Восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Бахис, Хасан Мохаммед Али

• Бахис, Хасан Мохаммед Али
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бахис, Хасан Мохаммед Али

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология надпочечниковой гиперандрогении.

1.2. Патогенез надпочечниковой гиперандрогении при различных нейроэндокринных синдромах.

1.3. Клиника и диагностика надпочечниковой гиперандрогении.

1.4. Принципы терапии нарушений репродуктивной функции при различных формах надпочечениковой гиперандрогении.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТРИСТИКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК С НАДПОЧЕЧЕНИКОВОЙ

ГИПЕРАНДРОГЕНИЙ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика выделенных групп пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией.

3.2. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза.

3.3. Содержание гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови больных с надпочечниковой гиперандрогенией.

3.4. Метаболические нарушения у больных с надпочечниковой гиперандрогенией.

3.5. Клинико-лабораторные критерии диагностики различных форм надпочечниковой гиперандрогении.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

4.1. Терапия надпочечниковой гиперандрогении у больных с нормальной массой тела.

4.2. Методы нормализации надпочечниковой функции у пациенток с избыточной массой тела.

4.3. Результаты стимуляции овуляции с учетом патогенетически обоснованных методов коррекции надпочечниковой гиперандрогении.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией»

Актуальность проблемы

Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках и/или яичниках одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной функции. Клинически гиперандрогения любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и, реже, алопецией. Повышение продукции андрогенов в надпочечниках может быть результатом первичного, генетически детерминированного нарушения ферментативной активности биосинтеза стероидов или вторичного - вследствие нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции функции надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) традиционно считалась основной причиной повышенного синтеза андрогенов в надпочечниках и, как следствие, нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, т.е. менструальной и генеративной. ВДКН является генетически детерминированной патологией, наследуемой рецессивным путем; в результате дефицита фермента С 21-гидроксилазы нарушается биосинтез стероидов в надпочечниках в сторону избыточной секреции андрогенов. Частота ВДКН очень вариабельна, поскольку генетически детерминированная энзимопатия экспрессируется под влиянием средовых и других факторов в различные периоды жизни женщины и может иметь бессимптомное течение (8, 36, 94). В связи, с чем нет четких критериев выявления этой патологии и дифференциации с СПКЯ, поскольку, в конечном счете у пациенток с субклиническим течением ВДКН формируются вторичные поликистозные яичники. По данным Дуринян Э.Р. (9) более чем у 50 % пациенток с СПКЯ выявляется ВДКН. Azizz R. et al. (36) на основании результатов не только лабораторных, но и генетических исследований, ВДКН выявили только у 2-6% пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и у 10 % женщин с гирсутизмом.

В последние годы все больше исследований свидетельствуют о многофакторности в генезе гиперандрогении у больных с СПКЯ (22, 52, 141). При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень ДГЭА-С — андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ [132, 141]. Авторы также показали, что у этих больных нет дефицита ферментов 21-гидроксилазы, 11-Р-гидроксилазы и 30-гидроксистероид дегидрогеназы, что исключает ВДКН. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении при СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17а- ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниках, так и в надпочечниках [72, 131]. Этот фермент кодируется одним и тем же геном, расположенным в 10 хромосоме, и экспрессируется в надпочечниках и тека клетках яичников [137], что может указывать на генетически детерминированное нарушение стероидогенеза, который имеет смешанный генез (надпочечниковый и яичниковый) у некоторых пациенток с СПКЯ при нормальной массе тела. У больных с СПКЯ и ожирением также имеется смешанный генез гиперандрогении. Но причиной надпочечниковой дисфункции является нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола (6,35, 99).

Наиболее частыми причинами нарушений нейроэндокринного контроля функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, по мнению большинства исследователей, являются нейроинфекции и различные стрессовые ситуации (2, 19, 98). При этом помимо активации андрогенной функции, усиливается синтез кортизола в надпочечниках, что способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипидемии. Метаболические нарушения способствуют усилению синтеза андрогенов не только в эндокринных железах надпочечниках и яичниках), но и в жировой ткани, где стероидогенез регулируется ауто-паракринными механизмами. У этих пациенток в последствии могут сформироваться вторичные поликистозные яичники, которые также становятся источниками повышенной продукции андрогенов (19,31).

Исходя из выше изложенного становится очевидным, что изолированная надпочечниковая гиперандрогения наблюдается редко и только при ВДКН. В клинической практике чаще наблюдаются пациентки со смешанным генезом гиперандрогении — надпочечниковым, яичниковым. Лабораторная диагностика надпочечниковой гиперандрогении основана на определении в моче метаболитов андрогенов — 17-КС и в крови - ДГЭА-С, что не достаточно информативно. Поэтому в настоящее время наиболее чувствительным тестом является проведение пробы с АКТГ. С широким скрининговым внедрением в клиническую практику ультразвукового исследования, мы сталкиваемся с гипердиагностикой СПКЯ у пациенток с дерматологическими проявлениями гиперандрогении. С другой стороны нельзя не согласиться с мнением авторов, полагающих, что УЗИ является «золотым стандартом» в диагностике ПКЯ в связи с совершенствованием технических возможностей эхографии, в частности появлением цветного доплеровского картирования.

Тактика практических врачей у пациенток, не заинтересованных в беременности, направлена на регуляцию менструального цикла и лечение дерматологических проявлений гиперандрогении, что носит симптоматический характер и может способствовать формированию вторичных поликистозных яичников. Индукция овуляции без коррекции функции надпочечников бывает не эффективной или беременность часто заканчивается самопроизвольным прерыванием, что приводит к социальному дискомфорту.

Таким образом, проблема своевременной диагностики и патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении является актуальной медико-социальной проблемой. Выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией позволит выделить различные клинико-патогенетические формы данной патологии, что повысит эффективность терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать критерии диагностики и дифференцированную патогенетически обоснованную терапию восстановления репродуктивного здоровья у больных с различными формами надпочечниковой гиперандрогении.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических нарушений у больных надпочечниковой гиперандрогенией.

2. Выделить различные формы надпочечниковой гиперандрогении с учетом клинических и эндокринно-метаболических нарушений.

3. Определить наиболее информативные биохимические критерии диагностики надпочечниковой гиперандрогении и провести клинико-лабораторные параллели у пациенток с различными формами данной патологии.

4. Разработать дифференцированную патогенетически обоснованную коррекцию надпочечниковой гиперандрогении, направленную на повышение эффективности индукции овуляции и восстановление генеративной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании комплексных исследований изучены:

- механизмы развития надпочечниковой гиперандрогении у больных с различными клиническими проявлениями;

- влияние надпочниковой гиперандрогении на функцию репродуктивной системы;

- различные методики диагностики надпочечниковой гиперандрогении и их информативность.

- Дифференцированная терапия надпочечниковой гиперандрогении и ее влияние на восстановление репродуктивной функции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате исследования предложен научно-обоснованный подход в диагностике и лечении больных с различными клинико-патогенетическими формами надпочечниковой гиперандрогении.

Своевременное выявление и коррекция дисфункции надпочечников способствует восстановлению репродуктивной функции и уменьшению отдаленных осложнений (вторичных поликистозных яичников, бесплодия, невынашивания беременности, гиперпластических процессов эндометрия).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертации включены в учебную программу и используются в преподавании для врачей, клинических ординаторов, интернов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Результаты диссертационной работы используются в практике гинекологических отделениях и роддома городской клинической больницы № 68, женской консультации № 50 Юго-Восточного административного округа г. Москвы. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 30.06.2004г. материалы диссертации доложены на х-ом Российском научном конгрессе

Человек и лекарство» — Москва, 2003г, на Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» Москва, 12-16/v 2003. На конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии». - Москва, 2004.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертации состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблиц и 14 рисунков. Библиография включает 148 литературных источников, из них 30 отечественных и 118 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Бахис, Хасан Мохаммед Али

выводы

1. Частота ожирения среди больных с надпочечниковой гиперандрогенией составила 41,3 %. Определены причины надпочечниковой гиперандрогении так у пациенток с нормальной массой тела основными причинами были -врожденная дисфункциия коры надпочечников — 23,4 %, синдром поликистозных яичников - 76,6 %, у больных с ожирением — нейрообменноэндокринный синдром — 63,6 % и синдром поликистозных яичников - 36,4 %.

2. Наиболее информативными методами диагностики надпочечниковой гиперандрогении является определение в крови уровня ДГЭА-С до и после проведения пробы с АКТГ и дексаметазоном. Проведение функциональных проб выявило у 60,0 % пациенток смешанный (овариально-надпочечниковый) генез гиперандрогении.

3. Инсулинорезистентность выявлена у 21,3 % пациенток с нормальной массой тела (9,1 % при врожденной дисфункции коры надпочечников и 25,0 % при синдроме поликистозных яичников); у 76,5 % больных с ожирением (85,7 % при нейро-обменно-эндокринном синдроме и 58,3 % при синдром поликистозных яичников).

4. Нормализация функции надпочечников у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечеников на фоне дексаметазона способствовала восстановлению генеративной функции в 81,8 % наблюдений. При ожирении комплексная метаболическая терапия оказалась эффективна в восстановлении фертильности только у 47,6 % больных с нейро-обменно-эндокринным синдромом, тогда как с применением кломифена — у 66,7 %.

5. При смешанном генезе гиперандрогении у больных с синдромом поликистозных яичников при нормальной массе тела необходимо лечение дексаметазоном, а при ожирении — метаболическая терапия, что повышает эффективность стимуляции овуляции (61,1 % и 41,7 %, соответственно, у пациенток с нормальной массой тела и ожирением).

6. Клиновидная резекция яичников при лапароскопии после проведения патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении повысила эффективность лечения бесплодия до 81,3 % и 83,3 % у пациенток с надпочечниковой и овариально-надпочечниковой гииперандрогенией, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациенткам с надпочечниковой гиперандрогенией необходимо проведение функциональных проб с АКТГ и дексаметазоном, что позволяет выявить у 60,0 % больных смешанный генез гиперандрогении (овариальнно-надпочечниковый).

2. У больных с ВДКН для снижения продукции надпочечниковых андрогенов патогенетически обоснована терапия глюкокортикоидами, на фоне которой в большинстве наблюдений наступает беременность. У пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела также рекомендуется применение дексаметазона для снижения продукции андрогенов в надпочечниках, что повышает эффективность стимуляции овуляции.

У инсулинорезистентных больных с нормальной массой тела обязательным I этапом лечения является медикаментозная терапия метформином по 1500 мг/сут в течение 3-6 мес.

3. У пациенток с ожирением рекомендуется комплексная метаболическая терапия (редукционная диета, физические нагрузки, препараты нейромедиаторного действия, метформин, меридиа и ксеникал), способствующая снижению синтеза андрогенов за счет нормализации функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

4. При неэффективности комплексной патогенетически обоснованной терапии нарушений функции надпочечников и яичников в восстановлении генеративной функции рекомендуется лапароскопия для выявления перитонеальных факторов бесплодия, а также хирургического лечения СПКЯ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бахис, Хасан Мохаммед Али, 2004 год

1. Анциферов МБ., Григорян Щ.Р.,Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорида) у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела.// Проблемы репродукции.-2001; №2; с. 3-12. (2-ман)

2. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология репродуктивной системы. // Проблемы эндокринологии.- 1998.- № 1. С. 3-12. (6)

3. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.// Русский медицинский журнал.-2001.- № 9.- С 2.

4. Вихляева Е.М. в кн. Руководство по эндокринной гинекологии под ред. Е.М. Вихляевой. -М. 1997. - С. 360-395. (12)

5. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ. // Автореф дис. докт. мед. наук. — М. 1996. (13)

6. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников./ Автореф. дис. докт. мед. наук -М.2001.

7. Гинзбург Н.Н., Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении. // Проблемы эндокринологии. 1996.- № 6. — С. 30-33. (19)

8. Дзнис И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы. Авто. реф. М., 1995.

9. Дуринян Э.Р. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников. // Автореф. дис . канд. мед. наук. — М. 1997. (21)

10. Ю.Комаров Е.К., Беспалова Т.П. Формы надпочечниковой гиперандрогении и значение корригирующей терапии в восстановлении нарушений репродуктивной функции у женщин. //Вестник 3,97 Советы врачу. Стр. 106109

11. Колесникова Г.С. Биохимическая характеристика стероидогенеза у больных при различных нарушениях гормональной функции коры надпочечников. // Автореф. Дисс. .д.б.н. Москва, 1997 38 С.

12. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем, и что мы уже можем сделать. // Проблемы эндокринологии. — 1999. № 2. — С. 36-41. (25)

13. Любимова Л.П., Бирюкова М.С., Цариковская Н.Г. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм // М. 2000.- 210 С.

14. Манухина Е.И. Оптимизация терапии гирсутизма у пациенток с синдромом поликистозных яичников.// Автореф дис канд мед наук. —М. 2002.

15. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы). // Проблемы репродукции.- 1999. № 3. - С. 6-16. (30)

16. Серов B.H., Прилепская В.Н, Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. // М. 1995.(33)

17. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.// М. 2002.- 304 С.

18. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. // М. 2003. - С. 188-206. (36)

19. Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А., Дзенис И.Г., Бахарев В.А., Брыкова Е.К., Фанченко Н.Д. Синдром поликистозных яичников: вопросы патогенеза. // Акушерство и гинекология. — 1998. № 1. — С. 36-37. (38)

20. Старкова Н. Т., Малыгина Е. В., Мураховская Е. В., Старостина Е. Г., Поленова М. А. Применение Орлистата при гипоталамическом ожирении у лиц молодого возраста. // Проблемы Эндокринологии, 2002 Т. 48, № 3 С 2730

21. Старостина Е.Г., Древаль А.В., Богомолов В.В., Мисникова И.В. Сравнительная оценка эффективности эффективности орлистата и метформина у больных сахарным диабетом типа 2 и ожирением. // Проблемы Эндокринологии, 2002.- Т. 48.- № 5- С 40-44.

22. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Анкирская А.С., Волощук И.Н. и др. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология,- 2002.- № 5 — С 59-63.

23. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. ИМ.- 1997. -С. 50-92.(39)

24. Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе. // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 2. — С. 48-52. (40)

25. Телунц А.В. Гиперандрогенные состояния у девочек-подростков. // Автореф дис докт мед наук.- М. 2003.

26. Чагай Н.Б. Метаболическкий гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции. // Автореф. дис канд мед наук. — М.2003.

27. ЗО.Чернуха Г.Е., Сметник В.П., Валуева -Л.Г. Влияние сибутрамина (Меридиа) на метаболические параметры больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции. // Проблемы репродукции, 2,2002 стр. 37-42

28. Allen-SE: Potter-HD: Azziz-R. Prevalence of hyperandrogenemia among p nonhirsute oligo-ovulatory women. //Fertil-SteriL 1997 Mar; 67(3): 569-72

29. Ambrosi B, Barbetta L, Re T, et al. The one microgram adrenocorticotropin test in the assessment of hypothalamic-pituitaiy-adrenal function. //Eur J Endocrinol 1998;139:575-9

30. Azziz R., Bradley E.L., Potter H.D., Boots L.R. Adrenal androgen excess in women: lack of role for 17,20-lyase dysregulation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 400-405.(59)

31. Bachmann G.A. Polycystic ovaiy syndrome: Metabolic challenges and new treatment opinions. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - № 6. -P. S87-89. (61)

32. Balen A. Clinical exprssion. // In Polycystic ovary syndrome, edited by Homburg R.-London 2001.- P. 19-29

33. Balen A. Hypersecretion of LH: effects and mechanisms.In: Polycystic Ovary Syndrome, ed.by Homburg R. London -2001-P. 61-77. (28)

34. Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G., techatrasak K., Manning P.J., West C., Jacobs H.S. Polycystic ovary syndrome. The spectrum of the disorder in 1741 patients. // Human Reprod. 1995. - Vol. 8. P. 2107-2111. (63)

35. Balen A.H., Tan S.L., Jacobs H.S. Hypersecration of luteinizing hormone: a significant cause of infertility and miscarriage. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1993. Vol. 100. - P. 1082-1089. (64)

36. Barnes R.B. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism. // Baillieres Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 2. - P. 369-396. (33)

37. Bider-D, Hourvitz-A, Tur-Kaspa-I, Dirnfeld-M, Dor-J. Dexamethasone supplementation to gonadotropin stimulation for in vitro fertilization in polycystic ovarian disease. //J Assist Reprod-Genet. 1999 May; 16(5): 233-5

38. Barnes R.B. Hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome, and hirsutism. // Cur. Opin. Endocrinol. Diab. 1994. - Vol.1. - P. 200-205.

39. Barnes R.B. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome: lessons from ovarian stimulation studies. // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol.21. - P. 567-579.

40. Bloomgarden,-Z-T; Futterweit,-W; Poretsky,-L. Use of insulin-sensitizing ~ agents in patients with polycystic Ovary syndrome. //Endocr-Pract. 2001 Jul-Aug, 7(4) 279-86.

41. Botwood N, Hamilton-Fairley D; Kiddy-D; Robinson-S; Franks-S. Sex hormone-binding globulin and female reproductive function. //J-Steroid-Biochem- Mol-Biol. 1995 Jun. 53(1-6): 529-31

42. Braun В., Zimmermann M.B., Kretchmer N. Effects of exercise intensity on insulin sensitivity in women with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J. Appl. Physiol. 1995. - Vol. 78. - P. 300-306. (77)

43. Bridges NA, Hindmarsh PC, Pringle PJ, et al. Cortisol, androstenedione (A4), dehydro-epiandrosterone sulphate (DHEAS) and 17 hydroxyprogesterone (170HP) responses to low doses of (1 24)ACTH. //J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3750-3

44. Carmina-E. Lobo-RA. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovaiy syndrome? // Fertil-Steril. 1999 Feb; 71(2): 319-22

45. Clark A.M., Ledger W., Galletly C., Tomlinson L., Blaney F., Wang X. Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 2705-2712. (95)

46. Conway-GS, Jacobs HS. Clinical implications of hyperinsulinaemia in women. //Clin-Endocrinol-Oxf. 1993 Dec: 39(6): 623-32

47. Cooper R., Goldenberg R. et al. The preterm prediction study: Maternal stress is associated with spontaneous preterm birth at less than thirty-five weeks gestation. // Amer J Obst Gynec. 1996.- Vol 175 - P 1286 - 96.

48. Cordary-JP, Siboulet-B; Merceron-RE; Guillerd-X; Nys-P. Treatment of female infertility due to hyperandrogenism. //Rev-Fr-Gynecol-Obstet. 1994 May: 89(5): 255-66

49. Crosignani-PG Vegetti-W: Bianchedi D. Hormonal contraception and ovarian pathology. //Eur-J-Contracept-Health-Care. 1997 Dec; 2(4): 207-11

50. Davison R.M. New approaches to insulin resistance in polycystic ovarian syndrome. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 10. - № 3. -P. 193-198.

51. De Leo V., la Marca A., Ditto A., Morgante G., Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovaiy syndrome.

52. Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - № 2. - P. 282-285. (106)*

53. Derm an-RJ. Androgen excess in women. //Int-J-Fertil-Menopausal-Stud. 1996 Mar-Apr; 41(2): 172-6

54. Diamanti-Kandarakis.-E; Bergiele,-A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. //Obes Rev. 2001 Nov; 2(4): 231-8

55. Doldi N., Gessi A., Destefani A., Calsi F., Ferrari A. Polycystic ovary syndrome: anomalies in progesterone production. // Hum. Reprod. — 1998. — Vol. 13. — P. 290-293. (113)

56. Donesky B.W., Adashi E.Y. // Surgically induced ovulation in the polycystic ovary syndrome: wedge resection revisited in the age of laparpscopy. — Fertil. Steril. 1995.- Vol. 63.- № 3.- P. 439-458. (117)

57. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - № 2. - P. 341-359. (120)

58. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. // Endocrinol. Rev. — 1997. — Vol. 6. P. 774-800. (121)

59. Ehrhart-Bornstein M, Hinson P., Bornstein SR et al. Intraadrenal interactions in the regulation of adrenocortical steroidogenesis. //Endocr Rev 1998;19:101-43

60. Elkind-Hirsch K.E., Vaides C.T., Malinak L.R. Insulin resistance improves in hyperandrogenic women treated with Lupron. // Fertil. Streil. — 1993. — Vol. 60. — P. 634-641. (129)

61. Fluker M. Ovulation induction with clomiphene citrate.// In Polycystic ovary syndrome, edited by Homburg R.-London 2001.- P. 119-129.

62. Franks S. Polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 853-861. (157)

63. Franks S., Gharani N., Gilling-Smith C. Polycystic ovary syndrome: evidence for a primary disorder of ovarian steroidogenesis. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1999. Vol.1. - № 6. - P. 269-72. (159)

64. Fulghesu A.M., Cucinelli F., Pavone V., Murgia F., Guido M, Caruso A., Mancuso S., Lanzone A. Changes in luteinizing hormone and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. № 3. - P. 611617. (164)

65. Galtier-Dereure F., Pujol P., Dewailly D., Bringer J. Choice of stimulation in polycystic ovarian syndrome: the influence of obesity. // Hum. Reprod. — 1997. — Vol. 12. Suppl 1. - P. 88-96.

66. Gilling-Smith C., Storey E.H., Rogers V., Franks S. Evidence for a primary abnormality of thecal cell steroidogenesis in the polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (OxQ. 1997. - Vol. 47. - P. 93-99. (169)

67. Ginsburg-KA. Luteal phase defect. Etiology, diagnosis, and management. //Endocrinol-Metab-Clin-North-Am. 1992 Mar: 21(1): 85-104

68. Giudice L.C. Growth factor action on ovarian function in polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - № 2. - P. 325-339. (171)

69. Glueck С J., Wang P., Fontaine R., Tracy Т., Sieve-Smith L. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrehic women with the polycystic ovary syndrome. // Metabolism. -1999. -Vol. 48. № 4. — P. 511-519.(174)

70. Gonzalez F., Chang L., Horab Т., Lobo R. A. Evidence for heterogeneous etiologies of adrenal dysfunction in polycystic ovary syndrome.//J Gynecology-endocrinology. Vol 66, № 3. Sep. 1996. S 354-360.

71. Grigorescu V. PCO What is it? How is it diagnosed? Proseedings XVI World congress Fertility and Reproductive Medicine.- San Francisco 4 — 9 oct. — 1998. — P. 283-292. (181)

72. Gruschke.-A., Kuhl.-H. Validity of radioimmunological methods for determining free testosterone in serum. //Fertil-Steril. 2001 Sep. 76(3): 576-82

73. Guzick D. Polycystic ovary syndrome: Symptomatology, pathophysiology, and epidemiology. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P. S89-93. (184)

74. Guzick D.S., Wing R., Smith D., Berga S.L., Winters S.J. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. //Fertil Steril.- 1994.-Vol. 61.-P. 598-604. (185)

75. Hall J.E., Taylor A.E., Heyes F.J., Crowley W.F. Insights into hypothalamic-pituitary dysfunction in polycystic ovary syndrome. // J. Endocrinol. Invest. — 1998.-Vol. 9.-P. 602-611.

76. Jacobs H. Definition and diagnosis.// In Polycystic ovary syndrome, edited by Homburg PL-London 2001.- P. 11-19.

77. Kahn J.A., Gordon C.M. Polycystic ovaiy syndrome. // Adolesc. Med. — 1999. — Vol. 10.-№2.-P. 321-336.

78. Knochenhauer-ES; Cortet-Rudelli-C, Cunmgham-RD; Conway-Myers-BA; Dewailly D, Azziz-R. Carriers of 21-hydroxylase deficiency are not at increased risk for hyperandrogenism. //J-Clin-Endocrinol-Metab. 1997 Feb. 82(2): 479-85

79. Kondoh Y., Uemura Т., Ishikawa M., Yokoi N., Hirahara F. Classification of polycystic ovary syndrome into three types according to response to human corticotropin-releasing hormone. // Fertil. Steril. 1999. — Vol. 72. - P. 15-20. (216)

80. Lo,-J-C; Grumbach,-M-M. Pregnancy outcomes in women with congenital virilizing adrenal hyperplasia. //Endocrinol-Metab-Clin-North-Am. 2001 Mar; 30(1): 207-29

81. La Marca A., Morgante G., Paglia В., Ciotta L., Cianci A., De Leo V. Effects of metformin on adrenal steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 985-989. (222)

82. Lanzone A., Guide M., Ciampelli M., Fulghesu A., Pavone V. et al. Evidence of a disturbance of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in pollycystic ovary syndrome:effect of naloxone. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1996. - Vol. 45. — P. 73-77. (224)

83. Legro S. Polycystic ovary syndrome: Current and future treatment paradigms. // Suppl. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - № 6. - P. SI01-108. (229)

84. Leondires M.P., Berga S.L. Role of GnRH drive in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome. // J. Endocrinol. Invest. — 1998. Vol. 21. — P. 476485.

85. Levrant S.G, Barnes R.B., Rosenfied R.L. A pilot study of human chorionic gonadotrophin test for ovarian hyperandrogenism. //Human Reproduction vol. no 7 pp. 1416-1420, 1997

86. Lobo.-R-A. Carmina.-E. The importance of diagnosing the polycystic ovary syndrome. // Ann-Intern-Med. 2000 Jun 20; 132(12): 989-93

87. Meirow D, Yossepowitch 0, Rosier A et al. Insulin resistant and non-resistant polycystic ovary syndrome represent two clinical and endocrinological subgroups // Hum Reprod-1995-Vol. 10 P.1951-6. (132)

88. Meirow D. Insulin resistance and obesity. // In Polycystic ovary syndrome, edited by Homburg R.-London 2001.- P. 93-107.

89. Miller-WL. Auchus RJ: Geller DH. The regulation of 17, 20 lyase activity. //Steroids. 1997 Jan; 62(1): 133-42

90. Nedeljkovic-B. Kmezic-Slavic-V. Levels of beta-endorphins in peripheral blood plasma in infertile women with and without symptoms of hyperandrogenism. //Med-Pregl. 1994 Mar-Apr; 47(3-4): 82-5

91. Nestler J E. Role of hyperinsulinemia in the patogenesis of the polycystic ovary syndrome and its clinical implications. // Sem. Reprod. Endocrinol. — 1997. -Vol. 15.-№2.-P. 111-122.(263)

92. Nestler J.E. Insulin regulation of human ovarian androgens. // Hum. Reprod. — 1997. Vol. 12. - Suppl 1. - P. 53-62. (264)

93. Nestler J.E., Jakubowicz DJ. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450cl7a activity and serum androgens. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 4075-4079. (265)

94. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneos and clomiphen-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - № 26. -P. 1876-1880. (266)

95. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochorme P450cl7a activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. // N Engi J Med 1996 - Vol. 335 - P. 617-23. (148)

96. Parazzini Fabio, Chatenoud L. Di Cintio E., Mezzopane R. Surace Matteo, Zanconato G., Fedele L., Benzi Guido. Coffee consumption and risk of hospitalized miscarriage before 12 weeks of gestation. //Human Reproduction vol.13 no 8 pp.2286-2291, 1998

97. Pasquali R., Casimirri F., Cantobelli S., Labate A.M., Venturoli S., Paradisi R. Insulin and androgen relationship with abdominal fat distribution in women with and without hyperandrogenism. // Horm. Res. 1993. — Vol. 39. - P. 179-187. (274)

98. Pasquali R., Vicennati V., Gambineri A. Influence of weight and distribution of adipose tissue in functional hyperandrogenism. // Contracept. Fertil. Sex. — 1998. Vol. 26. - № 5. p. 372-375. (275)

99. Penttila T.L., Koskinen P., Penttila T.A., Anttila L., Irjala K. Obesity regulates bioavailable testosterone levels in women with and without polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71. - P. 457-461. (278)

100. Prelevic GM.Symptomatic treatment of acne and hirsutism; 10:107-117. In: Polycystic ovary syndrome, edited by Roy Homburg London - 2001. (159)

101. Prelevic G.M. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 9. - № 3. - P. 193-201.

102. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin. // Drugs. 1999. - Vol. 58. - Suppl. 1. - P. 41-46. (161)

103. Pugeat,-M; Cousin,-P; Beret,-C; Leieune,-H; Forest, M-G. Sex hormone-binding globulin during puberty in normal and hyperandrogenic girls. //J-Pediatr-Endocrinol-Metab. 2000; 13 Suppl 51277-9

104. Qin K.N., Rosenfield R.L. Role of cytochrome P450cl7 in polycystic ovary syndrome. // Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - Vol. 145. - P.l 11-121. (287)

105. Randall VA. Androgens and human hair grouth.//Clin. Endocrinol -1994 Vol. 40 P. 439-457. (163)

106. Redmond-GP. Androgenic disorders of women: diagnostic and therapeutic decision making. //Am-J-Med. 1995 Jan 16, 98(1 A): 120S-129S

107. Rittmaster RS. Hisutism. // Lancet. 1997. - Vol. 349.- P.191-195. (164)

108. Rittmaster RS. Medical treatment of androgen-dependent hirsutism. // Clin Endocrinol Metab 1995 - Vol. 80 - P. 2559-2563. (167)

109. Roberts.-C-P: Murphy A-A. Endocrinopathies associated with recurrent pregnancy loss. //Semin-Reprod-Med. 2000; 18(4): 357-62

110. Rosenfield R.L. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - № 2. -P. 265-293. (298)

111. Rosenfield RL.Mechanism of hyperandrogenism // Polycystic ovaiy syndrome, edited by Roy Homburg London - 2001 - Vol. 6- P. 51-60. (173)

112. San Millan,-J-L. Sancho-J; Calvo, R-M; Escobar-Morreale,-H-P-. Role of the pentanucleotide (tttta) (n) polymorphism in the promoter of the CYPlla gene in the pathogenesis of hirsutism. //Fertil-Steril. 2001 Apr: 75(4): 797-802

113. Songya P. Congenital Adrenal Hyperplasia, Diagnosis Evaluation Update //Endocrinol Metab clin N Am 1997.

114. Speiser P.W., Serrat J., New M.I., Gertner J.M. Insulin insensivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab. 1992.-Vol. 75 -P 1421-24.

115. Tarlatiz B.C., Grimbizis G. Future use of clorniphene in ovarian stimulation Will clorniphene persist in the 21st century? //Humen Reproducion. Vol. 13 no 9 pp. 2356-2365,1998

116. Taylor,-A-E. The gonadotropic axis in hyperandrogenic adolescents. //J-Pediatr- Endocrinol Metab. 2000; 13 Suppl 51281-4

117. Velazquez E., Acosta A., Mendoza S.G. Menstrual cyclity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome. // Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 90. — P. 392-395. (339)

118. Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. // Lancet 1997 - Vol. 349 -P. 986-90. (185)

119. Willis D., Franks S.Insulin action in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the type-I insulinlike growth factor receptor.// Clin Endocrinol Metabol 1995 - Vol. 80 - P. 3788-90.(189)

120. Witchel,.-Selma-F. Hyperandrogenism in adolescents. //Ado lese Med. 2002 Feb. 13(1): 89-99, vi-vii

121. Zhang L.H.,Rodriguez H.,Ohno S, Miller W. Serine phosphorylation of human P450cl7 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome.// Proc Nati Acad Sci USA 1995 - Vol. 92(10) - P. 619-23. (193)