatin and doxorubicin in a woman with pseudomyxoma peritonei: a case report / Tempfer B. Clemens, Solass Wiebke, Buerkle Bernd [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2014. - № 10. - P. 32-35.