Оценка эффективности новых цитостатиков при антрациклинрезистентных формах рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Эрдниев, Санал Петрович

• Эрдниев, Санал Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Эрдниев, Санал Петрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: Современное состояние проблемы лекарственного лечения больных раком молочной железы (РМЖ) резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

ГЛАВА II. Характеристика клинического материала и методов исследования.

ГЛАВА III. Изучение эффективности и токсичности высокодозной химиотерапии у больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

ГЛАВА IV. Изучение эффективности и токсичности цитостатиков с оригинальными механизмами действия и создание на их основе новых комбинаций у больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам. ч.

ГЛАВА V. Использование гормонотерапии, моноклональных антител у больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности новых цитостатиков при антрациклинрезистентных формах рака молочной железы»

Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) в странах Европы и Северной Америки занимает лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. Ежегодно в мире выявляют около 1 млн. новых случаев, к 2010 прогнозируется рост числа заболевших до 1,45 млн. В России так же, как и в странах Европы и Северной Америки, отмечается неуклонный рост заболевших РМЖ. В 2000 году в России заболело 44,8 тысяч женщин. За период с 1990 по 2000 г. рост стандартизованных показателей заболеваемости составил 32,5% (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002 г.). РМЖ по сравнению с другими формами злокачественных новообразований является одной из наиболее частых причин смерти женщин. В России он занимает 3-е место среди всех причин смерти женского населения (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002 г.) Несмотря на то, что большинство больных РМЖ (70,6%) подвергаются комплексному или комбинированному лечению, более чем у 50% больных на том или ином этапе заболевания возникают отдельные метастазы. Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным раком молочной железы (ДРМЖ) составляет 18-24 месяца, и только 15% больных живет более 5 лет. В настоящее время наличие ДРМЖ является безусловным показанием к" проведению системного лекарственного лечения, несмотря на отсутствие данных о его -положительном влиянии на выживаемость больных (Переводчикова Н.И., 1998).

Особое место занимает категория больных РМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам. В настоящее время антрациклиновые антибиотики являются одними из наиболее эффективных стандартных препаратов I линии. Наличие к ним резистентности или рефрактерности резко ухудшает прогноз заболевания и сокращает ожидаемую продолжительность жизни до 6-8 месяцев. В данной ситуации приобретает большое значение применение всех доступных в настоящее методов лекарственного лечения (Гершанович М.Л., 2001), а также лучевой терапии и хирургии, носящих, как правило, паллиативный характер (Летягин В.П., 1998).

Наличие линейной зависимости доза-эффект и развитие новых технологий гематологической поддержки путем пересадки периферических стволовых клеток и применения стимуляторов гемопоэза побудили интерес к изучению возможностей высокодозной химиотерапии (ВДХТ) у больных РМЖ (Rodenhuis S., de Vries E.G., 1999). Проведенные в последние годы исследования не могут дать однозначного ответа о целесообразности применения данного метода лечения (Schmid P., Possinger., 2002), что побуждает необходимость их дальнейшего продолжения (Dicato М., 2002).

В настоящее время проводятся исследования эффективности в стандартной химиотерапии цитостатиков нового поколения в том числе таксанов как в монорежиме, так и в комбинациях с другими препаратами (Гарин A.M., Горбунова В.А., Тюляндин С.А., 2001). Вызывает повышенный интерес у исследователей также другие цитостатики — гемцитабин, винорельбин, капецитабин (Личиницер М.Р., 2002; Goken Е. et al., 2000; Gorzegno G.3 2000; Nole F. et al., 2000).

Несомненно, что одновременное использование цитостатической активности двух-трех препаратов может значительно повысить эффективность комбинированных режимов в терапии ДРМЖ, что является основой для поиска новых рациональных схем.

Как правило, лечение больных ДРМЖ не ограничивается цитотоксической терапией и сочетается с применением гормональных препаратов (Семиглазов В.Ф., 2001). Определение уровня рецепторов стероидных гормонов в опухоли является важным косвенным признаком гормоночувствительности опухоли. Однако даже при отсутствии таковых лечебный эффект (полный и частичный регресс) достигается в 11% случаев (Sedlacer S., Horowitz К., 1984; McGuire W.L. et al, 1991).

Очень перспективным и многообещающим является новое направление в онкологии - пассивная иммунотерапия моноклональными антителами (S.Rosenberg., 1997). Наиболее изученным препаратом, показавшим высокую эффективность в рандомизированных исследованиях, является трастузумаб (Slamon D. et al., 1998; Cobleigh M. et al., 1998). Его терапевтические возможности активно изучаются в настоящее время.

Все вышесказанное наряду с неизлечимостью подтверждает высокую актуальность проблемы ДРМЖ, резистентного к антрациклиновым антибиотикам, и является безусловным показанием к поиску новых путей в лечении этой злокачественной опухоли.

Цель настоящей работы — повышение эффективности лечения больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

Задачи исследования:

1. Оценка влияния высокодозной химиотерапии у больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

2. Изучение эффективности и токсичности цитостатиков с оригинальными механизмами действия и создание на их основе эффективных комбинаций.

3. Определение эффективности нецитостатической терапии с использованием гормонотерапии и моноклональных антител.

Научная новизна работы

Впервые на значительном клиническом материале в нашей стране проведено изучение эффективности и токсичности ВДХТ у больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

Оценены возможности применения новых цитостатиков (таксаны, гемцитабин, капецитабин) и создание на их основе новых эффективных комбинаций в лечении больных антрациклинрезистентным ДРМЖ. Показаны принципиальные возможности получения клинически значимых эффектов гормонотерапией у больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам, без признаков гормоночувствительности опухоли.

Научно-практическая значимость.

Результаты настоящего исследования показывают:

• реальную возможность повышения до 70% частоты лечебных эффектов (полный и частичный регрессы) у больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам путем увеличения дозы цитостатиков вплоть до ВДХТ.

• подтверждают высокую эффективность новых цитостатиков с оригинальными механизмами действия (таксаны, капецитабин, гемцитабин) как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками в лечении больных ДРМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

• свидетельствуют о возможности достижения клинически значимого лечебного эффекта при проведении гормонотерапии, а также использования моноклональных антител у больных ДРМЖ, ранее считавшихся бесперспективными с точки зрения цитостатической терапии.

Апробация работы:

Материалы диссертации были доложены 30 марта 2005 года на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии и гематологии, химиотерапевтического и торакального отделений ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской академии последипломного образования (МАЛО).

Основные результаты работы докладывались на летней образовательной онкологической конференции ESMO (ESEC, Шотландия, Эдинбург, 2003), III съезде онкологов стран СНГ (Беларусь, Минск, 2004), VII российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), Научно-практической конференции молодых ученых Северо-западного региона (Санкт-Петербург, 2004).

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование ВДХТ позволяет увеличить частоту объективных лечебных ответов, однако характеризуется высокой токсичностью.

2. Новые цитостатики (таксаны, гемцитабин, капецитабин) обладают высокой эффективностью как в монорежиме, так и в комбинациях с другими препаратами у больных антрациклинрезистентным РМЖ.

3. Назначение гормонотерапии больным антрациклинрезистентным РМЖ даже при отсутствии экспрессии рецепторов стероидных гормонов позволяет в ряде случаев добиться клинически значимого эффекта и улучшения качества жизни.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 34 отечественных и 156 иностранных источников. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 25 рисунками. Публикации:

Заключение диссертации по теме «Онкология», Эрдниев, Санал Петрович

Выводы

1. Применение высоких доз цитостатиков по сравнению со стандартными у больных антрациклинрезистентным РМЖ позволило повысить частоту объективных лечебных эффектов с 36% до 70% случаев и увеличить медиану времени до прогрессирования с 4 до 5 месяцев (р>0.05). Однако ее проведение сопровождается высокой частотой осложнений III — IV степени, связанных с риском летального исхода.

2. Использование таксанов как в монорежиме, так и в комбинациях с другими цитостатиками (капецитабин) позволяет повысить эффективность лечения (частоту объективных лечебных эффектов (ПР+ЧР)) у больных антрациклинрезистентным РМЖ (с 33% до 50%, р>0.05).

3. Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином или капецитабином в качестве III-IV линии химиотерапии у больных антрациклинрезистентным РМЖ позволяет добиться лечебного эффекта в 33%. При этом лечение сопровождается умеренной токсичностью.

4. Митоксантрон в комбинации с другими цитостатиками обладает клинически значимой эффективностью (объективный лечебный эффект 11%) и может использоваться после таксанов и гемцитабина.

5. Местное использование милтефозина у больных с кожными метастазами РМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам, позволяет получить терапевтически значимый паллиативный эффект (56,6%) являясь не альтернативой, а дополнением к системному лекарственному лечению.

6. Назначение гормонотерапии больным антрациклинрезистентным РМЖ возможно даже при отсутствии экспрессии рецепторов стероидных гормонов, так как в ряде случаев позволяет добиться клинически значимого эффекта и улучшения качества жизни.

Практические рекомендации

1. Применение таксанов как в монорежиме, так и и в комбинации с капецитабином увеличивает частоту лечебных объективных эффектов, что позволяет рекомендовать их в качестве II-III линий у больных антрациклинрезистентным РМЖ.

2. Гемцитабин в комбинации с цисплатином или капецитабином рекомендуется у данной категории больных после исчерпанного эффекта таксанов.

3. Митоксантрон в комбинации с другими цитостатиками позволяет достичь клинически значимого лечебного эффекта и может применяться в качестве III и последующих линиях химиотерапии.

4. Назначение гормонотерапии в качестве IV-V линий позволяет улучшить качество жизни и достичь клинически значимый эффект без риска существенных осложнений даже при отсутствии экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

5. Наличие метастазов диссеминированного рака молочной железы в коже является показанием для местного применения милтефозина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Эрдниев, Санал Петрович, 2005 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 году. М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2002. - С.85-106.

2. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю. Специальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, головной мозг// Практ. онкол. 2000. - №2 - С.38-43.

3. Гемцитабин в клинической практике // Под.редак. проф.М.Б.Бычкова. М. - АРТИНФО Паблишинг. - 2002. -192с.

4. Горбунова В. А. Роль гемцитабина при лечении злокачественных опухолей //В кн: Гемцитабин в клинической практике / Под.редак. проф.М.Б.Бычкова. М. - АРТИНФО Паблишинг. - 2002.- С.9-20.

5. Личиницер М.Р., Семенов Н.Н. Перспективы клинического изучения гемцитабина // В кн: Гемцитабин в клинической практике / Под.редак. проф.М.Б.Бычкова. М. - АРТИНФО Паблишинг. - 2002.- С. 171 -176.

6. Мерабишвили В.М. Показатели деятельности онкологической службы по Санкт-Петербургу и районам города в 2002 году (краткий обзор оперативной отчетности). СПб., 2003. - С.51

7. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практ. онкол.- 2002.- Т. 3 (1).- С. 6 15.

8. Моисеенко В.М. Почему не улучшаются показатели выживаемости у больных диссеминированными опухолями? // Лекции по фундаментальной и клинической онкологии // Под ред. В.М. Моисеенко., А.Ф. Урманчеевой., К.П. Хансона СПб., 2004.-С. 168-181.

9. Моисеенко В.М., Семенова А.И., Орлова Р.В. Возможности капецитабина в лечении больных распространенными формами солидных опухолей // Вопр.онкологии.- 2001.- Т.46 №1 -С.112-119.

10. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы // СПб.: Грифон.-1997.-С. 253.

11. Моисеенко В.М., Орлова Р.В., Подольцева Э.И. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических клеток при злокачественных новообразованиях репродуктивной системы // Пособие для врачей. СПб., 2000. - ЗОС.

12. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей // Под ред. В.А.'Горбуновой.- М., 1998.- 128 с.

13. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы // Практ. онкол.- 2000.- Т. 1 (2).- С. 19 25.

14. Орлова Р.В. Лекарственное лечение диссеминированных гормонозависимых опухолей // Вопр. онкол. 2002. — Т.47(1). -С.601-614.

15. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы // М.- 1998.- С.91.

16. Подольцева Э.И. Профилактика и лечение гематологических осложнений химиотерапии у онкологических больных // Практ.онкол. 2000. - №2 - С.31-37

17. Райт М. Милтекс: новаторская фармакология для паллиативного лечения злокачественных поражений при раке молочной железы // Pharmecum. 1996. - Vol.3.- P.15-18.

18. Семиглазов В.Ф. Основные направления изучения местного и системного лечения рака молочной железы // Матер.международ.симпозиума. СПб. 1996. С. 235-236.

19. Семиглазов В.Ф., Костецкая Т.В. Тамоксифен «золотой стандарт» в лечении раннего рака молочной железы // Вопр.онкол. -2001. - Т.47 (1). -С.108-112

20. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) // Алматы.- 2001. -С.344-348.

21. Семиглазова Т.Ю., Гершанович M.JL Пероральные фторпиримидины в химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр. онкологии.- 2001.- Т. 47.- № 4.- С. 388 394.

22. Стенина М.Б. Перспективные направления развития лекарственной терапии рака молочной железы // Практ. онкол.-2002.- Т.З (4).- С. 262-273.

23. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Практическая онкология: избранные лекции // Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко.- СПб., 2004.- С. 104-115.

24. Тюляндин С.А., Гарин A.M., Горбунова В.А. Таксаны новые противоопухолевые препараты растительного происхождения с уникальным механизмом действия // Вестник ОНЦ. - 1993.-приложение 1. - С.96-101.

25. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей: под редак.

26. B.А.Горбуновой.- Москва,- 1998.- С97-118.

27. Хансон К.П. Ген erbB-2 (Her2/neu) от открытия до клинического использования. // 5 ежегодная Российская онкологическая конференция. 27-29 ноября 2001г.- Москва.1. C.77-79.

28. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство // Под ред. Н.И. Переводчиковой.- М., 2000.- 342 с.

29. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году: заболеваемость и смертность. М., 2002. - 263с.

30. Abbruzzese J.L., Grunewald R., Weeks E.A. et al. A phase I clinical, plasma, and cellular pharmacology study of gemcitabine // J.Clin.Oncol. 1991.- Vol.9.- P.491-498.

31. Alexandre J., Misset J.L., Viens P. et al. Antitumoral efficacy of taxotere in women with anthracycline-mitoxantrone resistant or contraindicated advanced breast cancer from the French extended.Access program // Proc.ASCO.- 1997. Vol.16.- P.l57a.

32. Allred D. Association of p53 protein expression with tumor cell proliferation rate and clinical outcome in node-negative breast cancer // JNCI. 1993. - Vol.85. - P.200-206.

33. Baguley B.C., Ferguson L.R. Mutagenic properties of topoisomerase-targeted drugs // Biochim. Biophys. Acta. 1998. -Vol.14 (1-3).-P.213-222.

34. Beale P.J., Judson I.R., Trigo J.M. et al. A human capecitabine excretion balance and pharmacokinetic study after administration of a single oral dose of 14C-labeled drug // Invest. New drugs.- 1999.-Vol. 17.- P. 49 56.

35. Bensinger W.I., Schiffman K.S., Holmberg L. et al. High-dose busulfan melphalan, thiotepa and peripheral blood stem cell infusion for the treatment of metastatic breast cancer // Bone Marrow Transplant. 1997. - Vol.19 (abstr.161).

36. Bezwoda W.R., Seymour L., Dansey R.D. High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer: a randomized trial // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13 -P.2043- 2049.

37. Bissert D., Setanoins A., Cassidy J. et al. Phase I and pharmacokinetic study taxotere administered as 24 hour infusion // Cancer Res.-1993.-Vol.53.- P523-527.

38. Bissery M.C., Nohynec G., Sanderink G.J. et al. Docetaxel (taxotere): a review of preclinical and clinical experience. Part I: preclinical experience // Anti-Cancer Drugs. 1995. - Vol.6. -P.339-355, 363-368.

39. Blackstein M., Vogel С., Ambinder R. et al. Phase II study of gemcitabine in patients with metastatic breast cancer // Eur.J.Cancer. 1997. - Vol.33 (suppl.8). -P.149.

40. Bland K.I., Fucbs A., Wittliss J.L. Menopausal status as a factor in the distribion of estrogen and prigestin receptors in breast cancer // 37th Annual Meeting of the Forum on Fundamental surgical Problems. Surg.Forum. 1981. - Vol.32. - P. 241-250.

41. Bloom H., Richardson W., Harries E. Natural history- of untreated breast cancer (1805-1933) // Br.Med.J. 1962. - Vol.2. - P.1807-1900.

42. Blum J.L., Buzdar A.M., Dieras V. et al. A multicenter phase II trial of Xeloda (capecitabine) in taxane-refractory metastatic breast cancer // Proc.ASCO. 1999. - Vol. 18. - P. 107 (abst.).

43. Blum J.L., Jones S.E., Buzdar A.U. et al. A multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer // J.Clin.Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 485-493.

44. Bonneterre J., Robertson J., Thurlimann В et al. Anastrosole versus tamoxifen as first therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of TARGET study // J.Clin.Oncol. -2000.-Vol.18.-P.3748-3757.

45. Brodowicz Т., Kostler W., Moslinger R. et al. Single agent gemcitabine as second- and third-line treatment in metastatic breast cancer // The Breast. 2000.- Vol.9.- P.338-342.

46. Broeders M. J., Verbeek A.L. Breast cancer epidemiology and risk factors // Q. J. Nucl. Med. 1997. - Vol. 41. - P. 179 - 188.

47. Bruno R., Hille D., Thomas L. et al. Population pharmacokinetics/pharmacodinamics of docetaxel // Proc. ASCO. -1995.-Vol.14.-P.457.

48. Burk К. et al. Clinical aspekts of miltefosine and its topical formulation Miltex // Drugs of Today. 1994. - Vol.30 (suppl.B). -P.59-72.

49. Casparini G., Gaffo O., Barni S. et al. Vinorelbine is an active antiproliferative agent in pretreated advanced breast cancer patients. A phase II study // J.Clin. Oncol. 1994. - V.12 '(suppl.10). -P.2094-2101.

50. Chistofalli M., Charnsangavej C., Hortobagyi G.N. Angigenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches // Nature Reviews. -2002. Vol.1. - P.415-426.

51. Clark G.M., Sledge G.W., Osborne C.K., McGuire W.L. Survival from first recurrence: Relative importance of prognostic factors in 1015 breast cancer patients // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol.5. - P.55-61.

52. Conte C.C., Nemoto Т., Rosner D. et al. Therapeutic oophorectomy in metastatic breast cancer // Cancer. 1989. - Vol.64. — P. 150153.

53. Cros S., Wright M., Morimoto M. et al. Experimental tumor activity of Navelbine // Semin.Oncol. 1989. - V.16 (suppl.4). - P33-36.

54. Cummings J., Smyth J.F. DNA topoisomerase I and II as targets for rational design of new anticancer drugs // Ann.Oncol. 1993.- Vol.4 — P.533-543.

55. David M. et al. Topical treatment of skin metastases with of 6% miltefosine solution (Miltex) in patients with breast cancer. A metaanalysis of 443 patients // Meeting, Denver -1997 (abstr.525).

56. Davidson N.E. Ovarian ablation as treatment for young women with breast cancer // Monogr. Natl. Cancer Inst. 1994. - Vol.16. - P.95-99.

57. De Laurentiis M., Caputo F., Barba M. et al. HER2 overexpression and response to endocrine therapy in metastatic breast cancer: a metaanalysis // Ann.Oncol. 2002. - Vol.13 (suppl.3). - P. 17 (abstr.A60).

58. Degardin M., Bonneterre J., Hecquet B. et al. Vinorelbine as salvage treatment for advanced breast cancer // Ann.Oncol. 1994. - Vol.5 (suppl.5). - P.423-426.

59. Dhingra K., Hortobagyi G. Critical evaluation of prognostic factors // Semin.Oncol. 1996.- Vol.23.- P.436-445.

60. Dicato M. High-dose chemotherapy in breast cancer: where are we now? // Semin. Oncol. 2002. - Vol.29 (3) Suppl.12. - P.18-22.

61. Dow K.H. Existing and emerging endocrine therapies for breast cancer // Cancer Nurs. 2002. - Suppl.2. - P.6- 11.

62. Droz J.P., Culine S., Biron P., Kramar A. High-dose chemotherapy in adults solid tumors and lymphoproliferative disoders: the need for randomized trials // The Oncologist. 1997. - Vol.2. - P.83-93.

63. Duffy M. Urokinase plasminogen activator as a prognostic marker in different subgroups of patients with breast cancer // Cancer. 1994.-Yol.74.- P.2276-2280.

64. Fadok V.A., Savill J.S., Haslett C. et al. Different populations of macrophages use either the vitronectin receptor or the phosphatidylserine receptor to recognize and remove apoptotic cells //J.Immunol. 1992. - Vol.149. -P.4029-4035.

65. Ferguson L.R., Denny W.A. Anticancer drugs: an underestimated risk or an underutilised resource in mutagenesis? (Review) 193 refs. //Mut. Res. 1995. - Vol.331 (1). - P. 1-26.

66. Findlay M., Van Cutsen E., Kocha W. et al. A randomized phase II study of Xeloda (capecitabine) in patients with advanced colorectal cancer. // Proc.ASCO. 1997. - Vol.16. - P.227a (abst.798).

67. Fisher В., Fisher E.R. The interrelationship of hematogenous and lymfatic tumor cell dessimination. // Surg.Gyn.Obst. 1966.-Vol.122.- P.791-798.

68. Fisher B. What is early breast cancer // Early breast cancer.-Ed. by J.Zander and J. Baltzer. Berlin etc.: Springer -Verlag.- 1985.

69. Fisher В., Osborne K., Margolese R. et al. Neoplasms of the breast cancer // Cancer medicine. 3d.edition. — Ed.By J.Holland. et al. Philadelphia: Lea et Febiger.- 1993.- P. 1706-1774.

70. Fisher D.S., Knobf M.T., Durivage H.J. et al. (Ed). The Cancer Chemotherapy Handbook. Sixth ed. // Mosby. 2003. - P. 4 - 66.

71. Folkman J. Angigenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other diseases // Nat. Med. 1995. - Vol.1. - P.27-31.

72. Fossati R., Confalonieri C., Torri E. et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: A systematic review of published randomized trials involving 31510 women // J. Clin. Oncol.- 1998.- Vol. 16.- P. 3439 3460.

73. Fracchia A.A., Farrow J.H., DePalo A.J. et al. Castration for primary inoperable or reccurent breast carcinoma // Surg. Gynec. Obstr. — 1969.-Vol.129.-P.1226-1234.

74. Gale K.E., Anderson J.W., Tormey D.C. et al. Hormonal treatment for metastatic breast cancer: An Eastern Co-operative oncology group phase III trial comparing aminiglutethimid to tamoxifen // Cancer 1994. - Vol.73. -P.354-361.

75. Geilen C.G., Wieder T. Hexadecylphosphocholine inhibits translocation of CTP: choline-phospatecytidytransferase in Madin-Darby canine kidney cells // J. Biol. Chemisry. 1991. - Vol.267. -P.6719-6724.

76. Gerrero R.M., Stein S., Stadtmauer E.A. High-dose chemotherapy and stem cell support for breast cancer: where are we now? // Drugs Aging. 2002. - Vol.19 (7). -P.4775-485.

77. Gianni L. High-dose chemotherapy for breast cancer: any use for it? // Ann. Oncol. 2002. - Vol. 13 (5) - P.650-652.

78. Greenberg P.A.C., Hortobagyi G.H., Smith S.L. et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer // J.Clin. Oncol. 1996. -Vol. 14.-P. 2197-2205.

79. Grem J.L. 5-Fluoropyrimidines. In Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice / 2 nd ed. By Chabner B.A., Longo D.L. Luppincott-Raven Pub. - Philadelphia, 1996. - P.149-212.

80. Harmey J.H., Bouchier-Hayes D. Vascular endothelial growth factor, a survial factor for tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy // Bioessays 2002. - Vol.24. - P.280-283.

81. Heinemann Y., Hertel L., Grindley G.et al. Cellular elimination of 2' ,2' -di-fluorodeoxycytidine S'- triphosphate (dFdCTP) // Proc.Am.As.Cancer Res.- 1988.-Vol.29 (abst.504a).

82. Henderson I.C., Allegra J.C., Woodcock T. et al. Randomized trial comparing mitoxantron and doxorubicin in previously terated patients with breast cancer // J. Clin. Oncol. 1989. - Vol.7. - P.560-571.

83. Henderson C. Chemotherapy for metastatic disease. In: Breast diseases // Ed.by J.Harries et al. 2nd edit. 1991. - P.604-665.

84. Hennessy I.C. Expression of the antimetastatic gene nm23 in human breast cancer: an association with good prognostic // JNCI. -1991. -Vol.83.-P.281-285.

85. Hensel M., Ho A.D., Bastert G., Schneeweiss A. Prognostic markers for survival after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplatation for breast cancer // Ann.Oncol. 2003. - Vol.14 (2). -P.341.

86. Hertel L., Kroin J., Misner J.et al. Synthesis of 2-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribose and, 2-deoxy-2',2'-difluoro- D- ribofuranosyl nucleosides // J.Org.Chem.- 1988.- Vol.53.- P.2406-2409.

87. Hilgard P. a. Engel J. Clinical aspekts of miltefosine and, its topical formulation Miltex // Drugs of Today. 1994. - Vol.30 (suppl.B).

88. Hochester H., Vogel C. et al. A.U.S. multicenter phase II study of Navelbine and doxorubicin as first line chemotherapy of metastatic breast cancer // Breast Cancer Res. Treatment. 1994. - Vol.32. — P193 (abst.248).

89. Huang E., Chubb S., Hertel L.W.et al. Action of 2',2' -difluorodeoxycytidine on DNA synthesis // Cancer Res.- 1991.-Vol.51.- p.6110-6117.

90. Ischikawa Т., Fukase Y., Sawada N. et al. The capecitabine metabolites 5'-DFCR and 5'-DFUR become cytotoxic only after conversion to 5-FU // Res. Rep. 1997. - P. 197.

91. Ischikawa Т., Utoh M., Sawada N. et al. Tumor selective conversion of capecitabine to 5-FU in human cancer xenografts // Res. Rep. J-146549. 1997.

92. Ishitsuka H. Capecitabine: preclinical pharmacology studies // Invest. New Drugs. 2000.- Vol. 18.- P. 343 - 354.

93. Johnston S.R., Hickish T., Houston S. et al. Efficacy and tolerability of two dosing regimens of R115777 (Zarnesta), a farnesyl protein transferase inhibitor, in patients with advanced breast cancer // Proc. ASCO. 2002, abstr. 138.

94. Jones S., Erban J., Overmoyer B. Et al. Randomized trial comparing docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer // Breast Cancer Res. Treatm. 2003. - Vol.82 (suppl.l). - P.9 (abstr; 10)

95. Jones S., Winer E., Vogel C.et al. A randomized comparison of vinorelbine and melphalan in anthracycline-refractory advancedbreast cancer // J.Clin.Oncol. 1995. - V. 13 (suppl.10). - P.2567-2574.

96. Jordan V.C. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - Vol.2 (3). - P.205-213.

97. Kaufmann M., Jonat W., Kleeberg U. et al. Goserelin, a depot gonadotropin-releasing hormone agonist in the treatment of premenopausal patient with metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 1989. - Vol.7. - P. 1113-1119.

98. Klijn J.G.M., Berns E.M.G.G., Bontenbal M. et al'. Clinical berast cancer, new developments in selection and endocrine^ treatment of patients // J. Steroid. Biochem. Mo. Biol. 1992. - Vol.43. - P.211-221.

99. Lawton P.A., Spittle M.F., Ostrowski M.J., Young Т., Madden F. A comparison of doxorubicin, epirubicin and mitozantrone as single agents in advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. — 1993. — Vol.5. — P.80-84.

100. Leonard R. et al. Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study of 6% Miltefosine Solution // Proc.ASCO. 1999. -abstr.481.

101. Liotta L., Stetler-Stevenson W. Principles of molekular cell biology of cancer: Cancer metastases // Cancer principles and practice of oncology. Ed.By. De Vita et al. 3d. ed Philadelphia: J.Lippincott company. - 1989. -P.98 - 115.

102. Lotz J.P., Cure H.et al. High-dose chemotherapy with hematopoetic stem trasnplatation for metastatic breast cancer: results of the French protocol PEGASE 04 // Proc. ASCO. 1999. - Vol.18.(abstr. 161)

103. Lum B.L., Fisher G.A., Brophy N.A. et al. Clinical trials of modulation of multidrug resistance. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. // Cancer. 1993. - Vol.72. -P.3502-3514.

104. McGuire W., Chamness G., Fuqua S. Mini-review-estrogen receptor variants in clinical breast cancer // Molecular Endocrinology. — 1991. -Vol.5. -P.1571-1577.

105. McKeage K., Perry C. Trastuzumab. A review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2 // Drugs.- 2002. Vol.62 (1). - P.209-243.

106. Milla-Santos A, Milla. Phase III trial of anastrosole is versus tamoxifen in postmenopausal patients with hormonodependet advanced breast cancer // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37(Suppl.5).- P.4 (Abstr. 0-11).

107. Miller K.D. Phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel/bevacizumab for metastatic breast cancer // Clin.Breast Cancer. 2003. - Vol.3(6) - P.421-422.

108. Nagourney R.A. Gemcitabine plus cisplatin in breast cancer // Ibid. -P.28-33.

109. Nielsen P, Skovsgaard T. P-glycoprotein as multidrag transporter: a critical review of current multidrag resistant cell lines // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1139 - P. 169-183.

110. Nistico C., Ranuzzi M., Pace A. et al. Weekly vinorelbine in previosly treated patients with advanced breast cancer: Preliminary results //Proc. ASCO. 1995. - V. 14. - P. 120 (abst.181).

111. Normanno N., Campiglio M., De L.A. et al. Cooperative inhibitory effects of ZD 1839 (Iressa) in combination with trastuzumab

112. Herceptin) on human breast cancer cell growth // Ann.Oncol. -2002.-Vol.13.-P.65-72.

113. O'Reilly S.M., Moiseyenko V.M., Talbot D.C. et al. A randomized phase II study of Xeloda (capecitabine) vs paclitaxel in breast cancer patients falling previous anthracycline therapy // Proc.ASCO. -1998.-Vol. 17,-P. 163 (abst. 627).

114. Ozols R.F., Cunnion R.E., Klecker R.W. et al. Verapamil and Adriamycin in the treatment of drug-resistant ovarian cancer patients // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol.5. -P.641-647.

115. Pasqualini J.R., Ebert C. Biological effects of progestins in breast cancer // Gynecol. Endocrinol. 1999. - Vol.4. - P.l 1-19.

116. Pazdur R., Kudelko A.P., Kavanagh J.J et al. The taxoids: paclitaxel (taxol) and docetaxel (taxotere) // Cancer Treat.Rev. 1993. -Vol.19.-P.351-386.

117. Perren T. C-erb-2 oncogene as a prognostic marker in breast cancer //Br. J.Cancer. 1991. - Vol.63. - P.328-332.

118. Piccart M. Treatment of advanced breast cancer: current status. // Anticancer Drugs. 1996. - Vol.7 (suppl.2). - P.5 - 7.

119. Pinedo H.M., Peters G.J. 5-Fluorouracil: Biochemistry and pharmacology//J. Clin. Oncol. 1988. - Vol.6. - P. 1653-1664.

120. Porrata L.F., Adjei A.A. The pharmacologic basis of high-dose chemotherapy with haematopoietic stem cell support for solid tumors // Brit. J. Cancer. 2001. - Vol.17.- P.484-489.

121. Potier P. The syntesis of Navelbine, prototype of a new series of vinblastine derivatives // Semin. Oncol. 1989. - V.16 (suppl.4). -P.2-4.

122. Ramaswany В., Shapiro C.L. Phase III trial of bevacizumab in combination with docetaxel in women with advanced breast cancer // Clin.Breast Cancer. -2003. Vol. 4(4) - P. 292-294.

123. Ravdin P., Erban J., Overmoyer B. Et al. Phase III comparison of docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer // Europ.J.Cancer. 2003. - Vol.39 (suppl.l). -P.13-16.

124. Ravdin P.M., Burris H.A.III, Cook G.et al. Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracendione-resistant breast cancer.// J.Clin.Oncol.-1995.-Vol.l3.-P.2879-2885.

125. Rodenhuis S., de Vries E.G. High-dose chemotherapy with stem cell support for solid tumors in adults // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 1999. Vol.143 (14). -P.731-738.

126. Rowinsky E.K., Donehover R.C. Paclitaxel (Taxol) // NEJM. 1995. -Vol.332.-P.1004-1014.

127. Ringel I., Horwitz S. Studies with RP 56976 (Taxotere): a semi-syntetic analog of Taxol // J.Natl.Cancer Inst. 1991. - Vol.83. -P.288-291.

128. Rugo H.S. Bevacizumab in the treatment of breast cancer: rationale and current data // The Oncologist 2004. - Vol.9 (suppl.l) - P.43-49.

129. Saccani J.G. Preliminary study on oncogene product immunohistochemistry (c-erb-2, c-myc, ras, p21, EGFR) in breast pathology // Int. J. Biol. Markers. 1992. - Vol.7. - P.35-42.

130. Sarosy G. a. Leyland-Jones B. New drug trials // New Directions in cancer treatment ed. J. Magrath. Berlin. - 1989. - P.243-258.

131. Sawada N., Ishikawa Т., Fukase Y. et al. Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by taxol/taxotere in human cancer xenografts // Clin. Cancer. Res. -1998. -Vol. 4.-P. 1013-1019.

132. Seidman A.D. et al. Gemcitabine in breast cancer // Oncology. 2001. -Vol.15 (Suppl.3). -P.7-47.

133. Schiff P.B., Fant J., Horwits S.B. Promotion of microtubule assembly in vitro by Taxol // Nature. 1979. - Vol.22. - P.665-667.

134. Schilsky R.L. Pharmacology and clinical status of capecitabine // Oncology.- 2000.- Vol. 14.- P. 1297 1306.

135. Schuller J., Cassidy J., Dumont E. et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients // Cancer. Chemother. Pharmacol.- 2000.- Vol 45 (4).-P. 291 -297.

136. Sedlaser S., Horovwitz K. The role of progestins and progestins and progesterone recepctors in the treatment of breast cancer // Steroides. 1984. - Vol.44. - P.467-484.

137. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A. et al. Studies of the HER-2/new proto-oncogene in human breast and ovarian cancer // Science. 1989. - Vol.344. - P.707-712.

138. Smith I.E., Powles T.J. МММ (mitomycin/mitoxantrone /methotrexate): an effective new regimen in the treatment of metastatic breast cancer // Oncology. 1993. - Vol.50 (Suppl.l) -P.9-15.

139. Smith G., Henderson I.C. New treatments for breast cancer // Sem. Oncol. 1996. - Vol.23. - P.506-528.

140. Smith I.E., Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer // N. Engl. J. Med. -2003. Vol.12. (24). -P.2413-2442.

141. Spielmann M., Llombart-Cussac A., Kalla S. et al. Activity of gemcitabine in metastatic breast cancer previosly treated with anthracycline-containing regimens // Eur.J.Cancer. 1997. - Vol.33 (suppl.8). - P. 149.

142. Streckfus C., Bigler L., Tucci M., Thigpen J.T. A preliminary study of CA-15-3, c-erb-2, epidermal growth factor, cathepsin-D, and p53 in saliva among women with breast cancer // Cancer invest. 2000. -Vol.18.-P.101-109.

143. Todd M., Shoang M., Cadman E. Survival of women with metastatic breast cancer at Yale from 1920 to 1980 // J. Clin. Oncol. 1983. -Vol.1.-P.406-408.

144. Trudeau M.E. First-line treatment of metastatic breast cancer //Anti Cancer Drugs.-1996. Vol.7.-P.9-11.

145. Uberall F., Oberhuber H., Maly K. et al. Hexadeclyphosphocholine inhibits inositol phosphate formation and Protein Kinase С activity // Cancer Res. 1991. - Vol.51. - P.807-812.V

146. Unger C. Current concepts of treatment in medical oncology: New anticancer drugs // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1996. - Vol.122. -P. 189- 198.

147. Valerio V., Cicero G., Armato M. et al. Gemcitabine in pretreated breast cancer // Proc.ASCO. 2001. - Vol.20, (abst.1953).

148. Valero V., Holmes F.A., Walters R.S. et al. Phase II trial of docetaxel a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with antracycline-resistant metastatic breast cancer // J.Clin.Oncol.- 1995.- Vol.13. P2886-2894.

149. Van Oosterm A., Dieras V., Tubianna Hulin M. et al. Taxotere in previously treated patients with metastatic breast carcinoma: stratification for antracycline-resistance // Proc.ASCO.-1996.-Vol.15.- P.141a.

150. Verweij J., Clavel M., Chevalier B. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of kind // Ann.Oncol. 1994. - Vol.5. -P.495-505.

151. Vici P., Conti F., Di Laurol. et al. Single-agent docetaxel as salvage treatment in anthracycline-refractory breast cancer patients // Proc.ASCO.- 1998,-Vol.17.-P179a.

152. Viens P., Maraninchi D. High-dose chemotherapy in advanced breast cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002. - Vol.14 (4). -P.265-273.

153. Vogel C.L. Update on the current use of hormonals as therapy in advanced breast cancer // Anticancer Drugs. 2003. - Vol.14 (4). -P.265-273.

154. Wani M.C., Taylor H.L., Wall M.E. et al. Plant anttitumor agents VI. The isolation and structure of Taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from taxus brefolia // Amer. Chem. Soc. 1971. -Vol.93 - P.2325-2329.

155. Weber B.L., Vogel C., Jones S. et al. Intravenous Vinorelbine as first-line and second-line therapy in advanced breast cancer // J.Clin. Oncol. 1995. - Vol.13. - P.2722-2730.

156. Williams J. Is there a role for dose-intensive chemotherapy with stem cell rescue in breast cancer? // Oncology (Huntingt). 2002. -Vol.16 (12).-P.1643-1646.

157. Xu Y.Z., Plunkett W. Modulation of deoxycytidylate deaminase in intact human leukemia cells. Action of 2',2'-difluorodeoxycytidine // Biochem.Pharmacol. -1992. Vol.44. - P.775-785.

158. Yu.D., Hung M.C. Overexpession of Erb2 in cancer and ErbB2-targeting strategies // Oncogene. 2000. - Vol.19. - P. 6115-6121.