Место лучевой терапии в комплексном лечении гормонорезистентного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Гафанов, Рустем Айратович

• Гафанов, Рустем Айратович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гафанов, Рустем Айратович

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ГЛАВА II ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПО ГРУППАМ, ОЦЕНКА ВЫЖИВАЕМОСТИ

ГЛАВА IV СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ

ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Место лучевой терапии в комплексном лечении гормонорезистентного рака предстательной железы»

Рак предстательной железы благодаря высоким темпам ежегодного прироста заболевания, становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения развитых стран мира. В России за последние 10 лет заболеваемость раком предстательной железы выросла на 58% (2). Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы.

Следует отметить, что у пациентов через некоторый промежуток времени после начала гормональной терапии диссеминированного рака предстательной железы отмечается появление гормонорезистентной формы заболевания. Понимание механизмов андрогеннезависимости, развивающейся при раке простаты, остается неполным. Скорее всего, андрогенная блокада не оказывает влияния на андрогеннезависимые клетки, они продолжают расти, делиться и, в конечном итоге, занимают большую часть опухоли (124). Резистентность к гормонам может развиваться через мутации андрогеновых рецепторов (125).

Наличие гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР-РПЖ) определяется по продолжению роста ПСА на фоне адекватной андрогенной блокады и при наличии кастрационного уровня тестостерона (121-123).

Тактика ведения таких больных вызывает существенные разногласия среди исследователей всего мира. Одни исследователи (Manni et. al.) рекомендуют продолжить проведение гормонотерапии, считая, что прекращение этого вида лечения способствует значительному снижению выживаемости пациентов (127). Другие исследователи наоборот рекомендуют прекратить прием гормональных препаратов за 4-6 недель до начала химиотерапии, так как в этот период может начать действовать «синдром отмены» (128,129). Основной причиной существующих разногласий является низкая чувствительность гормонорезистентного рака предстательной железы к химиотерапии, а возможности хирургического лечения и дистанционной лучевой терапии при большой распространенности опухоли ограничены.

Yagoda & Petrylak проанализировали результаты 26 исследований, проведенных с 1988 по 1991 годы, где было показано, что общая эффективность химиотерапии составила 8,7%, при этом не отмечено увеличения общей выживаемости (132).

На сегодняшний день появились новые препараты и комбинации, которые стали изучаться при ГР-РПЖ (131). С учетом вышесказанного необходимо более активно интегрировать химиотерапию в схемы лечения данной формы заболевания после прогрессировать на фоне приема антиандрогенов. Однако, несмотря на обилие предлагаемых препаратов и методов терапии, единого «стандарта» эффективного лечения ГР-РПЖ не существует.

Учитывая тот факт, что чаще всего при метастатической форме гормонорезистентного рака предстательной железы встречаются метастазы в кости и для купирования локального болевого синдрома используют чаще всего дистанционную лучевую терапию, а для купирования болей при множественных метастазах в кости может использоваться радиофармакологический метод лечения - хлорид стронция-89, мы решили изучить эффективность, токсичность и выживаемость при проведении комплексного лечения пациентов с ГР-РПЖ.

Цель исследования

Цель диссертационной работы заключается в улучшении результатов лечения, качества жизни и увеличении выживаемости больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность и токсичность паллиативной дистанционной лучевой терапии и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид в комплексе с системным воздействием в виде химиотерапии по схеме доцетаксел+преднизолон и их влияние на выживаемость, и качество жизни больных ГР-РПЖ.

2. Изучить эффективность и токсичность паллиативной дистанционной лучевой терапии и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид в комплексе с системным воздействием в виде химиотерапии по схеме митоксантрон+преднизолон и их влияние на выживаемость, и качество жизни пациентов с ГР-РПЖ.

3. Изучить эффективность и токсичность паллиативной дистанционной лучевой терапии и радиофармакотерапии стронцием-89 хлорид в комплексе с системным воздействием в виде гормонотерапии II линии касодексом и их влияние на выживаемость, и качество жизни пациентов с ГР-РПЖ.

4. Изучить эффективность и токсичность второй линии гормональной терапии касодексом, химиотерапии с применением схем митоксантрон+преднизолон и доцетаксел+преднизолон, а также их влияние на качество жизни пациентов.

5. Оценить изменение уровня болевого синдрома, общего состояния больных после проведения I (системная терапия) и II (дистанционная лучевая терапия) этапов лечения, и их влияние на качество жизни пациентов.

6. Сравнить эффективность, выживаемость и токсичность при проведении трех вариантов комплексного лечения.

Научная новизна

1. Впервые на базе одного лечебного учреждения при использовании единого метода обследования больных и критериев оценки эффективности изучены три варианта комплексного лечения ГР-РПЖ.

2. Отмечено преимущество схемы доцетаксел+преднизолон перед схемой митоксантрон+преднизолон и гормональной терапией второй линии касодексом.

3. Показано получение выраженного симптоматического эффекта как при проведении химиотерапии по схеме доцетаксел+преднизолон, так и проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии и радиофармакотерапии.

4. Оценена значимость паллиативной дистанционной лучевой терапии и радиофармакотерапии в комплексном лечении ГР-РПЖ, определена последовательность введения методов терапии в комплексное лечение данной формы заболевания.

Практическая значимость

Разработанный нами алгоритм комплексного лечения с использованием новых лекарственных схем и последовательности введения методов комплексного лечения (паллиативной дистанционной лучевой терапии и радиофармакотерапии) может быть с успехом применен в клинической практике онкологических учреждений для лечения тяжелой категории больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Гафанов, Рустем Айратович

выводы

1. Учитывая достаточно хорошую эффективность и невысокую токсичность при проведении паллиативной ДЛТ и РФТ стронцием-89 хлорид использование этих видов лечения в комплексе с системным воздействием в виде химиотерапии по схеме DP, увеличивает выживаемость и качество жизни больных ГР-РПЖ.

2. При комплексном лечении ГР-РПЖ, где на II и III этапах терапии проводится паллиативная ДЛТ и РФТ стронцием-89 хлорид, большая выживаемость и эффективность выявлена в группе С (схема DP) при сравнении с группой А (схема MP) и группой В (касодекс): 19,2 мес., 16,1 мес. и 10,2 мес.; 57,1%, 44,1%) и 37,1%, соответственно.

3. При оценке качества жизни пациентов проводилось измерение уровня болевого синдрома, так наибольший объективный эффект после I этапа лечения получен в группе С (схема DP) - 44,1%), в группе А (схема MP) -42,8%о, в группе В (касодекс) - 34,3% (р>0,05), после II этапа лечения (ДЛТ) регрессия болевого синдрома сравнима во всех трех группах, достоверных различий не обнаружено.

4. Качество жизни также оценивалось по изменению общего состояния пациентов, оценка которого проводилась по индексу Карновского после I этапа лечения, при этом в группе С (схема DP) среднее его значение составило 86,7%, в группе А (схема MP) — 80%, в группе В (касодекс) -74%.

5. Незначительно больший уровень токсичности выявлен при проведении комплексного лечения на I этапе которого проводилась химиотерапия по схеме DP, однако токсичность в целом не превышает 2-3 степень.

6. Минимальная токсичность получена при использовании касодекса на I этапе комплексного лечения пациентов ГР-РПЖ в качестве II линии гормонотерапии - такой вариант терапии может быть рекомендован пожилым и/или ослабленным больным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В РНЦРР под амбулаторным и стационарным наблюдением находилось 90 пациентов с диссеминированной формой ГР-РПЖ, которым проводилось комплексное специальное лечение.

Возраст больных, включенных в наше исследование, варьировал от 45 до 79 лет, в среднем он оставил 63,21 [95%С1=61,7-64,8], медиана возраста -65,0 лет. Большинство больных находились в возрасте от 60 до 75 лет (66%).

Оценка распространенности процесса осуществлялось по данным клинического обследования и специальных методов исследования. Уровень диагностических возможностей был приблизительно одинаков. У всех пациентов перед началом лечения проводились клинические процедуры: ЭКГ; анализ крови на ПСА, тестостерон; общий и биохимический анализ крови; общий анализ мочи.

Цитологическую или гистологическую верификацию имели все пациенты.

По международной гистологической классификации в нашей исследуемой группе были представлены больные гормонорезистентным раком предстательной железы с аденокарциномой различных форм:

- темноклеточная мелкоацинарная аденокарцинома - 44,5%;

- светлоклеточная аденокарцинома - 10%;

- аденокарционома криброзного строения - 24,4%;

- железисто-кистозная аденокарцинома - 16,7%;

- папиллярная аденокарцинома - 4,4%.

Степень дифференцировки опухоли была представлена следующим образом:

- высокодифференцированная - 25 (27,8%);

- умереннодифференцированная - 17 (18,9%);

- низкодифференцированная — 15 (16,7%);

- разной степени дифференцировки - 21 (23,3%);

- нет данных — 21 (23,3%).

Полное обследование с целью выявления отдаленных метастазов выполнено у 72 (80%) пациентов, неполное - у 18 (20%). Полный объем диагностических процедур включал в себя: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ультразвуковое исследование простаты или компьютерная томография органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, остеосцинтиграфия, рентгенологическое исследование костей (при наличии очагов накопления РФП).

В соответствии с рекомендациями ВОЗ определение стадии осуществлялось по системе TNM. Все пациенты на момент начала работы имели распространенную форму заболевания. При характеристике метастатических очагов следует отметить, что наиболее часто выявлены метастазы в кости в 90 (100%) наблюдений, лимфатические узлы - 15 (16,7%).

У всех больных на момент включения в работу была зарегистрирована гормонорезистентная форма рака простаты после проведения гормонотерапии в режиме МАБ.

Основным условием для подтверждения гормонорезистентной формы рака простаты было наличие кастрационного уровня тестостерона.

В группах А и С на первом этапе лечения проводилась химиотерапия: по схеме митоксантрон+преднизолон - у 34 (37,8%) пациентов, по схеме доцетаксел+преднизолон - у 21 (23,3%), соответственно. В группе В на первом этапе лечения проведена гормональная терапия 2 линии касодексом в дозе 150 мг - в 35 (38,9%) наблюдениях. Всем пациентам после прогрессирования заболевания на втором этапе лечения проведена дистанционная лучевая терапия, а на третьем этапе - радиофармакотерапия хлоридом стронция-89.

Дистанционная лучевая терапия выполнялась по паллиативной программе. Применялось локальное облучение зоны поражения с захватом видимого мягкотканого компонента и окружающих клинически интактных тканей на 2-4 см в стороны от видимого поражения. Варианты методик облучения выбирались в зависимости от клинической ситуации. Разовая дозы облучения (РОД) в зависимости от режима фракционирования варьировала от 2 до 6,5 Гр, СОД 26-46 Гр.

Раствор стронция-89 хлорида вводился внутривенно в объеме 4,0 мл в среднетерапевтической дозе 150 МБк (4,08 МКи) с соблюдением мер радиационной безопасности в специализированном отделении. Дозиметрический контроль проводился при помощи радиометра ДРБП-03.

Оценка эффективности любого вида лечения проводилась в соответствии с критериями, предложенными ВОЗ.

Эффективность терапии оценивалась в зависимости от морфологического типа опухоли. Для удобства чтения эти результаты объединены в таблицу 41.

Результаты XT и ГТ в зависимости от морфологического типа аденокарциномы

Группы Морфологический тип аденокарциномы Число больных Частичная регрессия Стабилизация Прогрессирование

Группа А Темноклеточная 15 - 9 (60%) 6 (40%)

Криброзного строения 11 3 (27,3%) 8 (72,7%)

Железисто-кистозная 8 3 (37,5%) 5 (62,5%)

Всего больных в группе А 34 - 15 (44,1%) 19 (55,9%)

Группа В Темноклеточная 18 - 4 (22,2%) 14 (77,8%)

Криброзного строения 6 3 (50%) 3 (50%)

Железисто-кистозная 7 3 (42,9%) 4(57,1%)

Папиллярная 4 - 3 (75%) 1 (25%)

Всего больных в группе В 35 - 13 (37,1%) 22 (62,9%)

Группа С Темноклеточная 7 - 2 (28,6%) 5 (71,4%)

Светлоклеточная 9 4 (44,4%) 3 (33,3%) 2 (22,2%)

Криброзного строения 5 3 (60%) 2 (40%)

Всего больных в группе С 21 4 (19%) 8 (38,1%) 9 (42,9%)

Из таблицы видно, что в группе А наиболее чувствительной к химиотерапии оказалась темноклеточная аденокарцинома - 60% стабилизации, в группе В наиболее чувствительной к гормонотерапии — аденокарцинома папиллярного строения (75% стабилизации), в групее С -светлоклеточная аденокарцинома (44,4% частичных регрессий). Достоверно большая эффективность лечения (р<0,05) получена только в группе С, при сравнении показателей стабилизации в группе А - 44,1% и группе В - 37,1% достоверных различий не получено (р>0,05).

Нами проводилась оценка результатов химиотерапии в зависимости от локализации опухолевых и/или метастатических очагов. Мы сочли возможным представить объединенные результаты в виде таблицы 42.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гафанов, Рустем Айратович, 2005 год

1. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А., Костин А.А., Подшивалов А.В. Химиотерапия гормонорезистентного рака простаты // Тезисы 1 конгресса профессиональной асссоциации андрологов России. -Кисловодск-Домбай, 2001.- С.35-36.

2. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология / М. 2003.-С.435-601.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001г. // М.2003. С. 7-10; 100-102.

4. Щербенко О.И. Лучевая терапия при отдаленных метастазах злокачественных новообразований. Докт. дисс.1990 г.- С.20-60.

5. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы /М.1999.- С. 106-125.

6. Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака простаты // В материалах Европейской гистомы онкологов. Рак простаты. Москва, 1997.

7. Partin AW, Yoo J, Carter HB, et al. The use of prostate specific antigen clinical stage Gleason and reason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J.Urol. 1993: 150:110.

8. Stamey ТА, Yang N, et al. Prstate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987; 317:909-916.

9. Djavan B, Remzi M, et al. Diagnosis of prostate cancer: The Clinical use of transrectal ultrasound and biopsy. EAU Update Series 1; 2003: 9-15.

10. Brawer MK, Chetner MP, et al. Screening for prostate carcinoma i: with prostate-specific antigen. J. Urol. 1992; 147:841.

11. Catalona WJ, Smith DS, et al. Measurment of prostateOspecific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324:1156.

12. Babaian RJ, Fritsche HA, Evans RB. Prostate-specific anrigen and prostate gland volume: correlation and clinical application. J Clin Lab Anal 1990;4:135-7.

13. Veneziano S, Pavlica P, Querze R, et al. Correlation between prostate-specific antigen and prostate volume, evaluated by transrectal ultrasonography: usefulness in diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 1990;18:112-6.

14. Benson MC, Whang IS, Olsson CA, et al. The use of prostate-specific antigen density to enhance the predictive value of inter mediate levels of serum prostate specific antigens. J Urol 1992;147:817-21.

15. Kalish J, Cooner WH, Graham Jr SD. Serum PSA adjusted for volume of transition zone (PSAT) is more accurate than PSA adjusted for total gland volume (PSAD) in detecting adenocarcinoma of prostate. Urology 1994;43:601-6.

16. Zlotta AR, Djavan B, Marberger M, et al. Prostate specific antigen density of transition zone: a new effective parameter for prostate cancer prediction. J Urol 1997;157:1315-21.

17. Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, et al. Serum prostate-specific antigen in community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges, J Am Med Assoc 1993;279:860-4.

18. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men wirh and without prostate disease. J am Med Assoc 1992;267:2215-20.

19. Schmid H-P, McNeal JE, Stamey ТА. Observation on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate specific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing cancer volume. Cancer 1993;71:2031-40.

20. Hodge KK, McNeal JE, Terns MK, et al. Random systemic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prosrare. J Urol 1989; 142:71.

21. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, et al. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma: correlation with histological pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol 1988;12:897-906.

22. Djavan B, Ziotta AR, Ekane S, et al. Is one set of sextant biopsies enough to rule out prostate cancer? Influence of transition and total prostate volumes on prostate cancer yield. Eur Urol 2000;38:218-24.

23. Fleshner NE, О'Sullivan M, Fair WR. Prevalence and predictors of a positive repeat transrectal ultrasound guided needle biopsy of the prostate. J Urol 1997;158:505-9.

24. Millin T. Retripubic urinary surgery. London: Livingstone; 1947.

25. Reiner ТА, Walsh PC. An anatomical approach to the surgical management of the dorsal vein and Santorini's plexus during radical retropubic surgery. J Urol 1979;121:198-200.

26. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492-7.

27. Guillonneau B, Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris experience. J Urol 2000;163:418-22.

28. Ross PI, Scarino PT, Kattan MW. A catalog of prostate cancer nomograms. J Urol 2001;165:1562-8.

29. Partin AW, Yoo J, Carter HB, et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993;150:110-4.

30. Kattan MW, Eastham JA, Stapelton AM, et al. A preoperative nomogram of disease reccurence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:766-71.

31. Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, et al. The impact of co-morbidity on life expectancy among men with localized prostate cancer. J Urol 1998;156:127-32.

32. Ackerman R, Adolfsson J, et al. Treatment of localized didease: Treatment of clinically localized prostate cancer. (T1/T2). First International Consultation on Prostate Cancer. Monaco, 1996.

33. Aus G. Mortality and morbidity after non-curative treatment with aspects on diognosis and treatment. Scand J Urol Nophrol Suppl, 167:1-41, 1994.

34. Zinke H, Oesterling JE, Blute ML, et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152:1850-7.

35. Catalona WG, Carvalhal GF, Mager DG, et al. Potency, continence and complication rates in 1870 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol 1999;162:433-8.

36. Fowler Jr JE, Barry MJ, Lu-Yao G, et al. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The national medicare experience: 1988-1990 (update 1993). Urology 1993;42:622-9.

37. Walsh PC, Marschlce P, Ricker D, et al. Patient-reported urinary continence and sexual function after anatomic radical prostatectomy. Urology 2000;55:58-61.

38. Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS, et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: The prostate cancer outcomes study. JAMA 2000;283:354-60.

39. Myers RP, Cahill DR, Devine RM, et al. Anatomy of radical prostatectomy as defined by magnetic resonance imaging. J Urol 1998;159:2148-58.

40. Eastham JA, Kattan MW, Rogers E, et al. Risk factor for urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol 1996;156:1707-13.

41. Scardino PT. The Gordon Wilson lecture. Natural history and treatment of early stage prostate cancer. Trans Am Clin Climatol Assoc 2000; 111:201 -41.

42. Hammerer P, Huland H. Urodynamic evaluation of ghanges in injury control after radical retropubic prostatectomy. J Urol 1996;157:233-6.

43. Quinlan DM, Epstein JL, Carter BS, et al. Sexual function following radical prostatectomy: influence of preservation of neurovascular bundles. J Urol 1991;145:998-1002.

44. Rabbani F, Stapleton AMF, Kattan MW, et al. Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol 2000;164:1929-34.

45. Dilloglugil O, Leibman BD, Kattan MW, et al. Hazard rates for progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. Urology 1997;50A93-9.

46. Partin AW, Pound CR, Clemens JQ, et al. Serum PSA following anatomical radical prostatectomy: The Johns Hopkins experience after 10 years. Urol Clin North Am 1993;20:713-25.

47. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492-7.

48. Gibbons RP, Correa Jr RJ, Branner GE, et al. Total prostatectomy for clinically localized prostatic cancer: long-term results. J Urol 1989; 141:5646.

49. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive cases. J Urol 2002;167:528-34.

50. Babaian RJ, Troncoso P, Bhadkamar VA, et al. Analysis of clinicopathologic factors predicting outcome after radical prostatectomy. Cancer 2001;91:1414-22.

51. Hanks GE. External-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: Patterns of care studies in the United States. Natl Cancer Inst Monogr 1998;7:75-84.

52. Kupelian Pa, Katcher J, Levin HS. Et al. Staging Tl-2 prostate cancer: a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failure after fadical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1043-52.

53. Petrovich Z, Liekovsky G, Stein JP, et al. Comparison of surgery alone with surgery and adjuvant radiotherapy for pT3N0 prostate cancer. BJU Int 2002;89:604-11.

54. Van Cangh PJ, Richard F, Lorge F. Adjuvant therapy does not cause urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol 1998;159:164-6.

55. Bolla M. Treatment of localized or locally advanced prostate cancer: The clinical use of radiotherapy. EAU Update Series 1 (2003) 23-31.

56. Liebel SA, Zelefsky MJ, Kutcher GJ, et al. The biological basis and clinical application of three dementional conformal external beam radiation therapy in carcinoma of the prostate. Sem Oncol 1994;21:580-97.

57. Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, et al. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Rhys 1998;41:491-500.

58. Hanks GE, Hanlon AL, Schultheiss ТЕ, et al. Dose escalation with 3D conformal treatment: five year outcomes, treatment optimization, and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:501-10.

59. Pollack AGK, Starkschall G. Prostate cancer radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1097-105.

60. MRC Radiotherapy Working Party. RTO1. A randomized trial of high dose therapy in localized cancer of the prostate using conformal radiotherapy techniqyes. Clinical protocol. January 1998.

61. Pommier P, Carrie C, Bey P, et al. Tolerance of dose escalation with conformal radiotherapy in prostate cancer: preliminary results of a multicentric study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:310.

62. Bolla M. Three dimensional conformal radiotherapy alone vs. three dimensional conformal radiotherapy plus adjuvant hormonal therapy in localized Tlb-c, T2a, N0, M0 prostatic carcinoma . A phase III randomized study. Brussels: EORTC Data Canter; 1999.

63. Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, et al. The effects of local and regional treatments on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Padiat Oncol Biol Phys 1994;28:7-16.

64. Asbell SO, Krall JM, Pileplch MV, et al. Elective irradiation in stage A2, В carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:1307-16.

65. Spaas PG, Bagshaw MA, Cox RS. The value of extended field irradiation in surgically staged carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15:133 Abstract 36.

66. Rukstalis DB, Gerber GS, Vogelzang NJ, et al. Laparoscopic pelvic lymph node dissection: a review of 103 consecutive cases. J Urol 1994;151:670-4.

67. Holm HH, Juul N, Pedersen JF, et al. Transperineal seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonograthy. J Urol 1983;130:283-6.

68. Ash D, Flynn A, Batterman J, et al. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000;57(3):315-21.

69. Ragde H, Blaslco J, Grimm P, et al. Prostate cancer patients treated with brachytherapy 5 year observed biochemical disease-free survival in T1-2. J Urol 1998;159:64 Abstract 237.

70. Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al. Int J Radiant Oncol Biol Phys 2002;53:1111-6.

71. Pilepich MV, Winter K, Roach M et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation before and during radiothr\erapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1243-52.

72. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer. Lancet 2002;360:103-8.

73. Huggins С, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-7.

74. Anderson J. Treatment of prostate cancer — the role of primary horomonotherapy. EAU Update Series 1 (2003) 32-39.

75. Kirby R. Treatment options for early prostate cancer. Urology 1998;52:948-62.

76. Ross RW, Small EJ. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2002;167:1952-6.

77. Fonseca R, Rajkumar SV, White WL. Anemia after orchiectomy. Am J Hematol 1998;59:230-3.

78. Green HJ, Pakenham KI, Headley, et al. Altered cognitive function in men treated for prostate cancer with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and cyproterone acetate: a randomized controlled trial. BJU Int 2002;90:427-32.

79. Bruchovsky N, Goldenberg SL, Akakura K, et al. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists in prostate cancer. Elimination of flare reaction by pretreatment with cyproterone acetate and low-dose diethylstilbestrol. Cancer 1993;72:1685-91.

80. Schroder FH, Collette 1< De Reijke TM, et al. Members of EORTC Genitourinary Group. Prostate cancer treated by antiandrogens: is sexual function preserved? Br J Cancer 2000;82: 283-90.

81. Pinganaud G. Cyproterone-induced hepatotoxicity. Ann Pharmacother 1995;29:634.

82. Iversen P, Melezinek I, Schmidt A. Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int 2001;87:47-56.

83. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 63 years follow-up. J Urol 2000;164:1579-82.

84. McLeod DG. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2:18-27.

85. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341:1781-8.

86. Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer: results of Veterans Administration Cooperative Group studies. J Natl Cancer Inst Monogr 1988;7:165-70.

87. Waymont B, Lynch TH, Dunn JA, et al. Phase III randomized study of Zoladex versus stilbestrol in the treatment of advanced prostate cancer. Br J Urol 1992;69:614-20.

88. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al. Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167:1670-4.

89. Vogelzang NJ, Chodak GW, Sooway MS, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology 1995;46:220-6.

90. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, et al. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991;67:502-8.

91. McLeod DG. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2:18-27.

92. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials Lancet 2000;355:1491-8.

93. Dawson NA. Intermittent androgen deprivation. Curr Oncol Rep 2000;2:409-16.

94. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997;15:2928-38.

95. Anderson J. Treatment of Prostate Cancer The Role of Primary Hormonal Therapy. EAU Update Series 1 (2003)32-39.

96. George DJ, Kanthoff PW. Prognostic indicators in hormone refractory prostate cancer. Urol Clin North Am 1999;26:303-9.

97. Denis L. European organization for research and treatment of cancer (EORTC) prostate cancer trials, 1976-1996. Urology 1998;51(Suppl 5A):50-7.

98. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC. Anemia assiciated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol 1997;79:933-41.

99. Smith DC, Dunn RL, Strawderman MS, et al. Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1998;16:1835-43.

100. Kirby RS, Christmas TJ, Brawer MK, et al. Prostate cancer. Second edition. 2001:187-198.

101. Crawford ED, Balmer C, Kozlowsky JM, et al. The use of Strontium-89 for palliation of pain from bone metastases associated with hormone-refractory prostate cancer. Urology 1994;44:481-485.

102. Lewington V, McEwan AJ, Ackery DM, et al. A prostective, randomized double-blind crossover study tu examine the efficacy of Strontium-89 in pain palliation in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. Eur J Cancer 1991;27(8):954-958.

103. Bolger JJ, Dearnoley DP, Kirk D, et al. Strontium-89 (Metastron) versus external beam radiotherapy in patients with painful bone metastases from prostate cancer: preliminary report of a multicentre trial. Semin Oncol 1993;20(Suppl 2): 32-33.

104. Porter AT, McEwan AJB. Strontium-89 as an adjuvant to external beam irradiation improves pain relief and delays disease progression in advanced prostate cancer: resulta of a randomized, controlled trial. Semin Oncol 1993;20(Suppl 2): 38-43.

105. McEwan AJB, Amyotte GA, McGowan DG. A retrospective analysis of the cost-effectiveness of treatment of Metastron (Strontium-89) in patients with prostate cancer metastatic to bone. Nuc Med Comm 1994;15:499-504.

106. Robinson RG. Strontium-89-precursor targeted therapy for pain relief of blastic metsatatic disease. Cancer 1993;72:3433-3435.

107. De Mulder P, Sclken J, Sternberg C. Treatment options in hormone resistant prostate cancer. Ann Oncol 2002;13(Suppl 4):95-102.

108. Goodin S, Rao KV, DiPaola RS. State-of-the-art treatment of metastatic hormone-refractory prostate cancer. The Oncologist 2002;7(4):360-370.

109. Joseph A. Smith J, Soloway MS, et al. Complications of advanced prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol 1998;169(1):149-153.

110. Rosental MA. Advances in the management of prostate cancer. Ausrtal. And N.Z.J Med 2000;30(5):593-599.

111. Scher H, Steinneck G, Kelly WK. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refining the concept. Urology 1995;46:142-8.

112. Vogelzang NJ, Crawford ED, Zietman A. Current clinical trial design issues in hormone-refractory prostate cancer. Cancer 1998;82:2093-101.

113. Babley GJ, Carducci M, Dahur W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgenOindependent prostate cancer: recommendations from the prostate-specific antigen working group. J Clin Oncol 1999;17:3461-7.

114. Isaacs JT. The biology of hormone-refractory prostate cancer. Why does it develop? Urol Clin North Am 1999;26:263-73.

115. Oh WK, Kanthoff PW. Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prostects. J Urol 1998;160:1220-9.

116. Barton J, Blackledge G, Walkeling A. Growth factors and their receptors: new targets for prostate cancer therapy. Urology 2001;58(suppl 2A): 114-22.

117. Manni A, Bartholomew M, Caplan R, et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcomes. J Clin Oncol 1988;6:1456-66.

118. Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11:2167-72.

119. Crawford ED, Roseblum M, Ziada AM, et al. Overview: hormone-refractory prostate cancer. Urology 1999;54(Suppl 6A):l-7.

120. Heidereich A, von Rnobloch R, Hofmann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2001;39:121-30.

121. Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone resistant prostate cancer. Cancer 1993;17(Suppl 3): 1098-109.

122. Benson R, Hartley-Asp B. Mechanisms of action and clinical uses of estramustine. Cancer Invest 1990;8:375.

123. Seidman AD, Scher HI, Petrylak D, et al. Estramustine and vinblastine: use of prostate specific antigen as a clinical trial and point for hormone refractory prostatic cancer. JUrol 1992;147:931-4.

124. Hudes GR, Einhorn L, Ross E, et al. Vinblastine versus Vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network phase III trial. J Clin Oncol 1999;17:3160-6.

125. Albreht W, Horenblas S, Marechal JM, et al. EMP versus EMP/VBL Chemotherapie beim hormonrefraktaren prostatakarzinom. Urol A 1998;37:32.

126. Hudes GR, Nathan F, Khater C. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1997; 15:3156.

127. Friedland D, Cohen J, Miller R et al. A phase II trial in hormone refractory prostate cancer: correlation of antitumor activity to phosphorylation of bcl-2. Proc ASCO 1999; 18:322a.

128. Petrylak D, Macarthur RB, O'Connor J, et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17:958-67.

129. Weitzman A, Shelton G, Zuech N, et al. Phase II study of estramustine combined with docetaxel in patients with androgen-independent prostate cancer. Proc ASCO 1999;18:355a.

130. Sinibaldi VJ, Carduci MA, Moore-Cooper S, et al. A phase II study evaluating a one day course of stramustine phosphate and docetaxel in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 1999;18:322a.

131. Smith DC, Strawderman M, Redman B, et al. Phase II trial of oral estramustine, oral etoposide, and intravenous paclitaxel in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17:1664-71.

132. Beer TM, Eildars KM, Garzotto M, et al. Androgen independent prostate cancer treatment with weekly high-dose calcitriol and docetaxel. Proc ASCO 2002;21:177a Abstract 707.

133. Dahut WL, Arlen PM, Gulley J, et al. A randomized phase II trail of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:183a Abstract 730.

134. Oh Wk, Halabi S, Kelly WK, et al. A phase II study of estramustine, docetaxel and carboplatin with GCSF support in men with hormone-refractory prostate cancer: CALGB 99813. Proc ASCO 2002;21:195a Abstract 779.

135. Koletsky AJ, Guerra M, Kruglyak E, et al. A phase II study of vinirelbine and low dose docetaxel in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:156b Abstract 2438.

136. Miller K, Steiner U, Machtens S, et al. Phase II study of combination chemotherapy with weekly docetaxel and intermittent estramustine in patients with symptomatic hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:157b Abstract 2421.

137. Laber DA, La Rocca RV, Glisson S, et al. Phase II study of higher dose docetaxel in clinically deteriorating patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:158b Abstract 2449.

138. Hervonen P, Kellokumpu-Lehtinen P, Jekunen A, et al. Docetaxel-ifosfamide combination chemotherapy in patients with metstatic hormone refractory prostate cancer. A phase I study. Proc ASCO 2002;21:159b Abstract 2450.

139. Goodin S, Rao KV, Engle EA, et al. A phase II study of docetaxel and vinorelbine in hormone refractory prostate cancer with and without prior chemotherapy. Proc ASCO 2002;21:161b Abstract 2459.

140. Anton-Apracio LM, Palomo A, Gomez F, et al. Docetaxel, estramustine, prednisone in the treatment the patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:164b Abstract 2472.

141. Canelas A, de Oliveria C, Rodrigues M. Docetaxel plus estramustine is an active and well tolerated combination for the treatment of hormone refractory prostate cancer: interim analysis of a phase II study. Proc ASCO 2002;21:165b Abstract 2477.

142. Pruitt-Scott DE, Ryan CW, Stadler WM, et al. Exisulind plus docetaxel for hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:161b Abstract 2460.

143. Ellerhorst JS, Tu SM, Amato RJ, et al. A phase II trial of alterating weekly chemohormonal therapy for patients with androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res 1997;3:3271.

144. Small EJ, Srinivas S, Egan B, et al. Doxorubucin and dose- escalating cyclophosphamide with granulocyte colonystimulating factor for the treatment of hormone-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 1996; 14:161725.

145. Hubert A, Lyass O, Pode D, et al. Doxil (Caelyx): an exporatory study with pharmacokinetics in patients with hormone-refractory prostate cancer. Antucancer Drugs 2000;11:123-7.

146. Heidenreich A, Olbert P, Goecke A, et al. A prospective randomized phase II trial of pegyleated doxorubicin in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2001;39(Suppl 5):79 Abstract 308.

147. Tannock IF, Osoba D, Stockier MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14:1756-64.

148. Kanthoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone wuth or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of Cancer and Leukemia Group В 9182 study. J Clin Oncol 1999;17:2506-13.

149. Osoba D, Tannock IF, Ernst SD, et al. Health related quality of life in men with metastatic prostate cancer treated with prednisone alone or mitoxantrone and prednisone. J Clin Oncol 1999;17:1654-63.

150. Heidenreich A, Engelmann UH, Hofmann R. The use of bisphosphonates for the palliative treatment of painful bone metastases due to hormoneOrefractory prostate cancer. J Urol 2001;165:136-40.

151. Myers CE, Cooper MR, Stein C. Suramin: A novel growth factor antagonist with activity in hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 1992:10:881.

152. Pienta KJ, Redman B, Hussain M. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostate. J Clin Oncol 1994;12:2005-12.

153. Pienta KJ, Esper PS, Smith DC. The oral regimen of Cytoxan, prednisone, and diethylbestrol is an active, non-toxic treatment for patients with hormoneOrefractory prostate cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1997;16:1104.

154. Odrazka K, Vaculikova M, Petera J, et al. Bi-weekly epirubucin and etoposide plus low dose dexamethasone for hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:155b Abstract 2435.

155. Clarke NW, McClure J, George NJR, et al. Morthometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer. Br J Urol l991;68:74-80.

156. Body JJ, Bartl R, Burckhardt P. Current use of bisphosphonates in oncology. J Clin Oncol 1998;16:3890-9.

157. Purohit P. High dose intravenous pamidronate for metastatic bone pain. Br J Cancer 1994;70:554-8.

158. Ernst DS. A randomized controlled trial of intravenous clodronate in patients with metastatic bone disease and pain. J Pain Symptom Manage 1997;13:319-26.

159. Muhlbauer RC. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner res 1991;6:1003-11.

160. Heidenreich A, Elbert A, Hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases. Prostate Cancer Prostate Dis 2002;5:231-5. Prostate Cancer Prostate Dis 2002;5:231-5.

161. Sanda MG, Ayyagari SR, Jattee EM, et al. Demonstration of a rational strategy for human prostate cancer gene therapy. J Urol 1994;151:622-628.

162. Sanda MG, Simons JW. Gene therapy for urologic cancer. Urology 1994;44:617-624.

163. Eastham JA, Chen SH, Sehgal I, et al. Prostate cancer gene therapy: HSV-tk gene transduction followed by ganciclovin in the mouse prostate reconstitution model. J Urol 1995;153:307A.

164. Sokoloff M, Belldegrun A. Gene therapy for prostate cancer. Prospectives 1995;5:1-8.

165. Harris KA, Reese DM. Treatment options in hormone refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001;61:2177-92.

166. Small EJ, Bok R, Reese DM, et al. Docetaxel, estramustine, plus trastuzumab in patients with metastatic androgen-independent prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(Suppll5):71-6.

167. Morris MJ, reuter VE, Kelly WK, et al. HER-2 profiling and targeting in prostate carcinoma. Cancer 2002;94:980-6.

168. Barton J, Wakeling A. Growth factors and their receptors: new targets for prostate cancer therapy. Urology 2001;58(Suppl 2A):114-22.

169. Gleave ME, Miayake H, Goldie J, et al. Targeting bcl-2 gene to delay androgen-independent progression and enhance chemosensitivity in prostate cancer using antisense oligodeoxynucleotides. Urology 1999;54:36-46.

170. Figg WD, Arlen P, Gulley J, et al. A randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(Suppl 15):62-6.

171. Dahut WL, Arlen PM, Gulley J, et al. A randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Proc ASCO 2002;21:183a Abstract 730.

172. Харченко В.П., Каприн А. Д., Гафанов P. А. Гормоно-резистентный рак предстательной железы. Возможности лечения // Андрология и генитальная хирургия. М., 2001. - №4: - С. 13-18.

173. Международный конгресс по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований», ICH Guidelines//Good Clin.Pract J. 1998;5(4): С.27-37.

174. Лоран О.Б., Бениэри Э.Я., Бердников А.Н. и др. Опыт применения бикалутамида в сочетании с орхифуникулэктомией (или аналогом ЛГРГ) и как монопрепарата у больных распространенными формами рака предстательной железы // Моск. Мед. Ж. 1999. - №2.-С.28-30.

175. Русаков И.Г., Алексеев Б .Я. Монотерапия касодексом в дозе 150 мг новый метод гормонального лечения распространенных форм рака предстательной железы // Урология. - М., 2002. - №5.- С.23-26.

176. Richie JP. Anti-androgens and other hormonal therapies for prostate cancer/Urology 1999;54(Suppl 6A):15-18.

177. Oudard S, Bany E, Andrieu JM. Docetaxel compared to paclitaxel in hormone refractory prostate cancer (HRPC). Taxane differences: Molecular rationale and clinical implications. 3-rd February, Paris 2003,pl4

178. Berry W, Dakhil S, Gregurich MA, et al. Phase II trial of single agent weekly docetazel in hormone-refractory, symptomatic, metastatic carcinoma of the prostate. Semin Oncol 2001;28(4 Suppll5):8-15.

179. Picus J, Schultz М/ Docetaxel (taxotere) as monotherapy in the treatment of hormone-refractory prostate cancer: preliminary results. Semin Oncol 1999,26(5 Suppl 17):14-18.