КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИAНТЫ СИНДРОМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Барашева, Ольга Васильевна

• Барашева, Ольга Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Барашева, Ольга Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 СГА у девушек подросткового возраста.

3.1.1. Распространенность СГА у девушек подросткового возраста.

3.1.2. Структура СГА у девушек подросткового возраста.

3.1.3. НКВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (1-я группа).

3.1.3.1. Клиническая характеристика группы.

3.1.3.2. Данные инструментального и рентгенологического исследований.

3.1.3.3. Данные лабораторного исследования.

3.1.4. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (2-я группа).

3.1.4.1. Клиническая характеристика группы.

3.1.4.2. Данные инструментального и рентгенологического исследований.

3.1.4.3. Данные лабораторного исследования.

3.1.5. Функциональная яичниковая гиперандрогения без ультразвуковых признаков поликистоза яичников (ЯГ) (3-я группа).

3.1.5.1. Клиническая характеристика группы.

3.1.5.2. Данные инструментального и рентгенологического исследований.

3.1.5.3. Данные лабораторного исследования.

3.1.6. Идиопатический гирсутизм (ИГ) (4-я группа).

3.1.6.1. Клиническая характеристика группы.

3.1.6.2. Данные инструментального и рентгенологического исследований.

3.1.6.3. Данные лабораторного исследования.

3.1.7. Анализ анамнестических, клинико-лаборатрных и инструментальных показателей у девушек с СГА.

3.1.8. Клинические случаи СГА в подростковом возрасте.

3.1.8.1. НКВГКН в подростковом возрасте.

3.1.8.2. СПКЯ в подростковом возрасте.

3.1.8.3. Яичниковая гиперандрогения без признаков овариального поликистоза.

3.1.8.4. СПКЯ в подростковом возрасте.

3.2. СГА у девочек препубертатного возраста.

3.2.1.Структура СГА у девочек 4-8 лет.

3.2.2. НКВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (1-я группа).

3.2.2.1. Клиническая характеристика группы.

3.2.2.2. Данные инструментального и рентгенологического исследований.

3.2.2.3. Данные лабораторного исследования.

3.2.3. Преждевременное адренархе у девочек 4-8 лет (2-я группа).

3.2.3.1. Клиническая характеристика группы.

3.2.3.2. Данные инструментального и рентгенологического исследований.

3.2.3.3. Данные лабораторного исследования.

3.2.4. Анализ клинико-лабраторных и анемнестических показателей у девочек с СГА в препубертатном возрасте.

3.2.5. Клинические случаи СГА у девочек в препубертатном возрасте.

3.2.5.1.Преждевременное адренархе у девочки.

3.2.5.2. НКВГКН у девочки.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИAНТЫ СИНДРОМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ»

Список сокращений

А4 - андростендион АА - акушерский анамнез АИТ - аутоиммунный тиреоидит АКТГ - адренокортикотропный гормон АР - андрогеновый рецептор

ВГКН - врожденная гиперплазия коры надпочечников

ГИП ЦНС - гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы

ГК - глюкокортикоиды

ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды

ГЧ - гормональное число, подсчитанное по шкале Ферримена и Голлвея

ДГТ - дигидротестостерон

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфат

ДНЗ - диффузный нетоксический зоб

ИГ - идиопатический гирсутизм О

ИМТ — индекс массы тела (кг/м ) ИР - инсулинорезистентность ИРИ - иммунореактивный инсулин ИСА - индекс свободных андрогенов КВ - костный возраст

КОК - комбинированный оральный контрацептив ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МКБ X - международная классификация болезней 10 пересмотра J

МС - метаболический синдром

НКВГКН - неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников

НМЦ - нарушение менструального цикла Об - обхват талии

ОГТТ - оральный глюкозо-толерантный тест

От - обхват бедер

ПА— преждевременное адренархе

САД/ДАД - соотношение систолического артериального давления к диастолическому артериальному давлению

СГА - синдром гиперандрогении

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

Т - общий тестостерон

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЦПА - ципротерона ацетат

Шп - ширина плеч

Шт - ширина таза

32 - эстрадиол

33 - этинилэстрадиол

ЯГ - яичниковая гиперандрогения

17-ОНП - 17-гидроксипрогестерон

21 -Г - 21 -гидроксилаза

ЗР-ГСД - ЗР-гидроксистероиддегидрогеназа

НОМА - индекс инсулинорезистентности

ББ - стандартное отклонение

Актуальность проблемы

Все большую значимость в последние десятилетия приобретает проблема гиперандрогенных нарушений не только у женщин фертильного возраста, но и у девочек подросткового возраста и препубертатного периода.

Для определения патологического процесса, ассоциированного с избыточной секрецией андрогенов или усилением их действия в женском организме, в последнее время наибольшее распространение получил термин «синдром гиперандрогении» (СГА) (Телунц A.B., 2001; Лисс В.Л., Нагорная И.И., Николаева Л.В. и др., 2009).

Гирсутизм в сочетании с угревой сыпью, как проявление СГА у подростков, может снижать качество их жизни вплоть до глубокой депрессии (Plouffe L., 2000; Кондратенко И.В., 2001). Пубертат относят к критическому периоду в развитии женского организма, так как на его фоне генетические и средовые факторы способствуют манифестации различных нейроэндокринных синдромов (Коколина В.Ф., 2001; Уварова, 2008; Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2010). СГА вследствие серьезных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-надпочечники может сопровождаться нарушением менструального цикла, невынашиванием беременности, бесплодием, патологией метаболических процессов: гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР) (Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi А.Е., 1980; Lobo R. , 1988; Пищулин A.A., Бутов A.B., Удовиченко O.B. 1999; Tsilchorozidou Т., Overton С., Convway G.S. 2004; Овсянникова T.B., 2008; Brodell L.A., Mercurio M.G., 2010). Нередко СГА является клиническим проявлением синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), доля которого достигает 70% в структуре эндокринного бесплодия (Sheehan М.Т., 2004; Назаренко Т.А., 2005; Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2010). Взрослые женщины, имеющие индекс массы тела более 25 кг/м , СПКЯ, либо другие клинические проявления ИР, составляют группу риска по развитию сахарного диабета 2 типа (American Diabetes Association, 2011; Майоров А.Ю., 2011) .

Причиной СГА может быть и опухолевый процесс (Waggoner W., Boots L.R., Azziz R., 1999; Соболева E.JI., Потин В.В., Тарасова M.А., 2007). Считается, что половина андрогенпродуцирующих опухолей имеет злокачественный рост (Swingler R., Awala A., Gordon U., 2009).

Неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (НКВГКН) признана наиболее частой причиной адреналовой гиперандрогении (New M., 2006; Azziz R., 2005; Соболева Е.Л., Осиновская Н.С., Баранов B.C. и др., 2006). При несвоевременной диагностике НКВГКН, гиперандрогенемия успевает оказать повреждающее действие на женскую репродуктивную систему (Каменских Я.А., Терещенко И.В., 2012). У пациенток с этим заболеванием в 25% до лечения случаются самопроизвольные аборты, вероятность которых можно в 4 и более раза снизить адекватной глюкокортикоидной терапией. (Moran С, Azziz R, Weintrob N et al. 2006; Bidet M., Bellanné-Chantelot С., Galand-Portier M., 2010; Карева M.A., 2011; Айламазян Э.К., Соболева Е.Л., Потин В.В., Осиновская Н.С, 2011).

Особенности становления женской репродуктивной системы в подростковом возрасте (нерегулярные ановуляторные циклы в течение 1,5-2 лет после менархе) затрудняют оценку овариальной функции яичников и прогноз в отношении течения СГА и фертильности (Коколина В.Ф. 2001; Богданова Е.А , 2002; Carmina Е, Oberfield S.E., Lobo R.A., 2010). Тем не менее для девушек с СГА важно правильно и своевременно определить причину гиперандрогении, так как связанные с ней проблемы в фертильном возрасте весьма значимы (Уварова Е.В., 2008; Комаров Е.К., Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Добротворцева O.A., 2009).

Дебют СГА может начинаться уже до пубертата. Причиной СГА в этом возрасте может быть андогенпродуцирующая опухоль. В препубертатном 8 возрасте к причинам гиперандрогении, проявляющейся в виде пубархе, присоединяются НКВГКН и преждевременное адренархе (ПА) (Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А., 2002; Панфилова Е.В., Карева М.А., Колесникова Г.С., Яровая И.С., 2006; Nader S., 2007; Armengaud J., Charkaluk M., Trivin С. et al., 2009). Последнее может иметь такие последствия, как функциональная овариальная гиперандрогения в подростковом возрасте и развитие СПКЯ (Rosenfield R, 2007; Ibáñez L., Díaz R, López-Bermejo A., Marcos M.V., 2009; Шилин Д.Е., 2009).

Следовательно, раннее обследование девочек и девушек с СГА помогает определить правила наблюдения и тактику лечения пациенток, имеющих риск развития нарушений со стороны репродуктивной системы.

Цель исследования:

Представить клинико-лабораторную характеристику различных форм синдрома гиперандрогении в детском и подростковом возрасте для совершенствования дифференциальной диагностики и тактики наблюдения пациенток.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту СГА у девушек.

2. Изучить структуру СГА в детском и подростковом возрасте.

3. Выявить особенности разных форм СГА в подростковом возрасте.

4. Изучить проявления СГА в препубертатном возрасте.

5. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики СГА в подростковом возрасте.

Научная новизна

Установили распространенность СГА в подростковом возрасте среди девушек, проживающих в Санкт-Петербурге. 9

Впервые в отечественной литературе представили структуру СГА в подростковом возрасте.

Выявили, что поликистоз яичников отличает от других случаев СГА повышенная частота ИР и соотношения ЛГ/ФСГ'>2 и тенденция к гипоэстрогении.

Выяснили, что особенностями преждевременного адренархе (ПА) являются ускорение костного возраста, повышение уровня андростендиона, а в части случаев общего тестостерона и гиперинсулинемия.

Показали, что исключение НКВГКН должно быть обязательным компонентом обследования при СГА в детском и подростковом возрасте.

Практическая значимость работы

Сформулированы принципы наблюдения пациенток с яичниковой гиперандрогенией, не сопровождающейся ультрасонографическими признаками поликистоза яичников.

Обосновано назначение метформина девушкам с СПКЯ и девочкам с преждевременным адренархе и гиперинсулинемией.

Подтверждено, что все девочки с клиническими проявлениями СГА нуждаются в определении базального, а при необходимости и стимулированного уровней 17-гидроксипрогестерон (17-ОНП) в крови.

Внедрение в практику

Результаты исследования включены в лекционный курс и семинарские занятия для интернов, клинических ординаторов и курсантов, проходящих учебный цикл общего усовершенствования «Эндокринология детского и подросткового возраста» на кафедре педиатрии, эндокринологии и

1ЛГ - лютеинизирующий гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон абилитологии ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

Результаты исследования внедрены в практику эндокринологического отделения клиники ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России и отделения эндокринологии и дневного стационара детской городской больницы № 19 им. К.А.Раухфуса города Санкт-Петербург.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в ведущих рецензируемых научных журналах, в том числе, 1 - включен в международные базы цитирования.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор и анализ отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования пациенток с СГА, профилактический осмотр девочек-подростков в школах; выявление лиц с СГА, работа с архивными медицинскими документами, сбор анамнестических сведений; наблюдение, обследование и лечение пациенток в условиях эндокринологического отделения клиники ГБОУ ВПО СПбГПМА, статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущей причиной СГА у девушек является нарушение функции яичников, а у девочек препубертатного возраста - надпочечниковая гиперандрогенемия.

2. У девушек с неопухолевой яичниковой гиперандрогенией, вне зависимости от наличия или отсутствия ультрасонографических признаков овариального поликистоза, чаще чем при идиопатическом гирсутизме выявляют нарушение менструального цикла и более высокие уровни тестостерона и андростендиона. Это позволяет рассматривать ЯГ без ультрасонографических признаков овариального поликистоза как возможный предшественник СПКЯ.

3. Инсулинорезистентность при СГА является фактором риска развития СПКЯ.

4. Повышение андростендиона и опережение костного возраста являются маркерами СГА неопухолевого генеза у девочек в препубертатном возрасте.

5. НКВГКН отличается от других неопухолевых форм СГА повышенными базальными и стимулированными уровнями 17-ОНП, а при диагностике в пубертатном периоде еще и андроидным морфотипом и опережением костного возраста.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Барашева, Ольга Васильевна

выводы

1. Частота синдрома гиперандрогении среди девушек 14-18 лет Санкт-Петербурга составляет 4%.

2. Причинами синдрома гиперандрогении неопухолевого генеза в пубертатном возрасте являются нарушение функции яичников (61,3%), идиопатический гирсутизм (33,8%) и неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы (4,9%), а у девочек препубертатного возраста - неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (7,3%) и преждевременное адренархе (92,7%).

3. Выраженность клинических проявлений синдрома гиперандрогении и структурные изменения яичников у девушек достоверно коррелируют с уровнем тестостерона.

4. Идиопатический гирсутизм характеризуется отсутствием гиперандрогенемии и патологических изменений в яичниках.

5. Поликистоз яичников, как первичный, так и вторичный, отличается от других случаев синдрома гиперандрогении в пубертатном возрасте, кроме типичных ультрасонографических признаков, повышенной частотаой инсулинорезистентности и соотношения ЛГ/ФСГ>2, тенденцией к гипоэстрогении.

6. Особенностями гиперандрогении в препубертатном возрасте являются ускорение костного возраста, повышение уровня андростендиона, в части случаев, тестостерона и гиперинсулинемия.

7. Неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников и преждевременное адренархе в препубертате имеют сходные клинические проявления, а в пубертате неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников отличается от других неопухолевых форм синдрома гиперандрогении только наличием андроидного морфотипа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все девочки с клиническими проявлениями синдрома гиперандрогении нуждаются в исключении неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников: определении базального, а при необходимости - стимулированного уровней 17-гидроксипрогестерона.

2. Выявление гиперинсулинемии у девочек с препубертатной гиперандрогенией позволяет обосновать им назначение препаратов метформина.

3. Принимая во внимание клинико-лабораторное сходство синдрома поликистозных яичников и гиперандрогении яичникового генеза без ультрасонографических признаков овариального поликистоза, наблюдать пациенток обеих групп необходимо по следующему алгоритму:

- всем девушкам показаны режим, диетотерапия и физические упражнения;

- при выявлении у пациенток с синдромом поликистозных яичников и яичниковой гиперандрогенией инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе или ожирения, следует назначать препараты метформина под наблюдением эндокринолога;

- при отсутствии доказанной инсулинорезистентности, возможно проводить коррекцию гиперандрогенных нарушений с использованием эстроген-гестагеновых препаратов, содержащих гестагены, обладающих антиандрогенной активностью, под контролем гинеколога.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Барашева, Ольга Васильевна, 2012 год

1. Айламазян Э.К., Соболева Е.Л., Потин В.В., Осиновская Н.С. Диагностика и лечение неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников//Журнал акушерства и женских болезней. 2011. LX(1). С. 88-96.

2. Арутюнян Э.М. Основные принципы дифференциальной диагностики и гормональной коррекции надпочечниковой гиперандрогении у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников: Автореф. дис . канд. мед. наук. М., 2009. 23 с.

3. Башнина Е.Б.//Заболевания надпочечников. Педиатрия: национальное руководство: в 2 т. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 2. С. 389-391.

4. Берман Р.Э., Клигман P.M., Дженсон Х.Б. Эндокринная система. В кн.: Педиатрия по Нельсону: Пер. с англ. 17-е изд. В 2 т. [Под ред. акад. РАМН проф. A.A. Баранова]. М.: «Рид Элсивер», 2009; С 759-847.

5. Богданова Е.А., Телунц А. В. Гирсутизм у девочек и молодых женщин. М.: Медпресс-информ, 2002. 128 с.

6. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб:. Питер, 2001. 656 с.

7. Брук Ч.Г., Браун P.C. Руководство по детской эндокринологии. Пер. с англ. Под ред. В.А. Петерковой. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. 352 с.

8. В.И. Кулаков, И.Б. Манухин, Г.М. Савельева, Гинекология. Национальное руководство. М.:2009, «ГЕОТАР-Медиа». 1088 с.

9. Вахарловский ВГ, Романенко ОП, Горбунова ВН. Генетика в практике педиатра. Руководство для врачей. СПб.: Феникс, 2009. 288 с.

10. Дедов И.И., Марова Е.И., Вакс В.В. Надпочечннковая недостаточность (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение: Методическое пособие для врачей. М., 2000. 43 с.

11. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М.: Колор Ит Студио, 2002. 232 с.

12. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А.Молекулярный анализ гена CYP21y пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы///Проблемы эндокринологии. 2004. № 4; с. 3-6.

13. Долян Г.Г. Гирсутный синдром у женщин детородного возраста (некотрые вопросы патогенеза, клиники и диагностики): Автореф. дис.канд. мед. наук. Ереван, 1981. 22 с.

14. Каменских Я.А., Терещенко И.В. Врожденная дисфункциякоры надпочечников неклассическая форма и влияние гиперандрогении на репродуктивную систему женщин//тезисы к VI всероссийский конгресс эндокринологов. М., 2012. С. 490.

15. Карева М.А. Адреногенитальный синдром: современные аспекты диагностики и лечения//Фарматека. 2011. 0 (Спецвыпуск) С. 34-38.

16. Китаев Э.М. Поликистоз яичников. К вопросу о дефиниции синдрома поликистозных яичников//Проблемы репродукции. 2011.1. С.15-18.

17. Козловене Д., Казанавичус Г., Круминис В. Концентрации тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата и индекс свободных андрогенов крови у женщин с гирсутизмом/УПроблемы эндокринологии. 2008. 54(2). С. 42-45.

18. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков. 2-е изд.М.: МИА, 2001. 286 с.

19. Кондратенко И.В. Психологические особенности девочек-подростков и молодых женщин с аспе//Медико-социальные проблемы семьи. 2001. (3). С. 35-37.

20. Кохреидзе Н. А., Ульрих Е. А., Кутушева Г. Ф. Новые достижения в диагностике и терапии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у девочек/ТНаучно-практическая конференция Эндокринопатии в ювенильной гинекологии: Материалы. СПб., 2011. С. 45-51.

21. Левин Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников //Эндокринология Пер. с англ. Под ред. С. Лавина М. Практика, 1999. 1128 с.

22. Логачев М.Ф., Волкова E.H. Врожденная гиперплазия надпочечников: современные проблемы термиологии и лечения/ЯТедиатрия. 2012. 91(3). С 131-135.

23. Майоров А.Ю. Диагностические критерии сахарного диабета и других категорий гипергликемии//Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Медицинское информационное агенство, 2011. 808 е.: ил.

24. Малявская С. И. Клинико-физиологическая эволюция изолированного пубархе у девочек: Автореф. дис.докт. мед. наук. М. 2005, 25 с.

25. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Гинекологическая эндокринология: Клинические лекции: руководство для врачей. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.280 с.

26. Махрова И.А. Наследственная предрасположенность к метаболическому синдрому у детей: Дис. . канд. мед. наук. СПб., 2011.205 с.

27. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова JI.K. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. М.,2006. 35 с.

28. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников. М., 2005. 208 с.

29. Неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (этиология, патогенез, диагностика)/Соболева E.JI., Осиновская Н.С, Баранов B.C., Потин В.В.//Журнал акушерства. 2006 LV(2). С. 53-57.

30. Овсянникова Т.В., Гиперандрогения в гинекологии//Гинекологическая эндокринология/Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова T.B. М.: МЕДпресс-информ., 2008. С. 125 -158.

31. Основные принципы лечения больных с различными формами гиперандрогении/Саидова P.A., Арутюнян Э.М., Першина Е.В., Мамардашвили Р.Т.//Журнал акушерства и женских болезней. 2009. 1. С. 84-91.

32. Панфилова Е.В. Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 2006. 23с.

33. Плотникова Е.В., Скородок Ю.Л., Нагорная И.И. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (адрено-генитальный синдром): Методическое пособие. СПб.: Издание СПб ГПМА, 2010. 32с

34. Прилепская В.Н., Шулятьева H.H., Роговская С.И. Контрацептивы с антиандрогенным эффектом//Акушерство и гинекология. 2009. 1. С. 2123.

35. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Абдулаева Р.Г. Гормональная контрацепция у подростков и молодых женщин//Фарматека. 2009. 1(175). С. 10-16.

36. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». М.: Медиа Сфера, 2002. 380 с.

37. Репродуктивная эндокринология/Кроненберг Г.М., Мелмед TIT., Полонски К.С., Ларсен П.Р.//Эндокринология по Вильямсе// Пер. с англ. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ООО «Рид Элсивер», 2011. 416 с.

38. Репродуктивня функция у женщин с периферической гиперандрогенемией/Комаров Е.К., Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Добротворцева О.А//Журнал акушерства и женских болезней. 2009г. LVIII(4). С 57-61.

39. Синдром гиперандрогении в практике акушера-гинеколога, дерматолога и эндокринолога: современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии/Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Рагимова З.Э., Герасимович М.Ю. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. 112 с.

40. Скородок Ю. Л., Плотникова Е. В. Синдром гиперандрогении у детей и подростков: Учебно-методическое пособие. СПб., 2006. 14 с.

41. Соболева Е. Л., Потин В. В., Тарасова М. А. Гирсутизм: Пособие для врачей. СПб., 2007. 14 с.

42. Современные принципы патогенетической терапии пациенток с гиперандрогенными синдромами/Манухина Е.И. Геворкян М.А., Манухин И.Б.,Кузнецова Е.М., Студеная Л.Б.//Проблемы репродукции. 2011. 1.С. 54-59.

43. Телунц A.B. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек подростков/УГинекология. 2001. 4(1). С. 8-11.

44. Уварова Е. В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков//Лечащий врач. 2008. 3. С. 34-42.

45. Чагай Н.Б. Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2003. 24с.

46. Чагай Н.Б., Геворкян М.А. Функция коры надпочечников при синдроме поликистозных яичников//Проблемы репродукции. 2007. 4. С. 35-39.

47. Чагай Н.Б., Фадеев В.В. Сложности дифференциальной диагностики и терапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у пациенток репродуктивного возраста/УПроблемы репродукции. 2009. 3. С. 93-98.

48. Чернуха Г. Е., Валуева Л. Г., Сметник В. П. Метаболические эффекты стероидных апнтиандрогенов при лечении больных с синдромом поликистозных яичников/ЯТроблемы репродукции. 2004. 1. С. 19-24.

49. Шабалов Н.П. Детские болезни: учебник для вузов: В 2 т. 7-изд. СПб.: Питер, 2012. 880 с.

50. Шилин Д. Е. Ретроспективная оценка течения пубертата при синдроме гиперандрогени/Щроблемы эндокринологии. 1996. 42. С. 20-25.1. В » ItY /

51. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников. Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии //Consilium medicum. 2004. 9. С.683-688.

52. П1илин ДЕ. Коррекция метаболических и эндокринных нарушений при лечении гиперандрогении у девочек и девушек//Фарматека. 2003. 16. С.65-73.

53. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований: Лекции для адъюнктов и аспирантов. СПб., 2005. 266 с.

54. Adrenal steroidogenesis in very low birth weight preterm infants/Hingre RV, Gross SJ, Hingre KS, Mayes DM, Richman RA//J Clin Endocrinol Metab. 1994. 78. P. 266-270.i

55. Antiandrogens for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials/Swiglo BA, Cosma M, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, Erwin PJ, Montori VM//J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. 93. P. 1153-1160.

56. Attia GR., Rainey WE., Carr BR. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells//Fertil Steril. 2001. 76(3). P. 517-524.

57. Auchus RJ., Rainey WE. Adrenarche: Physiology, biochemistry and human disease//Clin Endocrinol (Oxf). 2009. 60. P 288-296.

58. Azziz R Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: a reappraisal/ZFertil Steril. 2005. 83(5). P. 1343-1346.

59. Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic Hirsutism//Endocrine Reviews. 2000.21(4). P. 347-362.

60. Azziz R, Dewailly D, Owerbch D. Nonclassic adrenal hyperplasia: Current Concepts//J Clin Endocrinol Metab. 1994. 78(4).P. 810-815.

61. Barth JH: The life-cycle of hair: Normal and abnormal growth patterns/ Reproductive Endocrinology, Surgery and Technology Adashi EY,Rock j.A, Rosenwaks Z (eds). Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996. P. 14891499.1. J. j 4

62. Biason-Lauber A, Zachmann M, Schoenle EJ. Effect of leptinn on cypl7 enzymatic activities in human adrenal cells: new insight in the onset of adrenache/ZEndocrinology. 2000. 141(4). P. 1446-1454.

63. Body shape and size and insulin resistance as early clinical predictors of hyperandrogenic anovulation in ethnic minority adolescent girls/Rieder J, Santoro N, Cohen HW, Marantz P, Coupey SM//J Adolesc Health. 2008. 43(2) P. 115-124.

64. Brodell LA, Mercurio MG. Hirsutism: Diagnosis and Management//Gender medicine. 2010. 7(2). P. 79-87.

65. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease//J Clin Endocrinol Metab. 1980. 50(1). P. 113-116.

66. Carmina E, Oberfield SE, Lobo RA. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents//Am J Obstet Gynecol. 2010 203(3). P. el-5.

67. Carrier status for steroid 21-hydroxylase deficiency is only one factor in the variable phenotype of acne/Ostlere LS, Rumsby G, Holownia P, Jacobs HS, Rustin MH, Honour JW//Clin Endocrinol (Oxf). 1998. 48. P. 209-215.

68. Clinical course of patients with nonclassical 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) diagnosed in infancy and childhood/Kashimada K, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, Saisho S, Mizutani S//Endocr J. 2008. 55(2). P 397-404.

69. Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the II-3-beta-hydroxysteroiddehydrogenase gene/Rhéaume E, Simard J, Morel Y, Mebarki F, Zachmann M, Forest MG, New MI, Labrie F//Nat Genet. 1992. 1(4) P. 239-245.

70. Consensus de la Société franchise d'endocrinologie sur l'hyperandrogénie feminine/Pugeat M, Déchaud H, Raverot V, Denuzière A, Cohen R, Boudou P; French Endocrine Society//Annales d'Endocrinologiae. 2010. 71. P. 3-8.1 i

71. CYP11B1 mutations causing non-classic adrenalhyperplasia due to 11 beta-hydroxylase deficiency/Joehrer K, Geley S, Strasser-Wozak EM, Azziz R, Wollmann HA, Schmitt K, Kofler R, White PC//Hum Mol Genet. 1997. 6. P. 1829-1834.

72. Dacou-Voutetakis C, Dracopoulou M. High incidence of molecular defects of the cyp21 gene in patients with premature adrenarche//J Clin Endocrinol Metab. 1999. 84(5). P. 1570-1574.

73. Dauber A, Feldman HA, Majzoub JA. Nocturnal dexamethasone versus hydrocortisone for the treatment of children with congenital adrenal hyperplasia//Int J Pediatr Endocrinol. 2010. 35(44). 186 -190

74. Detection and management of late-onset 21-hydroxylase deficiency in women with hyperandrogenism/ Young J, Tardy V, de la Perrière AB, Bachelot A, Morel Y; French Society of Endocrinology//Ann Endocrinol (Paris). 2010.71(1). P. 14-8.

75. Diamanti-Kandarakis E. PCOS in adolescents//Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2010. 24(2). P. 173 -183.

76. DiVall SA, Radovick S. Endocrinology of female puberty//Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009. 16. P. 1-4.

77. Dumesic DA, Herrmann RR, O'Brien AM. Estimated prevalence of undiagnosed glucose intolerance from hyperandrogenic anovulation among women requesting electrolysis//Int J Fertil Womens Med. 1997. 42(4). P. 255-260.

78. Dunaif A, Thomas A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med. 2001. 52. P. 401-419.

79. Ehrmann A. D. Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med. 2005. 352. P. 1223 -1236.

80. Emadi-Konjin P, Bain J, Bromberg IL. Evaluation of an algorithm for calculation of serum 'bioavailable' testosterone (BAT)//Clin Biochem 2003. 36. P. 591-596

81. Endocrinological markers for assessment of hyperandrogenemia in hirsute women/Mueller A, Cupisti S, Binder H, Kiesewetter F, Beckmann MW, Dittrich R//Horm Res. 2007. 67. P. 35-41.

82. Escobar-Morreale HF, Sanchon R, San Millan JL. A prospective stady of the prevalence of nonclassic adrenal hyperplasia among womaen presenting with hyperandrogenic symptoms and sings//J. Clin Endocrinol Metab. 2008. 93(2). P. 227 -533

83. Eugster EA, Dimeglio LA,Wright JC. Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: A meta-analysis//.! Pediatr. 2001. 138. P. 26-32.

84. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline/Martin KA, Chang RJ,1. A*

85. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism/Carmina E, Rosato F, Janni A, Rizzo M, Longo RA//J Clin Endocrinol Metab. 2006 91(1). P. 2-6.

86. Falhammar H, Thoren M, Hagenfeldt K. A 31-year-old woman with infertility and polycystic ovaries diagnosed with non-classic congenital adrenal hyperplasia due to a novel CYP21 mutation//J Endocrinol Invest. 2008.31(2). P. 176-80.

87. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women//J Clin Endocrinol Metab. 1961. 21. P. 1440-1447.

88. Genetic defects in the cyp21a2 gene in heterozygous girls with premature adrenarche and adolescent females with hyperandrogenemia/Neocleous V, Shammas C, Phedonos A, Karaoli E,

89. Kyriakou A, Toumba M, Phylactou L, Skordis N//Georgian Med News. 2012.210. P. 40-47.

90. Harrison S., Bergfild W.F., Somani N. Update on the management of hirsutism//Cleve Clin J Med. 2010. 77(6). P. 388-398.

91. Ibanez L, Diaz R, Lopez-Bermejo A, Marcos MV. Clinical spectrum of premature pubarche: Links to metabolic syndrome and ovarian hyperandrogenism//Rev Endocr Metab Disord. 2009. 10. P. 63-76.

92. Ibanez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenarche-normal variant or forerunner of adult diseas?//Endocr Rev. 2000. 21(6). P. 671-696.

93. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women/Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, Haak HR, van de Velde CJ//N Engl J Med. 1994. 331(15). P. 968-973.

94. Idiopathic hirsutism: An uncommon cause of hirsutism in Alabama/Azziz R, Waggoner WT, Ochoa T, Knochenhauer ES, Boots LR//Fertil Steril. 1998. 70. P. 274 -278.

95. Inactivating PAPSS2 mutations in a patient with premature pubarche/ Noordam C., Dhir V., Nelis J. C. et al. Inactivating PAPSS2 mutations in a patient with premature pubarche//N Engl J Med. 2009. 360 P. 2310-2318.

96. Is Heterozygositi fort the steroid-21-hydroxilase deficiency responsible for hirsutism, premature pubarche, early puberty in children?/Knorr D, Bidlingmaier F, Holler W, Kuhnle U, Meiler B, Nachmann A//Acta Endocrinol. 1986. 279. P. 284-289.

97. Isolated precocious pubarche: an approach/ Balducci R, Boscherini B, Mangiantini A, Morellini M, Toscano V//J Clin Endocrinol Metab. 1994. 79. P. 582-589.

98. Joint LWPES/ESPE CAH Working Group.Consensus Statement on 21-Hydroxylase Deficiency from The European Society for Pediatric Endocrinology and The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society//J- Clin EndocrinolMetab. 2002. 87. P. 4048^1053

99. Kahal H, Atkin LS, Sathyapalan T. Pharmacological Treatment of Obesity in Patients with Polycystic Ovary Syndrome//Journal of Obesity. 2011. Article ID 402052, 6 pages

100. Kaplowitz PB. Link between body fat and the timing of puberty//Pediatrics. 2008. 121. P. 208-217.

101. Lobo R. Androgen Excess in the infertile woman//Gynecol. Clin, in North America. 1988. 14(4). P. 652-657.

102. Low-dose flutamide in the treatment of hyperandrogenism in adolescents/Pizzo A, Borrielli I, Mastroeni MT, Fattori A, Dugo C, Dugo N, Dinatale A//Minerva Pediatr. 2008. 60(6). P 1357-1366.

103. Luciano A.A., Chapler F.K., Sherman B.M. Hyperprolactinemia in polycystic ovary syndrome//Fertil Steril. 1984. 41(5). P. 719-725.

104. Ly PL, Handelsman DJ. Empirical estimation of free testosterone from testosterone and sex hormone-binding globulin immunoassays//Eur J Endocrinol. 2005. 152. P. 471-478.

105. Mastoracos G, Kolipoulos C, Creatas G. Androgen and lipid profies in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives//Fertil Steril. 2002. 5(77). P. 919927.

106. Metformin has direct effects on human ovarian steroidogenesis/Mansfield R, Galea R, Brincat M, Hole D, Mason H//Fertil Steril.2003. 79(4). P. 956-962.

107. Miller WL. Androgen synthesis in adrenarche//Rev Endocr Metab Disord. 2009. 10(1). P. 3-17.

108. Mofid A., Alinaghi S. A., Zandieh S., Yazdani T. Hirsutism//Int J Clin Pract 2008. 62(3). P. 433-443.

109. Molecular biology of the 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta5-delta4 isomerase gene family Simard J, Ricketts ML, Gingras S, Soucy P, Feltus FA, Melner MH//Endocr Rev. 2005. 26(4). 525-582.

110. Morel Y, Miller WL. Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency//Adv.Hum.Genet. 1991.20. 1-68.

111. Nader S.Adrenarche and polycystic ovary syndrome: a tale of two hypotheses//Journal of pediatric and adolescent gynecology. 2007. 20(6). P. 353-360.

112. New MI, Gertner JM, Speiser PW, Del Balzo P. Growth and final height in classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J Endocrinol Invest. 1989. 12. P. 91-95.

113. New M. Extensive clinical experience: Nonclassical 21-Hydroxylase Deficiency//.!. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. 91(11). P. 4205-4214.

114. Ojaniemi M., Tapanainen P., Morin-Papunen L. Management of Polycystic Ovary Syndrome in Childhood and Adolescence//Hormon research in pediatrics. 2010. 47. P. 372-375.

115. Omar H.A., Logsdon S., Richards J. Clinical Profiles, Occurrence, and Management of Adolescent Patients with HAIR-AN Syndrome//The Scientific World journal. 2004. 4. P. 507-511.

116. Pasquali R, Gambineri A. Targeting insulin sensitivity in the treatment of polycystic ovary syndrome//Expert Opin Ther Targets. 2009. 10. P. 12051226.

117. Plewig G, Cunliffe WJ, Binder N, Höschen K Efficacy of an oral contraceptive containing EE 0.03 mg and CMA 2 mg (Belara) in moderate acne resolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III trial//Contraception. 2009. 80(1). P. 25-33.

118. Plouffe L. Disorders of excessive hair growth in the adolescent//Obstet Gynecol Clin North. 2000. 27(1). P. 79-99.

119. Precocious Pubarche: Distinguishing Late-Onset Congenital Adrenal Hyperplasia from Premature Adrenarche/Armengaud JB, Charkaluk ML, Trivin C, Tardy V, Bréart G, Brauner R, Chalumeau M//J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94(8). P. 2835-2840.

120. Precocious pubarche: Experience in 173 cases/Eyzaguirre FC, Bancalari R, Youlton R, Román R, Silva R, García H, Mericq V//Rev Méd Chile. 2009. 137. P. 31-38.

121. Regarding the consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology/Creighton S//J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(7). .P. 3454-3456.

122. Rosenfield R .L. Clinical review: identifying children at risk for polycystic ovary syndrome//J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92(3). 787-796.

123. Rosenfield R. L. Clinical practice. Hirsutism//N Engl J Med. 2005. 353. P. 2578-2588.

124. Rosenfield R. Mechanism of hyperandrogenism in Polycystic ovary syndrome. Ed. R. Homburg. 2001. P. 51-61

125. Rumsby G. Genottype-phenotype analysis late onset 21-hydroxylase deficiency in comparison to the classical forms//Clin. Endocrinol. 1998. 48. P. 707-711.

126. Saenger P, Dimartino-Nardi J. Premature adrenarche//J Endocrinol Invest. 2001. 24(9). P 724-733.

127. Sawaya ME, Shalita AR. Androgen receptor polymorphisms (CAG repeat lengths) in androgenetic alopecia, hirsutism, and acne//J Cutan Med Surg. 1998. 3. P. 9-15.

128. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study/Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fox L, Boots LR//Fertil Steril. 1999. 72. P. 915-925.

129. Sheehan MT. Polycystic ovarian syndrome: diagnosis and management//Clinical medicine and research. 2004. 2(1). P. 13-27.

130. Speiser PW. Nonclassic adrenal hyperplasia//Rev Endocr Metab Disord. 2009. 10. P. 77-82.

131. Spritzer PM. Etiological diagnosis of hirsutism and implications for the treatment//Rev Bras Ginecol Obstet. 2009. 31(1). P. 41-47.

132. Sultan C, Paris F.Clinical expression of polycystic ovary syndrome in adolescent girls. Fertil Steril. 2006. 86. P. 1-6.

133. Swingler R, Awala A, Gordon U. Hirsutism in young women//2009. 11(2), P. 101-107.

134. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database: CYP21A2 allele nomenclature. Update.21-Mar-2011. URL: http://www.cypalleles.ki.se, дата обращения (14.03.12)

135. The risk of hepatotoxicity during long-term and low-dose flutamide treatment in hirsutism/Dikensoy E, Balat O, Pence S, Akcali C, Cicek H//Arch Gynecol Obstet. 2009. 279(3). P. 321 -327.

136. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS)//Hum. Reprod. 2004. 19. P. 41-47.

137. Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the androgen excess and polycystic ovary syndrome society/Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, Hoeger KM, Norman RJ//Fertil Steril. 2009. 92(6). P. 1966-1982

138. Tsilchorozidou Т., Overton C., Convway G.S. The pathophysiology of polycystic ovary Syndrome//Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004. 60. P. 1-17.

139. Utriainen P, Jaskelainen J, Romppanen J, Youtilainen R. Childhood Metabolic Syndrome and Its Components in Premature Adrenarche//J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92(11).P. 4282^1285.

140. Vuguin P.M. Interventional studies for polycystic ovarian syndrome in children and adolescents//Ped Health. 2010. February. 4(1). P. 59-73.

141. Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Total testosterone and DHEAS levels as predictors of androgen-secreting neoplasms: a populational study//Gynecol Endocrinol. 1999. 13. P. 394-400.

142. Williams RM, Ward CE, Hughes IA. Premature Adrenarche//Arch Dis Child. 2012. 97(3). P. 250-254.