Клиническая оценка различных вариантов лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Грицкевич, Александр Анатольевич

• Грицкевич, Александр Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грицкевич, Александр Анатольевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛЕЧЕНИЕ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы).

1.1. Патофизиологические механизмы горморезистентности при раке предстательной железы.

1.2. Методы лечения гормонорезистентного рака предстательной железы.

1.3. Гормональная терапия.

1.4. Негормональная терапия (цитотоксические препараты).

1.5. Полихимиотерапия.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика групп пациентов.

2.2. Лечение больных гормонорезистентной формой рака предстательной железы.

2.3. Токсичность терапии и модификация дозы.

2.4. Критерии эффективности проводимого лечения.

2.5. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты лечения больных ГРПЖ доцетакселом.

3.1.1. Качество жизни пациентов в группе лечения доцетакселом.

3.2. Результаты комбинированного лечения больных ГРПЖ доцетакселом и этопозидом.

3.2.1. Качество жизни пациентов в группе комбинированной терапии доцетакселом и этопозидом.

3.3. Результаты лечения больных ГРПЖ эстрамустином фосфатом (Эстраци-том) в виде монотерапии.

3.3.1. Качество жизни пациентов в группе лечения монотерапии эстрамусти-ном фосфатом.

3.4. Результаты комбинированного лечения больных ГРПЖ эстрамустином фосфатом.

3.4.1. Качество жизни пациентов в группе комбинированной терапии эстрамустином фосфатом и этопозидом.:.

3.5. Сравнительный анализ эффективности и токсичности препаратов доце-таксела: Таксотера, Таутакса.

3.5.1. Сравнительный анализ результатов терапии Таксотером, Таутак

3.5.2. Сравнительный анализ результатов терапии Таксотером, Таутаксом и Этопозидом.

3.6. Результаты лечения больных ГРПЖ с инфравезикальной обструкцией на фоне химиотерапии.

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ГРПЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая оценка различных вариантов лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы»

Актуальность темы. Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня считается одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения. Bi Европе РПЖ является наиболее распространенной злокачественной: солидной^ опухолью, заболеваемость которою составляет 214 случаев на 1000 мужчин- опережая рак легких и колоректальный рак [36]. К тому же, в настоящее время в Европе РПЖ занимает второе место среди основных причин смерти. от рака мужчин- [79]. Более того, с 1985 года наблюдается^ увеличение числа летальных исходов; от РИЖ в большинстве стран, включая те страны и регионы, в которых он нераспространен [119]i - . ;

РПЖ встречается чаще у пожилых мужчин. Следовательно, он представляет большую; проблему в развитых странах, где процент пожилых мужчин выше. Риск обнаружения РПЖ у мужчины возрастает ежегодно на 2-3 %. 'Гак, в развитых странах РПЖ составляет около 15%> случаев рака у мужчин, тогда как в развивающихся странах - 4% [111]. В России за последние пять лег заболеваемость РПЖ выросла с 25,61 до 38,41 на сто тыс. мужчин. Около; 20% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные мета- ' стазы. Процент прироста: заболеваемости РПЖ в РФ за последние 5 лет составил 40,2 %, а смертность от РПЖ в России за последние 5 лет увеличилась с 12,44 до 15,19 на сто тыс. мужчин. В структуре онкологической смертности РПЖ занимает седьмое место [5, 21]. В Краснодарском крае за последние пять лет заболеваемость РПЖ выросла с 31,9 до 47,9 на сто тыс. мужчин. Процент прироста заболеваемости в Краснодарском крае составил 50,2 %. Смертность в Краснодарском крае за последние 5 лет увеличилась с 14,3 до 16,3 на сто тыс. мужчин [8].

В настоящее время в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы основное место заняла гормонотерапия; Путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов [60], но, среднее время до прогрессировать после проведенной гормонотерапии у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2-х лет [23, 45, 55]. Несмотря на кастрационный уровень тестостерона, почти у 80% этих пациентов в течение 12-18 месяцев наступает прогрессирование заболевания, но уже в форме гормонорезистентного рака предстательной железы. Связано это с разрастанием клона андрогеннезависимых клеток. Кроме того, у 15-20 % больных опухоль изначально резистентна к гормональному воздействию. Группу этих больных характеризует отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения: рост ПСА на фоне кастрационного уровня тестостерона, прогрессирование со стороны пораженных лимфоузлов и костных метастазов. Средняя продолжительность жизни данной группы, больных составляет около 6-12 месяцев [81, 132].

Лечение ГРПЖ проблема до сих пор не решенная. У больных существует небольшой выбор методов лечения. После гормональной' терапии немногие схемы, лечения оказываются активными при прогрессировании процесса.

Потеря зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами«роста и активаторами протеинкиназы. В связи с этим для лечения ГРПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорефрактерности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутемид), больших доз антиандрогенов (бикалутамид 150 мг), ингибиторов факторов роста и протеинкиназы, вакцины; симптоматическая лучевая терапия на наиболее болезненные участки пораженных костных тканей и конгломераты лимфати

153 ческих узлов, а также введение бисфосфонатов и радиофармтерапия Sm и Str89.

Другим направлением в лечении ГРПЖ является применение цитоста-тических препаратов. На основании данных проведенных исследований с применением как гормоно- так и химиопрепаратов, а также их комбинаций в лечении ГРПЖ можно отметить, что по сравнению с режимами лечения, имевшими место в 80-е, 90-е годы 20 века, новые препараты выводят химиотерапию на одно из ведущих мест в лечении ГРПЖ. В течение последних лет, благодаря фундаментальным исследованиям в области биологии ГРПЖ, были разработаны новые химиотерапевтические препараты, воздействующие на молекулярные механизмы опухоли. Современные химиотерапевтические лекарственные препараты демонстрируют свою эффективность по снижению уровня ПСА, регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, повышению качества жизни пациентов, увеличение общей выживаемости.

Сопоставить результаты лечения ГРПЖ в различных исследованиях очень трудно, а порой- и невозможно. Связано это с тем, что критерии оценки в различных исследованиях различны. Основная масса исследований основывается на небольшом клиническом материале из одного лечебного* учреждения, не позволяющем получить статистические достоверные результаты. С другой стороны крупные рандомизированные исследования проводятся редко. Кроме того, они основываются на материалах многих десятков лечебных учреждений, имеющих различное диагностическое оборудование и специалистов различной квалификации. Это не позволяет однозначно трактовать изменения, происходящие с опухолью в результате лечения. Несмотря- на разнообразие проводимых клинических исследований, на сегодняшний день остается открытым вопрос о разработке наиболее эффективной схемы лекарственного лечения ГРПЖ, в то время как продолжается постоянный рост количества пациентов с этим диагнозом. А так же, несмотря на обилие предлагаемых препаратов, и методов лечения, единого «стандарта» эффективного лечения ГРПЖ не существует. Все вышеуказанные обстоятельства определяют актуальность исследования, направленного на улучшение результатов лечения данной группы пациентов.

Цель исследования

Цель диссертационной работы заключается в увеличении общей выживаемости больных гормонорезистентным раком предстательной железы и повышении качества жизни этой категории больных.

Задачи исследования

1. Изучить общую выживаемость больных при различных вариантах лекарственного лечения гормонорезистентного рака предстательной железы., •".

2. Изучить сравнительную эффективность монорежимов доцетаксе-ла, эстрамустина и их комбинации, с этопозидом у больных, гормонорезистентным раком предстательной железы.

3. Провести оценку побочных токсических эффектов при различных вариантах^ лекарственной терапии1; гормонорезистентного рака, предстательной железы. •

4. Провести клиническую оценку изменения качества жизни на фоне проводимого лечения. .

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доцетаксел, является основным химиотерапевтическим агентом» в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы, позволяет увеличить период общей выживаемостши улучшить качество жизни больных.

2. Существует цитотоксический терапевтический синергизм доце-таксела и этопозида в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы; что подтверждается усилением; непосредственной- клинической эффективности, наряду с усилением токсических побочных влияний.

Научная новизна исследования

Научная новизна работы заключается в комплексной сравнительной оценке эффективности наиболее распространенных и; новых режимов химиотерапии в лечении вторичного гормонорезистентного рака предстательной железы. Доказана высокая эффективность режимов лечения на основе доце-таксела.

Практическая значимость работы

Получены значительные лечебные возможности комбинации доцетак-села и этопозида наряду с выраженными побочными'токсическими явлениями: Результаты исследования позволят проводить эффективную лекарственную терапию комбинациями' на основе доцетаксела и эстрамустина пациентам с гормонорезистентным'раком предстательной железы.

Внедрение результатов исследования

Режимы лечения ГРПЖ.представленные в,работе внедрены и применяются на* практике в-Краевом онкологическом'диспансере №1 и Краевой клинической больнице №Гим проф. C.B. Очаповского г. Краснодара, МНИ-©И им П:А. Герцена г. Москвы ^

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Объем1 и структура работы I

Научная работа представлена на 192 страницах машинописного текста и включает введение, обзор -литературы, материалы и методы исследования, главы изложения результатов работы, сравнение результатов в группах лечения, заключение, выводы и список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 117 таблицами и 36 рисунками.

Завершая эту часть работы, хочу выразить искреннюю благодарность своим учителям - доктору медицинских наук, профессору B.JI. Медведеву, доктору медицинских наук, профессору И.Г. Русакову за предоставленную тему исследования и создание условий для его выполнения, кандидату медицинских наук И.С. Давиденко за практическую и консультативную помощь для проведения исследования. Одновременно благодарю коллектив отделения онкурологии ФГУ МНИОИ им П.А. Герцена г. Москвы, а также коллег из Краевого Онкологического Диспансера №1 г. Краснодара за повседневную помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Грицкевич, Александр Анатольевич

Практические рекомендации.

1. У больных ГРПЖ с метастатическим поражением костей, лимфатических узлов, сниженным статусом по Карновскому, болевым синдромом наиболее целесообразно использование следующих химиотерапевтических режимов: монотерапию доцетакселом и комбинированную терапию эстрамустином и этопозидом, поскольку они увеличивают период общей выживаемости больных, положительно влияют на качество жизни и имеют контролируемую токсичность проводимой терапии.

2. Использование комбинации доцетаксела и этопозида позволяет добиться значительного непосредственного клинического эффекта: регрессии метастических лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, мощного аналгетического эффекта, но не оправдано из-за выраженной токсичности, что заставляет часто проводить дополнительные перерывы в лечении, частую редукцию доз химиопрепаратов, отмену лечения, что приводит к незавершенному курсу терапии и ,как следствие, снижение периода общей выживаемости больных. Широкий спектр негематологической токсичности 1 -2 степени существенно влияет на качество жизни отрицательным образом.

3. Совместное использование эстрамустина фосфата и эстрогенов значительно повышает риск развития венозной токсичности 1-4 степени с угрозой для жизни больных. При токсичности 1 степени, во время цикла ХТ необходимо использовать антикоагулянты прямого действия. В случае развития венозной токсичности 2-4 степени необходимо прекратить лечение, и избрать другой метод андрогенной депривации совместно с ХТ.

4. При развитии тяжелых явлений миелосупрессии с использованием эстрамустина и этопозида, для восстановления показателей нейтрофилов достаточно проводить редукцию дозы только этопозида.

5. Использовать ПСА у больных ГРПЖ в качестве критерия оценки эффективности химиотерапии не всегда является целесообразным, (р>0,05). Отсутствие статистической достоверности в положительных изменениях ПСА можно объяснить высоким разбросом значений ПСА до, и после лечения во всех группах больных, что делает недостаточно правомочным использование ПСА в качестве критерия эффективности лечения больных, т.к. среднее значение ПСА при таком разбросе не является информативным показателем оценки состояния больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грицкевич, Александр Анатольевич, 2011 год

1. Гарин A.M. 2-ая линия эндокринной терапии и химиотерапии генерализованного рака предстательной железы. European School of Oncology. Prostate cancer, 1997, p. 1-10.

2. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. 2000:109 129.

3. Гарин A.M. Доцетаксел (Таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей. 2003:88-94.

4. Давыдов М.И, Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001г. 2003. стр. 7-10; 100-102.

5. Дудниченко A.C. Современные направления гормонотерапии при раке предстательной железы. Онкология, 2001,3, №2, стр. 110-112.

6. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.Е. Биотрансформация андрогенов в предстательной железе человека: ее значение в норме, причина или следствие нарушений метаболизма андрогенов при опухолях // Вестник ОНЦ РАМН. 1998. №2.

7. Казанцева М.В., Тесленко Л.Г., Цокур И.В., Бондарева И.С. Распространенность злокачественных новообразований в краснодарском крае (2006-2010 годы). Информационно-аналитические материалы, издание №11. Краснодар, 2011, стр. 147-160.

8. Ковалик Т.А., Селиванов С.П., Карасева В.В. и др. Химиотерапия гор-монорезистентного рака предстательной железы таксотером. Материалы региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦСО ПАМН.

9. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология, 2003, стр. 435-601.

10. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. 1999:143-150.

11. Медведев B.JI. Гормонорезистентный эпителиальный рак предстательной железы. Урология, 2001, №4, стр. 29-33.

12. Резников А.Г., Варга C.B. Антиандрогены. М. 1988.

13. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Монотерапия касодексом в дозе 150 мг -новый метод гормонального лечения распространенных форм рака предстательной,железы. Урология. 2002, №5, стр. 23-26.

14. Русаков И.Г., Алексеев Б .Я. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы: роль эстрацита. Современная онкология. 2004;т.6 №3: 116-121.

15. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Верещагин Г.В., Грицкевич A.A. Онкоурология. 2008, №4, стр. 49-52.

16. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы. Пленум Правления Российского общества урологов, М., 1999, стр. 5-24.

17. Харченко В.П., Гафанов P.A., Каприн А.Д., Костин A.A. Гормонорезистентный рак предстательной железы. Возможности лечения. Андроло-гия и генитальная хирургия 2001;4:8-12.

18. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011. Москва 2011.

19. A de la Taille, Vacherot F, Salomon L, et al. , Hormone-refractory prostate cancer a multi-step and multi-event process. Prostate Cancer and Prostatic Disease. (2001) 4, 204 212.

20. Abrahamson Per-Anders. Revolutions in the management of hormone. refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 1-2.

21. Ansari J, Hussain SA, Zarkar A, Bliss J, Tanguay JD, Glaholm J. Docetaxel re-treatment for metastatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26(15S):abstract #16016.

22. Attard G, Cooper CS, de Bono JS. Steroid hormone receptors in prostate : cancer: a hard habit to break? Cancer Cell 2009 Dec 8; 16(6):458-62.

23. Bellmunt J, Rosenberg JE, Choueiri TK. Recent progress and pitfalls in testing novel agents in' castration-resistant prostate cancer. Eur Urol' 2009 Oct;56(4):606-8

24. Benson RC, Gill GM. Estramustine phosphate compared'with; diethylstilbe-strol. A randomized, double-blind!, crossover trial for stage D cancer, Am J Clin Oncol 1986;9:341-51.

25. Benson R, Hartley-Asp B. Mechanisms of action and, clinical uses of estramustine. Cancer Invest. 1990;8:375-380:

26. Beer TM, Garzotto M, Henner WD, Eilers KM, Wersinger EM: Multiple cycles of intermittenlt chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Br J Cancer 2004;91 (8): 1425-7.

27. Beer TM, Hough KM, Garzotto M, Lowe BA, Henner WD. Weekly highdose calcitriol and docetaxel in advanced prostate cancer. Semin Oncol2001 Aug;28(4 Suppll5):49-55.

28. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005 Mar; 16(3):481-8.

29. Bubley G, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol. 1999;17:3461-3467.

30. Chi KN. Targeting Bcl-2 with oblimersen for patients with hormone refractory prostate cancer. World J Urol 2005 Feb;23(l):33-7.

31. Chi KN, Bjartell A, Dearnaley D, Saad F, Schroder FH, Sternberg C, Tombal B, Visakorpi T. Castrationresistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment targets. Eur Urol. 2009 0ct;56(4):594-605.

32. Clarke GM, Cooke D. A basic course in statistics. // London: Edward Arnold 1978.

33. Cox DR. Some applications of exponential ordered scores. // Journal of the Royal Statistical Society 1964 - №26 - P.103-110.

34. Cox DR. The analysis of exponentially distributed life-times with two types of failures. // Journal of the Royal Statistical Society 1959 - №21 - P.411-21.

35. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostate carcinoma. N Engl J Med. 1989; 321:419-424.

36. Crawford D.E., Rosenblum M., Ziada A.M., et all. Overview: hormone-refractory prostate cancer. Urology 1999;54(6A Suppl):l-7.

37. Dahllof B, Billstrom A, Cabral F, Hartley-Asp B. Estramustine depolymeriz-es microtubules by binding to tubulin. Cancer Res 53:4573-4581,1993.

38. Dawson NA, McLeod DG. The assessment of treatment outcomes in metastatic prostate cancer: changing endpoints. Eur J Cancer 1997 Apr;33(4):560-5.

39. De Mulder R, Sclken J, Sternberg C. Treatment options in hormone resistant prostate cancer. Ann Oncol., 2002, 13, suppl 4, 95-102.

40. Dimopoulos MA, Panopoulos C, Bamia C et al. Oral estramustine and oral etoposide for hormone-refractory prostate cancer. Urology 1997; 50: 754-8.

41. Earhart RH. Docetaxel (Taxotere): preclinical and general clinical information. Semin Oncol. 1999;26:8-13.

42. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 1998;339:1036-1042.

43. Eisenberger MA, Simon R, O'Dwyer PJ, et al. A réévaluation of nonhormonal çytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol. 1985;3:827-841.

44. Elo JP, Kvist L, Leinonen K, Isomaa V, Henttu P, Lukkarinen O, Vihko P. Mutated human androgen receptor gene detected in a prostatic cancer patient is also activated by estradiol. J Clin Endocr Metab 1995 Dec;80( 12):3494-500.

45. Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).J Clin Oncol 2008;26(15S): abstract #5016.

46. Fossa SD, Slee PH, Brausi M, et al. Flutamid versus prednisone in patients with prostate cancer simptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase 3 study of the EORTC Genitourinary Group. J Clin Oncol 2001;19:62-71.

47. Garnick MB. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med.l993;l 18:804-818.

48. Haldar S, Basu A, and Croce C. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity. Cane Res 57: 229-233, 1997.

49. Harris KA, Reese DM. Treatment options in hormone-refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001;61:2177-92.

50. Heidenreich A, Schrader AJ. The treatment of hormone refractory prostate cancer. EAU Update Series 1 (2003) 40 50.

51. Heidenreich A., Carl S., Gleissner S. et al/ Docetaxel and mitoxantrone in the management of hormone-refractory prostate cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 2003; Abstract. 1655.

52. Heidenreich A, Somrner F, Ohlmann CH, Schrader AJ, Olbert P, Goecke J, Engelmann UH. Prospective randomized phase II trial of pegylated doxorubicin in the management of symptomatic hormone refractory prostate carcinoma. Cancer 2004 Sep;101(S):948-56.

53. Heidenreich A, von Knobloch R, Hofrnann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2001 Feb;39(2):121-30.

54. Horoszewicz JS, Leong SS, Kawinski E, Karr JP, Rosenthal H, Chu TM, Mi-rand EA, Murphy GP. LNCaP model of human prostatic carcinoma. Cancer Res 1983 Apr;43( 4): 1809-18.

55. Hudes G, Einhorn L, Ross E, et al. Vinblastine versus vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network phase III trial. J Clin Oncol. 1999;17:3160-3166.

56. Hudes G. Estramustine-based chemotherapy. Semin Urol Oncol. 1997; 15:1319.

57. Hudes GR, Greenberg R, Krigel RL, et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1992;10:1754-1761.

58. Hudes GR, Nathan F, Khater C. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1997;15:3156.

59. Huggins C, Hodges CV: Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1:293-297, 1941.

60. Isaacs JT. The biology of hormone refractory prostate cancer. Why does it develop? Urol Clin North Am 1999; 26: 263 273.

61. Isaacs JT, Coffey DS. Adaptation vs selection as the mechanism responsible for the relapse of prostatic cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327-H adenocarcinoma. Cancer Res 1981 Dec;41(12 Pt l):5070-5.

62. Iversen P. Current topics in the treatment of hormone-refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 3-8.

63. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008.CA Cancer J Clin 2008 Mar;58(2):71-96.

64. Joyce R, Fenton MA, Rode P, et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol. 1998;159:149-153.

65. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory, prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol. 1999; 17:25062513.

66. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. // Journal of the American Statistical Association — 1958 — N.53 — P.457-481.

67. Kelly WK, Curley T, Slovin S, et al. Paclitaxel, estramustine phosphate and carboplatin in patients with advanced prostate cancer. . J1 Clin Oncol 2001;19:44-53.

68. Kelly WK, Scher HI. Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal syndrome. J Urol 1993 Mar; 149(3):607-9.

69. Kelly WK, Scher HI, Mazurmdar M, Vlamis V, Schwartz M, Fossa SD. Prostate-specific antigen as a measure of disease outcollle in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993 Apr;l 1(4):607-15.

70. Kish J, Bukkapatnam R, et al.The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer.Cancer Care;2001;8(6):487-495.

71. Lara PN Jr, Twardowski P, Quinn DI. Angiogenesis-targeted therapies in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2004 Dec;3(3):165-73.

72. Logothetis CJ, Hoosein NM, Hsieh JT. The clinical and biological study of androgen independent prostate cancer (AI PCa). Semin Oncol 1994 Oct;21(5):620-9.

73. Maulard-Durdux C, Dufour B, Hennequin C, Chrtien V, Delanian S, Hous-set M. Phase II study of the oral cyclophosphamide and oral etoposide combination in hormone-refractory prostate carcinoma patients. Cancer 1996 Mar;77(6): 1144-8.

74. Mayer FJ, Crawford ED. Update on combined androgen blockade for metastatic prostate cancer. Adv Urology. 1994;7:96.

75. McDonnel TJ, Navone NM, Troncoso P, et al. Expression of bcl-2 oncoprotein and p53 protein accumulation in bone marrow metastases of androgen independent prostate cancer. J Urol 157: 569-574, 1997.

76. McLeodDG. Antiandrogenic drugs. Cancer 1993 Feb;71 (3 Suppl): 1046-9.

77. Meyers F J, Gumerlock PH, Chi SG, et al: Very frequent p53 mutations in metastatic prostate carcinoma and; in matched primary tumors. Cancer 15:2534-2539,1998.

78. Millikan RE. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma; Semin Oncol. 1999; 26:185-191.

79. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, Hess DL, Kalhorn TP, Higano CS, True LD, Nelson PS. Maintenance, of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: à mechanism for castrationresistant tumor growth: Cancer Res 2008 Jun;68(l l):4447-54.

80. Moor MJ, Osoba D, Murphy K, et al. Use of palliative end points to evaluate• the effects of mitoxantrone and low-dose prednisone in patients with hormo• nally resistant prostate cancer. J Clin Oncol 1994;12(4):689-694.

81. Murphy GP, Gibbons RP et all. A. comparison of estramustine phosphate and streptozotocin in patients with advanced prostatic carcinoma who have had extensive radiation. J Urol 1977; 118: 288-91.

82. Nishimura K, Nonomura N, Yasunaga Y, et al. Low doses of oral dexame-thasone for hormone-refractory prostate carcinoma. Cancer. 2000;89:2570-2576.

83. Oh W. Chemotherapy for patients with advanced prostate carcinoma: a new option for therapy. Cancer. 2000;88:3015-3021.

84. Oh WK, Kantoff PW Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prospects.J Urol 1998 Oct; 160(4): 1220-9.

85. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001 Oct;37(suppl 8):4-66.

86. Petrylak DP, Macarthur RB, O'Connor J, et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 1999;17:958-967.

87. Petrylak DP. Molecular targets for the therapy of prostate cancer. ASCO. Educational Book: 574-577, 2000.

88. Pienta KJ, Redman BG, Bandekar R et al. A phase II trial of oral etoposide in hormonal refractory prostate cancer. Urology. 1997; 50: 401-6.

89. Pienta KJ, Redman BG, Hussain M et al. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone refractory adenocarcinoma of the prostate/J Clin Oncol. 1994; 12: 2005-12.

90. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incedence, survival, prevalence and mortality. Part 1: international comparisons. BJU Int 2002 Jul;90(2): 162-73.

91. Raffo AJ, Perlman H, Chen MW, Day ML, Streitman JS, and Buttyan R. Overexpression of bcl-2 protects prostate cancer cells from apoptosis in vitro and confers resistance to androgen depletion in vivo. Cancer Res 55: 44384445, 1995.

92. Ryan CJ, Small EJ. Role af secondary hormonal therapy in the management of recurrent disease. Urology 2003 Dec;62(Suppl):87-94.

93. Ruijter E, van de Kaa C, Miller G, Ruiter D, Debruyne F, Sehalken J. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma. Endocr Rev 1999 Feb;20( 1 ):22-45.

94. Sartor O, Weinberger M, Moore A, et al: Effect of prednisone on prostate-specific antigen in patients with hormone-refractory prostate cancer. Urology 1998;52:252-6.

95. Scher HI, Jia X, de Bono JS, Fleisher M, Pienta KJ, Raghavan D, Heller G. Circulating tumor cells as prognostic markers in progressive, castrationresistent prostate cancer: a reanalisis of IMMC38 trial data. Lancet Oncol 2009 Mar; 10(3): 233-9.

96. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1993;11:1566-1572.

97. Scher HI, Mazumdar M, Kelly WK. Clinical trials in relapsed prostate cancer:, defining the target. J Natl Cancer Inst. 1996 Nov;88: 1623-1634.

98. Scher HI, Steineck G, Kelly WK. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refining the concept. Urology. 1995;46:142-148.

99. Schroder FH. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer (AIPC): a review of potential endocrine-mediated mechanisms. Eur Urol 2008 Jun;53(6): 1129-37.

100. Sella A, Killbourn R, Amato R, Bui C, Zukiwski AA, Ellerhorst J, Logo-thetis CJ. Phase II study of ketoconazole combined with weekly doxorubicin in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1994 Apr;12(4):683-8.

101. Sinibaldi VJ, Carducci M, Moore-Cooper S, et al. A phase II study evaluating a one day course of estramustine phosphate and- docetaxel in* patients with hormone-refractory prostate cancer. Proc ASCO 1999; 18:322a.

102. Small EJ, Baron AD, Fippin L, et al. Ketoconazole retains activity in advanced prostate cancer patients with progression-despite flutamide withdrawal. J Urol. 1997;157:1204-1207.'

103. Small EJ, Reese DM, Vogelzang NJ. Hormone-refractory prostate cancer: an evolving standard of care. Semin Oncol. 1999; 26:61-67.

104. Small EJ, Srinivas S. The antiandrogen withdrawal syndrome: experience in a large cohort of unselected patients with advanced prostate cancer. Cancer. 1995;76:1428-1434.

105. Small EJ, Vagelzang NJ. Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J Clin Oncol 1997 Jan;15(l):382-8.

106. Smith DC, Dunn RL, Strawderman MS, Pienta KJ. Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1998 May;16(S):1835-43.

107. Smith DC, Chay CH, Dunn RL, Fardig J, Esper P, Olson K, Pienta KJ. Phase II trial of paclitaxel, estramustine, etoposide and carboplatin in the treatment of patients with hormone-refractory prostate cancer. Cancer 2003 Jul;98(2):269-76.

108. Smith DC, Esper P, Strawderman M et al. Phase II trial of oral estramustine, oral etoposide, and intravenous paclitaxel in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1999; 17: 1664-71.

109. Smith JA, Soloway MS, and Young M. Complications of advanced prostate cancer. Urology 54,6A: 8-14, 1999.

110. Soloway MS, de Kernion JB, Gibbons RP et al. Comparison of estramustine phosphate and vincristine alone or in combination for patients with advancedhormone refractory previously irradiated carcinoma of the prostate. J Urol 1981; 125: 664-7.

111. Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K, Golub TR, Rubin MA, Penning TM, Febbo PG, Balk SP. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006 Mar;66(5):2815-25.

112. Stapleton AM, Timme TL, Gousse AE, Li QF, Tobon AA, Kattan MW, Slawin KM, Wheeler TM, Scardino PT, Thompson TC. Primary human prostate cancer cells harboring p53 mutations are clonally expanded in metastases. Clin Cancer Res 1997 Aug;3(8): 1389-97.

113. Stein CA. Mechanisms of action of taxanes in prostate cancer. Semin Oncol. 1999;26:3-7.

114. Tannock IF, Osoba D, Stockier MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764.

115. Tolcher AW. Preliminary phase I results of C3139 (bcl- 2 antisense oligonucleotide) therapy in combination with docetaxel in hormone-refractory prostate cancer. Semin Oncol2001 Aug;28( 4 Suppll5):67 -70.

116. Tombal B, Rezazadeh A, Therasse P, Van Cangh PJ, Vande Berg B, Lecou-vet PE. Magnetic resonance imaging of the axial skeleton enables objective measurement of tumor response on prostate cancer bone metastases. Prostate 2005 Oct;65(2): 178-87.

117. Tonato M, Bracarda S. The role of chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. Rays. 1993;18:87-93.

118. Vaishampain U, Parchment RE, Hussain M, et al. Taxanes: an overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics. Urology 1999;54,6A: 22-29.

119. Verhagen PC, van Duijn PW; Hermans KG, Looijenga LH, van Gurp RJ, Stoop H, van der Kwast TH, Trapman J. The PTEN gene in locally progressive prostate cancer is preferentially inactivated by bi-allelic gene deletion.J Pathol 2006 Apr;208(5):699-707.

120. Vogelzang NJ, Crawford ED, Zietman A. Current clinical trial design issues in hormone-refractory prostate carcinoma. Consensus Panel. Cancer. 1998;82:2093-2101.

121. Wilding G. Endocrine control of prostate cancer. Cancer Surv 1995; 23:4362.

122. Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer. 1993;71:1098-1109.

123. Yang CP, Shen HJ, Horowitz SB. Modulation of the function of p-glycoprotein by estramustine. J Natl Cancer Inst 86:3723-3724,1994.

124. Zhang Z, Li M, Wang H, Agrawal S, Zhang R. Antisense therapy targeting MDM2 oncogene in prostate cancer: Effects on proliferation, apoptosis, multiple gene expression, and chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA 2003 Sep; 100(20): 11636-41.