Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, Чагай, Наталья Борисовна

• Чагай, Наталья Борисовна
• 2005

Оглавление диссертации Чагай, Наталья Борисовна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Причины и механизмы формирования ановуляции.

1.2. Понятие об инсулинорезистентности и гиперинсулинеми.

1.3. Гиперинсулинемия и гиперандрогения. Механизмы инсулинорезистентности при СПКЯ и ВДКН.

1.4. Инсулинорезистентность при гипоэстрогенных состояиях.

1.5. Инсулинорезистентность и андрогенная функция надпочечников.

1.6. Принципы коррекции метаболического и гормонального гомеостаза у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции.

1.7. Выводы по литературному обзору.

Глава 2. Клиническая характеристика и методы обследования пациенток с ановуляцией различного генеза.

2.1. Дополнительные методы обследования пациенток с ановуляцией с целью верификации диагноза.

2.2. Оценка чувствительности к инсулину.

2.3. Анализ и обработка полученных данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клиническая характеристика пациенток с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции.

3.2. Функциональное состояние в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники - яичники

3.3. Оценка чувствительности к инсулину и состояние липидного спектра крови у пациенток с различными формами ановуляции.

3.4. Определение динамики ДГЭА-С в процессе проведения глюкозотолерантного теста.

Глава 4. Результаты лечения.

4.1. Метаболическая терапия у пациенток с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции с избыточной массой тела.

4.2. Терапия инсулинорезистентности у пациенток с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции с нормальной массой тела.

4.3. Лечение ановуляции у пациенток с гиперандрогенными состояниями.

4.4. Лечение ановуляции у пациенток с гипоэстрогенными состояниями.

4.5. Состояние липидного спектра у больных с ановуляцией после коррекции метаболического и гормонального гомеостаза.

Глава 5. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции»

Актуальность проблемы.

Одной из важных проблем современной эндокринологии и гинекологии является раннее выявление факторов риска метаболических нарушений в организме женщины. Существование инсулинорезистентности и гиепринсулинемии патогенетически взаимосвязано с возникновением функциональной овариальной гиперандрогении. Последовательность возникновения сначала гиперинсулинемии, а затем гиперандрогении при таких патологических состояниях как стромальный текоматоз и СПКЯ научно обоснована [3, 28], однако споры по поводу существования двусторонней связи между инсулинорезистентностью и гиперпродукцией андрогенов не утихают по настоящее время.

Механизм взаимосвязи между гиперандрогенией и гиперинсулинемией требует дальнейшего изучения. Существуют веские доказательства отрицательного влияния гиперандрогении на функциональное состояние ß-клеток, адипоцитов, качественный состав мышечной ткани [119, 125,91].

Приводимые британскими исследователями данные о снижении чувствительности к инсулину у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом, проявляющейся в виде замедления скорости связывания 3-О-метилглюкозы адипоцитами, подразумевают зависимость метаболических эффектов инсулина от степени эстрогенной насыщенности организма [110]. Исследования функционального состояния рецепторов эстрогенов, расположенных на мембране а- и ß-клеток поджелудочной железы, привели к заключению о том, что эстрогены, в частности lVß-эстрадиол, обладают не столько стимулирующим, сколько модулирующим эффектом на секрецию инсулина [68, 131].

Предположение о том, что при любой форме ановуляции имеются предпосылки для возникновения инсулинорезистентности, требует объективных доказательств. В настоящее время «золотым стандартом» для определения чувствительности к инсулину является эугликемический «клэмп» метод, разработанный и предложенный Andres R., DeFronzo R. [55]. «Клэмп» метод, особенно ценный на стадии доклинического снижения чувствительности к инсулину, к сожалению, не всегда доступен в клинической практике. У довольно большой части пациенток с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции не удается обнаружить клинических признаков инсулинорезистентности. Вероятно, существуют другие факторы, кроме тяжести гиперандрогении и гипоэстрогении, способные изменить уровень чувствительности к инсулину.

В настоящее время имеются многочисленные доказательства изменчивости стероидогенеза надпочечников при инсулинорезистентных состояниях. Особенный интерес представляют противоречивые сведения о колебаниях ДГЭА/ДГЭА-С при изменении объема висцеральной жировой клетчатки [54, 79], сочетании гиперфункции коры надпочечников с состоянием гиперинсулинемии [96] и, напротив, положительной корреляции между чувствительностью к инсулину и уровнем ДГЭА/ДГЭА-С в крови [42]. Считается возможным влияние ДГЭА/ДГЭА-С на скорость высвобождения инсулина из ß-клетки [56], стимуляцию процессов гликолиза и подавление реакций глюконеогенеза [34]. В частности, в исследовании Buffington С. [42] in vitro в присутствии ДГЭА заметно увеличилось связывание инсулина с Т-лимфоцитами, взятыми от женщин с СПКЯ, зарегистрировано повышение активности пируватдегидрогеназы. В экспериментальных исследованиях [34, 53, 97] доказано свойство ДГЭА/ДГЭА-С подавлять активность ферментов глюконеогенеза: глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-бисфосфатазы, повышать метаболическую эффективность инсулина через увеличение концентраций ГЛЮТ, путем активации протеинкиназы С и фосфатидилинозитол-3-киназы в структуре инсулинового рецептора.

Дискуссионным становится вопрос об изменении секреции стероидов надпочечников, в частности ДГЭА и/или ДГЭА-С, при развитии ановуляторного состояния любого генеза у пациенток репродуктивного возраста.

Таким образом, своевременная диагностика и патогенетически обоснованная терапия нарушений чувствительности к инсулину у больных с различными формами ановуляции является актуальной медико-социальной проблемой, поскольку направлена на профилактику метаболического синдрома.

Цель исследования: выделение групп риска по развитию метаболического синдрома с целью патогенетического обоснования его коррекции для улучшения качества жизни больных с различными формами ановуляции.

Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние яичников и надпочечников у больных с гиперандрогенными (СПКЯ, ВДКН) и гипоэстрогенными (гипогонадотропный и гипергонадотропный гипогонадизм) формами ановуляции.

2. Определить чувствительность к инсулину и динамику изменений секреции ДГЭА-С в процессе проведения глюкозотолерантного теста у выделенных групп больных с различными формами ановуляции.

3. Изучить состояние липидного спектра крови у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции.

4. Разработать дифференцированную, патогенетически обоснованную терапию инсулинорезистентности и ановуляции у обследованных больных.

5. Оценить эффективность разработанной терапии у больных с различными формами ановуляции.

Научная новизна исследования.

В настоящей работе проведено сравнительное изучение состояния метаболического гомеостаза у пациенток с различными формами ановуляции. Впервые получены доказательства нарушения чувствительности к инсулину у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции (гипогонадотропный и гипергонадотропный гипогонадизм). Впервые изучена компенсаторная реакция надпочечников на нарушение метаболического гомеостаза, которая характеризуется повышенной продукцией ДГЭА-С в процессе проведения глюкозотолерантного теста. При этом выявлена коррелятивная зависимость между базальными концентрациями ДГЭА-С и инсулина, что отражает различную степень инсулинорезистентности. Проведенное исследование указывает на необходимость раннего выявления и коррекции метаболических нарушений у больных с различными формами ановуляции.

Практическая значимость работы.

Показано, что функциональные нарушения в системе гипоталамус -гипофиз — надпочечники - яичники, повлекшие развитие ановуляции, можно считать фактором риска развития инсулинорезистентности.

Доказано, что ранней компенсаторной реакцией на развитие инсулинорезистентности при ановуляции различного генеза является надпочечниковая гиперандрогения, что диктует необходимость динамического исследования уровня ДГЭА-С натощак и после нагрузки глюкозой.

Показано, что при ановуляции любого генеза, вслед за субклинической, развивается клиническая гиперинсулинемия. К лечебным мероприятиям у пациенток с ановуляцией, инсулинорезистентностью с ожирением, кроме нормализации гормонального баланса, следует отнести обязательные рекомендации по редукционной диете, а также назначение препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину.

Своевременное выявление и коррекция нарушений чувствительности к инсулину у пациенток с различными формами ановуляции является профилактикой отдаленных осложнений, что снизит в дальнейшем финансовые затраты на лечение метаболического синдрома, последствиями которого являются атеросклероз, артериальная гипертония, сердечнососудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Женщины с различными формами ановуляции относятся к группе риска по снижению чувствительности к инсулину и подлежат комплексному обследованию с целью раннего выявления инсулинорезистентности.

2. Повышение базального и стимулированного глюкозой уровня ДГЭА-С при гипоэстрогенных формах ановуляции, а также прирост этого гормона в ответ на нагрузку глюкозой при гиперандрогенных ановуляторных состояниях является ранней компенсаторной реакцией организма на снижение чувствительности к инсулину.

3. Снижение уровня ДГЭА-С у пациенток с длительным отсутствием овуляции коррелирует с гиперинсулинемией. У пациенток с ВДКН отсутствие клинических признаков инсулинорезистентности сочетается с патогенетически обоснованным повышением уровня ДГЭА и ДГЭА-С.

4. Нормализация функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой системы является обязательным условием в комплексе с патогенетически обоснованной терапией инсулинорезистентности, направленной на профилактику метаболического синдрома.

Основное содержание диссертации отражено в автореферате и 7 работах.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Чагай, Наталья Борисовна

Выводы.

1. В результате изучения функционального состояния яичников и надпочечников у 114 пациенток определены причины ановуляции: синдром поликистозных яичников - 46,5%, врожденная дисфункция коры надпочечников - 15,8%, гипогонадотропный гипогонадизм -20,2%, синдром истощенных яичников - 17,5% исследуемых.

2. Инсулинорезистентность выявлена у 62,3% пациенток с синдромом поликистозных яичников, 22,2% - врожденной дисфункцией коры надпочечников, 65,2% - гипогонадотропным гипогонадизмом, 35% -синдромом истощенных яичников.

3. У пациенток с различными формами ановуляции при отсутствии клинических данных за инсулинорезистентность уровень ДГЭА-С после стимуляции глюкозой повышается, у практически здоровых женщин - снижается.

4. У пациенток с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции липидный спектр отличается повышенным содержанием холестерина за счет атерогенных фракций (липопротеидов низкой и. очень низкой плотности), триглицеридов, снижением уровня ЛПВП, увеличением коэффициента атерогенности.

5. Комплексная метаболическая терапия (редукционная диета, регуляторы нейромедиаторного обмена, метформин) на фоне коррекции гормональных нарушений у всех пациенток способствует регрессу гиперинсулинемии, в 84,1% наблюдений - нормализации липидного спектра крови. Суммарный эффект в восстановлении генеративной функции составил 60%.

Практические рекомендации.

1. У пациенток с различными формами ановуляции рекомендовано определение индекса НОМА (глюкоза натощак х инсулин натощак/22,5) в качестве скрининг-теста для выявления инсулинорезистентности.

2. Учитывая большую частоту субклинической инсулинорезистентности (28,1%), у больных с хронической ановуляцией необходимо проводить глюкозотолерантный тест с параллельным определением базальной и стимулированной инсулинемии.

3. Своевременное выявление и лечение ановуляции (восстановление эстрогенной насыщенности организма при гипоэстрогенных и снижение гиперандрогении при гиперандрогенных формах) является профилактикой метаболических нарушений.

4. Гипокалорийная диета является обязательной рекомендацией пациенткам с хронической ановуляцией любого генеза для профилактики развития инсулинорезистентности. У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела показана медикаментозная терапия гиперинсулинемии метформином.

Список литературы диссертационного исследования Чагай, Наталья Борисовна, 2005 год

1. Анциферов М.Б. // Опыт применения препарата Меридиа в практике лечения больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением. // Русский медицинский журнал. 2002.- Т. 10,2,- С. 92-97.

2. Балаболкин М.И. // Диабетология. // М.: Медицина. 2000. - 672 С.

3. Болезни органов эндокринной системы. // Под ред. И.И. Дедова. // М.: Медицина. 2000.- 568 С.

4. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров A.C. и др. // Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников. // Проблемы репродукции. 2000. №2. - С.5-10.

5. Бутрова С.А. // Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский медицинский журнал. 2001.-Т. 9.-№2.

6. Вихляева Е.М. // Руководство по эндокринной гинекологии. // М.: МИА. 2000. - 766С.

7. Гаспаров A.C. // Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ. // Автореф. дисс . докт. мед. наук. Москва. - 1996.

8. Геворкян М. А. // Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников. // Автореф. дисс.д.м.н. Москва.-2001.- 48 С.

9. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кушлинский Н.Е. и др. // Метаболические нарушения у больных с синдромом поликистозных яичников. // Проблемы репродукции. 2000. - №6. - С. 34-40.

10. Годин A.M. // Статистика. // Издательский дом Дашков и К. 2002.- 472 С.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. // Учебник для медицинских вузов. М.:Медицина. 2000. - 632 С.

12. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. // Соматотропная недостаточность. // М. «ИндексПринт». 1998. 304 С.

13. Дуринян Э. Р. // Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к лечению пациенток с СПКЯ. // Автореферат. Дисс.к.м.н. Москва. 1997.-27С.

14. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. // Репродуктивная эндокринология. // Под ред. Дедова И.И. // М.: Медицина. 1998. Т 1.-704 С. Т 2.- С.432.

15. Колесникова Г.С. // Биохимическая характеристика стероидогенеза у больных при различных нарушениях гормональной функции коры надпочечников. // Автореф. Дисс—д.б.н. Москва. 1997. 38 С.

16. Лавин Н. // Эндокринология // Москва. Практика. 1999. 1128 С.

17. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. // Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. // М.: МИА. 2001. 248 С.

18. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Минкина Г.Н. и др. // Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы). // Проблемы репродукции. 1999. № 4. - С. 7-13.

19. Мкртумян А. М. // Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома. // Русский медицинский журнал. 2001. — Т. 9. № 2. С. 7277.

20. Назаренко Т.А. // Женское бесплодие, обусловленное нарушением процесса овуляции. // Дис. докт. мед. наук. М. - 1998.

21. Овсянникова Т.В, Демидова И.Ю., Фанченко Н.Д. // Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. // Проблемы репродукции. 1999. № 2. - С. 34-37

22. Петунина H.A. Современные подходы к лечению ожирения. // Гинекология. 2002. Т.4.- №1.

23. Пищулин A.A., Бутов A.B., Удовиченко О.В. и др. // Синдром овариальной ГА неопухолевого генеза. // Проблемы репродукции. 1999.-№3.-С. 6-17

24. Пищулин A.A., Карпова Е.А. // Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. // Русский медицинский журнал. 2001. Т.9, 2. - С. 93-97.

25. Серов В.Н., Тумилович Л.Г., Рубченко Т.И. // Нейроэндокринный синдром с нарушением репродуктивной функции: вопросы клиники и патогенеза. // Акушерство и гинекология. 1989. - № 2. - С. 10-13.

26. Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. М.: МИА, 2000. С. 592.

27. Тюльпаков А.Н., Калинченко С.Ю., Рожинская Л .Я., Козлов Г.И. и др. // Два случая дефицита 17А-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450С17). // Проблемы репродукции. 1998. №6. - С. 39-43

28. Яровая И.С. // Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков. // Автореф. Дисс. к.м.н. Москва. 1998. 29 С.

29. Abadie JM, Malcom GT, Porter JR, Svec F. // Dehydroepiandrosterone alters lipid profiles in Zucker rats. // Lipids 2000 Jun. Vol. - 35(6). - P. 613-20

30. Abadie JM, Malcom GT, Porter JR, Svec F. // Dehydroepiandrosterone alters Zucker rat soleus and cardiac muscle lipid profiles. // Exp Biol Med (Maywood) 2001 Sep. Vol. 226(8). - P. 782-9

31. Aden P., Quereda F., Matallin P. et all. // Insulin, androgens, and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogeneous group of disorders. // Fertil Steril 1999 Jul. Vol. 72(1). - P. 32-40

32. Aizawa H, Niimura M. // Mild insulin resistance during oral glucose tolerance test (OGTT) in women with acne. // J Dermatol 1996 Aug. Vol. 23(8).-P. 526-9

33. Alper M., Garner P. // Elevated serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in patients with insulin resistance, hirsutism, and acanthosis nigricans. // Fertil Steril 1987 Feb. Vol. 47(2). - P. 255-258

34. Arthur LS, Selvakumar R, Seshadri MS, Seshadri L. // Hyperinsulinemia in polycystic ovary disease. // J Reprod Med 1999 Sep. Vol. - 44(9). - P. 783-7

35. Barbieri R.L., Hornstein M.D. // Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism: cause and effect. // Endocrinol Metab Clin North Am. 1988.-Vol. 17.-P. 685-97.

36. Belgorosky A, Rivarola MA. // Irreversible increase of serum IGF-1 and IGFBP-3 levels in GnRH-dependent precocious puberty of different etiologies: implications for the onset of puberty. // Horm Res 1998. Vol. 49(5).-P. 226-32

37. Bermudez JA, Moran C, Herrera J, Barahona E, Perez MC, Zarate A. // Determination of the steroidogenic capacity in premature ovarian failure. // Fertil Steril 1993 Oct. Vol. 60(4). - P. 668-71

38. Botero D, Arango A, Danon M, Lifshitz F. Lipid profile in congenital adrenal hyperplasia. Metabolism. 2000 Jun. Vol. 49(6). - P. 790-3.

39. Braun B., Zimmermann M.B., Kretchmer N. // Effects of exercise intensity on insulin sensitivity in women with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J. Appl. Physiol. 1995. - Vol. 78. - P. 300-306.

40. Buffington CK, Givens JR, Kitabchi AE. // Opposing actions of dehydroepiandrosterone and testosterone on insulin sensitivity. In vivo and in vitro studies of hyperandrogenic females. // Diabetes 1991 Jun. Vol. 40(6). - P. 693-700

41. Buffington CK, Pourmotabbed G, Kitabchi AE. // Case report: amelioration of insulin resistance in diabetes with dehydroepiandrosterone. // Am J Med Sei 1993 Nov.-Vol. 306(5).-P. 320-4

42. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. // Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980. Vol. 50. - P. 113-116.

43. Byrne JJ, Bradlow HL. // DHEA-PC slows the progression of type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes mellitus) in the ZDF/Gmi-fa/fa rat. // Diabetes Technol Ther 2001 Summer. Vol. 3(2). - P. 211-9

44. Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. // Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? // Am J Obstet Gynecol 1992 Dec. Vol. 167(6).-P. 1807-12

45. Carmina E, Stanczyk FZ, Morris RS, Lee PD, Savjani G, Lobo RA. // Altered regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 in patients with polycystic ovary syndrome. // J Soc Gynecol Investig 1995 Nov-Dec. -Vol. 2(6). -P. 743-7

46. Cheng CM, Cohen M, Wang J, Bondy CA. // Estrogen augments glucose transporter and IGF1 expression in primate cerebral cortex. // FASEB J 2001 Apr.-Vol. 15(6).-P. 907-15

47. Clark A.M., Ledger W., Galletly C. et all. // Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 2705-2712.

48. Coleman DL, Schwizer RW, Leiter EH. // Effect of genetic background on the therapeutic effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetes-obesity mutants and in aged normal mice. // Diabetes 1984 Jan. Vol. 33(1). - P. 26-32

49. Cumming DC, Rebar RW, Hopper BR, Yen SS. // Evidence for an influence of the ovary on circulating dehydroepiandrosterone sulfate levels. // J Clin Endocrinol Metab 1982 May. Vol. 54(5). - P. 1069-71

50. Dahlgren E, Janson P O et al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1992. - Vol. 71. -P. 5999-603.

51. De Pergola G. // The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone. // Int J Obes Relat Metab Disord 2000 Jun. Vol. 24 Suppl 2. - P. 59-63

52. DeFronzo RA, Tobin J, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979. Vol. 237. -P. 214-223.

53. Doldi N, Belvisi L, Bassan M, Fusi FM, Ferrari A. // Premature ovarian failure: steroid synthesis and autoimmunity. // Gynecol Endocrinol 1998 Feb.-Vol. 12(1).-P. 23-8

54. Doldi N., Gessi A., Destefani A., Calsi F., Ferrari A. Polycystic ovary syndrome: anomalies in progesterone production. // Hum. Reprod. 1998. -Vol. 13.-P. 290-293.

55. Duleba AJ, Spaczynski RZ, Olive DL. // Insulin and insulin-like growth factor I stimulate the proliferation of human ovarian theca-interstitial cells. // Fertil Steril 1998 Feb. Vol. 69(2). - P. 335-40

56. Dunaif A. // Hyperandrogenic anovulation (PCOS): a unique disorder of insulin action associated with an increased risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Am J Med 1995 Jan 16. Vol. 98(1 A). - P. 33-39

57. Dunaif A. // Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. // Endocr Rev 1997 Dec. -Vol. 18(6).-P. 774-800

58. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., Merriam G.R. (eds).The Polycystic Ovary Syndrome. // Blackwell Scientific Cambrige. MA. 1992.

59. Dunaif A., Scott D., Finegood D., Quintana B., Whitcomb R. The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1996. Vol. 85.- P. 3299-3306.

60. Elias AN, Pandian MR, Rojas FJ. // Serum levels of androstenedione, testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in patients with premature ovarian failure to age-matched menstruating controls. // Gynecol Obstet Invest 1997. Vol. 43(1). - P. 47-8

61. Elkind-Hirsch KE, Sherman LD, Malinak R. // Hormone replacement therapy alters insulin sensitivity in young women with premature ovarian failure. // J Clin Endocrinol Metab 1993 Feb. Vol. 76(2). - P. 472-5

62. Escalante Pulido JM, Alpizar Salazar M. // Changes in insulin sensitivity, secretion and glucose effectiveness during menstrual cycle. // Arch Med Res 1999 Jan-Feb. Vol. 30(1). - P. 19-22

63. Etchegoyen GS, Borelli MI, Rossi JP, Gagliardino JJ. // Effect of 2-hydroxyoestradiol on insulin secretion in normal rat pancreatic islets. // Diabetes Metab 1998 Nov. Vol. 24(5). - P. 428-33

64. Falsetti L, Scalchi S, Villani MT, Bugari G. // Premature ovarian failure. // Gynecol Endocrinol 1999 Jun. Vol. 13(3).-P. 189-95

65. Farhi J., Homburg R., Lerner A., Ben-Rafael Z. The choice of treatment for anovulation associated with polycystic ovary syndrome following failure to conceive with clomiphene. // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8. - P. 13671371.

66. Fernandez-Real JM, Ricart W, Casamitjana R. // Lower Cortisol levels after oral glucose in subjects with insulin resistance and abdominal obesity. // Clin Endocrinol (Oxf) 1997 Nov. Vol. 47(5). - P. 583-8

67. Fiad TM, Smith TP, Cunningham SK, McKenna TJ. // Decline in insulinlike growth factor I levels after clomiphene citrate does not correct hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab 1998 Jul. Vol. 83(7). - P. 2394-8

68. Fineberg SE. // Glycaemic control and hormone replacement therapy: implications of the Postmenopausal Estrogen/Progestogen Intervention (PEPI) study. //Drugs Aging 2000 Dec. -Vol. 17(6).-P. 453-61

69. Franks S, Gilling-Smith C, Gharani N, McCarthy M. // Pathogenesis of polycystic ovary syndrome: evidence for a genetically determined disorder of ovarian androgen production. // Hum Fertil (Camb) 2000. Vol. 3(2). - P. 77-79

70. Franks S, Gilling-Smith C, Watson H, Willis D. // Insulin action in the normal and polycystic ovary. // Endocrinol Metab Clin North Am 1999 Jun. -Vol. 28(2).-P. 361-78

71. Friday KE, Dong C, Fontenot RU. // Conjugated equine estrogen improves glycemic control and blood lipoproteins in postmenopausal women with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinol Metab 2001 Jan. Vol. 86(1). - P. 4852

72. Fruehwald-Schultes B, Kern W, Born J, Fehm HL, Peters A. // Hyperinsulinemia causes activation of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in humans. // Int J Obes Relat Metab Disord 2001 May. Vol. 25 Suppl l.-P. S38-40

73. Fulghesu A.M., Cucinelli F., Pavone V., Murgia F., Guido M, Caruso A., Mancuso S., Lanzone A. Changes in luteinizing hormone and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome. // Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 14. № 3. P. 611-617.

74. Gharani N, Waterworth DM, Batty S and ol. // Assotiation of the steroid syntesis gene CYPlla with polyovary syndrome and hyperandrogenism. // Hum Mol Genet 1997 Mar. Vol. 6(3). - P. 397-402

75. Giudice LC. // Growth factor action on ovarian function in polycystic ovary syndrome. // Endocrinol Metab Clin North Am 1999 Jun. Vol. 28(2). - P. 325-39

76. Glueck C.J., Wang P., Fontaine R., Tracy T., Sieve-Smith L. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrehic women with the polycystic ovary syndrome. // Metabolism. -1999. -Vol. 48. № 4. - P. 511-519.

77. Gokmen O, Seckin NC, Sener AB, Ozaksit G, Ekmekci S. A study of premature ovarian failure in Turkish women. Gynecol Endocrinol. 1995 Dec. Vol. 9(4). - P. 283-7.

78. Gonzalez C, Alonso A, Alvarez N, Diaz F, Martinez M, Fernandez S, Patterson AM. // Role of 17beta-estradiol and/or progesterone on insulin sensitivity in the rat: implications during pregnancy. // J Endocrinol 2000 Aug. Vol. 166(2). - P. 283-91 84

79. Goudas VT, Dumesic DA. // Polycystic ovary syndrome. // Endocrinol Metab Clin North Am 1997 Dec. Vol. 26(4). - P. 893-912

80. Guzick D.S., Wing R., Smith D., Berga S.L., Winters S.J. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. // Fertil Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 598-604.

81. Hasegawa I, Murakawa H, Suzuki M, Yamamoto Y, Kurabayashi T, Tanaka K Effect of troglitazone on endocrine and ovulatory performance in women with insulin resistance-related polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999 Feb.-Vol. 71(2).-P. 323-7

82. Hines GA, Smith ER, Azziz R. // Influence of insulin and testosterone on adrenocortical steroidogenesis in vitro: preliminary studies. // Fertil Steril 2001 Oct.-Vol. 76(4).-P. 730-5

83. Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. // Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. // Endocr Rev 1997 Feb. Vol. 18(1). - P. 107-34

84. Holmang A., B.-M. Larsson, Z. Brzezinska, and P. Bjorntorp Effects of short-term testosterone exposure on insulin sensitivity of muscles in female rats. Am. J. Physiol. 1992. Vol. 262. P. 851 -855

85. Holmang A., J. Svedberg, E. Jennische, and P. Bjorntorp Effects of testosterone on muscle insulin sensitivity and morphology in female rats. Am. J. Physiol. 1990. Vol. 259. - P. 555-560

86. Holte J. // Polycystic ovary syndrome and insulin resistance: thrifty genes struggling with over-feeding and sedentary life style? // J Endoc Invest. 1998 Oct.-Vol. 21:9.-P. 589-601

87. Kitabchi AE, Buffington CK, Givens J, Inouye H. // Role of adrenal and gonadal androgens in insulin action and metabolism. // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 1991 Mar 20. Vol. 67(3). - P. 203-13

88. Knopp R H, ZhuX-D et al. Sex hormones and lipid interactions: implications for cardiovascular disease in women. // Endocrinology. — 1994. -Vol. 4.-P. 286-301.

89. Korhonen S, Hippelainen M, Niskanen L, Vanhala M, Saarikoski S. // Relationship of the metabolic syndrome and obesity to polycystic ovary syndrome: a controlled, population-based study. // Am J Obstet Gynecol 2001 Feb. Vol. 184(3). - P. 289-96

90. Legro S. Polycystic ovary syndrome: Current and future treatment paradigms. // Suppl. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - № 6. - P. S101-108.

91. Lestringant GG, Bener A, Frossard P, Townsend A. // Association of Acanthosis nigricans with risk of diabetes mellitus and hormonal disturbances in females. // Int J Gynaecol Obstet 2000 Dec. Vol. 71(3). -P. 267-9

92. Liang X, Zhuang G, Fan Q. // The effects of hyperinsulinmia and insulin-like growth factor-1 on hyperandrogenism in polycystic ovarian syndrome. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi 1997 Apr. Vol. 77(4). - P. 266-9

93. MacDougal M.J., Tan S.L., Balen A. et al. A controlled study comparing patients with or wuthout polycystic ovaries undergoing in-vitro fertilizatioon. // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8. - P. 233-237.

94. Marsden PJ, Murdoch AP, Taylor R. // Adipocyte insulin action in hypogonadotrophic hypogonadism. // Hum Reprod 2000 Aug. Vol. 15(8). -P. 1672-8

95. Martikainen H, Salmela P, Nuojua-Huttunen S, Perala J, Leinonen S, Knip M, Ruokonen A. // Adrenal steroidogenesis is related to insulin in hyperandrogenic women. // Fertil Steril 1996 Oct. Vol. 66(4). - P. 564-70

96. Matamoros IA, Cox NM, Moore AB. // Effekt of exogenous insulin and body condition on metabolic hormones and gonadotropin-induced follicular development in prepubertal gilts. // J Anim Sci 1991 May. Vol. 69(5).-P. 2081-91

97. Matoulek M, Hampl R, Svacina S, Sulcova J, Haas T. // Derivatives of dehydroepiandrosterone and their changes during a one-day starvation test., // Cas Lek Cesk 2000 Dec 6. Vol. 139(24).-P. 772-5

98. Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Tomlinson L, Norman RJ. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb. Vol. 88(2).-P. 812-9.

99. Morimoto S, Cerbon MA, Alvarez-Alvarez A, Romero-Navarro G, Diaz-Sanchez V. // Insulin gene expression pattern in rat pancreas during the estrous cycle. // Life Sci 2001 May 18. Vol. 68(26). - P. 2979-85

100. Nakashima N, Haji M, Sakai Y, Ono Y, Umeda F, Nawata H. //Effect of dehydroepiandrosterone on glucose uptake in cultured human fibroblasts. // Metabolism 1995 Apr. Vol. 44(4). - P. 543-8

101. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneos and clomiphen-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - № 26. - P. 18761880.

102. Nestler JE, McClanahan MA. Diabetes and adrenal disease. // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992 Oct. Vol. 6(4). - P. 829-47

103. Nilsson C, Niklasson M, Eriksson E, Bjorntorp P, Holmang A. // Imprinting of female offspring with testosterone results in insulin resistance and changes in body fat distribution at adult age in rats. // J Clin Invest 1998 Jan 1.-Vol. 101(1).-P. 74-8

104. Panidis D, Rousso D, Skiadopoulos S, Vavilis D, Karayannis B, Petropoulos P. // Does postprandial hypersinsulinemia contribute to hyperandrogenism in patients with polycystic ovaiy syndrome? // Clin Exp Obstet Gynecol 1997.-Vol. 24(2).-P. 88-91

105. Paula FJ, Gouveia LM, Paccola GM, Piccinato CE, Moreira AC, Foss MC. // Androgen-related effects on peripheral glucose metabolism in women with congenital adrenal hyperplasia. // Horm Metab Res 1994 Nov. Vol. 26(11).-P. 552-6

106. Pham J, Porter J, Svec D, Eiswirth C, Svec F. // The effect of dehydroepiandrosterone on Zucker rats selected for fat food preference. // Physiol Behav 2000 Sep 15. Vol. 70(5). - P. 431-41

107. Qin KN, Rosenfield RL. // Role of cytochrome P450c 17 in polycystic ovary syndrome. // Mol Cell Endocrinol 1998 Oct 25. Vol. 145(1-2). - P. 111-21

108. Rittmaster RS, Deshwal N, Lehman L. // The role of adrenal hyperandrogenism, insulin resistance, and obesity in the pathogenesis ofpolycystic ovarian syndrome. // J Clin Endocrinol Metab 1993 May. Vol. 76(5). - P. 1295-300

109. Ropero AB, Soria B, Nadal A. // A nonclassical estrogen membrane receptor triggers rapid differential actions in the endocrine pancreas. // Mol Endocrinol 2002 Mar. Vol. 16(3).-P. 497-505

110. Rosenfield RL. // Current concepts of polycystic ovary syndrome. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997 Jun. Vol. 11(2). - P. 307-33

111. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, van Garderen E, van den Ingh TS, Rijnberk A. // Effects of progestin administration on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and glucose homeostasis in dogs. // J Reprod Fertil Suppl 1997. Vol. 51. - P. 345-54

112. Senoz S, Direm B, Gulekli B, Gokmen O. Estrogen deprivation, rather than age, is responsible for the poor lipid profile and carbohydrate metabolism in women. Maturitas. 1996 Oct. Vol. 25(2). - P. 107-14.

113. Singer F, Bhargava G, Poretsky L. // Persistent insulin resistance after normalization of androgen levels in a woman with congenital adrenal hyperplasia. A case report. // J Reprod Med 1989 Nov. Vol. 34(11). - P. 921-2

114. Speiser PW, Serrat J, New MI, Gertner JM. // Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab 1992 Dec. Vol. 75(6). - P. 1421-4

115. Talbot JA, Bicknell EJ, Rajkhowa M, Krook A, O'Rahilly S, Clayton RN. // Molecular scanning of the insulin receptor gene in women with polycystic ovarian syndrome. // J Clin Endocrinol Metab 1996 May. Vol. 81(5).-P. 1979-83

116. Tucci S, Futterweit W, Concepcion and ol. // Evidence for Association of Polycystic ovary syndrome in Caucasian Women with a Marker at the Insulin Receptor Locus. // J Clin Endocrinol Metab 2001 Jan. Vol. 86(1). -P. 446-9

117. Unluhizarci K, Kelestimur F, Sahin Y, Bayram F. /Alie treatment of insulin resistance does not improve adrenal cytochrome P450cl7alpha enzyme dysregulation in polycystic ovary syndrome. // Eur J Endocrinol 1999 Jan.-Vol. 140(1).-P. 56-61

118. Unluhizarci K., Kelestimur F., Bayram F., Sahin Y., Tutus A. The effects of metformin on insulin resistance and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 1999. -Vol. 51.-№2.-P. 231-236.

119. Valdes CT, Elkind-Hirsch KE. // Intravenous glucose tolerance test-derived insulin sensitivity changes during the menstrual cycle. // J Clin Endocrinol Metab 1991 Mar. Vol. 72(3). - P. 642-6

120. Wang A, Li M, Lu C. // Role of hyperinsulinemia in pathogenesis of polycystic ovary syndrome and treatment by reduction of insulin secretion. //ZhonghuaFuChanKeZaZhi 1998 Dec. Vol. 33(12). - P. 731-4

121. Wang A, Lu C, Qiao J. // The effects of FSH, LH and insulin on steroids production by granulosa cells from polycystic ovaries syndrome. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi 1998 Nov. Vol. 78(11). - P. 830-2

122. Watkins P.M., Whitcomb R.W. Hepatic dysfunction associated with troglitazone. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 916-917.

123. Winterle JS, Mill T, Harris T, Goldbeck RA. // Absolute kinetic characterization of 17-beta-estradiol as a radical-scavenging, antioxidant synergist. //Arch Biochem Biophys 2001 Aug 15. Vol. 392(2). - P. 233-44

124. Witchel SF, Aston CE. // The role of heterozygosity for CYP21 in the polycystic ovary syndrome. //J Pediatr Endocrinol Metab 2000. Vol. 13 Suppl N. - P. 1315-7

125. Wu XK, Zhou SY, Sallinen K, Pollanen P, Erkkola R. //Ovarian-adrenal cross-talk in polycystic ovary syndrome: evidence from wedge resection. //Eur J Endocrinol 2000 Sep. Vol. 143(3). - P. 383-8

126. Yamaguchi Y, Tanaka S, Yamakawa T, Kimura M, Ukawa K, Yamada Y, Ishihara M, Sekihara H.// Reduced serum dehydroepiandrosterone levels in diabetic patients with hyperinsulinaemia.// Clin Endocrinol (Oxf) 1998 Sep. Vol. 49(3). - P. 377-83

127. Yan G, Schoenfeld D, Penney C, Hurxthal K, Taylor AE, Faustman D.// Identification of premature ovarian failure patients with underlying autoimmunity. // J Womens Health Gend Based Med 2000 Apr. Vol. 9(3). -P. 275-87

128. Yen S.S.C.// Chronic anovuletion causet by peripheral endocrine disorders. In: Yen S.S.C., Jaffe R.B. // Reproductive endocrinology: physiology, pathophysiology, and clinical managment. Saunders W.B. 1986. -P. 462-87.

129. Yildirim B, Sabir N, Kaleli B. // Relation of intra-abdominal fat distribution to metabolic disorders in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2003 Jun. Vol. 79(6).-P. 1358-64

130. Zhonghua Yi. // The effects of hyperinsulinmia and insulin-like growth factor-1 on hyperandrogenism in polycystic ovarian syndrome. // Xue Za Zhi 1997 Apr. Vol. 77(4). - P. 266-9