Дифференциальная диагностика и патогенетическая терапия врожденной гиперплазии коры надпочечников и синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, доктор медицинских наук Соболева, Елена Леонидовна

• Соболева, Елена Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Соболева, Елена Леонидовна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Андрогензависимая дермопатия у женщин: клинические проявления и принципы лечения.

2.2. Этиология, патогенез, клиника и лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН).

2.2.1. Биосинтез гормонов в коре надпочечников.

2.2.2. Этиология ВГКН.

2.2.3. Патогенез ВГКН.

2.2.4. Клиническая картина классической формы ВГКН.

2.2.5. Лечение больных классической формой ВГКН.

2.2.6. Неклассическая форма (НФ) ВГКН.

2.2.7. Диагностика НФ ВГКН.

2.2.8. Клиническая картина НФ ВГКН.

2.2.9. Лечение больных НФ ВГКН.

2.3. Этиология, патогенез, клиника и лечение синдрома поликистозных яичников (СПЯ).

2.3.1. Этиология СПЯ.

2.3.2. Патогенез СПЯ.

2.3.3. Клиническая картина СПЯ.

2.3.4. Данные лабораторного обследования при СПЯ.

2.3.5. Лечение больных СПЯ.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Общая характеристика обследованных больных.

3.2. Методы исследования.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С

ГИПЕРАНДРОГЕНЕМИЕЙ РАЗЛИЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ.

4.1. Характеристика больных неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников.

4.1.1. Клиническая характеристика больных НФ ВГКН.

4.1.2. Результаты лабораторного обследования больных НФВГКН.

4.1.3. Результаты эхографического исследования органов малого таза у больных НФ ВГКН.

4.2. Характеристика больных синдромом поликистозных яичников.

4.2.1. Клиническая характеристика больных СПЯ.

4.2.2. Результаты лабораторного обследования больных СПЯ

4.2.3. Результаты эхографического исследования органов малого таза у больных СПЯ.

4.3. Характеристика больных с симптомами андрогензависимой дермопатии неясного происхождения.

4.3.1. Клиническая характеристика больных с симптомами андрогензависимой дермопатии.

4.3.2. Результаты лабораторного обследования больных с симптомами андрогензависимой дермопатии.

4.3.3. Результаты эхографического исследования органов малого таза у больных с симптомами андрогензависимой дермопатии.

4.3.4. Сравнительный анализ данных клинического, лабораторного и эхографических исследований между двумя подгруппами 3 группы больных.

5. СПЕКТР МУТАЦИЙ В ГЕНЕ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРАНДРОГЕНЕМИЕЙ РАЗЛИЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ. .121 5.1. Результаты молекулярно-генетического обследования больных НФ ВГКН.

5.2. Результаты молекулярно-генетического обследования больных СПЯ.

5.3. Результаты молекулярно-генетического обследования больных с симптомами андрогензависимой дермопатии.

6. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МЕЖДУ СПЯ, НФ ВГКН И АНДРОГЕНЗАВИСИМОЙ ДЕРМОПАТИЕЙ НЕЯСНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ.

6.1. Сравнение клинической картины у трех исследуемых групп больных.

6.2. Сравнительный анализ данных лабораторного обследования у трех исследуемых групп больных.

6.3. Сравнительный анализ данных эхографического обследования у трех исследуемых групп больных.

6.4. Оценка результатов пробы с АКТГ.

6.5. Сравнительный анализ данных молекулярно-генетического обследования у больных трех исследуемых групп.

7. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

7.1. Результаты лечения больных НФ ВГКН.

7.1.1. Результаты применения глюкокортикостероидных препаратов в лечении больных НФ ВГКН.

7.1.2. Результаты применения антиандрогенов для лечения симптомов андрогензависимой дермопатии у больных НФ ВГКН.

7.1.2-1. Лечение вульгарных угрей.

7.1.2-2. Лечение гирсутизма.

7.2. Результаты лечения больных СПЯ.

7.2.1. Коррекция метаболических нарушений у больных СПЯ.

7.2.2. Результаты применения антиандрогенов у больных

7.2.3. Результаты применения агониста гонадотропин-рилизинг гормона у больных СПЯ.

7.2.4. Результаты лечения, направленные на восстановление репродуктивной функции у больных СПЯ.

7.2.5. Сравнение эффективности различных видов лечения СПЯ.

7.2.5-1. Влияние различных видов лечения СПЯ на секрецию гонадотропных гормонов гипофизом.

7.2.5-2. Влияние различных видов лечения СПЯ на продукцию андрогенов яичниками.

7.2.5-3. Влияние различных видов лечения СПЯ на размеры и структуру яичников.

7.2.5-4. Влияние различных видов лечения СПЯ на симптомы андрогензависимой дермопатии.

8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

9. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциальная диагностика и патогенетическая терапия врожденной гиперплазии коры надпочечников и синдрома поликистозных яичников»

Актуальность темы: Проблема диагностики и лечения заболеваний-сопровождающихся^ гиперандрогенемией, в. настоящее: времени является одной; из самых актуальных в; гинекологической- эндокринологии; Это связано* с: тем, что гиперандрогенемия может оказывать влияние на все стороны жизни женщины - начиная от внешности и заканчивая состоянием , репродуктивной функции; Наиболее частыми причинами гиперандрогенемии у женщин являются синдром поликистозных яичников (СПЯ) и неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (НФ ВГКН), а также нарушение синтеза фермента 5а-редуктазы и повышение чувствительности к андрогенам в тканях-мишенях, приводящее к развитию "идиопатического" гирсутизма [106, 108, 109;; 117]. Частота встречаемости СЕМ среди женщин репродуктивного возраста составляет 5-10% [58, 84, 96, 153], при этом частота встречаемости в структуре бесплодия - 8,5 - 12%, а среди женщин с эндокринным бесплодием частота возрастает до 30 - 40% [2, 172]. Частота НФ ВГКН широко варьирует в различных этнических группах и составляет среди европейцев 1:1000' а в гетерогенной популяции Нью-Йорка - 1:100 человек [185, 231]. У женщин с НФ ВГКН может быть нарушение функции яичников в виде нарушения менструального цикла (НМЦ) и ановуляции, приводящей к бесплодию [24, 212, 231]. Частота невынашивания беременности при НФ ВГКН может достигать 25% [167, 254].

До настоящего времени вопросы диагностики и лечения андрогензависимых состояний у женщин остаются до конца не изученными. Ввиду общности клинической симптоматики СПЯ и НФ ВГКН затруднена дифференциальная диагностика. При гормональном исследовании повышенный уровень дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С), андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, наблюдается у 20-30% больных СПЯ [307]. "Золотым стандартом" для диагностики НФ ВГКН считается проба с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) [231]. При уровне стимулированного- 17-гидроксипрогестерона (17:ОНП) более 30 нмоль/л устанавливается НФ ВГКН [61, 90, 140, 203, 263]. В нашей стране применяется препарат АКТГ пролонгированного действия - синактен-депо. Однако в настоящее время нет единой точки зрения о методике проведения и критериях оценки данной пробы. Кроме того, продолжается обсуждение вопроса о показаниях к проведению пробы с АКТГ. Часть авторов считает, что проведение пробы с АКТГ целесообразно только в том случае, если базальный уровень 17-ОНП в крови выше 6 нмоль/л [75, 101, 146]. Другие авторы полагают, что пробу с АКТГ следует проводить независимо от базального уровня 17-ОНП [176]. В настоящее время все большее распространение получает молекулярно-генетический метод обследования, больных с подозрением на НФ ВГКН. Хорошо известно, что наличие носительства мутаций в гене 21-гидроксилазы (21-Г) в гомозиготном- или компаундном гетерозиготном носительстве трактуется как наличие у больной ВГКН [231]. При этом остается открытым вопрос о том, вызывает ли гетерозиготное носительство мутаций в гене 21-Г развитие НФ ВГКН [24, 93, 102, 229, 231]. Кроме того, изучение спектра мутаций вгене 21-Г может помочь не только в плане диагностики НФ ВГКН, но и в плане профилактики рождения детей с классической формой ВГКН [101, 229, 230]. Риск рождения ребенка с классической формой ВГКН от матерей с НФ ВГКН составляет 2,5%, а ребенка с НФ ВГКН - 15% [254]. В настоящее время применение глюкокортикостероидов рекомендовано больным НФ ВГКН на этапе планирования беременности [117, 167, 231]. Однако в России достаточно часто назначение глюкокортикостероидов происходит уже после наступления беременности, на основании уровней 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата в крови. При этом в работе Храмовой Е. Б. [73] было убедительно доказано, что при беременности верификация-диагноза НФ ВГКН возможна только путем молекулярно-генетического исследования, а определение уровня адреналовых андрогенов в крови не является информативным. Для лечения симптомов андрогензависимой дермопатии широко применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), в.состав которых входят гестагены с антиандрогенной активностью; но1 остается не ясным вопрос о продолжительности и безопасности применения антиандрогенов [117,1451. Данные о применении агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-РГ) для лечения СПЯ и гирсутизма носят противоречивый характер. На фоне применения аГн-РГ у больных отмечалось подавление гонадотропной функции гипофиза, уменьшение объема яичников, уменьшение гирсутизма [69, 180, 190, 217]. В то же время Szilagyi А. и соавт. [188] не обнаружили уменьшения гирсутизма на фоне применения аГн-РГ. Некоторые авторы [117] указывают на более низкую эффективность терапии гирсутизма при применении аГн-РГ в сочетании, с КОК по сравнению с сочетанием КОК и ципротерона ацетата (ЦПА). Дискутируется вопрос о целесообразности предварительной подготовки больных СПЯ антиандрогенами и/или аГн-РГ перед индукцией овуляции [22, 112]. Кроме того, до настоящего времени-не решен вопрос о целесообразности и продолжительности применения глюкокортикостероидов у больных НФ ВГКН, предъявляющих жалобы на гирсутизм. По данным Spritzer Р. и соавт. [138] глюкокортикостероиды не уменьшают выраженность гирсутизма, в то время как на фоне ципротерона ацетата наблюдается редукция гирсутизма. В представленных в 2010 году обзорах литературы [109, 117, 216] обобщающих данные мировых исследований, глюкокортикостероиды даже не рассматриваются как метод лечения гирсутизма. В то же время отечественные авторы [4, 74] рекомендуют применение глюкокортикостероидов для лечения гирсутизма, причем и во время беременности [74].

Все вышеизложенное определяет актуальность проблемы, связанной с диагностикой и лечением гиперандрогенемии у женщин.

Цель исследования состоит в разработке критериев диагностики и оптимизации патогенетических методов терапии врожденной гиперплазии коры надпочечников и синдрома поликистозных яичников.

Задачи исследования:

1. Выяснить диагностическую ценность клинических, гормональных и эхографических показателей для СПЯ и НФ ВГКН.

2. Установить диагностические критерии функциональной пробы с синтетическим аналогом АКТГ пролонгированного действия для диагностики НФ ВГКН.

3. Оценить частоту и характер метаболических нарушений у больных СПЯ.

4. Выяснить диагностическую ценность выявления мутаций' в гене 21-гидроксилазы для верификации НФ ВГКН.

5. Изучить эффективность применения глюкокортикостероидных препаратов у больных НФ ВГКН для лечения андрогензависимой дермопатии и нарушения репродуктивной функции.

6. Определить показания к применению метформина у больных' СПЯ.

7. Оценить эффективность применения комбинированных оральных контрацептивов, а также их сочетания с антиандрогенами и агонистами гонадотропин-рилизинг гормона для лечения больных СПЯ.

8. Выяснить клиническую эффективность медикаментозной терапии андрогензависимой дермопатии.

Научная новизна и значимость

Показано, что подъем уровня 17-ОНП в крови в ответ на стимуляцию пролонгированным препаратом АКТГ выше 26 нмоль/л указывает на наличие НФ ВГКН с высокой точностью предсказания (91,2%). Впервые проведен анализ гетерозиготного носительства мутаций в гене 21-гидроксилазы у больных с андрогензависимой дермопатией независимо от генеза заболевания. Выявлена высокая частота нарушения репродуктивной функции у гетерозиготных носителей мутаций в гене 21-гидроксилазы независимо от результатов пробы с АКТГ. Обнаружено, что при нормальной пробе с АКТГ могут быть выявлены мутации в гене 21-гидроксилазы в виде компаундного гетерозиготного носительства, указывающие на наличие НФ ВГКН. Показано, что при СПЯ нормогонадотропная недостаточность яичников в виде хронической ановуляции встречается у подавляющего числа больных. При этом установлено, что при СПЯ значительно чаще наблюдается повышение секреции гонадотропинов гипофизом, сопровождающееся нарушением функции яичников в виде хронической ановуляции, чем у больных НФ ВГКН. В то же время содержание базального и стимулированного 17-ОНП в крови больных СПЯ не отличается от показателей у здоровых женщин и значительно ниже, чем у больных НФ ВГКН, что свидетельствует об отсутствии дефекта синтеза надпочечниковых андрогенов. Установлено, что нарушение толерантности к глюкозе выявляется у трети больных СПЯ и встречается с одинаковой частотой при нормальной и избыточной массе тела. При этом более выраженная гиперинсулинемия наблюдается при наличии избытка массы тела. Показано, что развитие гирсутизма связано не только с гиперандрогенемией, но и с рецепцией андрогенов в тканях, на что указывает отсутствие корреляции между уровнем андрогенов в крови и гирсутным числом, независимо от этиологии гиперандрогенемии.

Продемонстрировано, что применение патогенетической терапии глюкокортикостероидами у больных НФ ВГКН на этапе восстановления репродуктивной функции приводит к снижению частоты невынашивания беременности. Установлено, что применение антиандрогенов в составе комбинированных оральных контрацептивов у больных СПЯ является патогенетическим методом лечения, приводящим к нормализации секреции гонадотропинов гипофизом, андрогенов яичниками и к нормализации объема яичников. Разработаны медикаментозные принципы лечения андрогензависимой дермопатии.

Практическая значимость

Разработан алгоритм дифференциальной диагностики гиперандрогенемии различного происхождения, включающий в себя данные гормонального, ультразвукового, молекулярно-генетического исследования и функциональной пробы с препаратом АКТГ пролонгированного действия. Доказана необходимость проведения пробы на толерантность к глюкозе всем больным СПЯ с определением уровня инсулина натощак для своевременного выявления гиперинсулинемии и/или нарушения углеводного обмена и назначения патогенетической терапии. Показана целесообразность проведения предварительной медикаментозной подготовки больных СПЯ перед индукцией овуляции. Обнаружена высокая эффективность применения терапии глюкокортикостероидами у больных НФ ВГКН для восстановления репродуктивной функции. Установлено, что применение глюкокортикостероидов не приводит к уменьшению степени выраженности гирсутизма у больных НФ ВГКН. Продемонстрирована высокая эффективность применения комбинированных оральных контрацептивов, содержащих гестаген с антиандрогенным действием (ципротерона ацетат, дроспиренон) при лечении симптомов андрогензависимой дермопатии (вульгарных угрей, гирсутизма). Установлено, что ципротерона ацетат имеет дозозависимый эффект, в связи с чем при тяжелых формах гирсутизма целесообразно применение комбинированных оральных контрацептивов в сочетании с ципротерона ацетатом.

Апробация и внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования используются в работе отделения гинекологической эндокринологии, научно-поликлинического отделения и лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней НИИ- АГ им. Д. О: Отта СЗО РАМН. Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций № 9 и № 20, используются в учебно-педагогической работе кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии СПб Государственного Университета и кафедры акушерства и гинекологии СПб Государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова.

Материалы диссертации представлены на III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), на- научно-практической конференции молодых ученых и врачей (Москва, 1996), на II съезде Российской ассоциации врачей акушеров-гинекологов (Москва, 1997), на Балтийской конференции акушеров-гинекологов (Санкт-Петербург, 1999), на юбилейной Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова (Санкт-Петербург, 2000), на IV Всероссийском конгрессе эндокринологов "Актуальные проблемы современной эндокринологии" (Санкт-Петербург, 2001), на конференции "Контрацепция и гиперандрогенемия" (Архангельск, 2002), на отчетной конференции акушеров-гинекологов в Мурманске и Новгороде в 2002г., на конференции "Новые горизонты гинекологической эндокринологии" (Москва, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы", посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Д. Я. Шурыгина (Санкт-Петербург, 2003), на отчетной конференции акушеров-гинекологов Петрозаводска в 2003году, на Европейской конференции "European human genetic conference" (Прага, 2005), на конференции "Гиперандрогенемия у женщин" для акушеров-гинекологов и эндокринологов (Псков, 2006), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов "Высокие медицинские технологии в эндокринологии" (Москва, 2006), на Международном конгрессе "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии" (Москва 2006), на конференции "Метаболический синдром у женщин" (Санкт-Петербург, 2006г), на конференции "Современная контрацепция" (Сыктывкар? 2007)' и на отчетной конференции эндокринологов (Сыктывкар, 2009), на конференции "Эндокринное бесплодие у женщин" (Тюмень, 2010), и на конференции "Гиперандрогенемия у женщин" (Калининград, 2010), на V Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2011); на ежегодных семинарах, проводимых для врачей России, стран СНГ и ближнего зарубежья в ИАГ им. Д.О. Отта "Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии". Результаты работы также были доложены на научно-практических семинарах для акушеров-гинекологов и эндокринологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (2003-2010), на заседании акушеров-гинекологов Ленинградской области (2006), на обществе эндокринологов Санкт-Петербурга (2009), на обществе акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга (1998, 2007, 2011).

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 15 в. ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, одно учебное пособие для врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Повышенное содержание общего и свободного тестостерона, андростендиона и низкий уровень глобулина, связывающего половые стероиды, в крови больных СПЯ обусловлено гиперсекрецией лютеинизирующего гормона гипофизом и гиперинсулинемией. При этом реакция 17-гидроксипрогестерона на экзогенный АКТГ не нарушена.

2. Диагностическими признаками НФ ВГКН являются мутации в гене 21-гидроксилазы (мутация сплайсинга во 2 интроне, делеция гена в 3 экзоне, И72Ы в 4 экзоне, У237Е в 6 экзоне, У281Ь в 7 экзоне, С>318Х в 8 экзоне, "химерные" гены 1-го и 2-го типа в гомозиготном, гетерозиготном и компаундном носительстве) и/или повышение базального и стимулированного АКТГ уровня 17-гидроксипрогестерона в крови. Повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в крови в ответ на экзогенный АКТГ более 26 нмоль/л указывает на наличие НФ ВГКН с точностью 91,2%.

3. Терапия глюкокортикостероидами является высокоэффективным методом лечения нарушения репродуктивной функции у больных НФ ВГКН, приводящим к восстановлению фертильности у большинства больных и значительному снижению частоты невынашивания беременности.

4. Комбинированные оральные контрацептивы, в состав которых входят рецепторные антагонисты андрогенов (ципротерона ацетат, дроспиренон) вызывают у больных СПЯ через 3 месяца лечения нормализацию секреции лютеинизирующего гормона гипофизом, размеров яичников и продукцию ими андрогенов.

5. Ципротерона ацетат оказывает дозозависимый эффект на снижение гирсутного числа у больных как с овариальной, так и с надпочечниковой гиперандрогенемией.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Соболева, Елена Леонидовна

9. ВЫВОДЫ

Неклассическая форма врожденной гиперплазии^ коры надпочечников» (НФ ВГКН) сопровождается нормогонадотропной недостаточностью-яичников у 77% женщин, из них в виде хронической ановуляции у 89% и лютеиновой недостаточности - у 11% больных. Овариальная недостаточность проявляется нарушением менструального цикла у 81% больных, которое у большинства, женщин (80%) проявляется опсоменореей, реже - вторичной (16%), первичной аменореей (3%) и меноррагией (1%). Симптомы андрогензависимой дермопатии наблюдаются у 92% больных НФ ВГКН. Избыток массы тела встречается относительно редко - у 17% больных. Содержание в крови больных НФ" ВИСН' свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, 17-гидроксипрогестерона и дигидротестостерона достоверно превышает аналогичные показатели как у здоровых женщин, так и у больных синдромом поликистозных яичников (СПЯ). Повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в крови в ответ на стимуляцию АКТГ выше 26 нмоль/л указывает на наличие НФ ВГКН с точностью предсказания 91,2%.

Эхографическая картина органов малого таза у большинства больных НФ ВГКН характеризуется уменьшением объема матки при нормальном объеме яичников. Вторичный поликистоз яичников встречается у 10% больных.

Синдром поликистозных яичников у 99,3% женщин репродуктивного возраста сопровождается нормогонадотропной недостаточностью яичников. Хроническая ановуляция встречается у 90% больных, у 10% - лютеиновая недостаточность. Наиболее частым нарушением менструального цикла является опсоменорея (78,2%). Частота встречаемости вторичной аменореи составляет 14,5%, первичной аменореи - 2,1%, меноррагии встречаются у 5,2% больных.

Клинические проявления андрогензависимой дермопатии в виде вульгарных угрей и гирсутизма наблюдаются у 85,8% больных СПЯ.

5. Синдром поликистозных яичников характеризуется гиперсекрецией ЛГ гипофизом, о чем свидетельствует повышение соотношения ЛГ/ФСГ более 2, встречающееся у 44% больных СПЯ. Содержание в, крови больных СПЯ тестостерона, свободного тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата и дигидротестостерона достоверно превышает аналогичные показатели у здоровых женщин. Содержание базального и стимулированного 17-гидроксипрогестерона в крови больных СПЯ не отличается от показателей у здоровых женщин, что указывает на отсутствие дефекта синтеза надпочечниковых андрогенов. Вторичная гиперпролактинемия выявляется у 8,7% больных.

6. Эхографическая картина органов малого таза при СПЯ характеризуется увеличением объема яичников у 81,2% больных. Фолликулы располагаются по периферии яичника у 76% больных, гиперплазия стромы выявляется у 83% больных. Имеется положительная корреляция между объемом яичников и числом антральных фолликулов в них.

7. Избыточная масса тела выявляется у 39% больных СПЯ, наиболее часто - избыток массы тела (21%) и ожирение I степени (13%). При увеличении индекса массы тела в 1,5 раза возрастает гирсутное число, при этом наблюдается снижение содержания в крови глобулина, связывающего половые стероиды, и в 2 раза увеличивается значение индекса свободного андрогена.

8. Нарушение толерантности к глюкозе встречается у 36% больных СПЯ. При этом у половины больных с нарушением толерантности к глюкозе отсутствует избыток массы тела. Гиперинсулинемия приводит к гиперандрогенемии и гирсутизму, о чем свидетельствует наличие положительной корреляции между уровнем инсулина в крови натощак и индексом свободного андрогена, а также между уровнем инсулина натощак и гирсутным числом у больных с нарушением толерантности к глюкозе.

9. У 50% больных НФ ВГКН выявляются мутации в гене' 21-гидроксилазы: мутация сплайсинга во1 2 интроне, делеция гена в 3 экзоне, 1172К в 4 экзоне,, У237Е в-6 экзоне, У281Ь в 7 экзоне, С>318Х в 8 экзоне, "химерные"' гены 1-го и 2-го типа в гомозиготном; гетерозиготном и компаундном носительстве. При. СПЯ мутации-в гене 21-гидроксилазы не выявляются, что указывает на необходимость проведения молекулярно-генетического исследования как одного из этапов, диагностики НФ ВГКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Отсутствие взаимосвязи между наличием мутаций в гене 21-гидроксилазы и базальным уровнем 17-гидроксипрогестерона в крови указывает на необходимость дополнительного проведения пробы с АКТГ для диагностики НФ ВГКН.

10. Андрогензависимая дермопатия неясного происхождения у 58,7% . больных сопровождается нормогонадотропной недостаточностью яичников (70,5% больных - ановуляция, 29,5% - лютеиновая недостаточность). Содержание в крови общего и свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата и дигидротестостерона достоверно выше этих показателей у здоровых женщин, но ниже, чем у больных НФ ВГКН и СПЯ. Несмотря на нормальный базальный и стимулированный уровень 17-гидроксипрогестерона в крови, у 44% больных выявляются мутации в гене 21-гидроксилазы (У237Е в 6 экзоне, У281Ь в<7 экзоне, С>318Х в 8 экзоне, "химерные" гены 1-го и 2-го типа), что говорит в пользу наличия у них НФ ВГКН.

11. Использование глюкокортикостероидных препаратов у больных НФ ВГКН с целью лечения гирсутизма является неэффективным. Применение глюкокортикостероидов на этапе планирования беременности у больных с нарушением репродуктивной функции приводит к восстановлению регулярного овуляторного менструального цикла у 83% больных и наступлению беременности у 77,5% женщин, которые заканчиваются родами у 93,6% из них.

12. Использование метформина у больных СИЯ; приводит к уменьшению-гиперинсулинемииш нормализации углеводного обменам что,< указывает, на целесообразность его применения- для коррекции метаболических нарушений]

13. Применение у больных СПЯ рецепторных антагонистов андрогенов в составе комбинированных оральных контрацептивов, а также в сочетании с дополнительным приемом ципротерона ацетата, приводит к нормализации секреции гонадотропинов гипофизом и андрогенов? яичниками через 3 месяца лечения. Нормализация структуры яичников происходит через 6-12 месяцев лечения и зависит от дозы антиандрогена. Подавление гонадотропной функции? гипофиза с помощью агониста гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с. комбинированными оральными контрацептивами сопровождается нормализацией содержания андрогенов в крови больных СПЯ, размеров и структуры яичников уже через 3 месяца лечения.

14. Высокоэффективным методом лечения андрогензависимой дермопатии независимо от этиологии заболевания является использование антиандрогенов в составе комбинированных оральных контрацептивов и их сочетания с дополнительным приемом-ципротерона ацетата. Дозозависимый эффект при лечении гирсутизма проявляется через 6 месяцев и возрастает с увеличением продолжительности лечения. Через 2 года терапии нормализация гирсутного числа происходит более чем у 80% больных с гирсутизмом.

10. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики НФ ВГКН целесообразно использовать, определение базального уровня 17-ОНП в, крови в фолликулярную фазу цикла. На наличие НФ* ВГКН указывает уровень 17-ОНП в крови более 15 нмоль/л. При более низких значениях показано! проведение пробы, с синтетическим аналогом АКТГ пролонгированного действия и молекулярно-генетического исследования гена 21-гидроксилазы. Повышение содержания 17-ОНР в крови через 9 часов после введения препарата АКТГ пролонгированного действия более 26 нмоль/л и/или наличие мутаций в гене 21-гидроксилазы позволяет установить наличие заболевания.

2. В алгоритм диагностики СПЯ необходимо включать оценку функции яичников, уровня андрогенов в крови и данных ультразвукового исследования органов малого таза. Наличие недостаточности яичников в виде ановуляции или лютеиновой недостаточности в сочетании с гиперандрогенемией в виде повышения уровней общего и свободного тестостерона, андростендиона в крови и снижение глобулина, связывающего половые стероиды, а также увеличение объема яичников и числа фолликулов в них при нормальных значениях 17-ОНР в крови на пробе с АКТГ свидетельствует о СПЯ.

3. При наличии у больной НФ ВГКН носительства "тяжелых" мутаций (отвечающих за развитие классической формы заболевания) при планировании беременности показано проведение молекулярно-генетического исследования гена 21-гидроксилазы у супруга больной. При обнаружении носительства мутаций в гене 21-гидроксилазы у обоих супругов при наступлении беременности целесообразно проведение пренатальной диагностики для своевременного выявления классической формы ВГКН у плода.

4. Больным НФ ВГКН на этапе планирования беременности показано назначение глюкокортикостероидов. При отсутствии восстановления овуляторного менструального цикла возможно применение индукции овуляции или методов вспомогательных репродуктивных технологий! на фоне применения терапии глюкокортикостероидами.

5. Как больным с недостаточностью функции яичников и симптомами андрогензависимой дермопатии, так и больным с "идиопатическим" гирсутизмом при планировании беременности показано проведение исследования гена 21-гидроксилазы. При обнаружении у них гетерозиготного носительства "тяжелых" мутаций или в сочетании с "легкими" (отвечающими за развитие неклассической формы заболевания) мутациями или с "химерными" генами целесообразно таких больных расценивать как имеющих НФ ВГКН.

6. Больным с подозрением на СПЯ, независимо от массы тела, необходимо проведение пробы на толерантность к глюкозе и определение базального уровня инсулина в крови. При выявлении нарушения толерантности к глюкозе и/или гиперинсулинемии показана диетотерапия в сочетании с метформином.

7. Для подготовки больных СПЯ к индукции овуляции целесообразно использовать терапию аГн-РГ в сочетании с КОК в течение 3 месяцев или терапию КОК в сочетании с 10 мг ципротерона ацетата в течение 3-6 месяцев. Переход к стимуляции овуляции осуществляется после нормализации гормональных показателей и ультразвуковых параметров яичников.

8. Женщинам с симптомами андрогензависимой дермопатии как овариального, так и надпочечникового генеза показана терапия КОК, в состав которых входят рецепторные антагонисты андрогенов, а также их сочетание с антиандрогеном (ципротерона ацетатом). Для лечения угревой сыпи и гирсутизма легкой степени предпочтение следует отдавать монотерапии КОК, содержащими дроспиренон или ципротерона ацетат.

Лечение выраженного гирсутизма целесообразно начинать с применения комбинированной терапии: сочетание КОК с 10 мг ципротерона ацетата. После достижения выраженного клинического улучшения осуществляется переход на монотерапию КОК с антиандрогенным действием. После достижения ремиссии гирсутизма или угревой сыпи больным целесообразно продолжение применения КОК ввиду высокого риска рецидива симптомов андрогензависимой дермопатии на отмене лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Соболева, Елена Леонидовна, 2011 год

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов и др.; ред. И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М., 2009. - 103с.

2. Алиева, Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Э.А. Алиева. М., 1991. - 44с.

3. Баранов, В.Г. Руководство по клинической эндокринологии / В.Г. Баранов. — Л., 1977. 663с.

4. Башмакова, Н.В. Неклассическая врожденная дисфункция коры надпочечников в практике акушера-гинеколога / Н.В. Башмакова, Е.Г. Дерябина // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - Т. 5, №3.-С. 14-18.

5. Бебия, З.Н. Роль антимюллеровского фактора в патогенезе синдрома поликитозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / З.Н. Бебия. -СПб., 2001.- 18с.

6. Безуглова, Н.Г. Клинико-диагностическая характеристика и лечение девушек-подростков с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г. Безуглова. СПб., 2005. - 20с.

7. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв / B.C. Корсак и др. // Проблемы репродукции. 1996. - №4. - С. 63-67.

8. Гаспаров, A.C. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных СПЯ: автореф. дис. . д-ра мед. наук /A.C. Гаспаров. М., 1996.

9. Геворкян, М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / М.А. Геворкян. — М., 2001.

10. Гиперандрогения и акне в практике гинеколога и дерматолога: вопросыдиагностики и терапии / Ю.С. Доброхотова и др. // Русский мед. журнал. 2008. - № 1. - С. 54-56.

11. Глазкова, О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия у пациенток с хронической" ановуляцией и гиперандрогенией: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.И. Глазкова. М.,1999.

12. Гомболевская, С.Л. Гиперандрогенная дермопатия^ при синдроме поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Л. Гомболевская: — М., 1997.

13. Гончаров, Н.П. Биохимические маркеры врожденной дисфункции коры надпочечников и нарушений стероидогенеза / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова // Проблемы эндокринологии. 2007. - №1. - О. 30-33.

14. Городецкая, М. Д. Оптимизация метаболической терапии у пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / М. Д. Городецкая. М.,'2002. - 23с.

15. Гринвальд, Д.В. Инсулиноподобный фактор роста 1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников:, автореф. дис. . канд. мед. наук / Д. В. Гринвальд. СПб., 2007. - 22с.

16. Гуриев, Т.Д. Лапароскопическая эндотермокоагуляция в лечении синдрома поликистозных яичников / Т.Д. Гуриев, И.П. Сидорова, М.И. Поддубный // Акушерство и гинекология. 1997. - №4. - С. 33-35.

17. Гуркина, Е.Ю. Особенности течения препубертатного и пубертатного периода у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Ю. Гуркина. СПб, 2002.

18. Данченко, О.В. Эффективность и безопасность длительного применения препарата Диане-35 для лечения симптомов андрогенизации / О.В. Данченко, Н.Л. Шимановский // Русский медицинский журнал. 2000. - том 8, № 11. - С. 449-453.

19. Двуреченская, О.В. Использование комбинированных оральных контрацептивов для коррекции гиперандрогении у женщинфертильного возраста: автореф. дис. . канд. мед; наук / О.В. Двуреченская. — Краснодар, 2003. 22с.

20. Дедов, И.И. Половое развитие детей: норма и патология / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова. М., 2002.

21. Дедову И.И. Ожирение / И.И. Дедов, Г.Л. Мельниченко; — М:: МИА, 2004. 456с.

22. Дзенис, И.Г. Современные пути диагностики и профилактикинаследственной недостаточности 2 Г-гидроксилазы: автореф. дис.дра. мед. наук / И.Г. Дзенис. М:, 1995. - 53с.

23. Диденко, В;А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез / В;А. Диденко // Лабораторная медицина; 1999. -№ 6. -С. 49-57.

24. Дуринян, Э.Р. Клинико-патогенетическое; обоснование дифференциального подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / Э. Р.Дуринян.-М., 1997.

25. Златина, Е.А. Антиандрогены и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в терапии синдрома поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Златина. СПб., 2006. - 24с.

26. Инсулинорезистентность и методы ее диагностики / М.Г. Творогова и др. // Лабораторная медицина. 2003. - № 6. - С. 1-8.

27. Кабанова, Д.И. Восстановление естественной фертильносте и ЭКО у пациенток^ с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.И. Кабанова. М., 2004. - 26с.

28. Каушанская, JI.B. Особенности восстановления репродуктивной функции после оперативного лечения« различных форм синдрома поликистозных яичников автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.B. Каушанская. Ростов н/Д, 1999.

29. Качалина, Т. С. Гиперандрогения и невынашивание беременности / Т.С. Качалина // Российский вестник акушера-гинеколога. 2004. - № 3.-С.61-63.

30. Кириллова, Е.А. Клинические и генетические аспекты нарушений репродуктивной системы женщин: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е.А. Кириллова. М., 1989.

31. Кирмасова, A.B. Клинико-лабораторные фенотипы у пациенток молодого возраста с синдромом поликистозных яичников / A.B. Кирмасова, Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян //Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — №2. С. 52-55.

32. Клинико-гормональная и молекулярно-генетическая диагностика неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы у женщин репродуктивного возраста / Е. Б. Храмова и др. // Проблемы эндокринологии. 2008. - Т. 54, №1. - С. 16-20.

33. Комаров, Е. К. Нарушение регуляции функции надпочечников и яичников у женщин с гиперандрогенемией (патогенез, диагностика, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.К. Комаров. СПб., 1993. -44с.

34. Краснопольская, К.В. Характер изменений андрогенсекретирующей функции яичников после хирургического лечения синдрома-поликистозных яичников и его влияния на эффективность последующего экстракорпорального оплодотворения / К.В.

35. Краснопольская, Е.С. Булычева, C.JI. Горский // Акушерство и гинекология. 2009. - №1. - С. 49-52.

36. Кузнецова, И.В. Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников> / И.В. Кузнецова, В.Н. Коновалова // Акушерство и гинекология. 2004. — № 4. — С. 9-12.

37. Манухин, И.Б. Содержание ингибитора апоптоза у больных с синдромом поликистозных яичников / И.Б. Манухин, Н.Е. Кушлинский, М.А. Геворкян // Акушерство и гинкология. 2001. — № 6. — С. 33-36.

38. Мачулария, Т.С. Характеристика гормональной функции надпочечников и яичников у женщин с гирсутизмом: автореф. дис. . канд. мед. наук /Т.С. Мачулария. М., 1993.

39. Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников и их коррекция пиоглитазоном / Г.Е. Чернуха и др. // Проблемы репродукции. 2005. - Т.11, №3. - С. 54-59.

40. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза синдрома поликистозных яичников / E.H. Андреева и др. // Проблемы репродукции. 2007. - Т. 13, №6. - С. 29-35.

41. Назаренко, Т.А. Роль антимюллерова гормона в оценке овариального резерва / Т.А. Назаренко Н.Г. Мишиева Н.Д. Фанченко // Проблемы репродукции. 2005. - № 6. - С. 25-28.

42. Назаренко, Т.А. Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине / Т.А. Назаренко, Д.В. Дмитриев // Проблемы репродукции. 2007. - № 1.-С. 14-20.

43. Неклассическая форма врождённой дисфункции коры надпочечников у девочек-подростков / Е.В. Панфилова и др. // Проблемы эндокринологии. 2006.- Т. 52, №5.- С. 26-31.

44. Овсянникова, Т.В. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия / Т.В. Овсянникова, И.Ю. Демидова, О.И. Глазкова // Проблемы репродукции. — 1998. — № 6. — С. 5-9.

45. Ожирение и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / Е.В. Мищарина и др.; ред. Э.К. Айламазян. СПб., 2010. - 66с.

46. Осиновская, Н.С. Молекулярно-генетический анализ недостаточности 21-гидроксилазы при врождённой гиперплазии коры надпочечников: автореф. дис. . канд. мед. наук /Н.С. Осиновская. — СПб.,,2007.

47. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009: - 272с.

48. Плотникова, Е.В. Клинические варианты недостаточности 21-гидроксилазы у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Плотникова. Л., 1991. - 19с.

49. Позднякова, Т.И. Опимизация тактики лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. .канд. мед. наук / Т.И. Позднякова. М., 2004. - 22с. .

50. Потемкин, В.В. Эндокринология / В.В. Потемкин. М.: Медицина, 1999.

51. Пищулин, А. А. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза / A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко // Проблемы репродукции. 1999. — № 3. - С. 6-16.

52. Применение агониста рилизинг-гормона гонадотропинов для подготовки к программе индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников / Т.Н. Чечурова и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С. 25-28.

53. Пшеничникова, Т. Я. Некоторые показатели андрогенного статуса у фертильных здоровых женщин русской национальности / Т.Я. Пшеничникова, A.C. Гаспаров // Акушерство и гинекология. 1990. -№8.-С. 61-63.

54. Разнатовский, К.И. Себорея и вульгарные угри. Современные подходы к лечению: учебное пособие / К.И. Разнатовский, А.Н. Баринова. — СПб.: Изд-во МАЛО, 2009. 36с.

55. Раисова, А.Г. Невынашивание у женщин с гиперандрогенией: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Г. Раисова. М., 1990.

56. Распространенность и клиническая картина синдрома поликистозных яичников в популяции Москвы / И.И. Дедов и др. // Проблемы эндокринологии. 2010. - Том 56, № 4. - С. 3-8.

57. Серебрякова, И.П. Функциональное состояние систем гипофиз-надпочечники и гипофиз-гонады у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.П. Серебрякова. -СПб., 2004.

58. Синдром поликистозных яичников / И.Б. Манухин и др. // Акушерство и гинекология. 2007. — № 5. - С. 62-67.

59. Скрининг неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников / Е. И. Манухина и др. // Материалы XI Всероссийского научного форума "Мать и дитя". М., 2010. - С. 443444.

60. Смирнова, A.A. Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . .канд. мед. наук / A.A. Смирнова. М., 2004. - 24с.

61. Соболева, E.J1. Действие парлодела при синдроме поликистозных яичников: автореф: дис. . канд. мед. наук / E.JI. Соболева. СПб., 1992.

62. Соболева, E.J1. Антиандрогены в терапии гирсутизма. / E.JI. Соболева, В.В. Потин // Акушерство и гинекология. 2000. - № 6. - С. 47-49.

63. Соболева, Е.Л. Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие дроспиренон или ципротерона ацетат, в терапии угревой сыпи / Е.Л. Соболева // Журнал акушерства и женских болезней. -2009. Т. LVIII, выпуск 2. - С. 55-58.

64. Соболева, Е.Л. Гирсутизм: пособие для врачей / Е.Л. Соболева, В.В. Потин, М.А. Тарасова; ред. Э.К. Айламазян. СПб., 2007. - 50с.

65. Современные подходы к индукции овуляции и суперовуляции у больных с синдромом поликистозных яичников / В.И. Кулаков и др. // Акушерство и гинекология. 2006. — № 4. - С. 40-45.

66. Состояние фолликулярного резерва и андрогенсекретирующей функции яичников после хирургического лечения бесплодия при синдроме поликистозных яичников / В.И. Краснопольский и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - № 5. - С. 26-29.

67. Терапия гирсутизма у больных синдромом поликистозных яичников: сравнение эффективности диане-35 и бусерелина в- сочетании с мерсилоном / Е.И. Манухина и др. // Проблемы репродукции. — 2002.6. -С. 37-39.

68. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции / В.А. Бурлеев и др. // Проблемы репродукции. 1998. — № 3.

69. Федоренко, И.И. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных и спектрометрических данных при различных формах синдрома поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.И.Федоренко. М., 2007. - 22с.

70. Храмова, Е.В. Эпидемиология, скрининг, диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников: автореф. дис. . докт. мед. наук / Е.В. Храмова. — Тюмень, 2007. 45с.

71. Чагай, Н.Б. Сложности дифференциальной диагностики и терапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у пациенток репродуктивного возраста / Н.Б. Чагай, В.В. Фадеев // Проблемы репродукции. 2009. - № 3. - С. 93-98.

72. Чагай, Н.Б. Функция коры надпочечников при синдроме поликистозных яичников / Н.Б. Чагай, М.А. Геворкян // Проблемы репродукции. -2007. Т. 13, № 4. - С. 35-39.

73. Чеботникова, Т.В. Перименопауза при СПКЯ / Т.В. Чеботникова, Г.А. Мельниченко // Проблемы репродукции. 2007. - № 3. - С. 50-56.

74. Чеботникова, Т.В. Синдром поликистозных яичников: учебно-методическое пособие для врачей / Т.В. Чеботникова, Ж.Л. Холодова; ред. И.И. Дедов. -М., 2008. 54с.

75. Чернуха, Т.Е. Метаболические эффекты стероидных антиандрогенов при лечении больных с синдромом. поликистозных яичников / Г.Е. Чернуха, Л.Г. Валуева, В.П. Сметник // Проблемы репродукции: — 2004. — №1.-С. 19-23.

76. Чернуха, Г.Е. Новые возможности негормональной терапии синдрома поликистозных яичников / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова // Проблемы репродукции. 2008. - № 4. - С. 17-22.

77. Чубриева, С.Ю. Метаболический синдром (эпидемиология, патогенез, клиническая картина и диагностика): учебное пособие / С. . Чубриева, Н. В. Глухов. СПб., Изд-во МАЛО, 2006. - 68с.

78. Шевцова, В.Л. Клиническое значение эндокринно-метаболических нарушенией при синдроме поликистозных яичников и оптимизация методов их терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Л. Шевцова. -М., 2006. 23с.

79. Шилин, Д.Е. СПКЯ-75 лет: на пути к ревизии Роттердамского консенсуса / Д. Е. Шилин // Материалы XI Всероссийского научного форума "Мать и дитя". М., 2010. - С. 561-562.

80. A prospective randomized trial comparing finasteride to spironolactone in the treatment of hirsute women / I.L. Wong et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 233-238.

81. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain / M. Asuncion et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 2434-2438.

82. A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency / S.L. Sherman et al. // Am. J. Hum. Genet. — 1988. — Vol. 42. — P. 830-838.

83. Acne and; hirsutism in* polycystic ovary syndrome:: clinical; endocrine-metabolic and ultrasonographic differences / L. Falsetti et al. // Gynecological Endocrinology. -2001. Vol. 16.-P. 275-284,

84. Adityan, B. Profile of acne vulgaris a hospital-based study from South India / B. Adityan, 1). M. Thappa // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol;- 2009. Vol. 75, N3.-P. H272-278.

85. Adrenal androgen hyperresponsineness to adrenocorticotropin in women with acne and/or hirsutism: adrenal enzyme defects and exaggerated adrenarhe / A. Lucky et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. -Vol; 62.1. P. 840-848.

86. Adrenocortical hyperresponsivity to adrenocorticotropic hormone: a mechanism favoring the normal production of Cortisol in 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia / R. Huerta et al.'// Feril. Steril. -2000. Vol; 74, N 2. - P. 329-334.

87. Alterations in androgen conjugate levels in women and men with alopecia. / R.S; Legro at al. // Fertil. Steril. 1994. - Vol.62, N 4. - P. 744-750.

88. An observational study of Yasmin in the management of women with polycystic ovary syndrome / M. Palep-Singh et al. // J. Farn. Plann. Reprod. Health. Care. 2004. - Vol. 30, N 3. - P. 163-165.

89. Analysis of steroid 21-hydroxylase gene mutations in the Spanish populations / B. Ezquieta et al. // Hum. Genet. 1995. - Vol. 96, N 2. - P. 198-204.

90. Androgen binding capacity and 5-alfa-reductase activity in pubic sein fibroblasts from hirsute patients / I. Mowszowicz et al. // J; Clin. Endocrinol. Metab.- 1983.-Vol. 56.-N6.-P. 1209-1213.

91. Androgen excess in cystic acne / S. Marynick et al. // N. Engl. J. Med. -1983. Vol. 308. - P. 981-986.

92. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients / R. Azziz et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 453462.

93. Anti-androgen treatments / A. Bachelot et al. // Ann. Endocrinol. 2010: -Vol. 71, N1.-P. 19-24.

94. Aroda, V.R. Metabolic and hormonal changes induced by pioglitazone in polycystic ovary syndrome: a randomized, placebo-controlled clinical trial / V.R. Aroda // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. - Vol. 94, N 2. - P.69-76.

95. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis / E.R. Simpson et al. // Endocr. Rev. 1994. - Vol. 15. — P.342-355.

96. Azziz, R. 21-Hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis / R. Azziz, H.A. Zacur // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1989. Vol. 69, N 3. - P. 577-584.

97. Azziz, R. Clinical review 56: Nonclassic adrenal hyperplasia: current concepts / R. Azziz, D. Dewailly, D. Owerbach // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 78, N 4. - P. 810-815.

98. Azziz, R. Idiopatic hirsutism / R. Azziz, R. Carmina, M. E. Sawaya // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 347-362.

99. Azziz, R. The evaluation and mamagement of hirsutism / R. Azziz // Obsteterics and Gynecology. 2003. - Vol. 101. - P. 995-1007.

100. Azziz, R. Diagnosis of polycystic ovarian syndrome: The Rotterdam criteria are premature / R. Azziz // J. of Clinical. Endocrinol. Metabolism. 2006.1. Vol. 91,N3.P.781-785.

101. Bailey-Pridham, D.D. Hirsutism in the adolescent female / D.D. Bailey-Pridham, J.S. Sanfilippo // Pediatric Clinics of North America. 1989. -Vol. 36. — N3. — P. 581-599.

102. Bayram, N. Pulsative gonadotropin releasing hormone for ovulation induction in sub fertility associated with polycystic: ovary syndrome / N. Bayram, M. van Wely, F. van der Veen // Cochrane Database Syst. Rev. -2000. Vol. 2. - CD 000412.

103. Blume-Peytavi, U. Medical treatment of hirsutism / U. Blume-Peytavi, S. Hahn // Dermatol. Tlier. 2008. -Vol. 21. -P. 329-339.

104. Brodell, L. A. Hirsutism: diagnosis and management / L. A. Brodell, M. G. Mercurio // Gender. Medicine. 2010. -Vol.7, N2. - P. 79-87.

105. Cabrera, Mi Long term outcome in adult males with classic congenital adrenal; hyperplasia / M. Cabrera, M; Vogiatzi, M.I. New // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 3070-3080.

106. Camacho-Marthnez, F. M. Hair loss in women / F.M. Camacho-Marthnez // Semin. Cutan. Med. Surg. 2000. - Vol.28, N1. - P. HI9-32.

107. Caro, J.F. Clinical review 26 insulin resistance in obese and nonobese men / J.F. Caro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.73, N 4. - P. 691-695.

108. Carrier status for steroid 21-hydroxylase deficiency is only one factor in the variable phenotype of acne / L.S. Ostlere et al. // Clin. Endocrinol. — 1998. -Vol. 48, N2.-P. 209-215.

109. Castelo-Branco, C. Hepatotoxicity during low-dose flutamide treatment for hirsutism / C. Castelo-Branco, M. del Pino // Gynecol. Endocrinol. 2009. -Vol. 25.-P. 419-422.

110. Castelo-Branco, C. Comprehensive clinical management of hirsutism / C. Castelo-Branco, M.J. Cancelo // Gynec. Endocr. 2010. - Vol. 26, N 7. - P. 484-493.

111. Characteristics of glucose metabolism in non-obese and obese women withpolycystic ovarian syndrome / Y.H. Shi et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2010. - Vol. 45, N 8. - P. 575-577.

112. Characterization of the inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome / R. Rebar et al. // J. Clin. Invest. 1976. - Vol. 57, N 5. -P. 1320-1329.

113. Childs, B. Virilizing adrenal hyperplasia: a genetic and hormonal study / B. Childs, M.M. Grumbach, J. J. Van Wyk // J. Clin. Invest. 1956. - Vol. 35. -P. 213.

114. Christy, N.A. Spironolactone for hirsutism in polycystic ovary syndrome / N.A. Christy, A.S. Fraks, L.B. Cross // Ann. Pharmacother. 2005. - Vol. 39.-P. 1517-1521.

115. Ciancy, A. Personalisation of low-dose oral contraceptives. Pharmacologocal principles and practical indications for oral contraceptives / Ciancy A., De Leo V. // Minerva Ginecol. 2007. - Vol.59, N 4. - P. 415425.

116. Clinical and hormonal effects of gonadonropin-releasing hormone agonist plus an oral contraceptive in severely hirsute patients with polycystic ovary syndrome / L. Ciotta et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65, N 1. - P. 6167.

117. Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials / M. Cosma et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 93, N 4. - P. 1135-1142.

118. Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS / J. Brown et al. // Cochrane Database Syst Rev. 2009. - Vol. 4. - CD002249.

119. Close genetic linkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) / B. Dupont et al. // Lancet. 1977. - Vol. 2. -P.1309-1312.

120. Comparison-of cyproterone acetate plus ethinil estradiol and finasteride in the treatment of hirsutism / Y. Sahin et al. // J'. Endocrinol. Invest. 1998. -Vol. 21, N. 6.-P. 348-352.

121. Comparison of flutamide in the treatment of hirsutism: a randomized controlled trial / L.Cusan et al.,// Fertil. Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 281287.

122. Comparison of two oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the treatment of hirsutism / C. Batukan et al. // Gynecol. Endocrinol. 2007. - Vol. 23, N 1. - P. 38-44.

123. Concurrent ganirelix and follitropin beta therapy is an effective and safe regimes for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome / K.E. Elkind-Hirsch et al.//Fertil.Steril. 2003. - Vol. 79, N3. - P. 603-607.

124. Congenital adrenal hyperplasia: neonatal mass screening compared with clinical diagnosis only in the Emilia-Romagna region of Italy, 1980-1995 / A. Balsamo et al. // Pediatrics. 1996. - Vol.98. - P. 362-367. 69a

125. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23, N 3. - P. 462-477.

126. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society / P.E. Clayton et al. // Horm. Res. 2002. - Vol. 58, N 4.-P. 188-195.

127. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinemia in PCOD / G.A. Burghen et al. //J.Clin.Endocrinol. Metab. 1980. - Vol. 50. - P. 113-115.

128. Cryptic 21-hydroxylase deficiency in families of patients with classical congenital adrenal hyperplasia / L.S. Levine et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab:- 1980. Vol: 51, N 6. - P. 1316-1324.

129. Cyproterone acetate for severe hirsutism: results of a double-blind doseranging study / J.H. Barth et al. // Clin. Endocrinol. 1991. - Vol: 35, N. 1. —P. 5-10.

130. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia / P. Spritzer et al. // J. Clin. Endocrinol: Metab. 1990. - Vol. 70, N3.-P. 642-646.

131. Dacou-Voutetakis, C. High incidence of molecular defects of the CYP21 gene in patients with premature pubarche / C. Dacou-Voutetakis, M. Dracohoulou // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 15701574.

132. Dacou-Voutetakis, C. Non-classical congenital adrenal hyperplasia / C. Dacou-Voutetakis, M. Dracopoulou // Pediatr. Endocrinol. Rev. 2006. -Vol. 3, suppl.l. — P. 195-197.

133. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS) / A. Dunaif et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2001.-Vol. 281.-P. 392-399.

134. Deligeoroglou, E. The role of genes in the polycystic ovary syndrome: predisposition and mechanisms / E. Deligeoroglou, C. Kouskouti, P. Christopoulos // Gynecol. Endocrinol. 2009. - Vol. 25, N 9. - P. 603-609.

135. Eckmann, K. R. Aromatase inhibitors for ovulation and pregnancy in polycystic ovary syndrome / K.R. Eckmann, D.R. Kockler // Ann. Pharmacother. 2009. - Vol. 43, N 7. - P. 1338-1346.

136. Dewailly, D. Polycystic ovary syndrome / D. Dewailly // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2000. - Vol. 29, N 3. - P. 298-301.

137. Dewailly, D. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency / D. Dewailly // Semin. Reprod. Med. 2002. - Vol. 20, N 3. - P. 243-248.

138. Direct molecular, diagnosis of CYP21 mutations in congenital adrenal hyperplasia / H. Lee et al. // J. Med. Genet. 1996. - Vol. 33. - P. 371375.

139. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical;, endocrinological, metabolic pilot study / M. Guido et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89, N 6. - P. 2817-2823.

140. Dunaif, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis / A. Dunaif // Endocr. Rev. 1997. - Vol. 18.-P. 774-800.

141. Effects of a long acting gonadotropin-releasing hormone analog on the pituitary-ovarian-adrenal axis in women with severe hirsutism / C. Castelo-Branco et al. // Metabolism. 1996. - Vol. 45. - P. 24-27.

142. Effects of the insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with oligomenorrhea / I.R. Pirwany et al. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14, N 12. - P. 29632968.

143. Ehrmann, D.A. Polycystic ovary syndrome / D.A. Ehrmann // The New England J. Med. 2005. - Vol. 352, N 12. - P. 1223-1236.

144. Estrogen replacement does not potentiate gonadotropin-releasing hormone agonist-induced androgen suppression in treatment of hirsutism / A. Tiitinen et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79, N 2. - P. 447-51.

145. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline / K.A. Martin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 93. - P. 1105-1120.

146. Evidence for genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome / R.S. Legro et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. -Vol. 95.-P. 14956-14960.

147. Exhaustive screening of the 21-hydroxylase gene in a population of hyperandrogenic women / H. Blanche et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 101,N1.-P. 56-60.

148. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism / E. Carmina et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -Vol. 91,N1.-P. 2-6.

149. Falsetti, L. Treatment of moderate and severe hirsutism by gonadotropin-releasing hormone agonists in women with polycystic ovary syndrome and idiopathic hirsutism / L. Falsetti, E. Pasinetti // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 61, N 5. - P. 817-822.

150. Family history as a risk factor for the polycystic ovary syndrome / R. Azziz, M.D. Kashar-Miller // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 13. - P. 1303-1306.

151. Fatal and nonfatal hepatotoxicity associated with flutamide / D.K. Wysowski et al.7/ Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 118. - P. 860-864. 38c

152. Ferriman, D. Clinical assessment of body hair growth in women / D. Ferriman, J.D. Gallwey // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1961. - Vol. 21. - P. 1440.

153. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / S. Feldman et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74, N3.-P. 635-639.

154. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / M. Bidet et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. Vol. 95, N 3. - P. 1182-1190.

155. First trimester prenatal treatment and molecular genetic diagnosis of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) / P. W. Speiser et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 70, N 4. - P. 838-848.

156. Forest, M.G. Prenatal diagnosis and treatment of 21-hydroxylase deficiency / M.G. Forest, M. David, Y. Morel // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1993. -Vol. 45.—P 75-82.

157. Fortherbi, C. Oral contraceptives, lipids and cardiovascular disease / C. Fortherbi // Contraception. 1985. - Vol. 31, N 4. - P. 367-394.

158. Franks, S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspective / S. Franks //Clin. Endocrinol. 1989. - Vol. 31, N 1. -P. 87-120.

159. Franks, S. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol for acne and hirsutism: time to revise prescribing policy / S. Franks, A. Layton, A. Glasier // Hum. Reprod. 2008. — Vol. 23. - P. 231-232.

160. Genetic defects of steroidogenesis in premature pubarche / J. W. Temeck // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. - Vol. 64. - P. 609-617.

161. Genetic mapping of the 21-hydroxylase-deficiency gene within the HLA linkage group / L.S. Levine et al. //New. Eng. J. Med. 1978. - Vol. 299, N17.-P. 911-915.

162. Genotype-phenotype analysis in late onset 21-hydroxylase deficiency in comparison to the classical form / G. Rumsby et al. // Clin. Endoer. — 1988.-Vol. 48.-P. 707-711.

163. Gilbert, C. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis / G. Gilbert, M. Valois, G. Koren // Fértil. Steril. 2006. -Vol. 86, N3.-P. 658-663.

164. Givens, J.R. Familial polycystic ovarian disease / J.R. Givens // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1988. - Vol. 17, N 4. - P. 771-783.

165. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome—a position statement of the Androgen Excess Society / K.E. Salley et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 92, N 12. - P.4546-4556.

166. Goni, M. Efficacy of chronic therapy with the gonadotrophin releasing hormone agonist decapeptyl in patients with polycystic ovary syndrome / M. Goni et al. // Hum. Reprod. 1994. - Vol. 9, N 6. - P. 1048-52.

167. GnRH antagonists / M.E. Coccia et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reptod. Biol. 2004. - Vol. 115, suppl. 1. - P. 44-56.

168. Golland, I.M. Results of an open one-year study with Diane-35 in women with polycystic ovarian syndrome / I.M. Golland, M.E. Elstein // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1993. - Vol. 28. - P. 263-271.

169. Gonadotropin-releasing hormone analog plus an oral contraceptive containing desogestrel in women with severe hirsutism / C. Castelo-Branco et al. // Metabolism. 1997. - Vol. 46. - P. 437-440.

170. Haedersdal, M. Laser and photoepilation for unwanted hair growth / M. Haedersdal, O.C. Gotzsche // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - Vol. 4. - CD004684.

171. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency / P. W. Speiser et al. //Am. J. Hum. Genet. — 1985. — Vol. 37. — P. 650-667.

172. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2) / M. . Eijkemans et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18, N 11. - P. 2357-2362.

173. Homburg, R. Low-dose FSH- therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, reflections ands refinements / R. Homburg, C.M. Howies // Hum. Reprod. 1999. - Vol.5, N5.-P. 493-499.

174. Hormonal and clinical effects of chronic gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in polycystic ovary syndrome / A. Szilagyi et al. // Gynecol. Endocrinol. 2000. - Vol. 14, N 5. - P. 337-341.

175. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man / D.R. Matthews et al. // Diabetologia. 1985. - Vol. 28, N. 7. — P. 412-419.

176. Hormonal and clinical effects of GnRH agonist alone, or in combination with a combined oral contraceptive or flutamide in women with sever hirsutism / V. De Leo et al. // Gynecol. Endocrinol. 2000. - Vol. 14, N 6. -P. 411-416.

177. Hughes, E. Gonadotropin-releasing hormone analogue as an adjunct to gonadotropin therapy for clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome / E. Hughes, J. Collins, P. Vandekerckhole // Cochrane Database Syst. Rev. -2000. Vol. 2. - CD 000097.

178. Hyperandrogenism in carries of CYP21 mutations: the role of genotype / O. Admoni et al. // Clin. Endocrinol. 2006. - Vol. 64, N 6.-P. 645-651.

179. Idiopathic hirsutism / R. Azziz, E. Carmina, M. Sawaya // Endocr. Rev. -2000. Vol. 21. - P. 347-362.

180. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women / D.M. White et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, N 11. - P. 3821-3824.

181. Induction of ovulation in clomiphene-resistans polycystic ovary syndrome with pulsatile GnRH / S.L. Tan et al. // Obstetrics Gynecol. 1996. - Vol. 88,N2.-P. 221-226.

182. Insler, V. PCO in non-obese and obese patients / V. Insler // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8, N 3. - P. 379-384.

183. Is the addition of metformin efficacious in the treatment of clomiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome? A structured literature review / T.I. Siebert et al. // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 86, N5. -P. 1432-1437.

184. Isolated precocious pubarche: an approach / R. Balducci et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. -P. 582-589.

185. Jaaskelainen, J. Growth of patients with 21-hydroxylase deficiency: an analysis of the factors influencing adult height / J. Jaaskelainen, R. Voutilainen // Pediatr Res. 1977. - Vol. 41. - P. 30-33.

186. Katsiki, N. The role of insulin-sensitizing agents in the treatment' of polycystic ovary syndrome / N. Katsiki, E. Georgiadou, A.I. Hatzitolios // Drugs. 2009. - Vol. 69, N 11. - P. 1417-1431.

187. Katsiki, N. Insulin-sensitizing agents in the treatment of polycystic ovary syndrome: an update / N. Katsiki, A.I. Hatzitolios // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010. - Vol. 22, N 6. - P.466-476.

188. Kazerooni, T. Effects of metformin therapy on hyperandrogenism in,women with polycystic ovary syndrome / T. Kazerooni, M. Dehghan-Kooshkghazi //Gynecol. Endocrinol.-2003.-Vol. 17, N l.-P. 51-56.

189. Kelestimur, F. Non-classic congenital adrenal hyperplasia / F. Kelestimur // Pediatr. Endocrinol. Rev. 2006. - Vol. 3, suppl. l.-P. 451-454.

190. Kertzman, M.G. Summary of the practice guideline "Acne" (second revision) from the Dutch College of General Practitioners / M.G. Kertzman, J.G. Smeets, F.S. Boukes, A.N. Goudswaard // Ned. Tijdschr. Geneeskd. -2008. Vol.152. -N 22. - P. 1271 - 1275.

191. Kokaly, W. Relapse of hirsutism following long-term successful treatment with oestrogen-progestogen combination / W. Kokaly, T.J. McKenna // Clin. Endocrinol. 2000. - Vol. 52, N 3. - P. 379-382.

192. Kousta, E. Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation / E. Kousta, D.M. White, S. Franks // Hum. Reprod. Update. 1997. - Vol. 3, N 4. — P.359-365.

193. Laparoscopic "drilling" by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome / C. Farquhar et al. // Cochrane Database Syst Rev. 2007. - Vol. 3. — CD001122:

194. Laparoscopic surgery in polycystic ovary syndrome / K.M. Seow et al. // Semin. Reprod. Med. 2008. - Vol. 26, N 1. - P. 101-110.

195. Liew, S.H. Unwanted body hair and its removal: a review / S.H. Liew // Dermatol. Surg. 1999. - Vol. 25. - P. 431-439.

196. Lin-Su, K. Congenital adrenal hyperplasia in adolescents: diagnosis and management / K. Lin-Su, S. Nimkarn, M.I. New // Ann. N. Y. Acad. Sei. -2008. Vol. 1135. - P. 95-98.

197. Lobo, R.A. Effect of androgen excess on inappropriate gonadotropin secretion as found in the polycystic ovary syndrome / R.A. Lobo, U. Goebelsmann // Am. J. Obstet. Gynecol. 1982. - Vol. 142, N 4. - P. 394401.

198. London, D. The consequences of hyperandrogenism in young women / D. London // J. R. Soc. Med. 1987. - Vol. 80. - P. 741-745.

199. Lord, J.M. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis / J.M. Lord, I.H. Flight, R.J. Norman // BMJ. 2003. - Vol. 327,N7421.-P. 951-953.

200. Ludwig, E. Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex / E. Ludwig // Br. J. Dermatol. 1977. -Vol. 97.-P. 247-254.

201. Lumachi, F. Use of cyproterone acetate, finasteride, and spironolactone to treat idiopathic hirsutism / F. Lumachi, R. Rondinone // Fertil. Steril. -2003. Vol. 79. - P. 942-946.

202. Lumachi, F. Medical treatment of hirsutism in women / F. Lumachi, S.M. M. Basso // Curr. Med. Chem-2010. Vol. 17. - P. 2530-2538.

203. Markussis, V. Therapeutic use of gonadotropin-releasing hormone agonists in polycystic ovarian syndrome / V. Markussis, M. Goni, G. Tolis // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. -Vol. 28. -P. 242-249.

204. Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome / L.C. Morin-Papunen et al. // Fértil. Steril. 1998. - Vol. 69, N 4. - P. 691-696.

205. Metformin versus oral contraceptive pill in polycystic ovary syndrome: a Cochrane review / M. Costello et al. // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22, N 5.-P. 1200-1209.

206. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrheic women with the polycystic ovary syndrome / C.J. Glueck et al. // Metabolism. — 1999. Vol. 48, N 4. - P. 511-519.

207. Migeon, C.J. Congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency / C.J. Migeon, P.A. Donohoue // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1991. - Vol. 20, N 2. - P. 277-296.

208. Miller, W.L. Molecular and clinical advances in congenital adrenal hyperplasia / W.L. Miller, L.S. Levine // J. Pediatr. 1987. - Vol. 111. - P. 1-17.

209. Miller, W.L. Clinical review 54:genetics, diagnosis, and management of 21-hydroxylase deficiency / W.L. Miller // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 78, N 2. - P. 241 -246.

210. Moll; E. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review / E. Moll, F. van de Veen, M: van Wely // Hum. Reprod. 2007. -Vol. 13, N6.-P. 527-537.

211. Moltz, L. Medium-dose oral cyproterone acetate therapy in women with; moderate androgenization. Results of a multicenter double-blind study / L. Moltz, E. Kaiser II Geburtshilfe Frauenheilkd. 1984. - Vol. 44, N1. - P. 47-52.

212. Moran, C. 21-hydroxylase-deficient:nonclassic adrenal hyperplasia: the great pretender / C. Moran, R. Azziz // Semin. Reprod. Med. 2003. - Vol. 21, N 3.-P. 295-230;

213. Moran, C. Nonclassic adrenal hyperplasia / C. Moran // Fertil. Steril. -2006. Vol. 86, suppl.l. — P.S3.230; New, M. I. Diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia / M. I; New// Annu. Rev. Med. 1998. - Vol. 49. - P. 311-328.

214. New, M.I. Extensive clinical experience: nonclassical 21-hydroxylase deficiency / M.I. New II J Clin Endocrinol Metab. 2006. -Vol. 91, N. 11. -P. 4205-4214:

215. Norman, R.J. Polycystic ovary syndrome / R.J. Norman^ R. Wu, M.T. Stankiewicz IIM. J. A. 2004; - Vol. 180. - P. 132-137.

216. Obesity is a risk factor for early pregnancy loss after IVF or ICSI / P. Fedorcsak et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2000. - Vol. 79, N 1. -P. 43-48.

217. Olsen, E.A. Methods of hair removal / E.A. Olsen // J. Am. Acad. Dermatol. 1999. - Vol. 40. - P. 143-145.

218. Oral contraceptives in polycystic ovary syndrome: risk-benefit assessment / B. O. Yildiz et al. II Semin. Reprod. Med. 2008. - Vol.26, N 1. -P. 111120.

219. Outlook: metformin use in infertile patients with polycystic ovary syndrome: an evidence-based overview / S; Palomba et al. // Reprod. Biomed. Online. -2008.-Vol. 16,N3. —P. 327-335.

220. Palomba, S. Management strategies for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome and known clomifene citrate resistance / S. Palomba, A. Falbo, F. Zullo // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2009. -Vol.21,N6.-P. 465-473.

221. Pellatt, L. Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? / L. Pellat, S. Rice, H.D. Mason // Reproduction. — 2010. -Vol. 139, N5.-P. 825-833.

222. Pillai, A. Metformin and glitazones: do they really help PCOS patients / A. Pillai et al. // Fam. Pract. 2007. - Vol. 56, N 6. - P. 444-453. ,

223. Polycystic ovary syndrome / D. Dewailly et al. // Ann. Endocrinol. — 2010.-Vol.71.-P. 8-13.

224. Polycystic ovary syndrome and endometrial cancer / R. Navarathnarajah et al. // Semin. Reprod. Med. 2008. - Vol. 26, N 1. - P. 62-71.

225. Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review / B.G. Chittenden et al. // Reprod. Biomed. Online. -2009.-Vol. 19,N3.-P. 398-405.

226. Preliminary investigation of mutations in 21-hydroxylase gene in patients with congenital adrenal hyperplasia in Russia / O. Evgrafov et al. // Hum. Mutat.-1995.-Vol. 5.-P. 131-136.

227. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycysticovary syndrome / D.A. Ehrmann et al. // Diabetes Care. 1999. —Vol. 22.-P. 141-146.

228. Prevalence of ovarian adrenal rest tumors and polycystic ovaries in females with congenital adrenal hyperplasia: results of ultrasonography and MRimaging / N.M. Stikkelbroeck et al. // Eur. Radiol. 2004. - Vol. 14. - P. 1802-1806. .

229. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome / A. Dunaif et al. // Diabetes. 1989. - Vol. 38. - P. 1165-1174.

230. Puberty and fertility in congenital adrenal hyperplasia / B.J. Otten et al. // Endocr. Dev. 2005. - Vol. 8. - P. 54-66.

231. Quality of life of hirsute women / N. Sonito et al. // Postgrad: Med. -1993.-Vol. 69.-P. 186-189.

232. Recurrence rate of hirsutism after 3 different antiandrogen therapies / D. Yjucelten et al. // J. Am.Acad.Dermatol. 1999. - Vol. 41, N 1. - P.64-68.

233. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia / C. Moran et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -Vol. 91, N 9. - P. 3451-3456.

234. Results of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia / B.L J. Therrell et al. // Pediatrics. -1998.-Vol.101.-P. 583-590.

235. Reversible infertility, pharmaceutical and spontaneous, in a male with late onset congenital adrenal hyperplasia, due to 21-hydroxylase deficiency / I. Kalachanis et al. // Arch. Androl. 2002. - Vol. 48, N 1. - P. 37-41.

236. Reversible male infertility in late onset congenital adrenal hyperplasia / A. Augarten et al. // J. Endocrinol. Invest. 1991. - Vol. 14. - P. 237-240.

237. Rodríguez-Espinosa J. Strategies in screening of njnclassical form of congenital adrenal hyperplasia caused by P450c21 deficiency in hyperandrogenic women / J: Rodríguez-Espinosa, J. Calaf-Alsina // Med. Clin. Bare. 1994. - Vol. 103, N15. -P. 645-651.

238. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored Consensus Workshop Group 2004'. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria, and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. — 2004. Vol. 19, N1. -P. 41-47.

239. Rowe, P.J. WHO Manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple / P.J. Rowe, F.H. Comhaire, T.V. Hargreave- Geneva: WHO, 1997.

240. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study / R. Azziz at al. // Fértil. Steril. 1999. - Vol. 72, N 5. - P. 915-925.

241. Screening of CYP21 gene mutations in 129 French patients affected by steroid 21-hydroxylase deficiency / B. Barbat et al. // Hum. Mutat. 1995. -Vol. 5, N2.-P. 126-130.

242. Skin pigmentation and texture changes after hair removal with the normalmode ruby laser / M. Haedersdal et al. // Acta Dermato-Venereol. 1999. -Vol. 79.-P. 465-468.

243. Speiser, P.W. Genotype and hormonal phenotype in nonclassical 21-hydroxylase deficiency / P.W. Speiser, M.I. New // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. - Vol. 64. - P. 86-91.

244. Speiser, P.W. Molecular genetic analysis of nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-B14, DR1 / P.W. Speiser, M:I. New, P.C. White //N. Engl. J. Med. 1988. - Vol: 319.-P. 19-23.

245. Spironolactone as a single agent for long-term therapy of hirsute patients / Pi M. Spritzer et al. // Clin. Endocrinol. 2000. - Vol. 52. - P. 587-594.

246. Spironolactone in the treatment of hirsutism / A.J. Chapman et al. // Clin. Endocr. 1987. - Vol. 27, N 5. - P. 571-580.

247. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne / J. Brown et al. // Cochrane Database Syst Rev. 2009. - Vol. 2. — CD000194.

248. Structural analysis of the chimeric CYP21P/CYP21 gene in steroid 21-hydroxylase deficiency / H.H. Lee et al. //J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 47.-P. 517-522.

249. Structure and expression of a new cDNA encoding the almost exclusive 3b-hydroxysteroid dehydrogenase^-d4 isomerase in human adrenals and gonads / E. Rheaume et al. // Мої. Endocrinol. — 1991. Vol. 5. - P. 1147-1157.

250. Sudduth, S. L. Finasteride: the first 5 alpa-reductase inhibitor / S.L. Sudduth, MJ. Koronkowski / / Pharmacotherapy. 1993. - Vol. 13, N 4. - P. 309325.

251. Tang, T. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility / T. Tang et al. // Cochrane Database Syst. Rev.-2010.-Vol. 1. — CD003053.

252. Teede, H. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan / H. Teede, F. Deesk, L. Moran // BMC Med. — 2010.-Vol. 8.-P. 41.

253. Genetics of polycystic ovary syndrome / N. Prapas et al. // Hippokratia. — 2009.-Vol. 13, N4.-P. 216-223.

254. The benefits of finasteride for hirsute women with polycystic ovary syndrome or idiopatic hirsutism / E.M. Lakrus et al. // Gynecol. Endocrinol. 2003. - Vol: 17. - P. 57-63.

255. The comparison of clinical and hormonal parameters in PCOD patients treated with metformin and GnRH analogue / M.N. Cicek et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - Vol. 268, N 2. - P. 107-112.

256. The effect of 2 combined oral Contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. / W.A. van Vloten at al.. // Cutis. 2002. - Vol. 69, suppl. 4. - P. 2-15.

257. The effects of Diane-35 and metformin in treatment of polycystic ovary syndrome: an updated systematic review / Z. Jing et al. // Gynecol. Endocrinol. 2008. - Vol. 24, N 10. - P. 590-600.

258. The efficacy of 250 mg/day flutamide in the treatment of patients with hirsutism / I.I. Muderris et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 66, N 2. - P. 220-222.

259. The phenotype of hirsute women: a comparison of polycystic ovary syndrome and 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia / M. Pall et al. //Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94, N 2. - P. 684-689.

260. The frequency of CYP 21 gene mutations in Turkish women with hyperandrogenism / F. Kelestimur et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2009. - Vol. 117, N 5. - P. 205-208.

261. The prevalence of acne in adults 20 years and older / C.N. Collier et al. //J. Am. Acad: Dermatol. 2008. - Vol. 58, N 1. - P. 56-59.

262. The presente of the 21-hydroxylase deficiency carrier status in hirsute women: phenotype-genotype correlations / H.F. Escobar-Morreale et all. // Fértil. Steril. 1999. - Vol. 72, N. 4. - P. 629-638.

263. The prevalence of polycystic ovaries in healthy women / R. Koivunen et al. // Acta Obstet. Gynecol*. Scand. 1999. - Vol. 78, N 2. - P. 137-141.

264. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome / E. Diamanti-Kandarakis et al. // Eur. J. Endocrinol. 1998. - Vol. 137, N 3. - P. 269-274.

265. The treatment of polycystic ovary syndrome / S. Ajossa et al. // Minerva Ginecol. 2004. - Vol. 56, N 1. - P. 15-26.

266. Thiboutot, D. Update and future of hormonal therapy in acne / D. Thiboutot, W.C. Chen // Dermatology. 2003. - Vol. 206. - P. 57-67.

267. Thrty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin / M. Urbanek et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1999. Vol. 96. - P. 8573-8578.

268. Tissue-Luna, M. Determination of functional effects of mutations in the steroid 21-hydroxylase gene (CYP21) using recombinant vaccinia virus / M. Tissue-Luna, P. Traktman, P.C. White // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. -P. 20916-20922.

269. Townsend, K. A. Relative safety and efficacy of finasteride for treatment of hirsutism / K.A. Townsend, K. . Marlove // Ann. Pharmacother. — 2004. -Vol. 38.-P. 1070-1073.

270. Treatment of hirsutism with combined pill containing drospirenone / O. Gregoriou et al. // Gynecol. Endocrinol. 2008. - Vol. 24. - P. 220-223.

271. Troglitazone monotherapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled study. The Troglitazone Study Group / V.A. Fonseca et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83, N 9. — P. 3169-3176.

272. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: International1 consensus definitions / A.H. Balen et al. // Hum. Reprod. 2003. — Vol. 9, N 6. - P. 505-514.

273. Urban, M: Adult height and fertility in men with congenital virilising adrenal hyperplasia / M: Urban, P. Lee, C. Migeon // N. Engl. J: Med. 1978. -Vol. 299.-P. 1392-1396.

274. Van der Spuy, Z.M. Cyproterone acetate for hirsutism / 2. Van der Spuy, P.A. le Roux // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. - Vol. 4. -CD001125.

275. White, P.C. Genetic basis of endocrine disease2: congenital adrenal hyperplasia due to 21- hydroxylase deficiency / P.C. White, M.I. New // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 71. - P. 6-11.

276. Witchel, S.F. Identification of heterozygotic carriers of 21-hydroxylase deficiency: sensitivity of ACTH stimulation tests / S.F. Witchel, P.A. Lee // Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol.76, N. 4. - P. 337-342.

277. Wysowski, D. K. Flutamide hepatotoxicity / D. K. Wysowski, J. L. Fourcrou // J. Urol. 1996. - Vol. 155, N 1. - P. 209-212.

278. Yanase, T. 17a-Hydroxylase/17,20-lyase deficiency: from clinical investigation to molecular definition / T. Yanase, E.R. Simpson, M.R. Waterman // Endocr. Rev. 1991. - Vol. 12. - P. 91-108.

279. Young, M. Growh and body proportions in congenital adrenal hyperplasia / M. Young, J. Ribeiro, I. Hughes // Arch. Dis. Child. 1989. - Vol. 64. - P. 1554-1558.