Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Калинин, Сергей Анатольевич

• Калинин, Сергей Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Калинин, Сергей Анатольевич

Введение.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ГР-РПЖ) КАСОДЕКСОМ В ДОЗЕ 150 МГ В СУТКИ.

ГЛАВА IV. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ГР-РПЖ КОМБИНАЦИИ

ВИНОРЕЛЬБИН + ЦИКЛОПЛАТАМ (VC).

ГЛАВА V. КОМБИНАЦИИ, ОСНОВАННЫЕ НА

МИТОКСАНТРОНЕ.

5.1. Лечение больных ГР-РПЖ по схеме митоксантрон + преднизолон (MP).

5.2. Лечение больных ГР-РПЖ по схеме митоксантрон + цисплатин + преднизолон (МСР).

ГЛАВА VI. КОМБИНАЦИИ, ОСНОВАННЫЕ НА

ДОЦЕТАКСЕЛЕ.

6.1. Лечение больных ГР-РПЖ по схеме доцетаксел + эстрамустин + преднизолон (DEP).

6.2. Лечение больных ГР-РПЖ по схеме доцетаксел + эстрамустин + кетоконазол доксорубицин + преднизолон (DEKAP).

ГЛАВА VII. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ГР-РПЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы»

Актуальность темы.

Рак предстательной железы (РПЖ), в связи с высокими темпами ежегодного прироста заболеваемости, стремительно становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения большинства развитых стран мира. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2-3 место после рака легких и желудка, а в США - 1-е место [13]. Не является исключением и Россия, где за последние десять лет заболеваемость РПЖ выросла с 12,2 до 29,0 на сто тысяч населения [4]. Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы.

Несмотря на то, что вначале большинство больных с диссемшшрованной формой рака демонстрируют хороший ответ на гормональное лечение, рано или поздно в любой опухоли развивается резистентность к гормональной терапии и наступает прогрессирование заболевания. Связано это с разрастанием клона андрогеннезависимых клеток [21]. Кроме того, у 15-20% больных опухоль изначально резистентна к гормональному воздействию. Основными клиническими признаками прогрессирования заболевания является метастазиро-вание в лимфатические узлы и кости, а также рост опухолевого маркера ПСА.

Тактика ведения таких больных вызывает существенные разногласия среди исследователей всего мира. Причина этому то, что гормонорезистентный рак предстательной железы (ГР-РПЖ), формирующийся на заключительном этапе развития опухоли, малочувствителен к химиотерапии. Эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов не превышает 8,7% [138]. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при большом распространении опухоли ограничены. Продолжительность жизни таких больных составляет 6-12 месяцев [27, 30].

В течение последних нескольких лет, благодаря фундаментальным исследованиям в области биологии ГР-РПЖ, были разработаны новые химиотерапевтические препараты, воздействующие на молекулярные механизмы опухоли. Появились сообщения об улучшении результатов лечения и даже об увеличении выживаемости этой тяжелой категории больных. Однако, несмотря на обилие предлагаемых препаратов и методов лечения, единого «стандарта» эффективного лечения ГР-РПЖ не существует.

Сопоставить результаты лечения гормонорезистентного рака простаты в различных исследованиях очень трудно, а порой и невозможно. Связано это с тем, что критерии оценки в разных исследованиях различны. Основная масса исследований базируется на небольшом клиническом материале из одного лечебного учреждения, не позволяющем получить статистически достоверные результаты. С другой стороны крупные рандомизированные исследования проводятся редко. Кроме того, они основываются на материалах многих десятков лечебных учреждений, имеющих различное диагностическое оборудование и специалистов различной квалификации. Это не позволяет однозначно трактовать изменения, происходящие с опухолью в результате лечения. Особенно это касается такой сложной проблемы, как метастазы в костях, выявляемые у большинства больных ГР-РПЖ.

Цель и задачи исследования.

Цель диссертационной работы заключается в улучшении результатов лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы с использованием современных схем химиотерапии и антиандрогенной терапии второй линии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить и оценить возможности антиандрогенной терапии второй линии при гормонорезистентном РПЖ.

2. Изучить и сравнить эффективность и токсичность различных схем химиотерапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

3. Оценить и сравнить выживаемость при различных вариантах лекарственного лечения ГР-РПЖ.

4. Выявить наиболее эффективные схемы, используемые в качестве первой и второй линии химиотерапии при ГР-РПЖ.

5: Разработать этапность применения различных вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ.

Научная новизна.

Впервые на базе одного лечебного учреждения при использовании единых методов обследования больных и критериев оценки эффективности изучены 6 вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ. В исследование были включены как уже известные, так и разработанные новые комбинации из самых современных лекарственных препаратов, хорошо себя зарекомендовавших при ГР-РПЖ. Проведен сравнительный анализ эффективности и токсичности данных схем лечения, а также изучена выживаемость больных, получавших те или другие комбинации в качестве первой, второй и третьей линий химиотерапии.

Показано, что выживаемость больных, получивших последовательно две или три линии химиотерапии, выше, чем у тех, кому проводилась одна линия химиотерапии.

Выявлены наиболее перспективные комбинации препаратов для использования в качестве первой линии химиотерапии.

Показаны высокие возможности комбинаций на основе доцетаксела для применения в качестве химиотерапии второй линии при ГР-РПЖ.

С учетом противопоказаний разработана определенная последовательность применения конкретных лекарственных комбинаций на различных этапах лечения ГР-РПЖ.

Научно-практическая значимость исследования.

На основании результатов проведенного исследования разработаны научно обоснованные подходы к выбору тактики лечения больных гормонорези-стентным раком предстательной железы. Применение новых схем позволило улучшить отдаленные результаты лечения, а также качество жизни таких больных.

Разработанная нами методика последовательного использования наиболее эффективных лекарственных схем может быть с успехом применена в клинической практике онкологических учреждений для лечения очень тяжелой категории больных ГР-РПЖ. Кроме того, ее можно включить в лекционный курс кафедр онкологии медицинских вузов страны.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Калинин, Сергей Анатольевич

ВЫВОДЫ.

1. Гормонотерапия второй линии касодексом в высоких дозах при гормо-норезистентном раке предстательной железы позволила в 19,5% добиться стабилизации заболевания и улучшения качества жизни больных, а также в 16,7% снизить концентрацию простатического специфического антигена вдвое в среднем на 4,2 месяца. Токсичность такого лечения невысока. Средняя продолжительность жизни больных при таком виде лечения составляет 11,1±1,3 месяца.

2. Комбинация винорельбин + циклоплатам при гормонорезистентном раке простаты эффективна в 13%, частота клинического улучшения — 60,8%. Регрессия уровня простатического специфического антигена вдвое отмечена в 17,4% с медианой продолжительности 5 месяцев. Режим обладает умеренной гематологической и негематологической токсичностью. Средняя продолжительность жизни больных равна 14,1±1,8 месяцев.

3. Схема митоксантрон + преднизолон показала наименьшую эффективность при гормонорезистентном раке предстательной железы в сравнении с другими исследуемыми комбинациями. Эффективность ее составляет 8,7%, частота клинического улучшения — 26,1%. Двукратная регрессия простатического специфического антигена длительностью 5,2 месяцев зафиксирована в 8,7%). Токсичность режима низкая. Средняя продолжительность жизни больных равна 13,5±2,1 месяцев.

4. Среди исследуемых схем первой линии химиотерапии самой активной является комбинация митоксантрон + цисплатин + преднизолон. Эффективность ее составила 23%, частота клинического улучшения - 61,5%. Снижение концентрации простатического специфического антигена вдвое наблюдалось в 23% со средней продолжительностью 8,6 месяцев. Токсичность режима средней выраженности, включает как гематологический, так и негематологический компоненты. Нефротоксичность на поздних этапах лечения может стать причиной исключения цисплатина из данной комбинации.

5. Эффективность комбинации доцетаксел + эстрамустин + преднизолон, применяемой в качестве второй линии химиотерапии, составила 40%, частота клинического улучшения - 70%). Регрессия простатического специфического антигена вдвое отмечена в 40%, средняя продолжительность ее — 5 месяцев. Токсичность режима умеренная, но частота флебитов подкожных вен равна 40%.

6. Среди исследуемых схем комбинация второй и третьей линий химиотерапии: доцетаксел + эстрамустина фосфат + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон является наиболее активной. Эффективность ее составила 30%), частота клинического улучшения - 80%>. Двукратная регрессия простатического специфического антигена наблюдалась более чем у половины больных (60%), медиана длительности которой - 6,8 месяцев. Режим обладает умеренной гематологической и негематологической токсичностью.

7. Улучшение отдаленных результатов лечения гормонорезистентного рака предстательной железы заключено в поэтапном использовании двух и более линий химиотерапии. Применение во втором, третьем этапах лечения комбинаций на основе доцетаксела позволяет с момента развития гормональной резистентности более чем на месяц увеличить среднюю продолжительность жизни больных, до 15,4±1,9 месяцев.

8. Наиболее перспективной терапией гормонорезистентного рака предстательной железы является последовательное применение комбинаций митоксантрон + цисплатин + преднизолон на первом этапе и доцетаксел + эстрамустина фосфат + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон — на втором этапе лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В связи с высокими темпами ежегодного прироста заболеваемости РПЖ стремительно становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения большинства развитых стран мира. Не является исключением и Россия, где за последние десять лет заболеваемость РПЖ выросла с 12,2 до 29,0 на сто тысяч населения [4]. Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы. Каждый четвертый больной РПЖ в нашей стране умирает в течение первого года с момента установления диагноза.

В настоящее время среди проблем, связанных с новообразованиями предстательной железы, одной из самых актуальных является проблема повышения эффективности лечения гормонорезистентной формы рака, формирующейся на заключительном этапе развития опухоли.

Основным методом лечения РПЖ является гормональная терапия. Большинство пациентов с нелокализованной формой рака демонстрирует хороший ответ на антиандрогенную терапию первой линии. Однако такое лечение позволяет контролировать заболевание в течение ограниченного промежутка времени, и неизбежно развивается гормональная резистентность опухоли. При этом у 20-30% больных возникновение гормональной резистентности наступает уже на первом году лечения. Средняя продолжительность жизни после возникновения гормональной резистентности составляет 6-12 месяцев [9, 27, 29, 66, 67, 94, 96, 102, 138].

ГР-РПЖ одна из немногих сложных онкологических патологий, тактика лечения которой вызывает большие разногласия среди ученых и клиницистов всего мира. Связано это с тем, что эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов при лечении ГР-РПЖ не превышает 8,7% [138]. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при большой распространенности опухоли ограничены. С учетом современных разработок в области биологии гормонорезистентного рака предстательной железы в последние годы созданы новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли [58, 60, 86, 130]. Эти препараты демонстрируют значительный терапевтический эффект. В связи с этим усилия исследователей всего мира сфокусированы на поиске наиболее эффективных лекарственных комбинаций, которые смогли бы улучшить результаты лечения этой очень тяжелой категории больных.

Оценить и сравнить между собой результаты лечения больных ГР-РПЖ в различных исследованиях трудно, т.к. до сих пор нет единых подходов к использованию тех или иных критериев оценки эффективности проведенного лечения и не везде имеется возможность для полноценного обследования таких больных.

Учитывая разноречивые результаты различных публикаций, мы решили в крупнейшем онкологическом учреждении нашей страны, имеющем высококвалифицированных специалистов и оснащенном самым современным диагностическим оборудованием провести сравнительное изучение 6 вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ. При этом использовались единые критерии оценки эффективности и токсичности исследуемых комбинаций.

Одними из таких критериев являются оценка изменений отдельных опухолевых очагов. При наличии метастазов в мягких тканях это сделать проще. Но оценить динамику при костных метастазах трудно, и это возможно только у одного из четырех больных. Поэтому не все исследователи его используют.

Следующим критерием является оценка динамики опухолевого маркера — ПСА, причем наиболее объективным считается снижение маркера в два раза и более по сравнению с исходным уровнем.

Уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни таких больных также применяются в качестве дополнительных критериев эффективности.

Самым объективным критерием считается влияние лечения на продолжительность жизни больных, но такие результаты приводятся лишь в небольшом числе исследований.

Основываясь на публикациях, сообщающих о возможности реиндукции ремиссии, т.е. о возобновлении эффекта у гормонорезистентных больных путем повышения дозы касодекса, нами проведено собственное исследование применения высоких доз этого препарата в качестве второй линии гормонотерапии у 36 больных ГР-РПЖ,

Анализ результатов лечения показал, что использование касодекса в дозе 150 мг позволило у 19,5% больных ГР-РПЖ добиться стабилизации опухолевого процесса длительностью 4,8 месяцев и снизить у 16,7%) уровень ПСА в два раза продолжительностью 4,2 месяцев. Улучшение качества жизни отмечено у 19,5%) больных. Токсичность такого лечения была невысока. Средняя продолжительность жизни больных составила 11,1±1,3 месяцев.

Далее нами проведено изучение трех комбинаций препаратов, которые применялись преимущественно в качестве первой линии химиотерапии.

Одной из таких комбинаций является схема VC (винорельбин + циклоп-латам). Винорельбин - это синтетический дериват винбластина, главным механизмом действия которого является торможение полимеризации тубулина и нарушение процесса собирания микротрубочек. Циклоплатам - отечественный противоопухолевый препарат из класса комплексных соединений платины второго поколения. Комбинация VC изучена нами на 23 больных ГР-РПЖ, причем у всех это была первая линия химиотерапии.

Анализ результатов лечения показал, что у 13%> наших больных наблюдалась частичная регрессия, у 47,8% - стабилизация процесса, т.е. частота клинического улучшения составила 60,8%). Средняя продолжительность ответа на лечение была 4,3 месяца. Снижение уровня ПСА более чем в два раза зафиксировано у 17,4%, медиана длительности его - 5 месяцев. В 52,2% отмечено улучшение качества жизни. Средняя продолжительность жизни больных составила 14,1±1,8 месяцев.

Гематологическая токсичность была преобладающей при применении указанной комбинации. Умеренно выражена была также и негематологическая токсичность, которая проявлялась преимущественно в виде тошноты, рвоты, гепато- и нефротоксичности.

Следующие две комбинации основаны на митоксантроне (новантроне), относящемся к группе синтетических антрацендионов, обладающих сложным механизмом действия. Наиболее широкое применение зарубежом в качестве стандартного режима лечения ГР-РПЖ в последнее время нашла комбинация MP (митоксантрон + преднизолон) [78, 128]. Эффективность указанной комбинации изучена нами на 23 больных.

Результаты лечения были такими: частичная регрессия наблюдалась в 8,7%, стабилизация - в 17,4%>. Следовательно, частота клинического улучшения равна 26,1%). Медиана продолжительности ответа на лечение составила 4,3 месяца. Регрессия уровня опухолевого маркера более чем в два раза зафиксирована у 8,7% больных. Средняя длительность ее - 5,2 месяца. В 13% отмечено улучшение качества жизни. Токсичность такого режима была невысокой и включала преимущественно кратковременные анемию и лейкопению 1 степени. Средняя продолжительность жизни больных получавших лечение по данной схеме составила 13,5±2,1 месяцев.

Таким образом, эффективность комбинации MP была невысока. В связи с небольшой токсичностью указанная схема, по нашему мнению, может применяться как вариант паллиативного лечения, особенно в тех случаях, когда в связи с сопутствующими заболеваниями не может быть проведена более агрессивная терапия.

Комбинация МСР (митоксантрон + цисплатин + преднизолон) отличается от схемы MP тем, что в нее добавлен противоопухолевый препарат, производное платины - цисплатин. Изучение указанной комбинации проведено на 13 больных ГР-РПЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Калинин, Сергей Анатольевич, 2005 год

1. Барышников АЛО. Дендритные противоопухолевые вакцины. Вестник Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, 2001, 2, стр. 50-54.

2. Гарин A.M. 2-ая линия эндокринной терапии и химиотерапии генерализованного рака предстательной железы. European School of Oncology. Prostate cancer, 1997, p. 1-10.

3. Давыдов М.И., Аксель E.M. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г. 2003, стр. 7-10; 100-102.

4. Дудниченко А.С. Современные направления гормонотерапии при раке предстательной железы. Онкология, 2001, 3, №2, стр. 110-112.

5. Жумагазин Ж.Д. Химиотерапия и иммунотерапия рака предстательной железы. Докт. дисс., 1996, стр. 159-173.

6. Иязалиев К.Т., Парфенов В.В., Тыналиев М.Т. Лечение химио- и гормо-норезистентного рака предстательной железы рекомбинантным фактором некроза опухоли. Пленум Правления Российского общества урологов, М., 1999, стр. 179.

7. Карякин О.Б., Свиридова Т.В. Распространенный рак предстательной железы: результаты лечения различными методами. Пленум Правления Российского общества урологов, М., 1999, стр. 67.

8. Карякин О.Б., Свиридова Т.В., Цодикова Л.Б. и др. Динамика простат-специфического антигена при монотерапии касодексом (бикалутамидом) в дозе 150 мг в день у больных местнораспространенным раком предстательной железы. Урология, 2001, №4, стр. 26-29.

9. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология, 2003, стр. 435-601.

10. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы, 1999, стр. 106-125.

11. Медведев В.Л. Гормонорезистентный эпителиальный рак предстательной железы. Урология, 2001, №4, стр. 29-33.

12. Носов Д.А., Гутник В.В., Титов Д.А. и др. А2-интерфероны в комбинации с 13-цис-ретиноевой кислотой в лечении больных диссеминированным раком почки. Вестник Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, 1999, 4, стр. 42-50.

13. Пушкарь Д.Ю., Бердников А.Н., Говоров А.В. Применение бикалутамида (150 мг) в качестве монотерапии распространенных форм рака предстательной железы. Фарматека, 2002, №10, стр. 45-47.

14. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Монотерапия касодексом в дозе 150 мг — новый метод гормонального лечения распространенных форм рака предстательной железы. Урология, 2002, №5, стр. 23-26.

15. Степанов В.Н., Гориловский JI.M. Рак предстательной железы. Пленум Правления Российского общества урологов, М., 1999, стр. 5-24.

16. Abrahamson P.A. Neuroendocrine differentation in prostatic carcinoma. Prostate, 1999,39, N.2, p. 135-148.

17. Abratt R.P., Brune D., Dimopoulos M.A. et al. Randomized phase III study of i.v. vinorelbine plus hormonotherapy versus hormonotherapy alone in hormone-refractory prostate cancer. Proc. ASCO, 2003, 22, abstr. 1533.

18. Ahmann F.R., Saad F., Mercier R. et al. Interim Results of a Phase III Study of the Matrix Metalloprotease Inhibitor Prinomastat in Patients Having Metastatic, Hormone Refractory Prostate Cancer. Proc. ASCO, 2001, abstr. 692.

19. Ahmed S., Redman B. et al. Feasibility of weekly 1 hour paclitaxel in HRPC: a preliminary report of phase II trial. Proc. ASCO, 1998, abstr. 1253.

20. Ando D., Simons J., Nelson W. et al. Phase II trial of a GM-GSF gene-transduced prostate cancer cell line vaccine in hormone refractory prostate cancer. J. Urol., 2003, 169, N.4, p. 396.

21. Bartsch G., Chi K., Cussenot O. et al. Innovative approaches in medical management of prostate cancer other than hormonal therapies. Prostate Cancer 3rd International Consultation on Prostate Cancer Paris. Edition 2003, p. 169— 216.

22. Beer T.M., Pierce W.C., Lowe B.A. et al. Phase II study of weekly Docetaxel

23. Taxotere) in hormone refractory metastatic prostate cancer. Proc. ASCO, 2000, abstr. 1368.

24. Beriy W., Dakhil S., Gregurich M.A., et al. Phase II trial of single-agent weekly docetaxel in hormone-refractory, symptomatic, metastatic carcinoma of the prostate. Semin. Oncol., August 2001, 28, N.4, suppl. 15, p. 8-15.

25. Biedermann В., Pless M., Herrmann R. DMW: Dtsch. Med. Wochtbschr., 1999, 124, N.28-29, p. 874-879.

26. Borre M. Nerstrom B. Overgaard J. Prostatic cancer: an expensive dilemma. Ugeskr Laeger, April 1997, 21, 159(17), p. 2534-2537.

27. Bulbul M.A., Huben R.P., Murphy G.P. Interferon-b treatment of metastatic prostate cancer. J. Surg. Oncol., 1986, 33, p. 231-233.

28. Cardrucci M.A., Eliopoulos H.B., Isaacson J.D. et al. Biological activity of atrasentan in patients with advanced hormone-refractory prostate cancer after initial placebo therapy in randomized clinical trial setting. Proc. ASCO, 2003, abstr. 1587.

29. Caty A., Judard S., Ilumblet Y. et al. Phase II study of vinorelbine in pts with HRPC. Proc. ASCO, 1997, abst. 1106.

30. Chaudhary K.S., Abel P.D., Lalani E.N. Role of the Bcl-2 gene family in prostate cancer progression and its implications for therapeutic intervention. Environ Health Perspect., 1999, 107, Suppl. 1, p. 49-57.

31. Chi R. N., Murray M. E., Gleave J. et al. A phase II study of oblimersen sodium and docetaxel in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Proc. ASCO, 2003, abstr. 1580.

32. Chodak G.W., Sharifi R., Rasimis B. et al. Single-agent therapy with bicalu-tamide a comparison with medical or surgical castration in the treatment of ad-vansed prostate carcinoma. Urology, 1995, 46, N.6, p. 849-855.

33. Copur M.S. Ledakis P. Lynch J. et al. Weekly docetaxel and estramustine in patients with hormone-refractory prostate cancer. Semin. Oncol. August 2001, 28, suppl. 15, N.4, p. 16-21.

34. Crawford D.E. Patient selection for prostate cancer. Europ. Urology Suppl., 2002, 1, N.2, p. 2-6.

35. Crawford D.E., Rosenblum M., Ziada A.M. et al. Overwiew: hormone refractory prostate cancer. Urology, 1999, 54, Suppl. 6A, p. 1-7.

36. Cussenot O., Vilette J.V., Cochand P.B. et al. Evaluation and clinical value of neuroendocrine differentiation in human prostatic tumors. Prostate, 1998, Suppl., N.8, p. 43-51.

37. Dawson N.A., Steinberg S.M., Figi W.D. et al. A phase II trial of leuprolide, flutamide and suramin, in previously untreated metastatic prostate cancer. Proc. ASCO, 1995, abstr. 617.

38. De Mulder P., Sclken J., Sternberg C. Treatment options in hormone resistant prostate cancer. Ann. Oncol., 2002, 13, Suppl. 4, p. 95-102.

39. Dreicer R., Forrest P., Williams R.D. A phase 11 study of 5-fluoracil (5-FU) and alpha interferon in hormone-refractory metastatic prostate cancer. Proc. ASCO, 1992, abstr. 205.

40. Eisenberger M.A., Nelson W.G. How much can we rely on the level of prostate-specific antigen as an end-Point for evaluation of clinical trials? A word of caution! J. Natl. Ca. Inst. 1996, 88, p. 779-780.

41. Eisenberger M.A., Simon R., O'Dwyer P.J. et al. A re-evaluation of non-hormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J. Clin. Oncol., 1985, 3, p. 827-845.

42. Eisenberger M.A., De Vit R., Berry W. et al. A multicenter phase III comparison of docetaxel + prednisone and mitoxantrone + prednisone in patients with hormone-refractory prostate cancer. Proc. ASCO, 2004, abstr. 4.

43. Ellerhorst J.A., Tu S.M., Amato R.J. et al. Phase II trial of alternating weekly chemogormonal therapy for patients with androgen-independent prostate cancer. Clin. Cancer Res., 1997, 3 (12 Pt 1), p. 2371-2376.

44. Eltaher О.A., Behouli H., Chevalics S. et al. Relationship of p-53 protein expression with prognosis in advanced prostate cancer treatment by androgen ablation. Prostate, 2001, 49, N.3, p. 191-199.

45. Fields-Jones S., Koletsky A., Wilding G. et al. Improvements in clinical benefit with vinorelbine in the treatment of HRPC: a phase II trial. Ann. Oncol., 1999; 10; p.1307-1310.

46. Figg W.D., Aren P., Gulley J. et al. A randomized phase II trial of docetaxel (Taxotere) plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Semin. Oncol., August 2001, 28, suppl. 15, N.4, p. 62-66.

47. Ganmaa D., Li X.M., Qin L.Q. et al. The experience of Japan as a clue to the etiology of testicular and prostatic cancers. Med. Hypotheses, 2003, 60, 5, p. 724-730.

48. George D.J., Kantoff P.W. Prognostic indicators in hormone refractory prostatecancer. Urol. Clin. North. Am., 1999, 26, p. 303-310.

49. Gleave M.E., Miayake II., Goldie J. et al. Targreting bcl-2 gene to delay androgen-independent progression and enhance chemosesitivity in prostate cancer using antisense bcl-2 oligodeoxynucleotides. Urology, 1999, 54, Suppl. 6A, p. 36-46.

50. Goodin S., Rao K.V., DiPaola R.S. State-of-the-art treatment of metastatic hormone-refractory prostate cancer. The Oncologist, 2002, 7, N.4, p. 360-370.

51. Graft N., Shostac Y., Carey M. et al. A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase. Nature Med., 1999, 5, N.3, p. 280-285.

52. Grant W.B. A multi-country ecological study of dietary risk and risk-redyction factors for prostate cancer. J. Nutr. And Environ. Med., 2002, 12, N.3, p. 187196.

53. Green S., Furr B. Prospects for the treatment of endocrine-responsive tumors. Endocr. Relat. Cancer, 1999, 6, N.3, p. 349-371.

54. Gurney H., Boyer M.J., Millward M.J., Phase II study of Mitoxantrone, Car-boplatin and prednisolone in pts. with HRPC. Proc. ASCO, 1999, abstr. 1128.

55. Haas N., Garay C., Roth B. et al. Weekly paclitaxel by 3 hour infusion plus oral estramustine in metastatic HRPC. Proc. ASCO, 1999, abstr. 340.

56. Heidenreich A., Schrader A., OlbertP. et al. Docetaxel and Mitoxantrone in the management of hormone refractory prostate cancer. (Materials of XlXth Congress of the EAU) Eur. Urol. Suppl., 2004, 3, No.2, p. 156, abstr. 613.

57. Hellawel G.O., Turner G.D., Davies D.E. et al. Expression of the type I insulinlike growth factor is up-regulated in primary prostate cancer and commonly persists in metastatic disease. Cancer Res., 2002, 62, p. 2942-2950.

58. Hudes G.R. Estramustine-based chemotherapy. Semin. Urol. Oncol., 1997, 15, p. 13-19.

59. Hudes G.R., Greenberg R., Krigel R.L. et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol. 1992, 10, p. 1754-1761.

60. Hudes G.R., Nathan F., Khater C. et al. Phase II trial of 96 hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1997, 15, p. 3156-3163.

61. Hussain M., Smith D.C., El-Rayes B.F. et al. Neoadjuvant docetaxel and estramustine chemotherapy in high-risk locally advanced prostate cancer. Urology2003 Apr., 61(4), p. 774-780.

62. Isaacs J.T., Lundmo P.I., Berges R. et al., Androgen regulation of programmes cell death of normal and malignant prostatic cells. J. Androl., 1992, 13, p. 457464.

63. Iversen P., Caisari A.V., Tyrrell C. at al. A randomized comparison of bicalu-tamide 150 mg versus castration in the treatment of advansed prostate cancer. Abstr. From the XHI-th congress of the EAU, Barselona, 1998, abstr. 347.

64. Joseph A., Smith J., Soloway M.S. et al. Complications of advanced prostate cancer. Urology, 1999, 54, suppl. 6A, p. 8-14.

65. Joyce R., Fenton M.A., Rode P. et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J. Urol., 1998, 159, N.l, p. 149-153.

66. Kabbinavar F.R., Reese D. et al. A phase II study of Carboplatin, Docetaxel & Emcyt in pts. with HRPC. Proc. ASCO, 2000, abst. 1392.

67. Kamradt J.M., Smith D.C., Pienta K.J. Oral chemotherapy for hormone refractory prostate cancer. The University of Michigan experience. Urol. Clin. North. Am., 1999, 26, p. 333-340.

68. Kantoff P.W., Halabi S., Conoway M. et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group В 9182 study. J. Clin. Oncol., 1999, 17, p. 25062513.

69. Kelly K., Gaudin P. Slovin S. et al. Paclitaxel, estramustine and carboplatin in patients with advanced prostate cancer. J. Urol. 1999, 161, abstr. 683.

70. Kelly W.K., Osman I., Reuter V. et al. The development of biologic and points in patients treated with differentation agents: An experience of retinoids in prostate cancer. Clin. Cancer Res., 2000, 6, N.3, p. 836-846.

71. Koivisto P.A., Rantala I. Amplication of the androgen receptor gene is accoci-ated with p53 mutation in hormone-refractory recurrent prostate cancer. J. Pathol., 1999, 187, N.2, p. 237-241.

72. Kolvenbag G.J. The prostate cancer continuum: the role of bicalutamide (Caso-dex®). Prostate, 2001, 3, N.l, p. 2-13.

73. Kratzik C. Clinical aspects of prostate cancer. Abstr. 11-th Eur. Con. Radyol., Eur. Radiol, 1999, 9, N.l, p. 571-572.

74. Kreis W., Budman D.R., Fetten J. et al. Phase I trial of the combination of daily estramustine phosphate and intermittent Docetaxel in patients with metastatic hormone refractory prostate carcinoma. Ann. Oncol., 1999, 10, p. 33-38.

75. Kucuk O., Blumenstein В., Moinpour C. et al. Phase II trial of Casodex in advanced prostate cancer patients who failed conventional hormonal manipulation: a Southwest Oncology Group (SWOG) study (SWOG 9235). Proc. ASCO, 1996, abstr. 618.

76. Lein M., Yung K., Dinh L.K. et al. Synthetic inhibitor of metalloproteinases (batimastat) reduces prostate cancer growth in an orthotopic rat model. Prostate, 2000, 43, N.2, p. 77- 82.

77. Logothetis C.J. Docetaxel in the integrated management of prostatae cancer -current applications and future promise. Oncology 2002; 16(6 Suppl. 6), p. 6372.

78. Madersbacher S. Erkankungen der prostata im alter. Bonigne prostata hyper-plasie und prostatakarcinom. Wien. Med. Woech., 2001, 151, N.l8, p. 430438.

79. McCormic D.L., Raok V.N., Steele V.E. et al. Chemoprevention of rat prostate carcinogenesis by 9-cis-retinoic acid. Cancer Res., 1999, 4, p. 59.

80. Murphy G.P. Review of phase II hormone refractory prostate cancer trials. Urology, 1999, 54, suppl. 6A, p. 19-21.

81. Murphy G.P., Snow P., Simmons S.I. et al. Use of artifical neural networks in evaluating prognostic factirs deternubung the response to dendritic cells pulsed with PSMA peptides in prostate cancer patients. Prostate, 2000, 42, N.l, p. 67

82. Murphy G.P., Tjoa В., Radge H. et al. Phase I clinical trial: T-cell therapy for prostate cancer using autologous dendritic cells pulsed with HLA-A0201 specific peptides from prostate specific membrane antigen. Prostate, 1996, 29, p. 371-380.

83. Natale R., Zaretsky S. Phase I/II trial of estramustine and taxotere in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc. ASCO, 1999, abstr. 1343.

84. Oudard S., Bany E., Andrieu J.M. Docetaxel compared to paclitaxel in hormone refractory prostate cancer (HRPC). Taxane differences: Molecular rationale and clinical implications. 3-rd February, Paris 2003, p. 14.

85. Pavlic A.C., Pecora A.L., Sheuch J. et al. Treatment of hormone refractory prostate cancer with ketokonazole hydrocortisone and cyclophosphamide. Proc. ASCO, 1996, abstr. 657.

86. Petrylak D.P. Chemotherapy for advanced hormone refractory prostate cancer. Urology, 1999, 54, suppl. 6A, p. 30-35.

87. Petrylak D.P. Chemotherapy for the treatment of hormone-refractory prostate cancer. Eur. Urol. Suppl., 2002, 1, N.2, p. 15-23.

88. Petrylak D.P., Macarthur R.B., O'Connor J. et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17, p. 958-967.

89. Petrylak D.P., Tangen C., Hussain M. et al. SWOG 99-16: Randomized phase III trial of docetaxel/estramustine versus mitoxantrone/prednizolone in men with androgen independent prostate cancer Proc. ASCO 2004, abstr. 3.

90. Picus J., Halabi S., Rini B. et al. The use of bevacizumab with docetaxel and estramustine in hormone refractory prostate cancer: Initial results of CALGB 90006. Proc. ASCO, 2003, abstr. 1578.

91. Picus J., Schultz M. Docetaxel (Taxotere) as monotherapy in the treatment of hormone-refractory prostate cancer: preliminary results. Semin. Oncol. 1999, 26(5 Suppl 17), p. 14-18.

92. Pienta K.J., Fisher E.I., Eisenberger M.A. et al. A phase II trial of estramustineand etoposide in hormone refractory prostate cancer: A Southwest Oncology Group trial. (SWOG 9407). Prostate, 2001, 46, p. 257-261.

93. Primo L.N., Meyers F.K. Treatment options in androgen-independent prostate cancer. Cancer Invest., 1999, 17, N.2, p. 137-144.

94. Richie J.P. Anti-androgens and other hormonal therapies for prostate cancer. Urology, 1999, 54, suppl. 6A, p. 15-18.

95. Robles C., Savaraj N., Sriratana P. et al. Phase II study of vinorelbine with low dose prednisolone in the treatment of HRPC. Proc. ASCO, 2000, abstr. 1398.

96. Rosenthal M.A. Advances in the management of prostate cancer. Austral, and N.Z. J. Med., 2000, 30, N.5, p. 593-599.

97. Roth B.J., Yeap B.Y., Wilding G. et al. Taxol in advanced hormone-refractory carcinoma of the prostate. A phase II trial of the Eastern Cooperative Group. Cancer, 1993, 72, p. 2457-2460.

98. Ryan C.W., Stadler W.M., Vogelzang N.J. Docetaxel and Exisulind in hormone-refractory prostate cancer. Semin. Oncol. August 2001, 28, suppl. 15, N.4, p. 56-61.

99. Scher Y.I., Liebertz C., Kelly W.K. et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J. Clin. Oncol., 1997, 15,p. 2928 2938.

100. Seidman A.D., Scher H.I., Petrylak D. et al. Estramustine and vinblastine: use of prostate specific antigen as a clinical trial endpoint in hormone-refractory prostatic cancer. J. Urol. 1992, 147, p. 931-934.

101. Sella A., Kilboun R., Amato R. Phase II study of ketokonazole combined with weekly doxorubicin in patients with androgen-idependent prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1994, 12, p. 683-688.

102. Shulman C., Nelson J., Weinberg M. et al. Antrasentan delayed PSA progression in phase II trial of men with hormone refractory prostate cancer. J. Urol., 2002, 167, suppl. 4, No.4, p. 176, abstr. 705.

103. Simmons S.I., Tjoa B.A., Rogers M. et al. GM-CSF as a systemic agjuvant in phase II prostata cancer vaccine trial. Prostate, 1999, 39, p. 291-297.

104. Small E.J., Bok R., Reese D.M. et al. Docetaxel, estramustine, plus trastuzu-mab in patients with metastatic androgen-idependent prostate cancer. Semin. Oncol. August 2001, 28, suppl. 15, N.4, p. 71-76.

105. Small E.J., Egan В., Apodaca D., Fppin C. Ketokonazole retains significant activity in patients with advanced prostate cancer, who have progressed despite flutamide withdrawal Proc. ASCO, 1996, abstr. 657.

106. Small E.J., Sirinivas S., Egan B. et al. Doxorubicin and dose-escalated cyclophosphamide with granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of hormone-resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. May 1996, 14, N.5, p. 1617— 1625.

107. Small E.J., Vogelzang N.J. Second-line hormone therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J. Clin. Oncol., 1997, 15, p. 382-388.

108. Smith D.C., Esper P., Strawderman M. et al. Phase II trial of oral estramustine, oral etoposide, and intravenous paclitaxel in hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17 p. 1664-1671.

109. Spitler L.E. Clinical trials of therapy for prostate cancer with Onco Vax-Ptm vaccine composed for prostate. Cancer Invest., 1999, 17, Suppl. nl., p. 17-21.

110. Steinberg C.N. Hormone refractory prostate cancer. ESU Symposium Hormone Escaped Prostate Cancer. St. Petersburg, 1998.

111. Steiner Т., Junker K., Bukhardt F. et al. Gain in chromosome 8q correlates with progression in hormonal treated prostate cancer. Eur. Urol., 2002, 41, p. 167— 171.

112. Sweeney C., Monaco F., Hanna M. et al. Phase II study of weekly vinorelbine and estramustine phosphate for HRPC. Proc. ASCO, 2000, abst. 1317.

113. Tehiknavorian X., Cols L. Les cancer urologieues Rapp. Le Congres de JASCO 2000. Oncologie, 2000, 2, N.2, p. 104-107.

114. Tjoa B.A., Lodge P., Salgaller M.L. et al. Dendritic-cell based immunotherapy for prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 49, N.2, p. 117-128.

115. Triest J.A., Grigon D.J., Cher M.L. et al. Systemic interleukin-2 therapy for human proctate tumors in a nude mouse model. Prostate, 1999, 38, N.2, p. 172173.

116. Trivedi C., Redman В., Flaherty L.E. et al. Weekly 1-hour infusion of paclitaxel. Clinical feasibility and efficacy in patients with hormone-refractory prostate carcinoma. Cancer, 2000, 89, p. 431-436.

117. Umeda Y., Hayashi N., Ogawa K. et al. Клиническое изучение рака предстательной железы. Статистический анализ наблюдений за последние 12 лет.

118. Hinyokika Kiyo., Acta Urol. Jap., 2000, 46, N.12, p. 873-878.

119. Vaishampayan V., Glode M., Du Wei F. et al. Phase II study of dolastin-10 in patients with hormone-refractory metastatic prostate adenocarcinoma. Clin. Cancer Res., 2000, 6, N.l 1, p. 4205-4208.

120. Vaishampayan V., Parchment R.E., Jasti B.R. et al. Taxanes: an overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics. Urology, 1999, 54, suppl. 6A, p. 22-29.

121. Vicario G., Scelzi E., Pastorelli D. et al. Vinorelbine and estramustine in HRPC. Proc. ASCO 2000, abstr. 1436.

122. Xing N., Qian J., Bostwic K.D. et al. Neuroendocrine cells in human prostatae overexpress the antiapoptosis protein surviving. Prostatae, 2001, 48, N.l, p. 7— 15.

123. Yagoda A., Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone resistant prostate cancer. Cancer 1993, 71, p.1098-1109.

124. Zerbib M. Treatment hormonal du cancer de la prostate metastatigue. Rev. gen-tral. et gerontol., 2002, 9, N.82, p. 67-70.1. СПИСОЮеОКРАЩЕНИЙ.

125. ГР-РПЖ гормонорезистентный рак предстательной железы; МАБ - максимальная андрогенная блокада; ПСА - простатический специфический антиген; РПЖ - рак предстательной железы;

126. ТУР — трансуретральная резекция предстательной железы; DEKAP доцетаксел + эстрамустин + доксорубицин + кетоконазол + преднизолон;

127. DEP доцетаксел + эстрамустин + преднизолон; МСР — митоксантрон + цисплатин + преднизолон; MP - митоксантрон + преднизолон; VC — винорельбин + циклоплатам.