Метаболические нарушения и их коррекция при синдроме хронической ановуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, доктор медицинских наук Чагай, Наталья Борисовна

• Чагай, Наталья Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2012

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические нарушения и их коррекция при синдроме хронической ановуляции»

Развитие овариальной гиперандрогении патофизиологически связано с генетически детерминированной инсулинорезистентностью. Кроме того, существуют убедительные доказательства наличия обратной связи между гиперпродукцией андрогенов и ИР, в том числе, при ВДКН [22]. Необходим поиск наиболее эффективных комбинаций антиандрогенных препаратов с инсулинсенситайзерами при СПКЯ, а также наиболее безопасного глюкокортикоида, с точки зрения риска развития инсулинорезистентности, для длительной терапии НК-ВДКН. Проспективных исследований, направленных на изучение влияния независимых факторов -гиперандрогении, инсулинорезистентности и ожирения - на распространенность метаболического синдрома в группах СПКЯ и НК-ВДКН до настоящего времени не проводилось.

Длительное гипоэстрогенное состояние потенциально влечет за собой развитие инсулинорезистентности и дислипидемии. По современным представлениям оптимальная длительность применения ГЗТ при гипогонадотропном и гипергонадотропном гипогонадизме определяется возрастом наступления естественной менопаузы. При этом публикации, отражающие результаты не краткосрочной, а долговременной ГЗТ на метаболизм жиров и углеводов при гипогонадотропном гипогонадизме [15] и преждевременной недостаточности яичников [139] единичны.

Основная концепция терапии больных с синдром ановуляции заключается не только в компенсации гормонального дисбаланса, но также в выявлении и предотвращении развития метаболического синдрома. Отсутствие однозначного ответа на вопрос о ведущих факторах риска формирования метаболического синдрома, определяет потребность комплексной, динамической, долгосрочной оценки соответствующих параметров у больных с различными формами ановуляции.

Молочная железа является ключевым органом репродуктивной системы. Процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза в адипо-стромально-железистом комплексе молочной железы зависимы не только от овариальной функции, но и от собственной стероид-продуцирующей активности. Публикаций, посвященных интрамаммарной структурной трансформации в ответ на ГЗТ в группах больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нами не найдено. Однако, долговременное применение эстроген-гестагеных препаратов гипотетически можно относить к факторам риска преждевременного запуска процессов онкогенеза. Актуальность динамического исследования структуры паренхимы молочной железы в названных группах больных очевидна.

Усовершенствование методов дифференциальной диагностики неопухолевой гиперандрогении, изучение риска развития метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными, гипоэстрогенными формами ановуляции в зависимости от длительности декомпенсации, тяжести гормонального дисбаланса, изучение возможности безопасного использования стероидных препаратов (комбинированных оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, ГЗТ) в отношении углеводно-жирового обмена и структуры молочной железы являются предметом данного исследования.

ЦЕЛЬ: разработать основные принципы дифференцированной, патогенетически обоснованной терапии ановуляторной дисфункции яичников с учетом профилактики отдаленных последствий метаболических нарушений (СД 2 типа и атеросклероза) и рака МЖ.

ЗАДАЧИ:

1. Изучить возможности применения низко дозированного теста с 1-24-АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике СГЖЯ и НК-ВДКН и определить распространенность НК-ВДКН в структуре синдрома неопухолевой гиперандрогении и ановуляторной дисфункции яичников.

2. Оценить распространенность метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в момент верификации заболевания.

3. Исследовать роль гиперандрогении в патогенезе инсулинорезистентности.

4. Изучить отдаленный риск развития МС и СД 2 типа в когорте больных с синдромом гиперандрогении неопухолевого генеза.

5. Изучить динамику метаболических нарушений на фоне длительной ГЗТ при гипогонадотропном гипогонадизме и преждевременной недостаточности яичников.

6. Изучить распространенность, определить основные факторы риска развития ДДМЖ у пациенток СГЖЯ.

7. Оценить безопасность и особенности эхоструктурной трансформации МЖ на фоне комбинированной циклической ГЗТ с различными прогестагенными составляющими у больных репродуктивного возраста с гипоэстрогенными формами ановуляции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность низкодозированного теста с 1-24-АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике неопухолевой гиперандрогении у женщин.

2. Впервые проведено комплексное исследование, позволившее выделить предикторы развития метаболического синдрома, ДДМЖ у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции.

3. По результатам анализа простой и многофакторной зависимости между уровнем стероидных гормонов и чувствительностью к инсулину в естественных гиперандрогенных моделях, подтверждено существование ассоциации между продукцией ДГА-С и индексом НОМА у больных без признаков МС.

4. Впервые по результатам проспективного исследования показано, что при СПКЯ высокий риск развития СД 2 типа не связан с собственно гиперандрогенией.

5. Впервые продемонстрировано, что вторичное снижение чувствительности к инсулину у больных ВДКН, гипогонадотропным и гипергонадотропным гипогонадизмом не является предиктором развития СД 2 типа.

6. Впервые обозначены структурные особенности МЖ у больных, длительно получающих эстроген-гестагенные препараты (КОК - при

СГТКЯ, ГЗТ - при гипо- и гипергонадотропном гипогонадизме) с различными прогестагенными составляющими (антиандрогенными, андрогенными, прогестероноподобными).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Показано, что больные с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в репродуктивном возрасте составляют группу риска по развитию МС.

2. Обоснована целесообразность широкого применения теста с 1-24-АКТГ в дозе 5 мкг для дифференциальной диагностики НК-ВДКН, исключающего сверхфизиологическое воздействие на ткань надпочечника аналога кортикотропина.

3. У больных СПКЯ-ИР получены доказательства эффективности длительного применения Метформина (в течение 24 месяцев) в дозе, равной или превышающей 1500 мг в сутки, для достижения целевых показателей индекса НОМА, биоТСТ, редукции объема стромы яичников.

4. У больных ВДКН выявлены преимущества использования таблетированного гидрокортизона, в сравнении с преднизолоном, в плане прогрессирования метаболических нарушений.

5. Обоснована целесообразность динамического обследования больных с гипоэстрогенными формами ановуляции на предмет наличия ИР и дислипидемии, предполагая индивидуальные различия реактивности углеводно-жирового метаболизма на комбинированную циклическую ГЗТ.

6. Выделены основные изменения эхопараметров молочной железы при СПКЯ на фоне коррекции гиперандрогении, инсулинорезистентности, редукции веса.

Дана характеристика ранней и отдаленной структурной трансформации паренхимы МЖ у больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом на фоне ГЗТ. 7. Подтверждена безопасность длительной ГЗТ у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции в отношении развития ДДМЖ.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Чагай, Наталья Борисовна

выводы

1. Низкодозированный тест с 5 мкг 1-21-АКТГ (синактен) обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике неклассической формы ВДКН. В структуре синдрома неопухолевой гиперандрогении неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы составляет 5,3%.

2. На момент диагностики СПКЯ, метаболический синдром верифицирован у 42,6% больных, что значительно превышает его распространенность у лиц без гиперандрогении.

Состояние инсулинорезистентности, но не метаболический синдром, верифицируется достоверно чаще при ВДКН, гипогонадотропном гипогонадизме и преждевременной недостаточности яичников, по сравнению с пациентками с нормогонадотропной негиперандрогенной ановуляторной дисфункцией яичников.

3. При синдроме ГА периферическая чувствительность тканей к инсулину находится в многофакторной зависимости от овариальных и надпочечниковых андрогенов. Содержание биоТСТ независимо связано с повышением показателя НОМА. Уровень ДГА-С положительно коррелирует с показателями, характеризующими чувствительность к инсулину.

4. СПКЯ является заболеванием с высоким риском развития метаболических нарушений и СД 2 типа, значительно превышающими таковые в группе пациенток с ВДКН. Собственно гиперандрогения, являясь предиктором формирования ИР и дислипидемии, вероятно, не увеличивает риск развития СД 2 типа.

5. У больных с гипоэстрогенными формами ановуляции ГЗТ в течение первых 6 месяцев сопровождается наиболее значимыми изменениями в сторону нормализации чувствительности к инсулину и липидного спектра. В дальнейшем могут происходить разнонаправленные изменения липидного и углеводного обмена в зависимости от индивидуальной предрасположенности к СД 2 типа и атеросклерозу.

6. Риск развития клинически значимой ДДМЖ наиболее высок у больных с нормогонадотропной негиперандрогенной ановуляторной дисфункцией яичников, при этом он ассоциирован с большим числом абортов и воспалительными заболеваниями генитальной и экстрагенитальной сферы.

Риск развития дисплазии МЖ при СПКЯ увеличивается при сочетании таких факторов, как гиперандрогения, гиперэстрогения. Главным предиктором развития доброкачественной дисплазии МЖ у больных СПКЯ является ожирение, но ее риск не зависит от показателей, характеризующих ИР.

7. У больных гипогонадотропным гипогонадизмом и преждевременной недостаточностью яичников, комбинированная циклическая ГЗТ с различными прогестагенными составляющими в течение первых 6 месяцев сопровождается неравноценными реакциями отдельных компонентов МЖ на воздействие экзогенных эстроген-гестагенов.

Применение ГЗТ в течение 7 лет у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции не увеличивает риска развития клинически значимой ДДМЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с гиперандрогенной (СПКЯ, ВДКН) и гипоэстрогенной (гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм) ановуляторной дисфункцией яичников подлежат регулярному динамическому наблюдению у эндокринолога в связи с высоким риском развития МС и его осложнений.

2. На первом этапе диагностики умеренных и мягких форм НК-ВДКН с дефицитом 21-гидроксилазы, больным с клинико-биохимическими признаками ГА, ановуляторной дисфункцией яичников показано применение безопасного, высокочувствительного и высокоспецифичного теста с 5 мкг 1-24-АКТГ (синактен). Применение стандартного теста с 250 мкг синактена показано только пациенткам, имеющим в процессе проведения теста с 1-24-АКТГ-5 мкг максимальный стимулированный показатель 17-ОНР выше 6,7 нг/мл.

3. У больных СПКЯ-ИР, независимо от ИМТ, показано назначение Метформина в дозах порядка 1500 мг в сутки, способствующее нормализации показателей, характеризующих инсулинорезистентность, и уменьшению объема овариальной стромы.

4. При назначении пациенткам с НК-ВДКН глюкокортикоидов следует иметь ввиду, что их применение сопровождается ухудшением показателей чувствительности к инсулину и развитием дислипидемии. Препаратом выбора является таблетированный гидрокортизон, отрицательное влияние которого на метаболические параметры менее значимо, в сравнении с преднизолоном.

5. У больных с гипоэстрогенными формами ановуляции и отягощенным семейным анамнезом по СД 2 типа гормональная заместительная терапия не способствует улучшению чувствительности к инсулину и не является средством его профилактики. Пациенткам с синдромом гипоэстрогении старше 30 лет, имеющим избыточную массу тела или ожирение, с целью профилактики развития дислипидемии для ГЗТ предпочтительнее назначение 17(3-Е2 с Дидрогестероном, не вызывающего повышения атерогенного потенциала крови.

Больным СПКЯ, имеющим ИМТ>26 кг/м2, для полного восстановления нормальной структуры МЖ следует рекомендовать достижения идеальной массы тела. Прием КОК сопровождается незначительным усилением пролиферативных реакций железистого эпителия, которые не прогрессируют при длительном применении. Назначение ГЗТ при синдроме гипоэстрогении всегда сопровождается нарушением метаболизма эстрадиола, отраженное в нарушении соотношения мочевых метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон, поэтому больные с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нуждаются в динамической оценке изменений структуры МЖ.

Применение ГЗТ у больных гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом в течение 7 лет не сопровождается увеличением риска развития клинически значимой ДДМЖ, поэтому в репродуктивном возрасте они не подлежат более частому, нежели предписано сроками диспансеризации, проведению эхографии МЖ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Чагай, Наталья Борисовна, 2012 год

1. Андреева E.H., Леднева Е.В. // Основные аспекты этиологии и патогенеза фиброзно-кистозной болезни молочной железы. // Акушерство и гинекология. 2002. №6. - С. 7-9.

2. Балаболкин М.И. // Диабетология. // М.: Медицина. 2000. С. 237-249.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М, Креминская В.М. // Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. // М.: Медицина. 2002. 752 с.

4. Берштейн Л.М. // Внегонадная продукция эстрогенов. // С-Пб.: Наука. 1998.- 172 с.

5. Берштейн Л.М. // Гормональный канцерогенез. // С.-Пб.: Наука. 2000. -200 с.

6. Берштейн Л.М. // Современная эндокринология гормонозависимых опухолей. // Вопросы онкологии. 2002. Т.48. - №4. - С. 496-504.

7. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Добрачева А.Д., Нижник А.Н., Колесникова Г.С., Хебст В., Вестерманн Ю. // Свободный тестостерон в слюне как диагностический маркер андрогенного статуса мужчин. // Андрология и генитальная хирургия. 2006. № 3. - С. 32 - 38.

8. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. // Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. // М.: Адамантъ. 2002. 180 с.

9. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. // Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом в преиод постменопаузы. // Пособие для врачей. М.: АИР-APT. 2003. 24 с.

10. Дедов И.И., Андреева E.H., Карпова Е.А. // Синдром поликистозных яичников. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. // Практические рекомендации для врачей. М.: ЭНЦ РАМН. 2009.- 52 с.

11. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. // Половое развитие детей: норма и патология. // М.: Колор Ит Студио. 2002. С. 119-130.

12. Дедов И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А.// Недостаточность надпочечников. //М. «Знание». 2002. С. 203-218.

13. Зайдиева Я.З. // Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. // НЦ Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН. М. 2001.-50 с.

14. Коновалова В.Н. // Рак молочной железы и метаболизм эстрогенов: взгляд изнутри (обзор литературы). // Проблемы репродукции. 2007. №5. -С. 15-20.

15. Летягин В.П. // Мастопатия. // Русский медицинский журнал. http://gynecologia.ru/articles/43598/

16. Малышева Н.М. // Свободные биологически активные формы тестостерона как наиболее адекватные маркеры для оценки андрогенного статуса. // Авторефер. дисс. .к.б.н. М. 2009. 34 С.

17. Маммология. Национальное руководство. // Под ред. В.П. Харченко, Н.И. Рожковой. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 328 с.

18. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. // Синдром поликистозных яичников. // М.: МИА. 2004. С. 9 - 29.

19. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. // Ановуляция и инсулинорезистентность. // М. Геотар-Медиа. 2006. 416 с.

20. Молашенко НВ., Сазонова АИ., Трошина ЕА., Калинченко Н.Ю. // Отдаленные последствия длительной глюкокортикоидной терапии у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников. // Проблемы эндокринологии. 2010. Т. 56 №5. - С. 15-22.

21. Озерова О. Е. // Ультразвуковая маммография (дисплазия и возрастные особеннотси молочной железы в норме). // Акушерство и гинекология. 2004. №6. - С. 58-62

22. Пасман Н.М. // Дроспиренон гестаген XXI века с антиминералокортикоидной активностью. // Гинекологическая эндокринология. 2004 - Том 06. №2. - http://old.consilium-medicum.com/media/gynecology/0402/92.shtml

23. Середа Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. // Ферменты метаболизма эстрогенов и рецепторы как факторы риска развития и прогноза при раке молочной железы. // Сибирский онкологический журнал. 2004 г. № 1.-С. 35-43.

24. Синдром поликистозных яичников. // Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. // М.: МИА. 2007. 364 с.

25. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Иванова Л.И. // УЗИ в маммологии. // Руководство для врачей. С.-Пб. : ЭЛБИ-СПб. 2008. 186 с.

26. Чагай Н.Б. // Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции. // Автореф. дисс. к.м.н. М. 2003: 24 с.

27. Abir R, Ао A, Jin S, Barnett М. et al. // Leptin and its receptors in human fetal and adult ovaries. // Fertil Steril. 2005 Dec; Vol. 84(6). - P. 1779-82

28. Agarwal SK, Judd HL, Magoffin DA. // A mechanism for the suppression of estrogen production in polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 1996 Oct.-Vol. 10. P. 3686-91.

29. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; // IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome-a new worldwide definition. // Lancet. 2005 Sep. Vol. 24-30 . - P. 366(9491): 1059-62.

30. Almahbobi G, Anderiesz C, Hutchinson P, McFarlane JR, Wood C, Trounson AO. // Functional integrity of granulosa cells from polycystic ovaries. // Clin Endocrinol (Oxf). 1996 May. Vol. 44(5). - P. 571-80.

31. Alvarez F, Brache V, Tejada AS, Cochon L, Faundes . // Sex hormone binding globulin and free levonorgestrel index in the first week after insertion of Norplant implants. // Contraception. 1998 Oct. Vol. 58(4). - P. 211-4.

32. American College of Radiology. BI-RADS®—Ultrasound. 1st ed. In: Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) atlas. 4th ed. Reston, Va: American College of Radiology, 2003.

33. Aoki K, Nakajima A, Mukasa K, Osawa E, Mori Y, Sekihara H. // Prevention of diabetes, hepatic injury, and colon cancer with dehydroepiandrosterone. // J Steroid Biochem Mol Biol. 2003. Vol. 85(2-5). - P. 469-472.

34. Artini P. G., Di Berardino O. M., Simi G., Papini F., Ruggiero M., Monteleone P., Cela V. // Best methods for identification and treatment of PCOS. // Minerva Ginecologica 2010 February. Vol. 62(1). - P. 33-48

35. Becker S, DossusL, Kaaks R. // Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development // Archives of Physiology and Biochemistry, 2009. Vol. 115(2). - P. 86-96

36. Beckett T, Tchernof A, Toth MJ. // Effect of ovariectomy and estradiol replacement on skeletal muscle enzyme activity in female rats. // Metabolism. 2002 Nov. Vol. 51(11). - P. 1397-401.

37. Biason-Lauber A., Zachmann M., Schoenle EJ. // Effect of Leptin on CYP17 Enzymatic Activities in Human Adrenal Cells: New Insight in the Onset of Adrenarche. // Endocrinology 2000. Vol. 141(4). - P. 1446-1454

38. Bingley CA, Gitau R, Lovegrove JA. // Impact of menstrual cycle phase on insulin sensitivity measures and fasting lipids. // Horm Metab Res. 2008 Dec. -Vol. 40(12).-P.901-6.

39. Biyasheva A, Legro RS, Dunaif A, Urbanek M. // Evidence for association between polycystic ovary syndrome (PCOS) and TCF7L2 and glucose intolerance in women with PCOS and TCF7L2. // J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jul;94(7):2617-25.

40. Bjorntorp P. // Regional obesity and NIDDM. // Adv Exp Med Biol 1993. -Vol. 334.-P. 279-85

41. Bloomgarden ZT. // Gut hormones, obesity, polycystic ovarian syndrome, malignancy, and lipodystrophy syndromes. // Diabetes Care. 2007 Jul. Vol. 30(7) . - P. 1934-9.

42. Book CB, Dunaif A. // Selective insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab 1999 Sep. Vol.84(9). - P. 3110-6

43. Bouloumie A, Valet P, Dauzats M, Lafontan M, Saulnier-Blache JS. // In vivo upregulation of adipocyte alpha 2-adrenoceptors by androgens is consequenceof direct action on fat cells. // Am J Physiol. 1994 Oct. Vol. 267(4 Pt 1). - P. C926-31.

44. Brisken C, Heineman A, Chavarria T, Elenbaas B, Tan J, Dey SK, McMahon JA, McMahon AP, Weinberg RA. // Essential function of Wnt-4 in mammary gland development downstream of progesterone signaling. // Genes and Development 2000. Vol. 14. - P. 650-654

45. Buffington CK, Givens JR, Kitabchi AE. // Enhanced adrenocortical activity as a contributing factor to diabetes in hyperandrogenic women. // Metabolism. 1994 May. Vol. 43(5):584-90.

46. Buffington CK, Pourmotabbed G, Kitabchi AE. // Case report: amelioration of insulin resistance in diabetes with dehydroepiandrosterone. // Am J Med Sci 1993 Nov. Vol. 306(5). - P.320-4

47. Byrne JJ, Bradlow HL. // DHEA-PC slows the progression of type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes mellitus) in the ZDF/Gmi-fa/fa rat. // Diabetes Technol Ther 2001 Summer. Vol. 3(2). - P.211-9

48. Caldefie-Chezet F, Damez M, de Latour M. et al. // Leptin: a proliferative factor for breast cancer? Study on human ductal carcinoma. // Biochem Biophys Res Commun. 2005 Sep 2. Vol. 334(3). - P. 737-41.

49. Campbell SE, Febbraio MA. // Effect of the ovarian hormones on GLUT4 expression and contraction-stimulated glucose uptake. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002-Vol. 282(5)- P. 1139-46.

50. Cara JF, Fan J, Azzarello J, Rosenfield RL. // Insulin-like growth factor-I enhances luteinizing hormone binding to rat ovarian theca-interstitial cells. // J Clin Invest 1990 Aug. Vol. 86(2). - P. 560-5

51. Catalano S, Mauro L, Marsico S. et al. // Leptin induces, via ERK1/ERK2 signal, functional activation of estrogen receptor alpha in MCF-7 cells. // J Biol Chem. 2004 May 7. Vol. 279(19). - P.19908-15.

52. Chapman RS, Duff EK, Lourenco PC, Tonner E, Flint DJ, Clarke AR, Watson CJ. // A novel role for IRF-1 as a suppressor of apoptosis. // Oncogene. 2000. Vol. 19. - P. 6386-6391.

53. Cheng G, Li Y, Omoto Y, Wang Y, Berg T, Nord M, Vihko P, Warner M, Piao YS, Gustafsson JA. // Differential regulation of estrogen receptor (ER) alpha and ERbeta in primate mammary gland. // J Clin Endocrinol Metab. 2005 Vol. 90(1).-P. 435-44.

54. Christopher-Hennings J, Kurzman ID, Haffa AL, Kemnitz JW, Macewen EG. // The effect of high fat diet and dehydroepiandrosterone (DHEA) administration in the rhesus monkey. // In Vivo 1995 Sep-Oct. Vol. 9(5). - P. 415-20

55. Cianci A, De Leo V. // Individualization of low-dose oral contraceptives. Pharmacological principles and practical indications for oral contraceptives. // Minerva Ginecol. 2007 Aug. Vol. 59(4)4. - P. 15-25.

56. Colby H D. // Chemical Suppression of Steroidogenesis Environmental // Health Perspectives 1981. Vol. 38. - P. 119-127.

57. Cole WS. // Chronic Inflammation and Breast Cancer Recurrence. // Journal of Clinical Oncology. 2009(July 20). Vol 27. N 21. - P. 3418-3419

58. Coleman DL, Leiter EH, Schwizer RW. // Therapeutic effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetic mice. // Diabetes. 1982 Sep. Vol. 31(9). - P.830-3.

59. Coleman DL, Schwizer RW, Leiter EH. // Effect of genetic background on the therapeutic effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetes-obesity mutants and in aged normal mice. // Diabetes 1984 Jan. Vol. 33(1). - P.26-32

60. Conner P, Svane G, Azavedo E, Söderqvist G, Carlström K, Gräser T, Walter F, von Schoultz B. // Mammographie breast density, hormones, and growth factors during continuous combined hormone therapy. // Fertil Steril. 2004 Jun. -Vol. 81(6).-P.1617-23.

61. Cooke PS, Heine PA, Taylor JA, Lubahn DB. // The role of estrogen and estrogen receptor-alpha in male adipose tissue. // Mol Cell Endocrinol. 2001 Jun 10.-Vol. 178(1-2)1.-P.47-54

62. Corbould A. // Effects of spironolactone on glucose transport and interleukin-6 secretion in adipose cells of women. // Horm Metab Res. 2007 Dec. -Vol. 39(12).-P.915-8.

63. Cornean RE, Hindmarsh PC, Brook CG. // Obesity in 21-hydroxylase deficient patients. // Arch Dis Child 1998 Mar. Vol.78(3). - P.261-3

64. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. // Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. // Obstet Gynecol. 2008 Apr- Vol. 111(4).-P.959-68.

65. D'Amelio R, Farris M, Grande S, Feraudo E, Iuliano A, Zichella L. // Association between polycystic ovary and fibrocystic breast disease. // Gynecol Obstet Invest. 2001. Vol. 51(2). - P. 134-7.

66. De Pergola G, Cospite MR, Giagulli VA, Giorgino F, Garruti G, Cignarelli M, Giorgino R. // Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and dehydroepiandrosterone sulphate in obese women. // Int J Obes Relat Metab Disord 1993 Aug. Vol. 17(8). - P.481-3

67. Deb S, Amin S, Imir AG, Yilmaz MB, Suzuki T, Sasano H, Bulun SE. // Estrogen regulates expression of tumor necrosis factor receptors in breast adipose fibroblasts. // J Clin Endocrinol Metab. 2004 Aug. Vol. 89(8). - P.4018-24.

68. Diaz-Sanchez V, Morimoto S, Morales A, Robles-Diaz G, Cerbon M. // Androgen receptor in the rat pancreas: genetic expression and steroid regulation. // Pancreas. 1995 Oct. Vol. 11(3) . - P. 241-5.

69. Dicker A, Ryden M, Naslund E, Muehlen IE, Wiren M, Lafontan M, Arner P. // Effect of testosterone on lipolysis in human pre-adipocytes from different fat depots. Diabetologia. 2004 Mar. Vol. 47(3). - P. 420-8.

70. Dimitrakakis C, Zhou J, Wang J, Belanger A, LaBrie F, Cheng C, Powell D, Bondy C. // A physiologic role for testosterone in limiting estrogenic stimulation of the breast. //Menopause. 2003 Jul-Aug. Vol. 10(4) . - P. 292-8.

71. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. // Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment. // BMC Med. 2011 Apr 6. Vol. 9- P. 33.

72. Dunaif A. // Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. // Fertil Steril 2006. Vol. 86 (1). - P. 13-14

73. Ehrmann DA, Tang X, Yoshiuchi I, Cox NJ, Bell GI. // Relationship of insulin receptor substrate-1 and -2 genotypes to phenotypic features of polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep. Vol. 87(9). -P 4297-300.

74. Eisner JR, Dumesic DA, Kemnitz JW, Abbott DH. // Timing of prenatal androgen excess determines differential impairment in insulin secretion and action in adult female rhesus monkeys. // J Clin Endocrinol Metab 2000 Mar. Vol. 85(3).-P. 1206-10

75. Etchegoyen GS, Borelli MI, Rossi JP, Gagliardino JJ.// Effect of 2-hydroxyoestradiol on insulin secretion in normal rat pancreatic islets. // Diabetes Metab 1998 Nov. Vol. 24(5). - P.428-33

76. Fernandez MD, Carter GD, Palmer TN. // The interaction of canrenone with oestrogen and progesterone receptors in human uterine cytosol. // Br J Clin Pharmacol. 1983 Jan. Vol. 15(1). - P. 95-101.

77. Frankenberry KA, Skinner H, Somasundar P. // Leptin receptor expression and cell signaling in breast cancer. // Int J Oncol. 2006 Apr. Vol. 28(4). - P. 98593.

78. Frasor J, Weaver AE, Pradhan M, Mehta K. // Synergistic up-regulation of prostaglandin E synthase expression in breast cancer cells by 17beta-estradiol and proinflammatory cytokines. // Endocrinology. 2008 Dec. Vol. 149(12) . - P. 6272-9.

79. Ganie M.A, Khurana M.L., Eunice M., Gulati M., Dwivedi S.N., Ammini A.C. // Comparison of Efficacy of Spironolactone with Metformin in the Management of Polycystic Ovary Syndrome: An Open-Labeled Study. // The

80. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004 Vol. 89. No. 6. - P. 27562762

81. Garcia y Narvaiza D, Navarrete MA, Falzoni R, Maier CM, Nazario AC. // Effect of combined oral contraceptives on breast epithelial proliferation in young women. // Breast J. 2008 Sep-Oct. Vol. 14(5). - P. 450-5.

82. Gardiner P, Schrode K, Quinlan D, Martin BK, Boreham DR, Rogers MS, Stubbs K, Smith M, Karim A. // Spironolactone metabolism: steady-state serum levels of the sulfur-containing metabolites. // J Clin Pharmacol. 1989 Apr. Vol. 29(4). - P. 342-7.

83. Gdansky E, Diamant YZ, Laron Z, Silbergeld A, Kaplan B, Eshet R. // Increased number of IGF-I receptors on erythrocytes of women with polycystic ovarian syndrome. // Clin Endocrinol (Oxf) 1997 Aug. Vol. 47(2). - P. 185-90

84. Geisler J, Haynes B, Ekse D. et al. // Total body aromatization in postmenopausal breast cancer patients is strongly correlated to plasma leptin levels. // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Apr. Vol. 104(1-2). - P. 27-34.

85. Gell JS, Oh J, Rainey WE, Carr BR. // Effect of estradiol on DHEAS production in the human adrenocortical cell line, H295R. // J Soc Gynecol Investig. 1998 May-Jun. Vol. 5(3). - P. 144-8.

86. Gonez LJ, Naselli G, Banakh I, Niwa H, Harrison LC. // Pancreatic expression and mitochondrial localization of the progestin-adipoQ receptor PAQR10. // Mol Med. 2008 Nov-Dec. Vol. 14(11-12). - P. 697-704.

87. Gonzalez C, Alonso A, Grueso NA, Diaz F, Esteban MM, Fernandez S, Patterson AM. // Role of 17beta-estradiol administration on insulin sensitivity in the rat: implications for the insulin receptor. // Steroids. 2002 Dec. Vol. 67 (13-14).-P. 993-1005.

88. Gregoraszczuk EL, Rak A, Wojtowicz A. et al. // Gh and IGF-I increase leptin receptor expression in prepubertal pig ovaries: the role of leptin in steroid secretion and cell apoptosis. // Acta Vet Hung. 2006 Sep. Vol. 54(3) . - P. 41326.

89. Gumus II, Koktener A, Dogan D, Turhan NO. // Polycystic ovary syndrome and fibrocystic breast disease: is there any association? // Arch Gynecol Obstet. 2009 Aug. Vol. 280(2). - P. 249-53.

90. Hakkak R, Shaaf S, Jo CH, MacLeod S, Korourian S. // Dehydroepiandrosterone intake protects against 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumor development in the obese Zucker rat model. // Oncol Rep. 2010 Aug. Vol. 24(2) . - P. 357-62.

91. Hallberg G, Persson I, Naessen T, Magnusson C. // Effects of pre- and postmenopausal use of exogenous hormones on receptor content in normal human breast tissue: a randomized study. // Gynecol Endocrinol. 2008 Aug. Vol. 24(8). -P. 475-80.

92. Hartmann BW, Kirchengast S, Albrecht A, Laml T, Soregi G, Huber JC. // Androgen serum levels in women with premature ovarian failure compared tofertile and menopausal controls. // Gynecol Obstet Invest. 1997. Vol. 44(2) . - P. 127-31.

93. Heinz M. // Hormonal development therapy (HDT) in hypogonadism in long-term view. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2010 Apr. Vol. 24(2). -P. 149-55.

94. Hines GA, Smith ER, Azziz R. // Influence of insulin and testosterone on adrenocortical steroidogenesis in vitro: preliminary studies. // Fertil Steril. 2001 Oct.-Vol. 76(4).-P. 730-5.

95. Ho KK, O'Sullivan AJ, Wolthers T, Leung KC. // Metabolic effects of oestrogens: impact of the route of administration. // Ann Endocrinol (Paris). 2003 Apr. Vol. 64(2). - P. 170-7.

96. Holmang A, Svedberg J, Jennische E, Bjorntorp P. // Effects of testosterone on muscle insulin sensitivity and morphology in female rats. // Am J Physiol. 1990 Oct. Vol. 259(4 Pt 1). - P. E555-60

97. Hong SC, Yoo SW, Cho GJ, Kim T, Hur JY, Park YK, Lee KW, Kim SH. // Correlation between estrogens and serum adipocytokines in premenopausal and postmenopausal women. // Menopause. 2007 Sep-Oct. Vol. 14(5). - P. 835-40.

98. Hori SH, Matsui SI. // Effects of hormones on hepatic glucose 6-phosphate dehydrogenase of rat. // J Histochem Cytochem. 1967 Sep. Vol. 15(9). - P. 5304.

99. Housa D, Housova J, Vernerova Z. et al. // Adipocytokines and cancer. // Physiol Res. 2006. Vol. 55(3) . - P. 233-44.131. http://www.issam.ch/freetesto.htm

100. Hu X, Juneja SC, Maihle NJ. et al. // Leptin~a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland development. // J Natl Cancer Inst. 2003 Aug 6. vol. 95(15). - P. 1171-3

101. Hubert GD, Schriock ED, Givens JR, Buster JE. // Suppression of circulating delta 4-androstenedione and dehydroepiandrosterone sulfate during oral glucose tolerance test in normal females. // J Clin Endocrinol Metab 1991 Oct. -Vol. 73(4).-P. 781-4

102. Humphreys RC, Lydon J, O'Malley BW, Rosen JM. // Mammary gland development is mediated by both stromal and epithelial progesterone receptors. // Mol Endocrinol. 1997 Jun. Vol. 11(6). - P. 801-11.

103. Ibanez L., DiMartino-Nardi J., Potau N., Saenger P. // Premature Adrenarche-Normal Variant or Forerunner of Adult Disease? // Endocrine Reviews 2000. Vol. 21(6) . - P.671-696

104. Ishikawa M., Kitayama J., Nagawa H. // Enhanced Expression of Leptin and Leptin Receptor (OB-R) in Human Breast Cancer. // Clinical Cancer Research 2004.-Vol. 10.-P. 4325-4331.

105. Ismail PM, Li J, DeMayo FJ, O'Malley BW & Lydon JP. // A novel LacZ reporter mouse reveals complex regulation of the progesterone receptor promoter during mammary gland development. // Molecular Endocrinology 2002. Vol. 16. -P. 2475-2489.

106. Isotton AL, Wender MC, Czepielewski MA. // The influence of estrogen and progestogen replacement on growth hormone activity in women with hypopituitarism. // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Jul. Vol. 52(5) . - P.901-16.

107. Ivanisevic M, Vujovic S, Drezgic M. // Effects of estro-progestagens on lipid and hormonal profiles in women with premature primary ovarian failure. // Med Pregl. 2005 May-Jun. Vol. 58(5-6). - P. 296-300.

108. Jaussan V, Lemarchand-Beraud T, Gomez F. // Modifications of the gonadal function in the adult rat after fetal exposure to spironolactone. // Biol Reprod. 1985 Jun. Vol. 32(5). - P.1051-61.

109. Joyner JM, Hutley LJ, Cameron DP. // Estrogen receptors in human preadipocytes. // Endocrine. 2001 Jul. Vol. 15(2). - P.225-30.

110. Kalkhoff RK. // Metabolic effects of progesterone. // Am J Obstet Gynecol. 1982 Mar 15. Vol. 142(6 Pt 2). - P. 735-8.

111. Kelesidis I, Kelesidis T, Mantzoros CS. // Adiponectin and cancer: a systematic review. // Br J Cancer. 2006 May 8. Vol. 94(9). - P. 1221-1225.

112. Kele§timur F, Everest H, Unluhizarci K, Bayram F, Sahin Y. // A comparison between spironolactone and spironolactone plus finasteride in the treatment of hirsutism. // Eur J Endocrinol. 2004 Mar. Vol. 150(3). - P. 351-4.

113. Kirsten A. McAuley, Sheila M. WilliamsJim I. Mann, DM, Robert J. Walker, MD, Nick J. Lewis-Barned, Lara A. Temple, and Ashley W. Duncan. // Diagnosing Insulin Resistance in the General Population. // Diabetes Care, 2001. -Vol. 24.-P. 460-464.

114. Kitawaki J, Kusuki I, Koshiba H. et all. // Leptin directly stimulates aromatase activity in human luteinized granulosa cells. // Mol Hum Reprod. 1999 Aug.-Vol. 5(8). -P708-13.

115. Kossor DC, Colby HD. // Dose-dependent actions of spironolactone on the inner and outer zones of the guinea pig adrenal cortex. // Pharmacology. 1992. -Vol. 45(1).-P. 27-33.

116. Krause S, Maffini MV, Soto AM, Sonnenschein C. // A novel 3D in vitro culture model to study stromal-epithelial interactions in the mammary gland. // Tissue Eng Part C Methods. 2008 Sep. Vol. 14(3). - P. 261-71.

117. Kristiansen SB, Endoh A, Casson PR, Buster JE, Hornsby PJ. // Induction of steroidogenic enzyme genes by insulin and IGF-I in cultured adult human adrenocortical cells. // Steroids. 1997 Feb. Vol. 62(2). - P. 258-65.

118. Krotkiewski M. // Role of muscle morphology in the development of insulin resistance and metabolic syndrome. // Presse Med. 1994 Oct 8. Vol. 23(30). - P. 1393-9.

119. Kumagai S, Holmang A, Bjorntorp P. // The effects of oestrogen and progesterone on insulin sensitivity in female rats. // Acta Physiol Scand. 1993 Sep. -Vol. 149(1).-P. 91-7.

120. Lapointe J, Fournier A, Richard V, Labrie C. // Androgens down-regulate bcl-2 protooncogene expression in ZR-75-1 human breast cancer cells. // Endocrinology 1999. Vol. 140. - P. 416-421

121. Lee H., Chang J., Tsai C., Tsai F., Chao H., Chung B. // "Analysis of the chimeric CYP21 P/CYP 21 gene in steroid 21-hydroxylase deficiency"// Clinical chemistry, 2000. Vol. 46 (5). - P. 606-611

122. Leon L, Bacallao K, Gabier F, Romero C, Valladares L, Vega M. // Activities of steroid metabolic enzymes in secretory endometria from untreated women with Polycystic Ovary Syndrome. // Steroids. 2008 Jan. Vol. 73(1) . - P. 88-95.

123. Lippert TH, Seeger H, Mueck AO. // Estradiol metabolism during oral and transdermal estradiol replacement therapy in postmenopausal women. // Horm Metab Res. 1998 Sep. Vol. 30(9). - P. 598-600.

124. Lupu R, Menendez JA. // Targeting fatty acid synthase in breast and endometrial cancer: An alternative to selective estrogen receptor modulators? // Endocrinology. 2006 Sep. Vol. 147(9). - P. 4056-66.

125. Liithy IA, Bruzzone A, Piñero CP, Castillo LF, Chiesa IJ, Vázquez SM, Sarappa MG. // Adrenoceptors: non conventional target for breast cancer? // Curr Med Chem. 2009. Vol. 16(15). - P. 1850-62.

126. Marcondes JA. // Hirsutism: differential diagnosis. // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006 Dec. Vol. 50(6). - P. 1108-16.

127. Marsden PJ, Murdoch AP, Taylor R. // Adipocyte insulin action in hypogonadotrophic hypogonadism. // Hum Reprod 2000 Aug. Vol. 15(8) . - P. 1672-8

128. Marshman E., Streuli CH. // Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in mammary gland function. // Breast Cancer Res. 2002. Vol. 4(6). - P. 231-239.

129. Martelli A, Carrozzino R, Mattioli F, Bucci G, Lamarino G, Brambilla G. // DNA damage in tissues of rat treated with potassium canrenoate. // Toxicology. 2002 Feb 28. Vol. 171(2-3). - P. 95-103.

130. Matoulek M, Hampl R, Svacina S, Sulcova J, Haas T. // Derivatives of dehydroepiandrosterone and their changes during a one-day starvation test. // Cas Lek Cesk 2000. Vol. 139(24). - P. 772-775

131. Mauriege P, Martel C, Langin D, Lacaille M, Despres JP, Belanger A, Labrie F, Deshaies Y. // Chronic effects of dehydroepiandrosterone on rat adipose tissue metabolism. // Metabolism. 2003 Mar. Vol. 52(3). - P. 264-72.

132. McKenna TJ, Fearon U, Clarke D, Cunningham SK. // A critical review of the origin and control of adrenal androgens. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1997 Jun. Vol. 11(2). - P. 229-48.

133. Milewicz A, Silber D, Kirschner MA. // Therapeutic effects of spironolactone in polycystic ovary syndrome. // Obstet Gynecol. 1983 Apr. Vol. 61(4).-P. 429-32.

134. Milewicz T, Krzysiek J, Janczak-Saif A, Sztefko K, Krzyczkowska-Sendrakowska M. // Age, insulin, SHBG and sex steroids exert secondary influence on plasma leptin level in women. // Endokrynol Pol. 2005 Nov-Dec. -Vol. 56(6).-P. 883-90.

135. Mok PL, Cheong SK, Leong CF. // In-vitro differentiation study on isolated human mesenchymal stem cells. // Malays J Pathol. 2008 Jun. Vol. 30(1) . - P. 11-9.

136. Monjo M, Pujol E, Roca P. // alpha2- to beta3-Adrenoceptor switch in 3T3-L1 preadipocytes and adipocytes: modulation by testosterone, 17beta-estradiol, and progesterone. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Jul. Vol. 289(1) . - P. E145-50.

137. Morimoto S, Cerbón MA, Alvarez-Alvarez A, Romero-Navarro G, Díaz-Sánchez V. // Insulin gene expression pattern in rat pancreas during the estrous cycle. // Life Sci. 2001 May 18. Vol. 68(26). - P. 2979-85.

138. Motta M, Accornero P, Taulli R. et al. // Leptin enhances STAT-3 phosphorylation in HC11 cell line: effect on cell differentiation and cell viability. // Mol Cell Endocrinol. 2007 Jan 15. Vol. 263(1-2). - P. 149-55

139. Mueck AO, Seeger H, Wallwiener D. // Endogenous estradiol metabolism during treatment with oral contraceptives. // Int J Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar. -Vol. 42(3).-P. 160-4.

140. Mulac-Jericevic B, Conneely OM. // Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors. // Reproduction. 2004. Vol. 128. - P. 139-146

141. Naganuma H, Sasano N, Ojima M. // The effects of canrenone K (soldactone) on the adrenocortical steroidogenic enzymes in the bovine adrenal gland. // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1986 Mar 20. Vol. 62(3) . - P. 14957.

142. Nakashima N, Haji M, Sakai Y, Ono Y, Umeda F, Nawata H. // Effect of dehydroepiandrosterone on glucose uptake in cultured human fibroblasts. // Metabolism 1995 Apr. Vol. 44(4). - P. 543-8

143. Nestler JE, McClanahan MA. Diabetes and adrenal disease. // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992 Oct. -Vol. 6(4). P. 829-47

144. New MI. // Nonclassical 21-Hydroxylase Deficiency. // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91(11). - P. 4205-4214

145. Niklasson M, Daneryd P, Lonnroth P, Holmang A. // Effects of exercise on insulin distribution and action in testosterone-treated oophorectomized female rats. // J Appl Physiol. 2000 Jun. Vol. 88(6). - P. 2116

146. Nilsson C, Niklasson M, Eriksson E, Bjorntorp P, Holmang A. // Imprinting of female offspring with testosterone results in insulin resistance and changes in body fat distribution at adult age in rats. // J Clin Invest 1998 Jan 1. Vol. 101(1). -P. 74-8

147. O'brien SN, Welter BH, Price TM. // Presence of leptin in breast cell lines and breast tumors. // Biochem Biophys Res Commun 1999. Vol. 259: 695-698.

148. Ohwada R, Hotta M, Oikawa S, Takano K. // Etiology of hypercholesterolemia in patients with anorexia nervosa. // Int J Eat Disord. 2006 Nov. Vol. 39(7). - P. 598-601.

149. Oka T, Yoshimura M. // Paracrine regulation of mammary gland growth. // Clin Endocrinol Metab. 1986 Feb. Vol. 15(1). - P. 79-97.

150. Osorio-Costa F; Rocha G.; Dias M.; Carvalheira J. // Epidemiological and molecular mechanisms aspects linking obesity and cancer. // Arq Bras Endocrinol Metab 2009. Vol.53 no.2 Sro Paulo Mar.

151. Ostberg JE, Storry C, Donald AE, Attar MJ, Halcox JP, Conway GS. // A dose-response study of hormone replacement in young hypogonadal women: effects on intima media thickness and metabolism. // Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Apr. Vol. 66(4). - P. 557-64.

152. Ozcimen EE, Uckuyu A, Ciftci FC, Zeyneloglu HB. // The effect of metformin treatment on ovarian stromal blood flow in women with polycystic ovary syndrome. // Arch Gynecol Obstet. 2009 Aug. Vol. 280(2). - P. 263-9.

153. Page J H., Colditz GA., Rifai N,. Barbieri RL, Willett W., Hankinson SE. // Plasma Adrenal Androgens and Risk of Breast Cancer in Premenopausal Women. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2004 June. Vol. 13. - P. 10321036.

154. Panamonta O, Thinkhamrop B, Kirdpon W, Pudtawaro LO, Sungsahachart D. // Adrenocorticotropin stimulation test in congenital adrenal hyperplasia: comparison between standard and low dose test. // J Med Assoc Thai. 2003 Jul. -Vol. 86(7). P. 634-40.

155. Pelletier G, El-Alfy M. // Immunocytochemical Localization of Estrogen Receptors a and pin the Human Reproductive Organs. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000. -Vol. 85, No. 12 . P 48 35-4840

156. Pérez-de-Heredia F, Sánchez J, Priego T, Nicolás F, Portillo Mdel P, Palou A, Zamora S, Garaulet M. // Adiponectin is involved in the protective effect of DHEA against metabolic risk in aged rats. // Steroids. 2008 Oct. Vol. 73(11) . -P. 1128-36.

157. Pham J, Porter J, Svec D, Eiswirth C, Svec F. // The effect of dehydroepiandrosterone on Zucker rats selected for fat food preference. // Physiol Behav 2000. Vol. 70(5) . - P. 431-441

158. Picard F, Wanatabe M, Schoonjans K, Lydon J, O'Malley BW, Auwerx J. // Progesterone receptor knockout mice have an improved glucose homeostasis secondary to beta -cell proliferation. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Nov 26. -Vol. 99(24).-P. 15644-8.

159. Radosh L. // Drug Treatments for Polycystic Ovary Syndrome. // Am Fam Physician. 2009 Apr. Vol. -15;79(8). - P. 671-676.

160. Rathnayake D, Sinclair R. // Innovative use of spironolactone as an antiandrogen in the treatment of female pattern hair loss. // Dermatol Clin. 2010 Jul.-Vol. 28(3).-P. 611-8.

161. Reeve J. // Future prospects for hormone replacement therapy. // Br Med Bull. 1992 Apr. Vol. 48(2):458-68.

162. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). // Hum Reprod. 2004 Jan. Vol. » 19(1).-P. 41-7.

163. Rontu R, Solakivi T, Teisala K, Lehtimàki T, Punnonen R, Jokela H. // Impact of long-term hormone replacement therapy on in vivo and in vitro markers of lipid oxidation. // Free Radie Res. 2004 Feb. Vol. 38(2). - P. 129-37.

164. Ropero AB, Soria B, Nadal A.// A nonclassical estrogen membrane receptor triggers rapid differential actions in the endocrine pancreas. // Mol Endocrinol 2002 . Vol. 16(3). - P. 497-505

165. Russell JC, Amy RM, Graham S, Wenzel LM, Dolphin PJ. // Effect of castration on hyperlipidemic, insulin resistant JCR:LA-corpulent rats. // Atherosclerosis. 1993 Apr. Vol. 100(1).-P. 113-22.

166. Ryan AS, Nicklas BJ, Berman DM. // Hormone replacement therapy, insulin sensitivity, and abdominal obesity in postmenopausal women. // Diabetes Care. 2002 Jan. Vol. 25(1). - P. 127-33.

167. Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM, Greyber E, Buckley NS, Salpeter EE. // Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of themetabolic syndrome in postmenopausal women. // Diabetes Obes Metab. 2006 Sep.-Vol. 8(5).-P. 538-54.

168. Sánchez J, Pérez-Heredia F, Priego T, Portillo MP, Zamora S, Garaulet M, Palou A. // Dehydroepiandrosterone prevents age-associated alterations, increasing insulin sensitivity. // J Nutr Biochem. 2008 Dec. Vol. 19(12). - P. 809-18.

169. Schindhelm RK, van de Leur JJ, Rondeel JM. // Salivary Cortisol as an alternative for serum Cortisol in the low-dose adrenocorticotropic hormone stimulation test? // J Endocrinol Invest. 2010 Feb. Vol. 33(2). - P. 92-5.

170. Schreiber V, Pribyl T. // Antioestrogenic action of the aldosterone antagonist canrenoate K in the rat (adenohypophysis, ceruloplasmin). // Physiol Bohemoslov. 1977. Vol. 26(5). - P. 385-95.

171. Seagroves TN, Lydon JP, Hovey RC, Vonderhaar BK, Rosen JM. // C/EBPb (CCAAT/enhancer binding protein) controls cell fate determination during mammary gland development. // Molecular Endocrinology 2000. Vol. 14. - P. 359-368.

172. Senoz S, Direm B, Gulekli B, Gokmen O. // Estrogen deprivation, rather than age, is responsible for the poor lipid profile and carbohydrate metabolism in women. // Maturitas. 1996 Oct. Vol. 25(2). - P. 107-14.

173. Serafini PC, Catalino J, Lobo RA. // The effect of spironolactone on genital skin 5 alpha-reductase activity. // J Steroid Biochem. 1985 Aug. Vol. 23(2). - P. 191-4.

174. Simunkova K, Hampl R, Hill M, Doucha J, Starka L, Vondra K. // Salivary Cortisol in low dose (1 microg) ACTH test in healthy women: comparison with serum Cortisol. // Physiol Res. 2007. Vol. 56(4). - P. 449-53.

175. Singer F, Bhargava G, Poretsky L. // Persistent insulin resistance after normalization of androgen levels in a woman with congenital adrenal hyperplasia. A case report. // J Reprod Med 1989 Nov. Vol. 34(11). - P. 921-2

176. Smith-Kirwin SM, O'Connor DM, De Johnston J. et al. // Leptin expression in human mammary epithelial cells and breast milk. // J Clin Endocrinol Metab 1998. Vol. 83(5). - P. 1810-1813.

177. Spritzer PM, Lisboa KO, Mattiello S, Lhullier F. // Spironolactone as a single agent for long-term therapy of hirsute patients. // Clin Endocrinol (Oxf). 2000 May. Vol. 52(5). - P. 587-94.

178. Stevenson JC. // Hormone replacement therapy and cardiovascular disease revisited. Menopause Int. 2009 Jun. Vol. 15(2). - P. 55-7.

179. Straub SG, Sharp GW, Meglasson MD, De Souza CJ. // Progesterone inhibits insulin secretion by a membrane delimited, non-genomic action. // Biosci Rep. 2001 Oct. Vol. 21(5). - P. 653-66.

180. Sullivan AJ, Ho KK. // A comparison of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulin sensitivity in postmenopausal women. // J Clin Endocrinol Metab. 1995. Vol. 80(6) . - P. 1783-8.

181. Sutter-Dub MT, Vergnaud MT. // Progesterone and glucose metabolism in the female rat adipocyte: effect on hexokinase activity. // J Endocrinol. 1982 Dec. -Vol. 95(3).-P. 369-75.

182. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. // Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008 Mar. Vol. 23(3) - P. 462-77.

183. Use of insulin-sensitizing agents in the treatment of polycystic ovary syndrome. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2008 Nov. Vol. 90(5 Suppl). - P. 69-73.

184. Warner M, Saji S, Gustafsson JA. // The normal and malignant mammary gland: a fresh look with ER beta onboard. // J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2000 Jul. Vol. 5(3). - P. 289-94.

185. Wedell A., Luthman H. // "Steroid 21-hydroxylase deficiency: two additional mutations in salt-wasting disease and rapid screening of disease-causing mutations". // Human Molecular Genetics. 1993. Vol. 2, No. 5 p.499-504

186. Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. // Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. // J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug. Vol. 84(8). - P. 2951-6.

187. Wellejus A, Olsen A, Tjonneland A, Thomsen BL, Overvad K, Loft S. // Urinary hydroxyestrogens and breast cancer risk among postmenopausal women: a prospective study. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Sep. Vol. 14(9) . -P. 2137-42.

188. Xita N, Georgiou I, Lazaros L, Psofaki V, Kolios G, Tsatsoulis A. // The synergistic effect of sex hormone-binding globulin and aromatase genes on polycystic ovary syndrome phenotype. // Eur J Endocrinol. 2008 Jun. Vol. 158(6).-P. 861-5.

189. Yamaguchi Y, Tanaka S, Yamakawa T, Kimura M, Ukawa K, Yamada Y, Ishihara M, Sekihara H. // Reduced serum dehydroepiandrosterone levels in diabetic patients with hyperinsulinaemia. // Clin Endocrinol (Oxf) 1998 Sep. Vol. 49(3).-P. 377-83

190. Zderic TW, Coggan AR, Ruby BC. // Glucose kinetics and substrate oxidation during exercise in the follicular and luteal phases. // J Appl Physiol. 2001 Feb. Vol. 90(2). - P. 447-53.

191. Zhonghua Yi. // The effects of hyperinsulinmia and insulin-like growth factor-1 on hyperandrogenism in polycystic ovarian syndrome. // Xue Za Zhi 1997 Apr.-Vol. 77(4).-P. 266-9

192. Zhu BT, Liehr JG. // Inhibition of catechol O-methyltransferase-catalyzed O-methylation of 2- and 4-hydroxyestradiol by quercetin. Possible role in estradiol-induced tumorigenesis. // J Biol Chem. 1996 Jan 19. Vol. 271(3) . - P. 1357-63.