Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Бирюков, Виталий Александрович

• Бирюков, Виталий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бирюков, Виталий Александрович

страница

Введение

Глава 1. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы (Обзор литературы) 8 1.1. Патофизиологические механизмы гормонорезистентности при раке предстательной железы. 8 1.2.Методы лечения гормонорезистентного рака предстательной железы.

1.2.1. Гормональная терапия.

1.2.2. Химиотерапия.

1.2.3. Комбинированная терапия

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Характеристика групп пациентов.

2.2. Лечение больных гормонорезистентной формой 32 рака предстательной железы.

2.2.1. Токсичность и модификация дозы.

2.3. Критерии оценки регрессии опухоли на проводимое лечение.

2.4 Статистическая обработка результатов лечения

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Результаты лечения больных гормонорезистентной формой рака предстательной железы доцетакселом и преднизолоном.

3.2. Качество жизни пациентов в группе лечения доцетакселом и преднизолоном.

3.3. Результаты лечения больных гормонорезистентной формой рака предстательной железы митоксантроном и преднизолоном. 51 3.4. Качество жизни пациентов в группе лечения митоксантроном и преднизолоном.

Глава 4. Сравнение результатов лечения в группах с применением Доцетаксела и Митоксантрона.

Глава 5. Заключение 68 Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы»

Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее превалирующих злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. Доля рака предстательной железы в структуре заболеваемости мужского населения России неуклонно растет. В 1989г. она составила 2,8%, а в 2001 -уже 5,9%. За 1989 - 1999гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 10.7 тыс. В 2002г. опухоли предстательной железы заняли 4-е место (6,1%) в структуре онкологической заболеваемости мужского населения после рака легкого, желудка и кожи [3,10].

В настоящее время в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы основное место заняла гормонотерапия. Путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов[27], но, среднее время до прогрессирования после проведенной гормонотерапии у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2-х лет[ 12,20,24,]. Несмотря на кастрационный уровень тестостерона (менее 50 нг/дл) почти у 80% этих пациентов в течение 12-18 месяцев наступает прогрессирование заболевания, но уже в форме гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРПЖ). Группу этих больных характеризуют следующие признаки:

1. отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения (хирургическая кастрация (орхэктомия), комбинированная блокада андрогенов),

2. рост ПСА на фоне кастрационного уровня тестостерона,

3. прогрессирование со стороны пораженных лимфатических узлов и костной системы.

Средняя продолжительность жизни данной группы больных составляет около 6-12 месяцев[40,61].

Данные литературных источников свидетельствуют, что ГРПЖ является заболеванием, включающим различные когорты пациентов

1,11,21,44]. Важно отметить, что за последнее десятилетие несколько изменилось соотношение групп больных с гормонорезистентной формой рака предстательной железы: если в период, предшествующий внедрению ПСА в широкую практику, основную часть составляли пациенты с болезненными костными метастазами, то в настоящее время растет число больных с бессимптомным ростом ПСА [31].

В настоящее время не существует единой точки зрения на принципы лечения пациентов с гормонорезистентной формой рака предстательной железы. Ведущими методами являются гормонотерапия 2-ой линии, химиотерапия, симптоматическая лучевая терапия на наиболее болезненные участки пораженных костных тканей и конгломераты лимфатических узлов,

1 Г-1 оп а также введение бисфосфонатов и радиофармтерапия 8ш и Бй . На основании данных проведенных исследований с применением как гормоно-так и химиопрепаратов, а также их комбинаций в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы можно отметить, что по сравнению с режимами лечения, имевшими место в 80-е, 90-е годы 20 века, новые препараты выводят химиотерапию на одно из ведущих мест в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы. Современные химиотерапевтические лекарственные препараты демонстрируют свою эффективность по снижению уровня ПСА, регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, повышению качества жизни пациентов. Однако следует отметить, что ни в одном из исследований не отмечено существенного увеличения продолжительности жизни больных, а поиски наиболее эффективной схемы лечения в настоящее время продолжаются.

Несмотря на разнообразие проводимых клинических исследований, на сегодняшний день остается открытым вопрос о разработке наиболее эффективной схемы лекарственного лечения гормонорезистентного рака предстательной железы, в то время как продолжается постоянный рост количества пациентов с этим диагнозом. Все вышеуказанные обстоятельства определяют актуальность исследования, направленного на улучшение результатов лечения данной группы пациентов.

Цель исследования.

Целью данной работы является повышение эффективности лечения пациентов гормонорезистентным раком предстательной железы, а также повышение качества жизни данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность комбинации Доцетаксела с Преднизолоном у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

2. Оценить эффективность комбинации Митоксантрона с Преднизолоном у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

3. Провести сравнительный анализ эффективности схем лечения с Митоксантроном и Доцетакселом.

4. Оценить побочные эффекты и осложнения связанные с проводимым лечением.

5. Изучить качество жизни пациентов на фоне проводимого лечения.

Научная новизна исследования.

Научная новизна работы заключается в изучении эффективности новых схем лекарственной терапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы, а также оценки качества жизни этих пациентов.

Практическая значимость работы.

Предполагается, что на основе полученных данных будет определена клиническая значимость разрабатываемых лечебных комбинаций и даны рекомендации по их дальнейшему применению в лечении больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Внедрение результатов исследования.

Схемы лечения гормонорезистентного рака предстательной железы представленные в работе внедрены и применяются на практике в ГУ-МРНЦ РАМН г.Обнинска и областном онкологическом диспансере г. Калуга.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Основные положения работы доложены на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (2003 год, г.Обнинск), III Международном урологическом симпозиуме "Диагностика и лечение рака предстательной железы"( 2003 год, г. Нижний Новгород).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 89 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу изложения результатов работы, сравнение результатов в группах лечения, заключение, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бирюков, Виталий Александрович

Выводы.

1. Комбинация доцетаксела с преднизолоном позволяет добиться регрессии метастазов в лимфатические узлы в 61,5% случаев, стабилизации костных метастазов в 68% случаев и снижения уровня простатспецифического антигена более 50% от исходного у 52,2% больных.

2. Лечение митоксантроном с преднизолоном показало регрессию пораженных метастазами лимфоузлов у 45,5% больных, стабилизацию костных метастазов у 50% пациентов и снижение уровня ПСА на 50% и более в 41,7% случаев.

3. Сравнительный анализ эффективности комбинации доцетаксела с преднизолоном и митоксантрона с преднизолоном показал, что средняя продолжительность жизни составила, соответственно, 13,3 .и 9,8 месяцев (р=0,046), показатели скорректированной и безрецидивной выживаемости также достоверно (р<0.05) выше в группе с доцетакселом.

4. Выраженными побочными эффектами лечения доцетакселом были: анемия (19,2% больных), гастроинтестинальная токсичность (84,6% больных), алопеция 2-3 степени (69% пациентов), синдром задержки жидкости (19,2% больных). При использовании митоксантрона гастроинтестинальная токсичность наблюдалась в 50%) случаев, алопеция в 11,5% случаев, анемия отмечена у 26,9% пациентов. В целом, возникавшие на фоне проводимого лечения, как в той, так и в другой группе побочные эффекты не требовали модификации дозы препаратов и разрешались применением симптоматической и этиотропной терапии.

5. Качество жизни в группе пациентов леченных доцетакселом с преднизолоном по показателям статуса активности и уровню боли было достоверно выше по сравнению с группой лечения митоксантроном и преднизолоном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бирюков, Виталий Александрович, 2005 год

1. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. 2000:109-129.

2. Гарин A.M. Доцетаксел (Таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей. 2003:88-94.

3. Давыдов М.И, Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г. 2002.

4. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.Е. Биотрансформация андрогенов в предстательной железе человека: ее значение в норме, причина или следствие нарушений метаболизма андрогенов при опухолях // Вестник ОНЦ РАМН. 1998. №2.

5. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. 1999:143- 150.

6. Резников А.Г., Варга C.B. Антиандрогены. М. 1988.

7. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Лечение гормонорезистентного рака 1 предстательной железы: роль эстрацита. Современная онкология 2004;т.63:116-121.

8. Харченко В.П., Гафанов P.A., Каприн А.Д., Костин A.A. Гормонорезистентный рак предстательной железы. Возможности лечения. Андрология и генитальная хирургия 2001;4:8-12.

9. Abrahamson Per-Anders. Revolutions in the management of hormone-refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 1-2.

10. Benson R, Hartley-Asp B. Mechanisms of action and clinical uses of estramustine. Cancer Invest. 1990;8:375-380.

11. Bubley G, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol. 1999; 17:34613467.

12. Clarke GM, Cooke D. A basic course in statistics. // London: Edward Arnold -1978.

13. Cox DR. Some applications of exponential ordered scores. // Journal of the Royal Statistical Society 1964-№26-P. 103-110.

14. Cox DR. The analysis of exponentially distributed life-times with two types of failures. // Journal of the Royal Statistical Society 1959 - №21 - P.411-21.

15. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostate carcinoma. N Engl J Med. 1989; 321:419-424.

16. Crawford ED. Overview: hormone-refractory prostate cancer. Urology 1999;54(6A Suppl):l-7.

17. Dahllof B, Billstrom A, Cabrai F, Hartley-Asp B. Estramustine depolymerizes microtubules by binding to tubulin. Cancer Res 53:4573-4581,1993.

18. Earhart RH. Docetaxel (Taxotere): preclinical and general clinical information. Semin Oncol. 1999;26:8-13.

19. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 1998;339:1036-1042.

20. Eisenberger MA, Simon R, O'Dwyer PJ, et al. A réévaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol. 1985;3:827-841.

21. Fossa SD, Slee PH, Brausi M, et al. Flutamid versus prednisone in patients with prostate cancer simptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase 3 study of the EORTC Genitourinary Group. J Clin Oncol 2001;19:62-71.

22. Garnick MB. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med.l993;l 18:804-818.

23. Haldar S, Basu A, and Croce C. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity. Cane Res 57: 229-233, 1997.

24. Harris KA, Reese DM. Treatment options in hormone-refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001;61:2177-92.

25. Hudes G, Einhorn L, Ross E, et al. Vinblastine versus vinblastine plus oral estramustine" phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network phase III trial. J Clin Oncol. 1999;17:3160-3166.

26. Hudes G. Estramustine-based chemotherapy. Semin Urol Oncol. 1997;15:13-19.

27. Hudes GR, Greenberg R, Krigel RL, et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1992;10:1754-1761.

28. Hudes GR, Nathan F, Khater C. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1997; 15:3156.

29. Huggins C, Hodges CV: Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1:293-297, 1941.

30. Isaacs JT. The biology of hormone refractory prostate cancer. Why does it develop? Urol Clin North Am 1999; 26: 263 273.38.1versen P. Current topics in the treatment of hormone-refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 3-8.

31. Joyce R, Fenton MA, Rode P, et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal* therapy. J Urol. 1998;159:149-153.

32. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol. 1999;17:2506-2513.

33. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. // Journal of the American Statistical Association 1958 - N.53 - P.457-481.

34. Kelly WK, Curley T, Slovin S, et' al. Paclitaxel, estramustine phosphate and carboplatin in patients with advanced.prostate cancer. . J Clin Oncol 2001; 19:4453.

35. Kish J, Bukkapatnam R, et al.The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer.Cancer Care;2001;8(6):487-495.

36. Mayer FJ, Crawford ED. Update on combined androgen blockade for metastatic prostate cancer. Adv Urology. 1994;7:96.

37. McDonnel TJ, Navone NM, Troncoso P, et al. Expression of bcl-2 oncoprotein and p53 protein accumulation in bone marrow metastases of androgen independent prostate cancer. J Urol 157: 569-574, 1997.

38. Meyers FJ, Gumerlock PH, Chi SG, et al: Very frequent p53 mutations in metastatic prostate carcinoma and in matched primary tumors. Cancer 15:25342539,1998.

39. Millikan RE. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol. 1999; 26:185-191.

40. Moor MJ, Osoba D, Murphy K, et al. Use of palliative end points to evaluate the effects of mitoxantrone and low-dose prednisone in patients with hormonally resistant prostate cancer. J Clin Oncol 1994;12(4):689-694.

41. Nishimura K, Nonomura N, Yasunaga Y, et al. Low doses of oral dexamethasone for hormone-refractory prostate carcinoma. Cancer. 2000;89:2570-2576.

42. Oh W. Chemotherapy for patients with advanced prostate carcinoma: a new option for therapy. Cancer. 2000;88:3015-3021.

43. Osoba D, Tannock IF, Ernst SD, et al. Health related quality of life in men with metastatic prostate cancer treated with prednisone alone or mitoxantrone and prednisone. J Clin Oncol 1999;17:1654-1663.

44. Petrylak DP, Macarthur RB, O'Connor J, et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 1999;17:958-967.

45. Petrylak DP. Molecular targets for the therapy of prostate cancer. ASCO. Educational Book: 574-577, 2000.

46. Piccart MJ, Klijn J, Paridaens R, et al. Steroids to reduce the severity and delay the onset of docetaxel induced fluid retention. Eur J Cancer 1995;31A: 575(Suppl 5,Abstr 347).

47. Pienta KJ, Lehr JE. Ingibition of prostate cancer growth by estramustine and etoposide: Evidence for interaction at the nuclear matrix. J Urol 149:16221625,1993.

48. Raffo AJ, Perlman H, Chen MW, Day ML, Streitman JS, and Buttyan R. Overexpression of bcl-2 protects prostate cancer cells from apoptosis in vitro and confers resistance to androgen depletion in vivo. Cancer Res 55: 4438-4445, 1995.

49. Sartor O, Weinberger M, Moore A, et al: Effect of prednisone on prostate-specific antigen in patients with hormone-refractory prostate cancer. Urology 1998;52:252-6.

50. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1993; 11:1566-1572.

51. Scher HI, Mazumdar M, Kelly WK. Clinical trials in relapsed prostate cancer: defining the target. J Natl Cancer Inst. 1996;88: 1623-1634.

52. Scher HI, Steineck G, Kelly WK. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refining the concept. Urology. 1995;46:142-148.

53. Sinibaldi VJ, Carducci M, Moore-Cooper S, et al. A phase II study evaluating a one day course of estramustine phosphate and docetaxel in patients with hormone-refractory prostate cancer. Proc ASCO 1999; 18:322a.

54. Small EJ, Baron AD, Fippin L, et al. Ketoconazole retains activity in advanced prostate cancer patients with progression despite flutamide withdrawal. J Urol. 1997;157:1204-1207.

55. Small EJ, Reese DM, Vogelzang NJ. Hormone-refractory prostate cancer: an evolving standard of care. Semin Oncol. 1999; 26:61-67.

56. Small EJ, Srinivas S. The antiandrogen withdrawal syndrome: experience in a large cohort of unselected patients with advanced prostate cancer. Cancer. 1995;76:1428-1434.

57. Smith JA, Soloway MS, and Young M. Complications of advanced prostate cancer. Urology 54,6A: 8-14, 1999.

58. Stein CA. Mechanisms of action of taxanes in prostate cancer. Semin Oncol. 1999;26:3-7.

59. Tannock IF, Osoba D, Stockier MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764.

60. Tonato M, Bracarda S. The role of chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. Rays. 1993;18:87-93.

61. Vaishampain U, Parchment RE, Hussain M, et al. Taxanes: an overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics. Urology 1999;54,6A: 22-29.

62. Vogelzang NJ, Crawford ED, Zietman A. Current clinical trial design issues in hormone-refractory prostate carcinoma. Consensus Panel. Cancer. 1998;82:2093-2101.

63. Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer. 1993;71:1098-1109.

64. Yang CP, Shen HJ, Horowitz SB. Modulation of the function of p-glycoprotein by estramustine. J Natl Cancer Inst 86:3723-3724,1994.