Клиника, диагностика и принципы терапии гиперпластических процессов эндометрия у больных в пременопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Вельхиева, Роза Адамовна

• Вельхиева, Роза Адамовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вельхиева, Роза Адамовна

Введение.стр. 4

Глава 1. Современные представления о гиперпластических процессах эндометрия в менопаузе.стр. 8

1.1 Классификация гиперпластических процессов эндометрия.стр.10

1.2 Гормональные изменения в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия.стр. 14

1.3 Метаболические нарушения и гиперпластические процессы Эндометрия.стр. 18

1.4 Клинические проявления и диагностика гиперпластических процессов эндометрия.стр. 21

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования.стр. 27

Глава 3. Результаты собственных исследований.стр.

3.1 Структура и особенности состояния эндометрия в пременопаузе.стр.

3.1.1 Морфологические варианты строения эндометрия.стр. 34

3.1.2 Ретроспективное исследование частоты рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.стр. 41

3.1.3 Факторы риска гиперплазии эндометрия при наличии и в отсутствии атипии.стр.45

3.2 Состояние эндометрия в зависимости от характера менструального цикла.стр.48

3.3 Морфологические верификация гиперпластического эндометрия в группе риска.стр.

3.3.1 Клинические проявления патологических состояний эндометрия.стр. 54

3.3.2 Диагностическая ценность ультразвукового исследования в оценке патологии эндометрия.стр. 59

3.4 Результаты комплексного обследования женщин с гиперпластическими процессами эндометрия.стр. 63

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиника, диагностика и принципы терапии гиперпластических процессов эндометрия у больных в пременопаузе»

Период пременопаузы характеризуется постепенным угасанием функции яичников, в процессе которого гиполютеинизм сменяется ановуляцией с относительной гиперэстрогенией и далее гипоэстрогенией. На любом этапе пременопаузы высока вероятность формирования нарушений менструальной функции, в частности, дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК). Частота ДМК в пременопаузе достигает 60-70% среди гинекологических заболеваний (Blumel J.E. et al., 2002).

Относительная гиперэстрогения, являющаяся закономерным этапом физиологического течения климактерия, обусловливает повышение риска развития гиперпластических процессов, которые часто выявляются при морфологическом исследовании соскоба эндометрия у женщин с ДМК (Feldman S. et al., 1995). Гиперпластические процессы эндометрия заслуживают особого внимания в связи с высокой распространенностью и оправданно существующей у врачей онкологической настороженностью. Однако истинная распространенность и структура гиперпластических процессов эндометрия остается неизученной. Следует учитывать, что гиперплазия обнаруживается не только при ДМК, но и на фоне нарушений цикла по типу олигоменореи и даже аменореи (Томилова М.В., 2006). С другой стороны, морфологические исследования эндометрия у больных ДМК выявляют не только гиперпластические процессы, но и пролиферативные и даже секреторные изменения. Представляет интерес сопоставление клинических и морфологических особенностей нарушений менструальной функции в пременопаузе и определение возможности прогнозировать течение заболевания и, особенно, риск тяжелых гиперплазий и рака эндометрия.

Согласно устоявшимся представлениям о тактике ведения больных в пременопаузе, при диагностировании гиперпластического процесса необходимо гормональное лечение, а при неэффективности гормональной терапии, наличии противопоказаний, либо сочетании гиперплазии с другими заболеваниями матки рекомендуется операция (Новикова Е.Г. и соавт., 2004; Каппушева JI.M. и соавт., 2005).

Однако тактика ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия нуждается в постоянном усовершенствовании, учитывая развитие представлений о патогенезе гиперплазий, появлении новых высокотехнологичных методов диагностики и способов лечения. Расширение возможностей в выборе метода лечения, как оперативного, так и консервативного, определяет необходимость в разработке обоснованного планирования лечебной тактики у больных с ДМК и гиперпластическими процессами эндометрия.

Цель исследования

Разработать тактику ведения женщин с нарушениями менструальной функции в пременопаузе на основе изучения особенностей формирования и клинико-лабораторных проявлений гиперпластических процессов эндометрия.

Задачи исследования

1. Определить распространенность различных форм патологических состояний эндометрия в пременопаузе.

2. Выявить взаимосвязь патологических изменений эндометрия с различными вариантами нарушений менструальной функции.

3. Оценить особенности соматического, метаболического, эндокринного статуса у больных с различными формами гиперпластических процессов эндометрия.

4. Установить диагностическую ценность методов инструментальной диагностики в выявлении и прогнозировании течения гиперпластических процессов эндометрия.

5. Уточнить принципы обследования и ведения женщин пременопаузального возраста с гиперпластическими процессами эндометрия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена распространенность различных, физиологических и патологических, состояний эндометрия в пременопаузе. Выявлена структура патологических состояний эндометрия и различных форм гиперплазий. Сопоставлены клинические проявления ановуляторных расстройств с морфологическими субстратами. Определены типы и частота нарушений менструальной функции при гиперпластических процессах эндометрия в пременопаузе. Выявлены факторы риска различных форм гиперпластических процессов эндометрия. Дана оценка частоты рецидивов полипов и гиперплазии эндометрия в зависимости от полученного лечения. Определена диагностическая ценность наиболее часто применяемых в практике методов диагностики гиперпластических процессов эндометрия. На основе сопоставления результатов клинических, биохимических, морфологических исследований, выделены особенности формирования гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Дана оценка диагностической значимости клинических и лабораторных проявлений гиперпластических процессов эндометрия. Уточнены показания к морфологическому исследованию эндометрия у больных в периоде пременопаузы. Выявлены факторы риска различных форм гиперпластических процессов эндометрия. На основании изучения частоты рецидивов патологии эндометрия предложены рекомендации по назначению противорецидивной гормональной терапии у больных с полипами и эндометриальной гиперплазией в пременопаузальном периоде. Обоснован комплексный подход в выборе тактики лечения больных гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гиперплазия эндометрия является распространенной формой пременопаузальных патологических процессов слизистой тела матки, в структуре которых наиболее часто представлена простая гиперплазия эндометрия, отражающая физиологическую реакцию эндометрия на характерную для пременопаузы ановуляцию.

2. Аномальные маточные кровотечения являются наиболее частым клиническим симптомом гиперпластических процессов эндометрия, однако сложная и атипическая гиперплазии могут формироваться на фоне других нарушений цикла, что требует расширения показаний к морфологическому исследованию эндометрия в группах риска.

3. При выборе тактики лечения больных с патологией эндометрия следует учитывать не только данные морфологического состояния слизистой, но и возраст пациентки, а также ее фенотипические и анамнестические особенности.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Вельхиева, Роза Адамовна

Результаты исследования гормонального профиля у пациенток с нормальной массой тела и ожирением

Показатель Пациентки с нормальной массой тела Пациентки с ожирением Достоверность отличий

Эстрадиол, пмоль/л 163±47 173±23 Нет

Тестостерон, нмоль/л 1,9±0,3 2,1±0,4 Нет

ПССГ, нмоль/л 73,1±13,0 39,1±14,1 р<0,05

Индекс свободных эстрогенов 3,1±1,3 5,8±1,4 р<0,05

Индекс свободных андрогенов 2,7±1,1 5,3±1,3 р<0,05

Инсулин, мкед/мл 17,1±3,3 30,3±4,7 р<0,05

Уровень иммунореактивного инсулина в группе женщин с ожирением также был повышен по сравнению с пациентками, имевшими нормальный вес. Кроме того, у женщин с ожирением наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем инсулина и ПССГ (г = -0,49, р<0,01), что подтверждает значимость гиперинсулинемии в снижении концентрации связывающих протеинов.

Полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии ожирения на обмен половых стероидов, предрасполагающем к повышенному риску развития гиперпластических процессов эндометрия.

Рисунок 11. Роль ожирения в генезе гиперплазии эндометрия ш ожирение (п=26) И нормальный вес (п = 27) ожирение

0 норма Шгиперплазия эсградиол тестостерон ПССГ ИСЭ ИСА инсулин

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Вопросы клиники, диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия неизменно находятся в центре внимания гинекологов. Это обусловлено как высокой частотой указанных состояний в структуре всей гинекологической патологии, так и онкологической настороженностью клиницистов. Несмотря на внедрение новых методов лечения гиперпластических процессов эндометрия, их распространенность и частота рецидивов остается высокой (Аблакулова B.C., 1988; Адамян Л.В. и др., 2001; Каппушева Л.М. и др., 2005; Кейнова Л.Е., 1989).

Исследования патогенеза, факторов риска, особенностей течения ГПЭ сохраняют актуальность, поскольку очевидна взаимосвязь гиперплазий и рака эндометрия. Однако при всей своей очевидности характер этой взаимосвязи отнюдь не однозначен и является предметом многочисленных дискуссий. Основными параметрами, которые имеют значения в малигнизации ГПЭ, в настоящее время признаются гистологическая структура эндометрия, длительность заболевания, сопутствующие эндокринные или обменные нарушения. В то же время наличие тех или иных факторов риска не детерминирует развитие рака эндометрия, и ГПЭ может существовать длительно, в течение многих лет не проявляя тенденции к озлокачествлению. В связи с этим заслуживает внимания концепция, выдвинутая Ferenczy A. and Gelfand М. (1983) и подразумевающая наличие «двух путей» для эндометрия: путь гиперплазии или неоплазии. Эта концепция не признает постепенного нарастания гиперпластических изменений, а постулирует, что единственным морфологическим дискретным фактором, отличающим доброкачественные повреждения эндометрия от потенциально злокачественных, является цитологическая атипия. Это заключение поддерживается большим количеством исследований цитодинамики, ядерной морфометрии и содержания ДНК (Ferenczy A. et al.,

1983; Marsden D.E., N.F .Hacker, 2001) и предполагает неоднородность патогенеза и клинического течения ГПЭ и их предраковых форм (Чепик О.Ф., 2004).

Исходя из этой концепции, было бы неверным отождествлять две формы гиперплазии: гиперплазии с наличием или отсутствием клеточной атипии. Тем не менее, до сих пор гиперпластические процессы эндометрия трактуются как единый процесс, что влечет за собой чрезмерное, не всегда обоснованное, вмешательство при простых гиперплазиях, с одной стороны, и недооценку степени тяжести заболевания при атипической гиперплазии, с другой стороны. Изучение клинических, эпидемиологических и других особенностей гиперпластических процессов должно проводиться, на наш взгляд, именно с позиций принципиальной разницы между легкими (гиперпластическими) и тяжелыми (неопластическими) формами патологии эндометрия.

Эпидемиологические данные подтверждают разное происхождение легких и тяжелых форм гиперпластических процессов эндометрия. Ретроспективный анализ результатов гистологических исследований показал, что в пременопаузе частота атипической гиперплазии и рака эндометрия сохраняется на одном и том же уровне, в то время как частота типичной гиперплазии эндометрия имеет тенденцию к увеличению в поздней пременопаузе. Данная тенденция вполне объяснима: поздняя пременопауза характеризуется повышением частоты ановуляции, следовательно, повышением интенсивности «неприкрытых» эстрогенных воздействий. Обращает на себя внимание тот факт, что именно простая гиперплазия эндометрия в этом периоде приобретает большую распространенность. Следовательно, именно простая гиперплазия особенно чутко реагирует на избыток эстрогенных влияний, в то время как для повышения частоты более тяжелых форм гиперплазии этого явно недостаточно.

По-видимому, для формирования сложной гиперплазии без атипии также недостаточно простого избытка эстрогенных влияний. И, хотя сложная гиперплазия морфологически относится к гиперплазии, а не к неоплазии, тем не менее, клинические особенности этой формы гиперпластического процесса позволяют рассматривать его как пограничное состояние между простой гиперплазией без атипии и атипической гиперплазией.

Частота встречаемости сложной гиперплазии, как с атипией, так и без нее, составила 6,54%, что сопоставимо с результатами, полученными в исследовании популяции женщин репродуктивного возраста (Чернуха Г.Е., 1999). Однако если, согласно тем же данным, частота простой и сложной гиперплазий эндометрия не различается, то в пременопаузе увеличение частоты встречаемости простой гиперплазии отражает, вероятно, ее выраженную гормональную зависимость и взаимосвязь с возрастной ановуляцией.

- Таким образом, эпидемиологические данные позволяют предположить, что простая гиперплазия эндометрия без атипии является процессом, исключительно зависимым от функции (дисфункции) яичников, в то время как в генезе сложной гиперплазии с атипией или без атипии лежат и иные факторы.

Значение гиперэстрогении, как необходимого условия для развития гиперплазии эндометрия неоспоримо (Бохман Я.В., 1989; Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., 1995; Вихляева Е.М. и соавт., 1997; Кондриков Н.И. , 1999; Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980; Чернуха Г.Е., 1999) и уже давно не требует дополнительных доказательств. При этом под термином гиперэстрогения подразумевается не только концентрация эстрогенов, но и длительность их воздействия на органы мишени, даже при нормальном их уровне в крови, но в отсутствие антипролиферативных прогестероновых влияний (относительная гиперэстрогения).

Нам представляется интересным факт, что в позднем пременопаузальном возрасте гиперпластические процессы эндометрия встречались на фоне повышения уровня ФСГ, отражающего снижение эстр огенпро ду цирующей функции яичников. Вероятно, фактором формирования гиперплазий в этом возрасте является «накопление» эстрогенных влияний, то есть длительность гормонального дисбаланса, а не сиюминутные повышения концентрации эстрадиола.

Отсутствие овуляции само по себе создает прецедент гиперэстрогении, однако далеко не всегда ановуляция приводит к развитию гиперпластических процессов.

С нашей точки зрения, вызывает интерес факт достоверного уменьшения соотношения прогестерон/эстрадиол у обследованных нами женщин с гипереплазией эндометрия по сравнению с пациентками, также имевших ановуляцию, но при этом сохранивших нормальное пролиферативное состояние слизистой. Очевидно, даже низкие значения концентрации прогестерона, свойственные фолликулярной фазе цикла, способны оказать протективное действие на эндометрий.

Остается открытым вопрос, какие факторы влияют на снижение соотношения прогестерон/эстрадиол.

Вполне вероятно, что одним из таких факторов является отсутствие родов в анамнезе, определяющее снижение прогестеронсекретирующей функции яичника по сравнению с женщинами, имевшими беременности и роды. В литературе давно обсуждается вопрос защитного действия беременностей на состояние эндометрия даже в отдаленные сроки после родов, при этом основное значение придается благоприятному воздействию прогестерона на эндометрий. Наше исследование также подтвердило, что отсутствие родов является фактором риска гиперплазий эндометрия, причем, как тяжелых, так и легких форм. Но, исходя из наших результатов, можно предположить, что защитное влияние беременностей реализуется не только в отсроченных прогестероновых влияниях на матку, но и в особенностях стероидогенеза в яичниках, позволяющих длительное время сохранять благоприятное для эндометрия соотношение прогестерона и эстрадиола.

С позиций благоприятного влияния прогестерона на эндометрий можно рассматривать снижение риска гиперплазий у женщин, принимавших в репродуктивном возрасте комбинированные оральные контрацептивы. Защитное действие этих препаратов описано в литературе, и наше исследование лишь подтвердило, что использование КОК должно осуществляться не менее шести месяцев в возрасте до 40 лет. Показательно также то, что факт приема КОК снижает риск и легких, и тяжелых форм гиперплазии эндометрия.

Одним из существенных факторов риска рака эндометрия и гиперпластических процессов является ожирение и ассоциированные с ним метаболические расстройства. Еще Я.В. Бохманом было предложено два патогенетических варианта развития гиперплазии и рака эндометрия. Первый патогенетический вариант как раз и предполагает развитие гиперплазии и рака эндометрия у пациенток с ожирением, с эндокринными и обменными нарушениями. В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению механизмов, посредством которых метаболические нарушения оказывают влияние на эндометрий.

Представляет интерес роль ожирения, как самостоятельного фактора риска формирования гиперплазии эндометрия. Жировая ткань является источником внегонадного синтеза эстрогенов и ожирение само по себе способствует развитию гиперэстрогении (Гогаева Е.В., 2001; Мельниченко Г.А., 2001).

Но, помимо этого, ожирение повышает риск гиперпластических процессов эндометрия и посредством влияния на метаболизм. Так, существуют доказательства непосредственного воздействия на слизистую оболочку тела матки инсулина, ИПФР-1 и у здоровых женщин и у больных с метаболическим синдромом (Kaleko М. et al., 1990; Kasuga М. et al 1982; Lin J et al., 2003; Sedati A. et al., 1992).

ИПФР-1 способен стимулировать пролиферацию и дифференцировку клеток и обладает инсулиноподобным метаболическим эффектом. Рецепторы инсулина и ИПФР-1 обнаружены в эндометрии (Giudice L.C. et al., 1993; Holte J. et al., 1994), поэтому ИПФР-1 может напрямую стимулировать пролиферацию клеток слизистой оболочки тела матки (Sedati A. et al., 1992) и являться медиатором роста вызванного эстрогенами (Giudice L.C., 1994). Активность его определяется не только концентрацией в крови, но и наличием ИПФР-1 связывающего глобулина, содержание которого в крови у пациенток с ожирением снижено (Thierry van Dessel Н. et al., 1999). Этот фактор роста имеет структурное и функциональное сходство с инсулином, рецепторы их также схожи, поэтому инсулин может оказывать действие на эндометрий через рецепторы ИПФР-1 и наоборот (Crowley W.F., 1996). Таким образом, инсулин и ИПФР-1 непосредственно участвуют в пролиферативных процессах эндометрия, а в условиях гиперинсулинемии могут способствовать формированию ГПЭ. Это подтверждается исследованиями Zawislak W, Semczuk A, Miturski R. (2001), которые у пациенток с атипической гиперплазией обнаруживают значительное повышение уровня ИПФР-1, по сравнению с нормальным эндометрием (Zawislak W. et al., 2001).

При обследовании наших пациенток, мы обнаружили, что в группе женщин с ожирением одновременно с закономерными нарушениями углеводного обмена и повышением уровня инсулина наблюдалась достоверно более высокая частота встречаемости гиперплазий эндометрия. Это подтверждает постулат о негативном влияние метаболических расстройств на состояние эндометрия.

Одним из важных звеньев в сложной цепи взаимосвязи эндокринных и метаболических нарушений считается снижение уровня ПССГ (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Чернуха Т.Е., Сметник В.П., 2001; Pasquali R. 1990; Pasquali R. 1994). Согласно современным представлениям ПССГ регулирует поступление эстрогенов и андрогенов в ткани, и гормональную активность проявляют не связанные с ПССГ стероиды (в норме их содержание не превышает 3-5% от общей концентрации соответствующего гормона) (Barbieri R.L., Ryan K.J., 1983; Bulletti С. et al., 1988; Laufer LR et al., 1983; Penttila T.A., 1996).

Продукция ПССГ осуществляется печенью, регуляция его синтеза происходит посредством многих факторов, в частности стероидных гормонов и инсулина. Снижение концентрации ПССГ при СПКЯ, скорее всего, обусловлено гиперинсулинемией (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Plymate SR et al., 1983). Дополнительным эффектом обладает ожирение: между ИМТ и уровнем ПССГ обнаруживается обратная корреляционная зависимость (Botwood N. et al., 1995). Но гиперинсулинемия, по-видимому, является более значимым регулирующим фактором, поскольку содержание ПССГ у пациенток с СПКЯ снижено даже при нормальном ИМТ (Toprak S, et al., 2001). Эстрогены относятся к факторам, повышающим концентрацию ПССГ в крови, хотя взаимосвязь между уровнем эстрадиола и ПССГ выявляется только при нормальной массе тела (Кузнецова И.В., 1999; Lin КС, Sun MJ. et al., 2005).

Ожирение и сопутствующие ему метаболические расстройства, главным образом, гиперинсулинемия, приводят к снижению синтеза в печени всех связывающих белков, в том числе и ПССГ. В результате, создается ситуация повышенной биологической доступности половых стероидов, в том числе эстрогенов. В нашем исследовании мы обнаружили повышение индекса свободных эстрогенов у больных с ожирением, что также сочеталось с увеличением у них частоты встречаемости гиперплазий эндометрия.

Таким образом, влияние ожирения и связанных с ним метаболических нарушений на формирование гиперплазии эндометрия не ограничивается ановуляцией и относительной гиперэстрогенией. Помимо гиперэстрогении в патогенезе ГПЭ участвуют и другие факторы, изучение механизмов их действия является актуальной задачей современной науки.

Роль ожирения и метаболических нарушений как фактора риска прослеживается и при изучении частоты их выявления в группах женщин с тяжелыми и легкими формами гиперплазии. Представляется интересным тот факт, что у женщин с простой гиперплазией индекс массы тела достоверно не отличался от группы женщин, имевших здоровую слизистую тела матки. Значимость фактора ожирения проявлялась только при наличии симптоматики метаболического синдрома, то есть при явных осложнениях ожирения, неминуемо влекущих за собой аномалии гормонального обмена. У женщин с атипической гиперплазией наличие избыточной массы тела оказалось независимым фактором риска заболевания. Мы предполагаем, что это можно объяснить влиянием дополнительных факторов, повышающих риск атипической гиперплазии эндометрия.

Принципиальным отличием по риску разных форм гиперплазий является наличие в анамнезе нарушений менструальной функции и эндокринопатий, в том числе и синдрома поликистозных яичников.

Синдром поликистозных яичников — одна из самых изучаемых, но до сих пор, не изученных форм ановуляторной дисфункции яичников. Согласно решению Роттердамского консенсуса 2003 года СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции (нерегулярные менструации, стойкая ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относятся симптомы гиперандрогении и ультразвуковая картина поликистозных яичников: увеличение числа фолликулов более 12, при размере их до 9 мм и (или) увеличение объема яичников более 10 смЗ (Шилин Д.Е., 2004).

Одним из ведущих патогенетических факторов СПКЯ в настоящее время признается инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, хотя, на сегодняшний день нет единой точки зрения о том, что первично — гиперинсулинемия или гиперандрогения, либо это различные проявления одних и тех же генетически запрограммированных нарушений (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Abbott D.H., 2002; Dunaif А., 1996; Dunaif А., 1992; Dunaif А., 1997). Механизм взаимного влияния гиперандрогении и инсулинорезистентности также до конца не изучен. Известно, что инсулин, стимулируя собственные рецепторы в яичнике и, действуя в синергизме с ЛГ, способен увеличивать продукцию андрогенов яичниками (Nestler J.E., 1997; Nestler JE, 1989; Nestler JE, Jakubowicz DJ., 1996., Pugeat M., Ducluzeau P.H., 1999). Но при этом неясно, каким образом яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Существует несколько возможных объяснений. Инсулин обладает множеством функций, и можно предположить селективный дефект некоторых из них. Вероятна также органоспецифичность чувствительности к инсулину (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001). Помимо этого, в условиях гиперинсулинемии инсулин реализует свое действие на яичник не только через собственные рецепторы инсулина, но и через рецепторы ИПФР-1 (Moller D.E., Flier J.S., 1988). ИПФР-1 участвует в стероидогенезе и способствует активации биосинтеза половых гормонов, но однозначного мнения о роли ИПФР в формировании яичниковой гиперандрогении пока не сформировалось (Thierry van Dessel Н., et al., 1999).

Клинические исследования подтверждают участие инсулина в стероидогенезе: коррекция гиперинсулинемии приводит к снижению содержания основных яичниковых андрогенов (Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Чернуха Г.Е., Сметник В.П., 2001; Diamanti-Kandarakis Е., et al. 1998; , Glueck C.J. et al., 1999; Moghetti P. et al., 2000). Обратная взаимосвязь дискутабельна. Ряд исследований демонстрируют, что при нормализации уровня яичниковых андрогенов существенного снижения гиперинсулинемии не происходит (Falsetti L., Pasinetti Е., 1995; Scheen A.J. et al., 1993), a no данным других работ уменьшение гиперандрогении способствует повышению чувствительности к инсулину (Dahlgren Е., et al., 1998).

Таким образом, СПКЯ является многофакторным заболеванием, сопровождающимся гормональными нарушениями (гиперандрогенная ановуляция) и метаболическими расстройствами (инсулинорезистентность и гиперинсулинемия), взаимосвязь которых в настоящее время активно изучается. Комплекс гормональных и метаболических расстройств, свойственных СПКЯ, определяет высокий риск гиперпластических процессов эндометрия. Согласно данным литературы, больные СПКЯ представляют основной контингент пациенток репродуктивного возраста с раком эндометрия. Частота рака эндометрия у больных СПКЯ в репродуктивном возрасте составляет около 2,5%. Но длительно существующая ановуляция в совокупности с метаболическими расстройствами, характерными для синдрома, обусловливает сохранение риска тяжелых гиперплазий и рака эндометрия и в старшие возрастные периоды.

Пролиферацию клеток эндометрия стимулирует и еще один ростовой фактор - эпидермальный фактор роста (ЭФР). Доказано, что у пациенток с СПКЯ тестостерон способствует увеличению количества рецепторов ЭФР, и это повышает чувствительность эндометрия к его стимулирующему воздействию (Watson Н., et al., 1998). Ряд исследователей выявили наличие рецепторов ЛГ в гиперплазированном эндометрии (Konishi I. et al., 1997), в этой ситуации повышенный уровень ЛГ у пациенток с яичниковой гиперандрогенией, может являться одним из патогенетических факторов развития ГПЭ.

Показательным является тот факт, что у женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии анамнестические данные о нарушениях менструального цикла не играют существенной роли как фактор риска заболевания. Напротив, эндокринопатии и другие формы аномалий менструальной функции могут рассматриваться как независимый фактор риска атипической гиперплазии эндометрия. По-видимому, длительность ановуляторных нарушений, обеспечивающих многолетнюю «неприкрытую» эстрогенную стимуляцию, является важным компонентом патогенеза атипической гиперплазии. Полученные данные согласуются с результатами других авторов. Так, по результатам исследования М.В. Томиловой (2006), относительный риск сложной гиперплазии эндометрия возрастает в 2,7 раза при длительности ановуляции более 12 лет.

В заключение обзора факторов риска гиперплазий эндометрия следует отметить, что факторы риска атипической гиперплазии эндометрия совпадают с факторами риска рака эндометрия (Iatracis G. et al., 2005), в то время как факторы риска простой гиперплазии несколько от них отличаются. Это еще раз подтверждает концепцию разных «путей для эндометрия», отличающихся не только по морфологической картине, но и по патогенезу, и по факторам риска.

Учитывая, что заболеваемость раком эндометрия в последние десятилетия имеет тенденцию к росту и характеризуется омоложением контингента больных (Чернуха Г.Е., 1999; Чернышева A.JL, 2002), важнейшей задачей врачей становится ранняя диагностика предраковых заболеваний эндометрия, создающая условия для успешной профилактики рака.

Концепция профилактики и своевременного оказания помощи больным гиперпластическими процессами эндометрия подразумевает, прежде всего, адекватную диагностику патологии эндометрия. Совершенно очевидно, что окончательный диагноз наличия гиперплазии, а также ее формы должен быть поставлен по результатам морфологического исследования. В настоящее время, к сожалению, не существует скрининга, позволяющего адекватно оценить наличие или отсутствие патологии эндометрия. Цитологическое исследование аспирата из полости матки, во-первых, является инвазивной процедурой, во-вторых, как показало наше исследование, обладает низкой диагностической ценностью. Ультразвуковая диагностика, несмотря на довольно высокую точность, все же не обеспечивает абсолютного выявления тяжелых гиперплазий эндометрия. Тотальное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии с последующим морфологическим исследованием соскоба, безусловно, обеспечивает высокую точность диагностики; но любая инвазивная манипуляция небезразлична для организма и для ее проведения необходимы показания. Таким образом, усовершенствование диагностики гиперпластических процессов эндометрия подразумевает необходимость адекватного отбора больных для проведения диагностического выскабливания слизистой тела матки.

Клинические проявления гиперпластических процессов эндометрия, бесспорно, должны учитываться в процессе определения показаний к диагностическому выскабливанию. Классическим симптомом гиперплазий являются аномальные маточные кровотечения.

Аномальные маточные кровотечения остаются самой частой причиной обращения к гинекологу женщин всех возрастных групп. В структуре причин аномальных маточных кровотечений наиболее значимое место занимают гиперпластические процессы эндометрия (Каппушева JI.M. и др., 2005). Однако следует учитывать, что гиперплазии эндометрия (порой и тяжелые формы) могут выявляться у больных с нарушениями цикла по типу олигоменореи и даже аменореи, то есть не иметь клинической симптоматики. Существует мнение, что характер нарушений менструальной функции определяется, в первую очередь, особенностями состояния эндометрия (Томилова М.В., 2006). Наши данные подтверждают это мнение. Так, согласно данным, полученным при анализе архивного материала, и собственным результатам, рак эндометрия всегда имеет клиническую симптоматику в виде аномальных кровяных выделений из половых путей. Эти выделения могут различаться по длительности и интенсивности, но тщательный сбор анамнеза позволяет в 100% наблюдений установить их наличие. Практически всегда эти аномальные маточные кровотечения носят характер метроррагий.

Совершенно очевидно, что метроррагии с прогностической точки зрения являются наиболее неблагоприятной формой аномальных маточных кровотечений. Возникая на фоне ановуляции, они обычно сопутствуют различным формам гиперплазий, в том числе и тяжелых.

Менометроррагии также часто сопутствуют гиперпластическим процессам, но чаще при этой клинической картине выявляются более легкие формы гиперплазии. Меноррагии обычно возникают как клинический симптом полипов эндометрия.

Важно отметить, что отсутствие клинической симптоматики гиперпластических процессов эндометрия (аномальных маточных кровотечений) характерно в большей степени для тяжелых форм гиперплазии (сложной и атипической). Простая гиперплазия эндометрия практически всегда проявляется теми или иными вариантами аномальных кровотечений. Но даже в отсутствие клинической симптоматики мы ни разу не обнаружили, ни по данным архива, ни по данным клинических наблюдений случаев сложной или атипической гиперплазии при регулярном менструальном цикле с нормальной менструальной кровопотерей.

Следовательно, отсутствие нарушений менструального цикла при нормальных менструациях (по длительности и по количеству теряемой крови) является достоверным свидетельством нормального состояния эндометрия. С другой стороны, отсутствие аномальных маточных кровотечений еще не означает отсутствия гиперпластического процесса эндометрия, в том числе атипической гиперплазии.

Более того, следует понимать, что олигоменорея, являясь самым «мягким» нарушением цикла, таит в себе большую опасность. Пациентки с олигоменореей зачастую долгое время не обращаются к врачу, при этом длительность ановуляции у них увеличивается, соответственно возрастает и риск развития ГПЭ. В то время как пациентки с маточными кровотечениями привлекают большее внимание врачей, таким женщинам проводится лечение, 'направленное на остановку кровотечения и профилактику его рецидивов, имеющее своей целью восстановление овуляции или создание «прогестероновой защиты», что само по себе является профилактикой возникновения ГПЭ. Наконец, олигоменорея является наиболее частым проявлением менструальной дисфункции при синдроме поликистозных яичников, а риск тяжелых гиперплазий при этом состоянии, как известно, высок.

Диагностика патологии эндометрия включает обязательное проведение ультразвукового исследования. Для диагностики патологии эндометрия УЗИ является простым, доступным и эффективным методом. Позитивные результаты УЗИ совпадают с морфологическими данными, свидетельствующими о патологии эндометрия в 87% наблюдений, негативные результаты УЗИ позволяют исключить патологию эндометрия в 94% случаях, специфичность метода составляет 89% (Severi F.M. et al., 2004). Полученные нами данные о специфичности и чувствительности УЗИ в диагностике патологии эндометрия совпадают с литературными данными.

Существует много работ, подтверждающих соответствие между состоянием М-эхо и результатами гистологического исследования эндометрия (Демидов В. Н, 1990). Но если точность ультразвуковой диагностики простой гиперплазии эндометрия составляет 88,4-97,3% (Федорова Е.В., 2000), то со сложной гиперплазией ситуация не столь однозначна. Не редки случаи, когда сложная, а особенно атипическая гиперплазия, обнаруживается при небольших размерах М-эхо, и подозрение на патологию эндометрия возникает при анализе структуры М-эхо и сопутствующей клинической картины (Демидов В. Н, 1990; Чернуха Г.Е., 1999).

Интерпретируя результаты ультразвукового исследования, и сопоставляя их с результатами гистологического заключения, ряд авторов приходит к выводу, что эхографические параметры состояния эндометрия отражают, главным образом, особенности состояния эндометрия (Демидов В. Н., 1990; Кузнецова И.В., 1999; Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Шилин Д.Е., 2004). Другие исследователи считают, что основную роль в изменении эхографических параметров играют особенности нарушений менструальной функции, а именно, длительность задержки менструаций, кровотечения, степени обильности кровяных выделений (Шахламова М.Н., Бахтияров К.Р.,2005).

Согласно нашим данным, точность ультразвуковой диагностики повышается при учете клинических особенностей состояния больной и ее анамнеза. При этом следует принимать во внимание наличие аномальных маточных кровотечений, а также указания на них в анамнезе. Совокупная обработка клинических и ультразвуковых данных повышает точность диагностики практически до 100%.

Крайне важным аспектом проблемы гиперпластических процессов эндометрия является тактика ведения этих больных в пременопаузе. Исходя из положения о принципиальных различиях между простой гиперплазией без атипии и атипической гиперплазией, лечебные мероприятия должны строиться по-разному. Неопластический характер изменений, присущий атипической гиперплазии, диктует необходимость радикального хирургического подхода к ней в пременопаузе. С другой стороны, наличие простой гиперплазии отражает в большей степени ановуляторную дисфункцию яичников, в меньшей степени истинную патологию эндометрия. Учитывая низкий потенциал малигнизации у простой гиперплазии без атипии, следует признать целесообразным проведение гормональной терапии у этого контингента больных. Частота рецидивов простой гиперплазии в поздней пременопаузе довольно высока (Каппушева J1.M. и др., 2005), что подтверждается и нашими данными. Гормональная терапия отнюдь не избавляет пациентку от возможности рецидивов. Однако высокая частота рецидивов обусловлена, скорее, персистенцией ановуляторной дисфункции яичников (вполне закономерной с точки зрения возраста), чем персистенцией патологии эндометрия. Поэтому основное направление лечебных воздействий должно быть ориентировано на создание адекватной прогестероновой защиты эндометрия вплоть до прекращения менструальной функции.

Вопросы лечения сложной гиперплазии без атипии должны решаться индивидуально. В пременопаузе радикальный хирургический подход представляется более целесообразным, но в индивидуальных случаях, у женщин возрастной группы 40-44 года, желающих осуществить репродуктивную функцию, проведение гормональной терапии выглядит обоснованным.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия, бесспорно, является актуальной проблемой современной гинекологии. Но не менее значимой представляется проблема профилактики заболеваний эндометрия. Исходя из полученных в ходе нашей работы данных, меры по профилактике гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе должны проводиться в репродуктивном периоде и включать коррекцию метаболических расстройств, нормализацию массы тела, лечение эндокринных расстройств и нарушений менструальной функции.

Дальнейшее изучение патогенеза, клинических и лабораторных особенностей гиперпластических процессов эндометрия, разработка новых методов диагностики и лечения должны снизить заболеваемость раком эндометрия и смертность от этого заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вельхиева, Роза Адамовна, 2008 год

1. Аблакулова B.C. О риске рецидивирования полипов эндометрия. Второй мед. журн. Узбекистана. 1988; 1: 53-55 с.

2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина 1989. 462 с.

3. Бохман Я.В., Бахидзе Е.В. Репродуктивная функция и рак. // Проблемы репродукции. 1995. - №3. - 42-47 с.

4. Вихляева Е.М., Фанченко Н.Д., Запорожан В.Н. Состояние эстрогенных рецепторных систем и клинический эффект криохирургии гиперплазированного эндометрия. // Акушерство и гинекология 1982 -№6-9-11 с.

5. Вихляева Е.М., Щедрина Р.Н. Алексеева M.JI. и др. Клинико-прикладное значение исследования гормональной рецепции при стойкой гиперпластической трансформации эндометрия. // Акуш и гинек. 1988. - №11 - 26-30 с.

6. Вихляева Е.М. и соавт. Руководство по эндокринной гинекологии. // М. 1997. 762 с.

7. Гогаева Е.В. Ожирение и нарушения менструальной функции. // Гинекологическая эндокринология. 2001. - Том 3. № 5. - 174-176 с.

8. Демидов В. Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. // М. 1990.

9. Ю.Демидов В. Н. Значение эхографии в диагностике предрака и ракаэндометрия.// Вопр. онкологии 1990. - Т.36. №10. - 1243-1246 с.

10. П.Демидов В.Н., Гус А.И. Ультразвуковая диагностика гиперпластических и опухолевых процессов эндометрия. Клиническоеруководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. В.В. Митысова, М.В. Медведева. М.: Видар, 1997; 120-130 с.

11. Демидов В.Н., Красикова С.П., Гус А.И. Клиническое значение ультразвукового определения срединного маточного эха. Акушерство и гинекология, 1987; 9: 71-75 с.

12. Демидов В.Н., Терская Л.В., Полякова Ю.В. Значение поликлинического эхографического скрининга в снижении заболеваемости раком эндометрия. SonoAce-International, 2001; 8.

13. Н.Дильман В.М. Четыре модели медицины. -М.: Медицина, 1987.

14. Железнов Б.И. Некоторые итоги изучения проблемы предрака эндометрия. Акушерство и гинекология, 1978; 1: 10-17 с.1 б.Каппушева JI.M. Резекция эндометрия и отдаленные результаты. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 2001; 3(5): 5660 с.

15. Каппушева JI.M. Комарова С.В., Ибрагимова З.А., Коган О.М. Современные подходы к лечении больных с маточными кровотечениями в перименопаузе. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2005; 4(3): 54-56 с.

16. Кейнова J1.E. Оценка эффективности гормонотерапии у больных гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде. Автореф. Дисс. .канд. мед. наук. Ташкент, 1989.

17. Климова И.В., Краснова И.А., Сущевич JI.B., Бреусенко В.Г. Лечение маточных кровотечений пременопаузального периода препаратом Дюфастон. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 2001; 2: 51-55 с.

18. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. // Практическая гинекология Том 1 - №1 1999.- С. 23-29 с.

19. Кузнецова И.В. Патогенез, диагностика и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у женщин спатологическим становлением менструальной функции. // Дисс. .д.м.н. Москва 1999. 201 с.

20. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога //Русский Медицинский Журнал 2001. - Том 2 № 9. - 82-88 с.

21. Минкина Г.Н. Иммунный статус больных с гиперпластическими процессами и предраком эндометрия, его роль в онкологическом прогнозе и лечении: Автореф. дисс. . .к.м.н. — М., 1985.

22. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия. // Практическая онкология. 2004. - Том 5. №1.-52-59 с.

23. Пищулин А.А., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. // Русский Медицинский Журнал. 2001. -Том 2 №9.-93-97 с.

24. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. // Москва. -Медицина. 1980. - 85 с.

25. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология. М.: ГЭОТАР, 1998; 358 с.

26. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М.: Медицина, 1999.

27. Томилова М.В. Прогностические факторы и патогенетические механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с хронической ановуляцией. //Дисс. . канд.мед.наук, 2006, 110 с.

28. Хохлова И.Д., Кудрина Е.А. Диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия. Акушерство и гинекология, 1996; 4 (50-55).

29. ЗЗ.Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия. // Практическая онкология Т. 5 - №1. - 2004 - 9-15 с.

30. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Дисс. дмн М. 1999.-381с.

31. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. // Пробл. Репродукции. 2001. - Т.7. №1. -36-40 с.

32. Зб.Чернышова A.JI. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия. // Автореф. дисс. .к.м.н. Томск.-2002. 24 е.

33. Шахламова М.Н., Бахтияров К.Р. Диагностика и лечение атипической гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2005; 4(2): 21-26 с.

34. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. // Гинекологическая эндокринология. 2004. - Том 06. - №9. - 16-22 с.

35. Abbott D.H., Dumesic D.A. Franks S. Developmental origin of polycystic ovary syndrome a hypothesis. // Journal of Endocrinology. - 2002. - Vol. 174.-P.1-5.

36. Apparao K.B.C., Lovely L.P., Gui Y. et al. Elevated Endometrial Androgen Receptor Expression in Women with Polycystic Ovarian Syndrome. // Biol Reprod. 2002. - Vol.66,№2. - P. 297-304.

37. Baak J.P., Mutter J.L. EIN and WH094. J Clin Pathol, 2005: 58 (1): 1-6.

38. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer. // Hum. Reprod. Update. — 2001. Vol. 7, #6. - P. 522-525.

39. Bamberger A.M. et al Molecular and clinical endocrinology of the endometrium. // Pathology. 1999 . - Vol. 20,№1. - P 50-55.

40. Barbieri R.L., Ryan K.J. Hyperandrogenism, insulin resistence, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features. // Am J Obstet Gynecol. 1983. - Vol.147. - P. 90-103.

41. Bergeron C., Ferenzy A., Shyamala G. Distribution of estrogen receptors in various cell types of normal, hyperplastic and neoplastic human endometrial tissues. // Lab. Invest. 1988. - Vol. 58,№3. - P. 338-345.

42. Bircan S., Ensari A., Ozturk S. et al. Immunohistochemical Analysis of c-Myc, c-Jun and Estrogen Receptor in Normal, Hyperplastic and Neoplastic Endometrium// Pathology Oncology Research 2005. - Vol. 11, #1. - P. 32-39.

43. Blumel J.E., Cruz M.N., Aparicio N.J. Menopausal transition, physiopathology, clinical and treatment. Medicina — (B — Aires), 2002; 62 (1): 57-65.

44. Botwood N, Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Robinson S, Franks S Sex hormone-binding globulin and female reproductive function. // J Steroid Biochem Mol Biol. 1995. - Vol.53, №1-6. - P. 529-531.

45. Bowen J., Bowen S., Jones A. Mitosis and apoptosis. Matters of life and death. Chapman&Hall. London. 1998. - P. 182.

46. Bulletti С, Jasonni VM, Tabanelli S, Ciotti P, Cappuccini F, Borini A, Flamigni C. Increased extraction of estrogens in human endometrial hyperplasia and carcinoma. // Cancer Detect Prev. 1988. - Vol. 13, №2. -P. 123-130.

47. Cara JF, Rosenfield RL. Insulin-like growth factor 1 and insulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis by rat ovarian thecal-interstitial cells. // Endocrinology. 1998. - Vol. 123. - P. 733-739.

48. Cara JF. Insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and ovarian androgen production. // Horm Res. 1994. - Vol. 42. -P. 49-54.

49. Crowley W.F. New tools for pituitary-gonadal assessment. In: Filicori M. Flagmini C. (edc). Ovary: Regulation, Disfunction and Treatment. Elsevier. Amsterdem- 1996. P. 287-293.

50. Dahlgren E., Landin K., Krotkiewski M. et al. Effects of two antiandrogen treatments on hirsutism and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - P. 2706-2711.

51. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele A. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance in polycystic ovary syndrome. // Eur J.Endocrinol. 1998. - Vol.138. - P. 269-274.

52. Donahue R.P., Orchard T.J. Associations between plasma insulin and lipoprotein concentrations in first-degree relatives of insulin-dependent diabetes mellitus probands. // Metabolism. 1994. Vol.43, N10. - P.1324-1327.

53. Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R. The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductiveabnormalities in the polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 1996.-Vol. 81.-P. 3299-3306.

54. Dunaif A. Diabetes mellitus and PCOS. In "Polycystic Ovary Syndrome" ed. by Dunaif A. et al. 1992; Blackwell Scientific Publication, 238-347.

55. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. // Endocr Rev. 1997. - Vol. 18. - P. 774-800.

56. Feldman S., Cook E.F. Herlow B.L., Bercowitz R.S. Predicting endometrial cancer among older women who present with abnormal vaginal bleeding // Gynecol. Oncol. 1995 Mar. - Vol. 56, N3 - P 376-381.

57. Ferenczy A, Gelfand MM, Tzipris F. The cytodynamics of endometrial hyperplasia and carcinoma. A review. // Ann Pathol. 1983. - Vol. 3, N3. -P.l 89-201.

58. Fleischer A.C., Applebaum M.I., Parsons A.K. Transvaginal sonography of the normal endometrium. In: Ultrasound and the Endometrium. Ed. A.C. Fleischer, A. Kurjak, Granberg S. NY, London: The Parth Publ Group, 1997: 1-16.

59. Garati G, Sambruni I, Cellani F et al. Hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in postmenopausal women with uterine bleeding. // Int J Gynaecol Obstet. 1999. - Vol. 65, N1. - P. 25-33.

60. Giatromanolaki A, Sivridis E, Koukourakis MI, Harris AL, Gatter КС. Bcl-2 and p53 expression in stage I endometrial carcinoma. // Anticancer Res. 1998. - Vol.18, #5B. -P.3689-3693.

61. Giudice L.C. Growth factors and growth modulators in human uterine endometrium: their potential relevance to reproductive medicine // Fertil. Sterill. 1994. - Vol. 61.-P 1-17.

62. Glueck C.J.,Wang P., Fortaine R. et al. Metformin induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrheic women with the polycystic ovary syndrome // Metabolism. 1999. - Vol.48, N4. - P. 511-19.

63. Goldstein S.R., Zeltser I., Horan C.K., Snyder J.R. et al. Ultrasonography-based triaqe for perimenopausal patients with abnormal uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol, 1997; 177 (1): 102-108.

64. Hidlebaugh D.A. Cost and quality-of-Iife issues associated with different surgical therapies for the treatment of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am, 2000; 27 (2): 451-465.

65. Kaleko M., Rutter W.S., Miller A.D. Over expression of the insulin-like growth factor 1 receptor promotes ligand depended neoplastic transformation. // Mol. Cell. Biol. 1990. - Vol. 10. - P. 464-473.

66. Kasuga M., Medo S.A., Yamada K.M., Kahn C.R. The structure of the insulin receptor and its subunits; evidence of multiple nonreduced forms and a 210 к В possible preceptor . // I. Biol. Chem 1982. - Vol. 257. - P. 10392-10399.

67. Konishi I., Koshiyama M., Mandai M. et al. Increased expression of LH/hCG receptors in endometrial hyperplasia and carcinoma in anovulatory women. // Gynecol. Oncol. 1997. - Vol.65, N.2. - P.273-280.

68. Kupesic S., Kurjak A. Doppler assessment of the normal endometrium and benign endometrial disorders. In: Doppler Ultrasound in Gynecology. Ed. A.C. Fleischer, A. Kurjak. NY, London: The Parth Publ Group, 1998: 89-99.

69. Leenen R, Van Der Koy K, Seidell JC, Deurenberg P, Kopperschaar HPF. Visceral fat accumulation in relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy. // J Clin Endocrinol Metab. 1994. - Vol. 78.-P. 1515-1520.

70. Li L, Yang C, Qiaojie Pathological and immunohistochemical study on estrogen and progesterone receptors in endometrium of polycystic ovarian syndrome. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1998. - Vol. 33, N2. - P. 8991.

71. Lin J, Li R, Zhou J The influence of insulin on secretion of IGF-I and IGFBP-I in cultures of human endometrial stromal cells. // Chin Med J (Engl). 2003. - Vol. 116, №2. - P. 301-304.

72. Lin КС, Sun MJ. Relationship between Sex Hormone-Binding Globulin and Pregnancy Outcome in Women Undergoing Controlled Ovarian Hyperstimulation for Assisted Reproduction. // Endocr J. 2005. - Vol. 52,N4. — P. 407-412.

73. Lukanova A, Zeleniuch-Jacquotte A, Lundin E, et al Prediagnostic levels of C-peptide, IGF-I, IGFBP -1,-2 and -3 and risk of endometrial cancer.// Int J Cancer. 2004. - Vol. 10, N2. - P. 262-268.

74. Luo X., Xu J., Chegini N. Gonadotropin releasing hormone analogue (GnRHa) alters the expression and activation of Smad in human endometrial epithelial and stromal cells. Reprod Biol Endocrinol, 2003; 16(1): 125.

75. Marsden D.E., N.F.Hacker. Optimal management of endometrial hyperplasia. // Best Practice&Research Clin Obst&Gyn. 2001. - Vol 15, N3.-P. 393-405.

76. Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome. // N Engl J Med. 1988. - Vol. 319. - P. 1526-1532.

77. Nephew KP, Choi CM, Polek TC, et al: Expression of fos and jun proto-oncogenes in benign versus malignant human uterine tissue. // Gynecol Oncol. 2000. - Vol. 76. - P. 388-396.

78. Nestler J.E. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications. // Semin. Reprod. Endocrinol. 1997. - Vol.15, N2. - P.l 11-122

79. Nestler J.E. Sex hormone binding globuline: a marker of hyperinsulinemia and/or insulin resistanse? // J. Clin. Endocr. Metab. 1993 - Vol. 76 - P. 273-274. ).

80. Nestler JE, Clore JN, Blackard WG. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 1989. - Vol. 68. - P. 10271032.

81. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Reamer P, Gunn RD, Allan G. Ovulatory and metabolic effects of d-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. // N Engl J Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1314-1320.

82. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decrease of ovarian cytochrome Р450-17« activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. // N Engl J Med. 1996. - Vol. 335. - P. 617623

83. Norsted G., Levinovitis A., Ericsson H. Regulation of insulin-like growth factor mRNA 1 and insulin-like growth factor 1 lmRNA by estrogen in the rat. // Act. Endocrinol. 1989. - Vol. 120. - P 466-472.

84. Olson S.H., Trevisan M., Marshall S.R. et al Body mass index, weight gain, and risk of endometrial cancer. //Nurt. Canser. 1995. - Vol. 23, N2. - P 141-149.

85. Pasquali R, Casimirri F, Plate L, et al. Characterization of obese women with reduced sex hormone-binding globulin concentrations. // Horm Metab Res. 1990. - Vol. 22. - P. 303-306.

86. Pasquali R, Casimirri F, Venturoli S, et al. Body fat distribution has weight-independent effects on clinical, hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. // Metabolism. 1994. — Vol. 43. -P. 706-713.

87. Penttila T.A., Anttila L., Torma A. et al. Serum free testosterone in polycystic ovary syndrome measured with a new reference method. // Fertil. Steril. 1996. - Vol.65, N.l. - P.55-60.

88. Plymate SR, Leonard JM, Paulsen CA, et al. Sex hormone-binding globulin changes with androgen replacement. //J Clin Endocrinol Metab. -1983.- Vol. 57. P. 645-648.

89. Plymate SR, Matej LA, Jones RE, et al. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line byinsulin and prolactin. // J Clin Endocrinol Metab. 1988. - Vol. 67. - P. 460-464

90. Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant state. // Endocr Rev. 1991. - Vol. 12. - P.3-13.

91. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycysic ovary syndrome and metformin. // Drugs 1999. - Vol.58. Suppl. 1. — P.41-46.

92. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. // Physiological reviews 1995. - Vol. 75, N3. - P. 473-486.

93. Severi F.M., Bocchi C., Luisi S. et al. Ultrasound and diagnosis of abnormal uterine bleeding. Gynecol. Endocrinol., 156. (Abstr.)

94. Silverberg S.G. Hyperplasia and carcinoma of endometrium //Semin. Diagn. Pathol. 1988. - Vol. 8 - P. 135-153.

95. Sivridis E., Giatromanolaki A. Endometrial adenocarcinoma: an apostasy from early views. Gynecol Oncol, 2004; 95 (3): 772-773.

96. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Baltimore: WW, 1994; 999.

97. Thierry van Dessel H., Lee P., Faessen G., et al Elevated Serum Levels of Free Insulin-Like Growth Factor I in Polycystic Ovary Syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84, N9. - P. 3030-3035.

98. Toprak S, Yonem A, Cakir B, Guler S, et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. // Horm Res. 2001. -Vol. 55, N2.-P. 65-70.

99. Watson H., Franks S., Bonney R.C. Regulation of epidermal growth factor receptor by androgens in human endometrial cells in culture. // Hum. Reprod. 1998.-Vol 13.-№9.-P. 2585-2591.

100. Wheeler M.J. The determination of bio-available testosterone. // Ann. Clin. Biochem. 1995. - Vol. 32. - P. 245-357.

101. Zawislak W, Semczuk A, Miturski R Assessment of the PCNA and P53 proteins expression in the proliferative, hyperplastic and neoplastic human endometrium. // Ginekol Pol. 2001. - Vol. 72, №12A. - P. 1549-1554.

102. Zhou J, Dsupin BA, Giudice LC, Bondy CA Insulin-like growth factor system gene expression in human endometrium during the menstrual cycle. // J Clin Endocrinol Metab. 1994. - Vol. 79, N6. - P. 1723-1734.