Коксаки-аденовирусный рецептор и показатели воспаления у больных с нарушениями проводимости сердца без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Гупало, Елена Михайловна

• Гупало, Елена Михайловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гупало, Елена Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.2 Современные взгляды на этиологию нарушений проводимости

сердца. Значение аутоиммунных механизмов в развитии нарушений проводимости сердца

1.2 Возможности использования периферических цитокинов в 25 выявлении миокардиального воспаления. Участие цитокинов в патологическом ремоделировании миокарда

1.3 Эндомиокардиальная биопсия в диагностике воспаления в 30 миокарде. Показания и ограничения

1.4 Применение магнитно-резонансной томографии как 33 неинвазивного метода диагностики воспалительных поражений миокарда

1.5 Коксаки-аденовирусный рецептор как фактор патогенеза 37 воспалительных заболеваний миокарда и нарушений

проводимости сердца

1.6 Заключение

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Структура исследования

2.2 Характеристика групп обследованных больных

2.3 Специальные методы обследования 54 2.3.1 Определение уровня цитокинов в сыворотке крови

2.3.2 Методика определения аутоантител к (31-адренорецептору 54 и М2-холинорецептору

2.3.3 Методика проведения эндомиокардиальной биопсии, 56 вирусологических исследований и иммуногистохимической

окраски полученных биоптатов с последующим количественным анализом полученных препаратов

2.3.4 Методика проведения МРТ сердца с внутривенным 61 контрастированием гадолинием

2.3.5 Методика иммунофлуоресцентной окраски тромбоцитов на 65 КАР

2.4 Методы статистической обработки результатов исследований 66 Глава III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца у 68 больных групп «блокады» и «КМП»

3.2 Исследование периферических маркеров воспаления 73 3.3.Исследование аутоантител к антигенным детерминантам,

моделирующих различные участки (31 -адренорецепторов и М2-холинорецепторов у пациентов групп «КМП», «блокады» и среди здоровых добровольцев

3.4 Результаты иммуногистохимического и вирусологического 78 исследования эндомиокардильных биоптатов пациентов группы «КМП»

3.5 Исследование экспрессии Коксаки-аденовирусного рецептора 84 (КАР) в образцах ЭМБ больных группы «КМП»

3.6 Исследование экспрессии Коксаки-аденовирусного рецептора 87 (КАР) на тромбоцитах больных исследуемых групп, а также здоровых добровольцев

3.7 Оценка значимости очагового и интерстициального фиброза в 92 развитии нарушений ритма и проводимости у больных групп «КМП» и «блокады»

3.8 Определение значимости воспалительного компонента в 99 формировании нарушений ВЖ проводимости у пациентов группы «КМП», а также ВЖ и АВ проводимости у пациентов

группы «блокады»

3.9 Определение наиболее диагностически ценных показателей для 102 выявления признаков субклинического воспаления у больных с нарушениями проводимости группы «блокады» Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 13

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СБ 19+ - В-лимфоциты СЭЗ+ - Т-лимфоциты СТ>4+ - Т-хелперы СБ 8+ - Т-цитотоксические С068+ - макрофаги

С045ЯО - Т-лимфоциты активированные

- иммуноглобулин в ^М - иммуноглобулин М руВ 19 - парвовирус Б19 АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада АД - артериальное давление

АДПЖ — аритмогенная дисплазия правого желудочка БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса БПНПГ — блокада правой ножки пучка Гиса БСА - бычий сывороточный альбумин ВГЧ6 - вирус герпеса человека 6 типа ВЖ-блокада - внутрижелудочковая блокада ВКМ - внутриклеточный матрикс ВПГ1-2 - вирус простого герпеса 1-2 типа ВСС - внезапная сердечная смерть

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГБ — гипертоническая болезнь

ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия

ДАБ - диаминобензидин

ДКМП — дилатационная кардиомиопатия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КМП - кардиомиопатия

НРС - нарушения ритма сердца

ИЛ- (1-18)- интерл ейкин (1-18)

КАР - коксаки-аденовирусный рецептор

КДО ЛЖ - конечно-диастолический объем

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСО ЛЖ - конечно-систолический объем

КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛП - левое предсердие

ЛЖ - левый желудочек

ПЖ - правый желудочек

МРТ сердца - магнитно-резонансная томография сердца

ОТП - обогащенная тромбоцитами плазма

ПК - позднее контрастирование

ПСС - проводящая система сердца

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РК - раннее контрастирование

РНК - рибонуклеиновая кислота

СДЛА — систолической давление легочной артерии

СН - сердечная недостаточность

ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки

ТТГ - тиреотропный гормон

Т4 - тироксин общий

ТРФ-01 - трансформирующий ростовой фактор-Р1 ФБ - фосфатный буфер

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФЖ - фибрилляция желудочка

ФНОа - фактор некроза опухоли

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

УО — ударный объем

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧСС макс - максимальная частота сердечных сокращений ЧСС мин - минимальная частота сердечных сокращений ЧСС ср - средняя частота сердечных сокращений ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия ЭХО-КГ - эхокардиографическое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коксаки-аденовирусный рецептор и показатели воспаления у больных с нарушениями проводимости сердца без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы»

ВВЕДЕНИЕ

Нарушения ритма и проводимости сердца (НРС) являются одной из причин заболеваемости и смертности в развитых странах. У значительного количества больных причина нарушений ритма и проводимости остается неясной. В таких случаях аритмии принято называть «идиопатическими». Очевидно, что неустановленная причина аритмии грозит как отсутствием или неполным эффектом от медикаментозного лечения, так и рецидивом после интервенционного воздействия. Нельзя сказать, что такие нарушения ритма и проводимости сердца не привлекают к себе внимание. Интенсивно изучается связь «идиопатических» аритмий с воспалением. Еще в конце XX века было высказано предположение о возможном «латентном» миокардите у подобных больных, который потенциально способен участвовать в формировании условий возникновения электрофизиологических механизмов развития НРС, в том числе фатальных желудочковых аритмий [Lecomte D. и соавт. 1993]. Эти выводы были сделаны на основании гистологического анализа миокарда подобных больных, в результате которого в ряде случаев обнаруживались признаки, характерные для воспаления [Strain и соавт. 1983, Sugrue D. и соавт 1984].

Одной из причин идиопатических НРС могут быть аутоиммунные факторы, связанные с латентным воспалительным процессом. Его следствием может являться как прямое изменение электрофизиологических свойств кардиомиоцитов, так и миокардиальное повреждение, способствующее формированию проаритмогенного субстрата, интерстициального отека миокарда. В отделе клинической электрофизиологии ИКК им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК в течение ряда лет проводились работы по изучению иммунного статуса у больных идиопатическими нарушениями ритма сердца [Д.С. Грачева 2002г., Т.Я. Антидзе 2003 г., Н.В. Лоладзе 2004, М.С. Бекбосынова и др. 2007г.]. Кроме того, были разработаны высокочувствительные диагностические системы для

9

детекции аутоантител к (31 -адренорецептору и М2-холинорецептору. В основе этих систем использованы синтезированные в лаборатории синтеза пептидов Института экспериментальной кардиологии РКНПК под руководством Беспаловой Ж.Д полипептидные последовательности, моделирующие различные участки р1-адренорецептора и М2-холинорецептора. Кроме того, для получения искусственного антигена, наиболее близко повторяющего пространственную структуру 2-й внеклеточной петли р1-адренорецептора, в лаб. Р.Ш. Бибилашвили, была рассчитана структура полипептида (325. Используя синтезированные полипептиды, в лаборатории иммунохимии, под руководством Ефремова Е.Е. созданы методики выявления аутоантител в сыворотке больных. Полученные диагностические системы позволили установить, что у 25% пациентов с идиопатическими желудочковыми аритмиями диагностировано повышение уровня антител к синтезированным пептидным последовательностям, моделирующим различные участки р 1 -адренорецепторов и М2-холинорецепторов, превышающие референсные значения, а также обнаружена прямая связь между повышением уровня антител к р1-адренорецепторам и выраженностью количественных проявлений желудочковых нарушений ритма сердца (желудочковой экстрасистолией) [Рогова М.М. 2013]. В ходе этой работы было показано, что больные, отличающиеся от здоровых лиц только наличием нарушений ритма сердца, имеют патологические показатели иммунограммы крови. Однако отдельные показатели клеточного и/или гуморального иммунитета только частично характеризуют особенности иммунологического «фенотипа» больных с идиопатическими аритмиями.

Хорошо известно, что поражаться в ходе воспаления может не только рабочий миокард, но ткань проводящей системы сердца с развитием нарушений проводимости сердца. Однако участию воспалительных процессов в формировании идиопатических нарушений проводимости сердца

посвящено гораздо меньше внимания. Связано это в первую очередь с отсутствием полноценных периферических маркеров, способных отражать воспаление в тканях сердца. Золотым стандартом диагностики воспалительных поражений миокарда на сегодняшний день является эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) с последующим гистологический анализом, дополненным иммуногистохимическими критериями. Однако из-за потенциального риска осложнений, в том числе жизнеугрожающих, применение ЭМБ ограничено рядом клинических ситуаций, характерных, скорее, для фульминантных форм воспалительных поражений миокарда [Cooper L и соавт. 2007] . В связи с этим весьма актуальным является поиск дополнительных неинвазивных методов диагностики, способных выявлять признаки латентного миокардиального воспаления, проявляющегося нарушениями проводимости сердца. Хорошо стандартизованным методом, направленным на диагностику миокардита, является МРТ сердца с контрастированием. Именно с его помощью в отдельных случаях изолированных нарушений проводимости сердца удается установить их истинную причину, которой зачастую бывает миокардит [Mahmod M. и соавт. 2012, Prochnau, D. и соавт. 2012], однако, больших исследований, посвященных значимости этого метода у подобной группы больных не проводилось.

Введение в стандарт исследования эндомиокардиальных биоптатов молекулярно-генетических методов, таких, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволило верифицировать потенциальных возбудителей миокардитов, которыми в большинстве случаев являются вирусы. На сегодняшний день наиболее часто в эндомиокардиальных биоптатах обнаруживают парвовирус В19 (pVB19) и вирус герпеса 6 типа (ВГЧ 6) [Maisch В. и соавт., 2012]. Однако с учетом широкой распространенности этих вирусов в популяции остается неясным вопрос об их роли в этиологии и патогенезе воспалительных заболеваний миокарда. Среди вирусов-

возбудителей миокардитов наиболее изучены аденовирусы и вирусы Коксаки [9], путь проникновения которых в клетки опосредован специальным белком, Коксаки-аденовирусным рецептором (КАР). В миокарде КАР, белок плотных контактов, локализован преимущественно на мембранах клеток проводящей системы, а также на вставочных дисках [Bergelson J. и соавт 1997, Lim В. и соавт. 2008]. Именно на вставочных дисках расположено множество межклеточных контактов, осуществляющих электромеханическое сопряжение в сокращающемся сердце. Однако помимо физиологической роли в формировании межклеточных контактов, было доказано, что КАР принимает участие в развитии Коксаки ВЗ индуцированного миокардита, приводящего к кардиомиопатии [Knowlton К. 2008]. Более того, неопровержимые данные свидетельствуют об участии КАР и в AB проведении [Lim X. и соавт. 2008, Lim В. и соавт. 2008]. Расположение этого белка в структурах проводящей системы и участие в воспалительном поражении сердца позволяет предположить, что он играет роль в развитии нарушений проводимости воспалительной этиологии.

Вне зависимости от причины, патофизиологической основой воспалительных изменений является инфильтрация миокарда клетками иммунной системы, которые активно секретируют различные цитокины: фактор некроза опухоли - (ФНОа), интерлейкин-lß (ИЛ-lß), ИЛ-6, трансформирующий ростовой фактор - (ТРФ-ßl) и многие другие биологически активные вещества. Под влиянием медиаторов воспаления развивается отек в очаге воспаления, происходит значительное изменение свойств кардиомиоцитов. Часть клеток некротизируется, их место вследствие активации механизмов репарации ткани замещается соединительной тканью, развивается фиброзирование. Появление в сердце участков, отличающихся клеточным составом и электрофизиологическими свойствами от остального миокарда, может приводить к возникновению НРС. Одновременно те же патогенетические механизмы воспаления могут служить основой для

патологического ремоделирования миокарда, что позволяет ряду авторов сделать вывод о том, что идиопатические нарушения ритма и проводимости сердца могут быть ранней манифестацией единого патологического процесса в сердце, ведущего к развитию миокардита и дилатационной кардиомиопатии [СЫа1е Р 1995, 2001].

Анализ публикаций, посвященных возможностям диагностики латентного воспалительного поражения в миокарде у больных с нарушениями проводимости сердца, показал, что поиск периферических маркеров не дал результатов. В то же время, неустановленная вовремя причина нарушений проводимости грозит необратимым прогрессированием патологического процесса в миокарде и развитием более тяжелых сердечных заболеваний с развернутой клинической картиной. В этой связи сохраняется необходимость выявления дополнительных периферических маркеров латентного воспалительного процесса у больных с идиопатическими нарушениями проводимости сердца, а также оценки возможности использования уже имеющихся методов диагностики.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить экспрессию коксаки-аденовирусного рецептора и диагностические возможности показателей воспаления у больных с нарушениями проводимости сердца без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить уровни аутоантител к мембранным рецепторам кардиомиоцитов (р 1 -адренорецептору и М2-холинорецептору) и цитокинов (ФНОа, TPOpi и ИЛ-6) у больных с нарушениями проводимости сердца без органического процесса в миокарде.

2. Изучить в сравнении экспрессию коксаки-аденовирусного рецептора на тромбоцитах у лиц с нарушениями проводимости без органического поражения сердца и у больных с клиническим синдромом дилатационной кардиомиопатии.

3. Проанализировать взаимосвязь между признаками воспаления в миокарде (по данным ЭМБ), вирусной персистенцией и экспрессией КАР у больных с клиническим синдромом дилатационной кардиомиопатии.

4. Оценить возможность МРТ в выявлении воспаления миокарда у больных с нарушениями проводимости сердца без признаков органической патологии сердца и у больных с клиническим синдромом дилатационной кардиомиопатии.

5. Дать оценку выраженности фиброза миокарда по данным МРТ у больных с нарушениями атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости и у больных с клиническим синдромом дилатационной кардиомиопатии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ Впервые у больных идиопатическимн нарушениями проводимости сердца без признаков органической патологии миокарда исследованы показатели периферических маркеров воспаления и аутоиммунных процессов, оценены данные МРТ сердца с в/в контрастированием.

Продемонстрирована высокая диагностическая значимость аутоантител IgM к М2-холинорецепторам, а также впервые введенного экспериментального показателя - процента КАР-позитивных тромбоцитов в выявлении воспаления в миокарде.

Впервые показано, что процент тромбоцитов, экспрессирующих КАР напрямую связан с аутоиммунными (антитела IgG к pi-адренорецептору и М2-холинорептору) и провоспалительными (ФНО-а и ИЛ-6) показателями у больных идиопатическимн нарушениями проводимости, а также у больных с клиническим синдром дилатационной кардиомиопатии

Работа впервые продемонстрировала повышенное содержание трансформирующего ростового фактора (31 в сыворотке пациентов с идиопатическимн нарушениями проводимости сердца.

Впервые выявлено, что повышенная экспрессия КАР на мембранах кардиомиоцитов связана с более тяжелым функциональным классом сердечной недостаточности, наличием поражения правых отделов сердца, а низкая экспрессия КАР в миокарде ассоциирована с замедлением внутрижелудочковой проводимости у больных с клиническим синдромом дилатационной кардиомиопатии.

Впервые исследован вклад очагового фиброза в развитие нарушений проводимости как у больных без органического поражения миокарда так и у больных с клиническим синдромом кардиомиопатии.

Впервые показано, что сочетание двух МРТ феноменов - отека и гиперемии - может быть наиболее перспективным в диагностике латентного

воспалительного поражения миокарда у больных с нарушениями проводимости сердца.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ На основании выполненного исследования определен круг диагностических маркеров, сочетание которых позволяет предполагать воспалительную этиологию нарушений проводимости сердца у пациентов без органической патологии. Показано, что для оценки прогноза развития заболевания у больных с идиопатическими нарушениями проводимости необходимо дополнительное исследование уровня аутоантител IgM к М2-холинорецептору, уровня экспрессии КАР-рецептора тромбоцитами, а также проведение МРТ сердца с целью выявления или исключения отека и гиперемии.

Выявленный воспалительный и аутоиммунный компонент у пациентов с идиопатическими нарушениями проводимости может быть использован для определения показаний к применению специфической терапии, а также служить убедительным обоснованием более тщательного наблюдения за подобными пациентами.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные взгляды на этиологию нарушений проводимости сердца. Значение аутоиммунных механизмов в развитии нарушений проводимости сердца

Патология проводящей системы сердца (ПСС) привлекает внимание исследователей на протяжении столетия. За столь длительный период времени сформировались устоявшиеся представления об этиологии различных вариантов поражения ПСС. На сегодняшний день известно, что причинами развития атриовентрикулярных (АВ) и внутрижелудочковых (ВЖ) блокад может быть широкий спектр кардиологических заболеваний, в связи с чем подразумевается, что нарушения проводимости сердца являются вторичными по отношению к основному заболеванию сердца [1].

Это может быть проиллюстрировано на примере одного из проявлений поражения ПСС - нарушения атриовентрикулярной (АВ) проводимости. Приобретенная АВ блокада может являться результатом различных патологических процессов, таких как инфильтрация, фиброз или потеря контакта между различными отделами здоровой проводящей системы. Причинами АВ блокад может быть целый ряд различных заболеваний сердца, таких как ИБС, ДКМП, саркоидоз [2]. Список как наиболее часто встречающихся, так и крайне редких причин нарушения АВ проведения представлен в таблице 1 [3].

В ряде случаев при обследовании больных с нарушениями АВ проводимости не удается обнаружить признаков органического поражения сердца и несердечных заболеваний. При этом причиной АВ блокады может являться дегенеративное поражение ПСС, выявляемое наиболее часто среди пожилых людей. Билатеральная склероатрофия и дегенерация ножек пучка Гиса в средних и дистальных отделах, а также фиброз верхних отделов межжелудочковой перегородки - типичные гистологические признаки болезни Ленегра. При этом идиопатический фибротический процесс

17

ограничен исключительно системой Гиса-Пуркинье и не сопровождается воспалительными изменениями в прилежащем рабочем миокарде [4]. В отличие от болезни Ленегра для болезни Лева характерно поражение проксимальных отделов пучков Гиса. Это заболевание манифестирует брадикардией и АВ блокадой различной степени вследствие ненаследственной прогрессирующей дегенерации и кальцификации проводящей системы, а также фиброза опорных структур сердца. Для болезни Лева характерно начало на четвертом-пятом десятилетии жизни (позже, чем для болезни Ленегра), однако значимые клинические симптомы проявляются еще позднее [5].

Таблица 1.

Частые и редкие причины АВ блокады высокой степени среди людей молодого и среднего возраста [3]

Наиболее частые причины АВ блокады высокой степени среди людей молодого и среднего возраста_

1. Ишемическая болезнь сердца

2. Дегенеративные заболевания: болезни Ленегра (склеродегенеративный процесс, поражающий исключительно проводящую систему) и Лева (кальцификация проводящей системы и клапанов), митохондриальная миопатия

3. Неишемическая кардиомиопатия - семейные формы и спорадические случаи ДКМП

4. Инфекционные причины - Лайм-боррелиоз, поражение Trypanosoma cruzi, ревматизм, миокардит, болезнь Чагаса, миокардит, вызванный Aspergillus, инфекция Herpes zoster

5. Ревматические и аутоиммунные заболевания — гигантоклеточный миокардит, анкилозирующий спондилоартрит, ревматоидный артрит, системная склеродермия, системная красная волчанка.

6. Инфильтративные заболевания — амилоидоз, саркоидоз, опухоли, неходжкинская лимфома, множественная миелома

7. Вагус-зависимые

8. Ятрогенные причины, включая лекарственные препараты

Очень редкие причины АВ блокады высокой степени среди людей молодого и среднего возраста_

1. Нейромышечные или неврологические расстройства — мышечная дистрофия Беккера, миотоническая мышечная дистрофия и др.

2. Метаболические причины - гипоксия, гиперкалиемия, нарушения функции щитовидной железы

3. Индуцированные радиацией

4. Ассоциированные с психиатрическими заболеваниями

5. Острая ревматическая лихорадка

6. Необъяснимый апоптоз проводящей системы

7. Некомпактный миокард левого желудочка

Дегенеративные процессы играют не последнюю роль и в развитии нарушений ВЖ проведения. Неоднократно проводились попытки исследования морфологических изменений миокарда, соответствующих нарушению ВЖ проводимости по типу блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Сходные патологические морфологические изменения миокарда (гипертрофия миокарда, изменения митохондрий, пространственная дезорганизация миофибрилл, интерстициальный фиброз) обнаруживаются по результатам исследования образцов ЭМБ у 90,5% здоровых лиц с БЛНПГ и у 100% пациентов с кардиомиопатией, сопровождающейся БЛНПГ [6]. Результаты этого и других морфологических исследований [4, 7], а также большого проспективного популяционного исследования, выполненного Eriksson и соавт. (1998) позволяют предположить, что нарушение внутрижелудочковой проводимости по типу БЛНПГ может являться результатом медленно прогрессирующего дегенеративного заболевания, поражающего не только проводящую систему, но и миокард в целом [8]. Вполне возможно, что фиброзирование проводящей системы при этих заболеваниях является следствием латентного воспалительного процесса, который возникает при поражении компонентов проводящей системы циркулирующими аутоантителами. Существует несколько гипотез, объясняющих происхождение аутоантител в условиях патологии. Первая основана на антигенной мимикрии между собственными антигенами миокарда и антигенами инфекционных агентов [9]. Другая гипотеза предполагает, что провоцирующим фактором образования эндогенных аутоантител является открытие доступа иммунной системе к антигенам, в норме скрытым физиологическими барьерами, что происходит при массивном некротическом повреждении миокарда любой этиологии.

Аутоиммунные реакции, приводящие к повреждению ПСС, возможно, играют одну из ключевых ролей в развитии и поддержании идиопатических нарушений ритма и проводимости сердца [10]. Ассоциация между

присутствием аутоантител к различным структурам миокарда в сыворотке крови и такими нарушениями ритма, как мерцательная аритмия, брадикардия, блокады сердца, а также желудочковые и наджелудочковые аритмии, была подтверждена в ходе многочисленных исследований [11-15]. Спектр выявляемых аутоантител в таких работах широк и включает антитела как к эндоплазматическим антигенам — тропонину, митохондриальным белкам, тяжелой цепи миозина, N0/10- АТФазе, так и к цитоплазматическим рецепторам. Одним из подтверждений аутоиммунной этиологии нарушений проводимости сердца являются работы Ма1зсЬ В. и соавт., в ходе которых с помощью непрямого иммунофлуоресцентного метода было показано, что аутоантитела к клеткам АВ узла выявляются в 22% случаев АВ блокады 1-Ш степени, в то время как среди больных с другими заболеваниями сердца в отсутствии нарушений АВ проводимости эти аутоантитела обнаруживаются только в 10% случаев [16]. По данным ряда исследований идиопатическая полная блокада сердца в 30-45,5% случаев ассоциирована с аутоантителами к клеткам Пуркинье [17,18]. Однако несмотря на наличие большого количества исследований, использующих метод непрямой иммунофлуоресценции в детекции аутоантител к различным структурам миокарда, прогностическая роль выявляемых в этих работах антител не определена [16].

Одной из патологий ПСС с известной аутоиммунной этиологией является врожденная полная поперечная блокада сердца. Врождённой полной АВ блокадой называют блокаду, диагностированную во время внутриутробного развития, а также в течение первых 28 дней жизни ребёнка. Ее распространённость в общей популяции живых новорождённых детей составляет 1:15 000 — 1:22 000. В большинстве случаев подобная блокада обусловлена замещением АВ узла фиброзной тканью или нарушением проведения импульса с миокарда предсердий на АВ узел [17]. Реже встречается врождённая аплазия АВ узла [20-22]. Наиболее распространённой причиной, обусловливающей 60—90% случаев врождённой

полной AB блокады, является внутриутробная системная красная волчанка, возникающая при аутоиммунных заболеваниях матери и протекающая с образованием антител anti-Ro/SSA и anti-La/SSB. Проникая через плаценту, эти антитела связываются с антигенами клеток AB узла плода, нарушая функционирование их ионных каналов, активируют апоптоз и потенцируют развитие воспалительного процесса с последующим замещением погибших клеток соединительной тканью [23].

В последние годы все больше работ посвящено исследованию возможной роли антител к цитоплазматическим антигенам, ßl-адренорецепторам и М2-холинорецепторам, как в патогенезе заболеваний с известной аутоиммунной природой, таких как болезнь Чагаса, миокардит, дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), так и в развитии идиопатических нарушений ритма и проводимости сердца [24, 25]. Наибольшее количество литературных данных накоплено об участии аутоантител в развитии и прогрессировании ДКМП. Частота выявления аутоантител к ßl-адренорецептору в сыворотке пациентов ДКМП варьирует в диапазоне 2660%, при этом их наличие связано с ухудшением сократительной функции ЛЖ, а также с повышением частоты развития желудочковых аритмий и более высоким риском ВСС [13, 14]. Прямая взаимосвязь между аутоантителами к ßl-адренорецепторам и развитием ДКМП была продемонстрирована в ходе экспериментальных работ, в которых введение лабораторным животным полипептидной последовательности, моделирующей вторую внеклеточную цепь человеческого ßl-адренорецептора, приводила к сходным с ДКМП морфологическим изменениям миокарда [26]. Работы Jahns R. и соавт. наглядно продемонстрировали, что аутоиммунная атака, направленная против ß-адренорецептора, играет ключевую роль в развитие ДКМП [27]. Несмотря на то, что в настоящее время накоплено достаточно данных, свидетельствующих о роли антител к ßl-адренорецепторам в генезе различных заболеваний миокарда, остаются малоизученными механизмы их

воздействия на кардиомиоциты и участие в процессах ремоделирования миокарда. Предполагается, что в результате связывания аутоантител с р1-адренорецептором активируются внеклеточные сигнал-регулируемые киназы (ЕЯК), вследствие чего развивается гипертрофия миокарда и снижается его сократительная функция [28]. Известно также, что аутоантитела обладают положительным хронотропным и инотропным действием на кардиомиоциты за счет адреномиметического действия [29]. Проаритмогенные свойства антител к р1-адренорецептору обусловлены их способностью напрямую изменять электрофизиологические свойства миокарда посредством различных механизмов. Их прямыми эффектами принято считать способность увеличивать длительность потенциала действия за счет усиления кальциевого тока через каналы Ь-типа, индуцировать раннюю постдеполяризацию, и снижать плотность калиевых каналов, Эти эффекты по данным Рикаёа У. и соавторов, затрагивающие преимущественно процессы реполяризации, потенциально могут способствовать формированию условий для развития желудочковых нарушений ритма сердца [12]. Подтверждением этого является проспективное исследование, выполненное Ре1 ]. и соавторами. Его результаты продемонстрировали, что повышенный уровень аутоантител к Р1 -адренорецепторам у больных с сердечной недостаточностью как ишемической, так и неишемической этиологии ассоциирован с увеличением общей смертности и может быть независимым предиктором ВСС [15].

Помимо участия аутоантител в патогенезе желудочковых нарушений ритма у больных с органическими заболеваниями миокарда, данные СЫа1е с соавт. [30] свидетельствуют о более высоком уровне антител к Р1- и Р2 адренорецепторам у больных с первичными нарушениями ритма по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. При этом титры антител у больных с аритмиями и ДКМП сопоставимы. Эти данные позволили авторам предположить, что идиопатические нарушения ритма и

проводимости сердца могут предшествовать развитию более грозных заболеваний, таких как ДКМП.

Помимо антител к (31-адренорецепторам у пациентов с нарушениями ритма и проводимости сердца часто выявляются антитела к М2-холинорецепторам. Согласно литературным данным [31-33], при дисфункции синусового узла наличие подобных аутоантител отмечено у 75% больных, при мерцательной аритмии - в 25% случаев, желудочковой тахикардии - в 40%. Введение лабораторным животным антител к М2-холинорецептору, выделенных из сывороток крови пациентов с болезнью Чагаса, может приводить к развитию у них АВ блокады и брадиаритмий [32]. Изменение электрофизиологических свойств миокарда под действием антител к М2-холинорецептору происходит из-за подавления входящего кальциевого тока, что приводит к угнетению синусового и АВ-узлов, и возможно, объясняет генез брадиаритмии [34]. Это дает основание предположить непосредственное участие аутоиммунных механизмов в развитии нарушений проводимости сердца [33, 35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гупало, Елена Михайловна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кушаковский М.С. «Аритмии сердца». Руководство для врачей. - 1998. Санкт-Петербург: «Фолиант». - 512 с.

2. Yoshida Y, Morimoto S, Hiramitsu S, Tsuboi N, Hirayama H, Itoh T. Incidence of cardiac sarcoidosis in japanese patients with high-degree atrioventricular block // Am Heart J.- 1997. - vol. 134. - p.382-386.

3. Barra SN, Providencia R, Paiva L, Nascimento J, Marques AL. A review on advanced atrioventricular block in young or middle-aged adults // Pacing Clin Electrophysiol.- 2012.- vol.35. - p. 1395-1405.

4. Lenegre J. Etiology and pathology of bilateral bundle branch block in relation to complete heart block // Prog Cardiovasc Dis. - 1964. - vol. 6. -p.409-444.

5. Lev M. The pathology of complete atrioventricular block // Prog Cardiovasc Dis. - 1964 - vol. 6. - p.317-326.

6. Kuhn H, Breithardt G, Knieriem HJ, Kohler E, Losse B, Seipel L, et al. Prognosis and possible presymptomatic manifestations of congestive cardiomyopathy (cocm) // Postgrad Med J. - 1978. vol. 54. - p. 451-461

7. Davies M, Harris A. Pathological basis of primary heart block // Br Heart J. -1969. vol. 31.-p. 219-226.

8. Eriksson P, Wilhelmsen L, Rosengren A. Bundle-branch block in middle-aged men: Risk of complications and death over 28 years. The primary prevention study in goteborg, sweden // Eur Heart J. - 2005. vol. 26. - p. 2300-2306.

9. Elies R, Ferrari I, Wallukat G, Lebesgue D, Chiale P, Elizari M, et al. Structural and functional analysis of the b cell epitopes recognized by antireceptor autoantibodies in patients with chagas1 disease // J Immunol. - 1996. vol. 157. - p.4203-4211.

Ю.Родионова E.C., Миронова H.A., Апарина О.П., Рогова М.М., Зыков К.А., Голицын С.П. Роль аутоиммунных реакций в развитии

нарушений ритма и проводимости сердца // Терапевтический архив. -2012.-№4ю-с.74-78.

11. Stork S, Boivin V, Horf R, Hein L, Lohse MJ, Angermann CE, et al. Stimulating autoantibodies directed against the cardiac beta 1-adrenergic receptor predict increased mortality in idiopathic cardiomyopathy // Am Heart J. - 2006. - vol. 152. - p. 697-704.

12.Fukuda Y, Miyoshi S, Tanimoto K, Oota K, Fujikura K, Iwata M, et al. Autoimmunity against the second extracellular loop of beta(l)-adrenergic receptors induces early afterdepolarization and decreases in k-channel density in rabbits // J Am Coll Cardiol. - 2004. - vol. 43. - p. 1090-1100.

13.Iwata M, Yoshikawa T, Baba A, Anzai T, Mitamura H, Ogawa S. Autoantibodies against the second extracellular loop of beta 1-adrenergic receptors predict ventricular tachycardia and sudden death in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. - 2001. vol.37. - p. 418-424.

14.Jahns R, Boivin V, Siegmund C, Inselmann G, Lohse MJ, Boege F. Autoantibodies activating human beta 1-adrenergic receptors are associated with reduced cardiac function in chronic heart failure // Circulation - 1999. -vol. 99. - p.649-654.

15.Pei J, Li N, Chen J, Li X, Zhang Y, Wang Z, et al. The predictive values of beta 1-adrenergic and m2 muscarinic receptor autoantibodies for sudden cardiac death in patients with chronic heart failure // Eur J Heart Fail. - 2012. -vol.14, - p. 887-894.

16.Lotze U, Maisch B. Humoral immune response to cardiac conducting tissue // Springer Semin Immunopathol. - 1989. vol.11. - p. 409-422.

17.Подред. E. И. Чазова, С.П. Голицына. Руководство по нарушению ритма сердца-М: ГЭОТАР-Медиа 2008- 416с.

18.Fairfax A, Doniach D. Autoantibodies to cardiac conducting tissue and their characterization by immunofluorescence // Clin Exp Immunol. - 1976. vol.23, p. 1-8.

19.0bbiassi M, Brucato A, Meroni PL, Vismara A, Lettino M, Poloni F, et al. Antibodies to cardiac purkinje cells: Further characterization in autoimmune diseases and atrioventricular heart block // Clin Immunol Immunopathol. -1987. vol.42, -p.141-150.

20.Askanase AD, Friedman DM, Copel J, Dische MR, Dubin A, Stare TJ, et al. Spectrum and progression of conduction abnormalities in infants born to mothers with anti-ssa/ro-ssb/la antibodies // Lupus. - 2002. vol.11. - p. 145151.

21.Baruteau AE, Fouchard S, Behaghel A, Mabo P, Villain E, Thambo JB, et al. Characteristics and long-term outcome of non-immune isolated atrioventricular block diagnosed in utero or early childhood: A multicentre study// Eur Heart J. - 2012. - vol. 33. p.622-629.

22.Michaelsson M, Engle MA. Congenital complete heart block: An international study of the natural history // Cardiovasc Clin. - 1972. - vol.4. p.85-101.

23.Brucato A, Frassi M, Franceschini F, Cimaz R, Faden D, Pisoni MP, et al. Risk of congenital complete heart block in newborns of mothers with anti-ro/ssa antibodies detected by counterimmunoelectrophoresis: A prospective study of 100 women //Arthritis Rheum.- 2001. - vol. 44. - p.1832-1835.

24.Рогова, M.M.; Миронова, H.A.; Малкина, Т.А.; Кузнецова Т.В., Рвачева A.B., Агафонов В.Е., зыков К.А., Деев А.Д., Масенко В.П., Голицын С.П. Оценка показателей иммунного ответа у больных с частой желудочковой экстрасистолией без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы // Терапевтический архив. - 2014. - N 1. -С. 10-17

25.Lazzerini PE, Capecchi PL, Guideri F, Acampa M, Selvi E, Bisogno S, et al. Autoantibody-mediated cardiac arrhythmias: Mechanisms and clinical implications // Basic research in cardiology. - 2008. - vol. 103. - p. 1-11.

26.Matsui S, Fu ML, Katsuda S, Hayase M, Yamaguchi N, Teraoka K, et al. Peptides derived from cardiovascular g-protein-coupled receptors induce morphological cardiomyopathic changes in immunized rabbits // J Mol Cell Cardiol. - 1997. - vol. 29. - p. 641-655.

27.Jahns R, Boivin V, Hein L, Triebel S, Angermann CE, Ertl G, et al. Direct evidence for a beta 1-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy // J Clin Invest. - 2004. - vol. 113.-p.1419-1429.

28.Hebert TE. Anti-betalar antibodies in dilated cardiomyopathy: Are these a new class of receptor agonists? //Cardiovasc Res.- 2007.- vol.76. - p.5-7.

29.Caforio AL, Tona F, Bottaro S, Vinci A, Dequal G, Daliento L, et al.

r

Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy // Autoimmunity. - 2008. vol.41.- p.35-45.

30.Chiale PA, Rosenbaum MB, Elizari MV, Hjalmarson A, Magnusson Y, Wallukat G, et al. High prevalence of antibodies against beta 1 - and beta 2-adrenoceptors in patients with primary electrical cardiac abnormalities.// J Am Coll Cardiol. - 1995. - vol. 26. - p.864-869.

31.Baba A, Yoshikawa T, Fukuda Y, Sugiyama T, Shimada M, Akaishi M, et al. Autoantibodies against m2-muscarinic acetylcholine receptors: New upstream targets in atrial fibrillation in patients with dilated cardiomyopathy// Eur Heart J. - 2004. - vol.25. - p. 1108-1115.

32.Goin JC, Borda ES, Auger S, Storino R, Sterin-Borda L. Cardiac m(2) muscarinic cholinoceptor activation by human chagasic autoantibodies: Association with bradycardia // Heart. - 1999. - vol. 82. - p.273-278.

33.Villecco AS, de Liberali E, Bianchi FB, Pisi E. Antibodies to cardiac conducting tissue and abnormalities of cardiac conduction in rheumatoid arthritis // Clin Exp Immunol. - 1983. -vol. 53. - p.536-540.

34.Zhao R, Wang W, Wu B, Hoebeke J, Hjalmarson A, Fu ML. Effects of anti-peptide antibodies against the second extracellular loop of human m2 muscarinic acetylcholine receptors on transmembrane potentials and currents in guinea pig ventricular myocytes // Molecular and cellular biochemistry. - 1996. - vol.163-164. - p.185-193.

35.Chiale PA, Ferrari I, Mahler E, Vallazza MA, Elizari MV, Rosenbaum MB, et al. Differential profile and biochemical effects of antiautonomic membrane receptor antibodies in ventricular arrhythmias and sinus node dysfunction // Circulation.- 2001. - vol.103. - p. 1765-1771.

36.Medei E, Pedrosa RC, Benchimol Barbosa PR, Costa PC, Hernandez CC, Chaves EA, et al. Human antibodies with muscarinic activity modulate ventricular repolarization: Basis for electrical disturbance // International journal of cardiology. - 2007. - vol.115. - p.373-380.

37.Шляхто E.B., Трешкур T.B., Пармон E.B. и др. Идиопатические нарушения ритма: результаты проспективного наблюдени// Вестник аритмологии -2003.-№ 33-с. 5-11.

38.Новикова Д.С., Бекбосынова М.С., Голицын С.П. и соавт. С -реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий // Кардиология-2004.- №5- с. 63-66.

39.Грохотова В.В. Татарский, Р. Б., Лебедев, Д. С., Митрофанова, Л. Б., Митрофанов, Н. К., Пахомов, А. В., Игнатьева, Е. С., Маликов, К. Н., Панкова, И. А., Белякова, Л. А., Бещук, О. В. Диагностика некоронарогенных заболеваний у пациентов с желудочковыми тахикардиям // Вестник аритмологии. - 2014. - №75. с. 41-48.

40.Hufnagel G, Pankuweit S, Richter A, Schonian U, Maisch B. The european study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory diseases (esetcid). First epidemiological results // Herz. - 2000. - vol. 25. - p.279-285.

41.0kura Y, Dec GW, Hare JM, Kodama M, Berry GJ, Tazelaar HD, et al. A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis // J Am Coll Cardiol. - 2003. - vol. 41. - p. 322-329.

42.Sekiguchi M, Hiroe M, Ogasawara S, Nishikawa T. Practical aspects of endomyocardial biopsy // Ann Acad Med Singapore. - 1981. - vol. 10. -p.l 15-128.

43.Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, Hishida H. Endomyocardial biopsy findings in 50 patients with idiopathic atrioventricular block: Presence of myocarditis // Jpn Heart J. - 2001. - vol.42, p.691-700.

44.Davidoff R, Palacios I, Southern J, Fallon JT, Newell J, Dec GW. Giant cell versus lymphocytic myocarditis. A comparison of their clinical features and long-term outcomes// Circulation. - 1991. - vol. 83. - p.953-961.

45.Batra AS, Wells WJ, Hinoki KW, Stanton RA, Silka MJ. Late recovery of atrioventricular conduction after pacemaker implantation for complete heart block associated with surgery for congenital heart disease // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 2003. - vol. 125. - p. 1291-1293.

46.Higuchi H, Hara M, Yamamoto K, Miyamoto T, Kinoshita M, Yamada T, et al. Mast cells play a critical role in the pathogenesis of viral myocarditis. // Circulation. - 2008. - vol.118. - p.363-372.

47.Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Gatewood S, Njoku D, Steele R, Barrett M, et al. Mast cells and innate cytokines are associated with susceptibility to autoimmune heart disease following coxsackievirus b3 infection // Autoimmunity. - 2004. - vol.37. - p.131-145.

48.Fairweather D, Yusung S, Frisancho S, Barrett M, Gatewood S, Steele R, et al. 11-12 receptor beta 1 and toll-like receptor 4 increase il-1 beta- and il-18-

associated myocarditis and coxsackievirus replication// J Immunol. - 2003. -vol.170.-p.4731-4737.

49.Lane JR, Neumann DA, Lafond-Walker A, Herskowitz A, Rose NR. Role of il-1 and tumor necrosis factor in coxsackie virus-induced autoimmune myocarditis //J Immunol. - 1993. - vol.151. - p. 1682-1690.

50.Maury CP, Teppo AM. Circulating tumour necrosis factor-alpha (cachectin) in myocardial infarction //J Intern Med. - 1989. - vol.225. - p. 333-336.

51 .Mann DL. Inflammatory mediators and the failing heart: Past, present, and the foreseeable future // Circ Res. - 2002. - vol. 91. - p.988-998.

52.Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ, Jr., Michael LH, Didenko VV, Hornsby PJ, et al. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats // Circulation. - 1998. - vol.97. - p.1382-1391.

53.Gullestad L, Ueland T, Vinge LE, Finsen A, Yndestad A, Aukrust P. Inflammatory cytokines in heart failure: Mediators and markers // Cardiology. - 2012. - vol.122. - p.23-35.

54.Bryant D, Becker L, Richardson J, Shelton J, Franco F, Peshock R, et al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-alpha //Circulation. - 1998. - vol.97. - p,1375-1381.

55.Flesch M, Hoper A, Dell'Italia L, Evans K, Bond R, Peshock R, et al. Activation and functional significance of the renin-angiotensin system in mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor // Circulation. - 2003. - vol.108. - p.598-604.

56.Sivasubramanian N, Coker ML, Kurrelmeyer KM, MacLellan WR, DeMayo FJ, Spinale FG, et al. Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor// Circulation. -2001.-vol. 104. - p.826-831.

57.E1-Menyar AA. Cytokines and myocardial dysfunction: State of the art // J Card Fail. - 2008. - vol. 14. - p.61-74.

58.Francis GS. Tnf-alpha and heart failure. The difference between proof of principle and hypothesis testing // Circulation. - 1999. - vol.99. - p. 32133214.

59.Petersen JW, Felker GM. Inflammatory biomarkers in heart failure // Congest Heart Fail. - 2006. - vol. 12. - p.324-328.

60.Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS, Kramer JM, Braun MM. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist // Ann Intern Med. - 2003. - vol. 138. - p.807-811.

61.Hirota H, Chen J, Betz UA, Rajewsky K, Gu Y, Ross J, Jr., et al. Loss of a gpl30 cardiac muscle cell survival pathway is a critical event in the onset of heart failure during biomechanical stress // Cell. - 1999. - vol. 97. - p. 189198.

62.Ito H, Miller SC, Billingham ME, Akimoto H, Torti SV, Wade R, et al. Doxorubicin selectively inhibits muscle gene expression in cardiac muscle cells in vivo and in vitro// Proc Natl Acad Sci USA. -1990. - vol. 87. p.4275-4279.

63.Smart N, Mojet MH, Latchman DS, Marber MS, Duchen MR, Heads RJ. II-6 induces pi 3-kinase and nitric oxide-dependent protection and preserves mitochondrial function in cardiomyocytes // Cardiovasc Res. - 2006. - 69. -p. 164-177.

64.Yamauchi-Takihara K, Kishimoto T. Cytokines and their receptors in cardiovascular diseases—role of gpl30 signalling pathway in cardiac myocyte growth and maintenance // Int J Exp Pathol. - 2000. - vol.81. - p.l-16.

65.Jacoby JJ, Kalinowski A, Liu MG, Zhang SS, Gao Q, Chai GX, et al. Cardiomyocyte-restricted knockout of stat3 results in higher sensitivity to inflammation, cardiac fibrosis, and heart failure with advanced age. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. - vol.100. - p. 12929-12934.

66.Melendez GC, McLarty JL, Levick SP, Du Y, Janicki JS, Brower GL. Interleukin 6 mediates myocardial fibrosis, concentric hypertrophy, and diastolic dysfunction in rats //Hypertension. - 2010. - vol.56. - p.:225-231.

67.Maass DL, White J, Horton JW. II-1 beta and il-6 act synergistically with tnf-alpha to alter cardiac contractile function after burn trauma // Shock. 2002. --vol.18. -p.:360-366.

68.Sato Y, Takatsu Y, Kataoka K, Yamada T, Taniguchi R, Sasayama S, et al. Serial circulating concentrations of c-reactive protein, interleukin (il)-4, and il-6 in patients with acute left heart decompensation // Clinical cardiology. -1999.-vol.22, p.811-813.

69.Matsumori A, Yamada T, Suzuki H, Matoba Y, Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Br Heart J. - 1994. - vol.72. - p.561-566.

70.Furukawa Y, Kobuke K, Matsumori A. Role of cytokines in autoimmune myocarditis and cardiomyopathy// Autoimmunity. - 2001. - vol.34. - p. 165168.

71.Dai RP, Dheen ST, He BP, Tay SS. Differential expression of cytokines in the rat heart in response to sustained volume overload // Eur J Heart Fail.-2004. - vol. 6.-p.693-703.

72.Zhang ML, Li ZP, Xiao H. [different expressions of inflammatory cytokines in two types of cardiac hypertrophy in rats].// Beijing Da Xue Xue Bao. -2007. vol.39. - p.570-575.

73.Siwik DA, Chang DL, Colucci WS. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha decrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts in vitro. - Circ Res. 2000. -vol.86.-p. 1259-1265.

74.Palmer JN, Hartogensis WE, Patten M, Fortuin FD, Long CS. Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits cardiac fibroblast proliferation in culture // J Clin Invest. - 1995. - vol. 95. - p.2555-2564.

75.Schulz R, Panas DL, Catena R, Moncada S, Olley PM, Lopaschuk GD. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1 beta and tumour necrosis factor-alpha // Br J Pharmacol. - 1995. vol.114. - p.27-34.

76.Afanasyeva M, Wang Y, Kaya Z, Park S, Zilliox MJ, Schofield BH, et al. Experimental autoimmune myocarditis in a/j mice is an interleukin-4-dependent disease with a th2 phenotype // Am J Pathol. - 2001. - vol.159. -p. 193-203.

77.Eriksson U, Kurrer MO, Sebald W, Brombacher F, Kopf M. Dual role of the il-12/ifn-gamma axis in the development of autoimmune myocarditis: Induction by il-12 and protection by ifn-gamma // J Immunol. - 2001. - vol. 167. - p.5464-5469.

78.Bujak M, Frangogiannis NG. The role of tgf-beta signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling // Cardiovasc Res. - 2007. - vol. 74. -p . 184-195.

79.Kania G, Blyszczuk P, Stein S, Valaperti A, Germano D, Dirnhofer S, et al. Heart-infiltrating prominin-l+/cdl33+ progenitor cells represent the cellular source of transforming growth factor beta-mediated cardiac fibrosis in experimental autoimmune myocarditis // Circ Res. - 2009. - vol.105. - p.462-470.

80.73. Phan SH. The myofibroblast in pulmonary fibrosis // Chest. - 2002. -2.- p.286S-289S.

81.Yu Q, Horak K, Larson DF. Role of t lymphocytes in hypertension-induced cardiac extracellular matrix remodeling // Hypertension. - 2006. - vol.48. -p.98-104.

82.Mason JW. Techniques for right and left ventricular endomyocardial biopsy. // Am J Cardiol.- 1978.- vol.41 - p. 887-892.

83.Chow LH, Radio SJ, Sears TD, McManus BM. Insensitivity of right vcular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis // J Am Coll Cardiol. - 1989. - vol. 14. - p.915-920.

84.77. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, Factor SM, Fallon JT, lio JJ, Jr., et al. Myocarditis. A histopathologic definition and classification // Am J Cardiovasc Pathol. - 1987. - vol.1. - p.3-14.

85.78. Hauck AJ, Kearney DL, Edwards WD. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis: Implications for role of sampling error // Mayo Clin Proc. -1989.-vol. 64. - p.1235-1245.

86.Heymans S. Myocarditis and heart failure: Need for better diagnostic, predictive, and therapeutic tools // Eur Heart J. - 2007. - vol.28. - p. 12791280.

87.Angelini A, Crosato M, Boffa GM, Calabrese F, Calzolari V, Chioin R, et al. Active versus borderline myocarditis: Clinicopathological correlates and prognostic implications // Heart. - 2002. vol. 87. - p.210-215.

88.Maisch B, Portig I, Ristic A, Hufnagel G, Pankuweit S. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): On the way to consensus. A status report // Herz. - 2000. - vol.25. - p.200-209.

89.Pankuweit S, Portig I, Eckhardt H, Crombach M, Hufnagel G, Maisch В. Prevalence of viral genome in endomyocardial biopsies from patients with inflammatory heart muscle disease // Herz. - 2000. - vol. 25. - p. 221-226.

90.Масенко В.П., Терещенко C.H., Скворцов A.A., Нарусов О.Ю., Зыков К.А., Белявский Е.А., Щедрина А.Ю. Воспалительная кардиомиопатия: современное состояние проблемы // Терапевтический архив. - 2010.-N 8.- с.62-71.

91.Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, Frustaci A, Jessup M, Kühl U, et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: A scientific statement from the american heart association, the american college of cardiology, and the european society of cardiology // Circulation. - 2007. - vol.116. - p.2216-2233.

92.Maisch В, Pankuweit S. Current treatment options in (peri)myocarditis and inflammatory cardiomyopathy // Herz. - 2012. - vol. 37. - p.644-656.

93.Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J, Holmvang G, Alakija P, Cooper LT, et al. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A jacc white paper // J Am Coll Cardiol. - 2009. - vol.53. - p. 1475-1487.

94.Синицын В. E., Стукалова О. В., Ларина О. М., Терновой С. К. Новые возможности диагностики некоронарогенных поражений миокарда: роль магнитно-резонансной томографии // Креативная кардиология. -№ 1.-2008. - с. 66-73

95. Abdel-Aty Н, Simonetti О, Friedrich MG. T2-weighted cardiovascular magnetic resonance imaging// Journal of magnetic resonance imaging. -2007. - vol.26. - p.452-459.

96.Lakdawala NK, Givertz MM. Dilated cardiomyopathy with conduction disease and arrhythmia // Circulation. - 2010. - vol. 122. - p.527-534.

97.Thomson LE, Kim RJ, Judd RM. Magnetic resonance imaging for the assessment of myocardial viability // Journal of magnetic resonance imaging. - 2004. - vol. 19. - p.771-788.

98.Friedrich MG, Strohm О, Schulz-Menger J, Marciniak H, Luft FC, Dietz R. Contrast media-enhanced magnetic resonance imaging visualizes myocardial changes in the course of viral myocarditis // Circulation. - 1998. vol.97. -p. 1802-1809.

99.Mahrholdt H, Wagner A, Judd RM, Sechtem U, Kim RJ. Delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance assessment of non-ischaemic cardiomyopathies // Eur Heart J. - 2005. - vol. 26. - p. 1461-1474.

100. Yilmaz A, Ferreira V, Klingel К, Kandolf R, Neubauer S, Sechtem U. Role of cardiovascular magnetic resonance imaging (cmr) in the diagnosis of acute and chronic myocarditis // Heart Fail Rev. - 2013. - vol. 18. - p.747-760.

101. Lurz P, Daehnert I, Gutberlet M, Desch S. Renal sympathetic denervation in resistant hypertension late after surgical repair for aortic coarctation // Eur Heart J. - 2013. - vol.34. - p3500.

102. Prochnau D, Kuhnert H, Heyne JP, Figulla HR, Surber R. Cardiac magnetic resonance imaging as a tool to link cardiac conduction disease to myocarditis with minimal left ventricular impairment // Journal of electrocardiology. - 2012. - vol. 45. - p. 161-163.

103. Mahmod M, Karamitsos TD, Suttie JJ, Myerson SG, Neubauer S, Francis JM. Prevalence of cardiomyopathy in asymptomatic patients with left bundle branch block referred for cardiovascular magnetic resonance imaging // The international journal of cardiovascular imaging. - 2012. -vol.28.-p. 1133-1140.

104. Yokokawa M, Tada H, Koyama K, Ino T, Hiramatsu S, Kaseno K, et al. The characteristics and distribution of the scar tissue predict ventricular tachycardia in patients with advanced heart failure // Pacing Clin Electrophysiol. - 2009. - vol.32. - p.314-322.

105. Assomull RG, Prasad SK, Lyne J, Smith G, Burman ED, Khan M, et al. Cardiovascular magnetic resonance, fibrosis, and prognosis in dilated cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. - 2006. - vol. 48. - p. 1977-1985.

106. Scott PA, Rosengarten JA, Curzen NP, Morgan JM. Late gadolinium enhancement cardiac magnetic resonance imaging for the prediction of ventricular tachyarrhythmic events: A meta-analysis // Eur J Heart Fail. -2013.-vol.15.-p.1019-1027.

107. Bergelson JM, Cunningham JA, Droguett G, Kurt-Jones EA, Krithivas A, Hong JS, et al. Isolation of a common receptor for coxsackie b viruses and adenoviruses 2 and 5 // Science. - 1997. - vol.275. - p. 1320-1323.

108. Freimuth P, Philipson L, Carson SD. The coxsackievirus and adenovirus receptor // Curr Top Microbiol Immunol. - 2008. - vol.323. -p67-87.

109. Asher DR, Cerny AM, Weiler SR, Horner JW, Keeler ML, Neptune MA, et al. Coxsackievirus and adenovirus receptor is essential for cardiomyocyte development // Genesis. - 2005. vol.42. - p.77-85.

110. Fechner H, Noutsias M, Tschoepe C, Hinze K, Wang X, Escher F, et al. Induction of coxsackievirus-adenovirus-receptor expression during myocardial tissue formation and remodeling: Identification of a cell-to-cell contact-dependent regulatory mechanism // Circulation. - 2003. - vol. 107. -p.876-882.

111. Lisewski U, Shi Y, Wrackmeyer U, Fischer R, Chen C, Schirdewan A, et al. The tight junction protein car regulates cardiac conduction and cell-cell communication // J Exp Med. - 2008. - vol.205. - p.2369-2379.

112. Lim BK, Xiong D, Dorner A, Youn TJ, Yung A, Liu TI, et al. Coxsackievirus and adenovirus receptor (car) mediates atrioventricular-node function and connexin 45 localization in the murine heart // J Clin Invest. -2008. - vol.118. - p.2758-2770.

113. Coyne CB, Bergelson JM. Car: A virus receptor within the tight junction // Adv Drug Deliv Rev. - 2005. - vol.57. - p.869-882.

114. Noutsias M, Fechner H, de Jonge H, Wang X, Dekkers D, Houtsmuller AB, et al. Human coxsackie-adenovirus receptor is colocalized with integrins alpha(v)beta(3) and alpha(v)beta(5) on the cardiomyocyte sarcolemma and upregulated in dilated cardiomyopathy: Implications for cardiotropic viral infections // Circulation. - 2001. - vol.104. - p.275-280.

115. Perriard JC, Hirschy A, Ehler E. Dilated cardiomyopathy: A disease of the intercalated disc? //Trends Cardiovasc Med. - 2003. - vol.13. - p.30-38.

116. Tomaselli GF, Beuckelmann DJ, Calkins HG, Berger RD, Kessler PD, Lawrence JH, et al. Sudden cardiac death in heart failure. The role of abnormal repolarization// Circulation. - 1994. vol.90. - p.2534-2539.

117. Marsman RF, Bezzina CR, Freiberg F, Verkerk AO, Adriaens ME, Podliesna S, et al. Coxsackie and adenovirus receptor (car) is a modifier of

cardiac conduction and arrhythmia vulnerability in the setting of myocardial ischemia // J Am Coll Cardiol. - 2013. - vol. 63 (6) - p. 549-59.

118. Kaikkonen KS, Kortelainen ML, Linna E, Huikuri HV. Family history and the risk of sudden cardiac death as a manifestation of an acute coronary event. //Circulation. - 2006. - vol. 114. - p. 1462-1467.

119. Bezzina CR, Pazoki R, Bardai A, Marsman RF, de Jong JS, Blom MT, et al. Genome-wide association study identifies a susceptibility locus at 21q21 for ventricular fibrillation in acute myocardial infarction // Nat Genet. -2010.-vol.42.-p.688-691.

120. Knowlton KU. Cvb infection and mechanisms of viral cardiomyopathy. // Curr Top Microbiol Immunol. - 2008. - vol.323. - p.315-335.

121. Yuen S, Smith J, Caruso L, Balan M, Opavsky MA. The coxsackie-adenovirus receptor induces an inflammatory cardiomyopathy independent of viral infection // J Mol Cell Cardiol. - 2011. - vol.50. - p.826-840.

122. Shi Y, Fukuoka M, Li G, Liu Y, Chen M, Konviser M, et al. Regulatory t cells protect mice against coxsackievirus-induced myocarditis through the transforming growth factor beta-coxsackie-adenovirus receptor pathway // Circulation. - 2010. - vol.121. - p.2624-2634.

123. Tatrai E, Bedi K, Kovalszky I, Hartyanszky I, Laszik A, Acsady G, et al. No mutation but high mrna expression of coxsackie-adenovirus receptor was observed in both dilated and ischemic cardiomyopathy // Forensic Sci Int. - 2011. -vol. 212. -p47-50.

124. Kaur T, Mishra B, Saikia UN, Sharma M, Bahl A, Ratho RK. Expression of coxsackievirus and adenovirus receptor and its cellular localization in myocardial tissues of dilated cardiomyopathy // Exp Clin Cardiol. - 2012. vol. 17. - pi83-186.

125. Othman M, Labelle A, Mazzetti I, Elbatarny HS, Lillicrap D. Adenovirus-induced thrombocytopenia: The role of von willebrand factor

and p-selectin in mediating accelerated platelet clearance // Blood. 2007. -vol. 109. p.2832-2839.

126. de Almeida AJ, Campos-de-Magalhaes M, Brandao-Mello CE, de Oliveira RV, Yoshida CF, Lampe E. Detection of hepatitis с virus in platelets: Evaluating its relationship to viral and host factors // Hepato-gastroenterology. - 2007. - vol.54. - p.964-968.

127. Youssefian T, Drouin A, Masse JM, Guichard J, Cramer EM. Host defense role of platelets: Engulfment of hiv and staphylococcus aureus occurs in a specific subcellular compartment and is enhanced by platelet activation // Blood. - 2002. - vol.99. - p.4021-4029.

128. Semple JW, Italiano JE, Jr., Freedman J. Platelets and the immune continuum //Nature reviews. Immunology. - 2011. - vol.11. - 264-274.

129. Vieira-de-Abreu A, Campbell RA, Weyrich AS, Zimmerman GA. Platelets: Versatile effector cells in hemostasis, inflammation, and the immune continuum // Seminars in immunopathology. - 2012. - vol. 34.- p.5-30.

130. Weyrich AS, Zimmerman GA. Platelets: Signaling cells in the immune continuum // Trends in immunology. - 2004. - vol.25. - p.489-495.

131. Бибилашвили Р.Ш., Сидорова M.B., Молокоедов A.C., Беспалова Ж.Д., Бочаров Э.В., Ефремов Е.Е., Шарф Т.В., Рогова М.М., Миронова Н.А., Зыков К.А., Голицын С.П. Новый конформационный пептидный антиген, моделирующий иммунодоминантный эпитоп 2-й внеклеточной петли pi-адренорецептора. Компьютерное моделирование, синтез, изучение пространственной структуры // Биоорганическая химия. - 2013. - том 39. - № 6. - с.658-670.

132. Cerqueira MD,. W.N., Dilsizian V, et al, Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart: a statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee

of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association //Circulation. - 2002. Vol. 105, № 4. - P.539-542.

133. Strain JE, Grose RM, Factor SM, Fisher JD. Results of endomyocardial biopsy in patients with spontaneous ventricular tachycardia but without apparent structural heart disease// Circulation. - 1983. - vol.68. -p.l 171-1181.

134. Sugrue DD, Holmes DR, Jr., Gersh BJ, Edwards WD, McLaran CJ, Wood DL, et al. Cardiac histologic findings in patients with life-threatening ventricular arrhythmias of unknown origin // J Am Coll Cardiol. - 1984. -vol.4. - p.952-957.

135. Abdel-Aty H, Schulz-Menger J. Cardiovascular magnetic resonance t2-weighted imaging of myocardial edema in acute myocardial infarction // Recent patents on cardiovascular drug discovery. - 2007. - vol.2. - p.63-68.

136. Schulz-Menger J, Maisch B, Abdel-Aty H, Pankuweit S. Integrated biomarkers in cardiomyopathies: Cardiovascular magnetic resonance imaging combined with molecular and immunologic markers—a stepwise approach for diagnosis and treatment // Herz. - 2007.- vol.32. - p.458-472.

137. Rottgen R, Christiani R, Freyhardt P, Gutberlet M, Schultheiss HP, Hamm B, et al. Magnetic resonance imaging findings in acute myocarditis and correlation with immunohistological parameters // European radiology. -2011. - vol. 21. - p.1259-1266.

138. Gutberlet M, Spors B, Thoma T, Bertram H, Denecke T, Felix R, et al. Suspected chronic myocarditis at cardiac mr: Diagnostic accuracy and association with immunohistologically detected inflammation and viral persistence //Radiology. - 2008. - vol.246. - p.401-409.

139. Francone M, Chimenti C, Galea N, Scopelliti F, Verardo R, Galea R, et al. Cmr sensitivity varies with clinical presentation and extent of cell necrosis in biopsy-proven acute myocarditis // JACC. Cardiovascular imaging. - 2014. - vol.7. - p.254-263.

140. Lurz P, Eitel I, Klieme B, Luecke C, de Waha S, Desch S, et al. The potential additional diagnostic value of assessing for pericardial effusion on cardiac magnetic resonance imaging in patients with suspected myocarditis // European heart journal cardiovascular Imaging. - 2014. - vol. 15(6). -p.643-50.

141. Dawson DK, Hawlisch K, Prescott G, Roussin I, Di Pietro E, Deac M, et al. Prognostic role of cmr in patients presenting with ventricular arrhythmias // JACC. Cardiovascular imaging. - 2013. - vol.6. - p.335-344.

142. Fernandez-Armenta J, Berruezo A, Mont L, Sitges M, Andreu D, Silva E, et al. Use of myocardial scar characterization to predict ventricular arrhythmia in cardiac resynchronization therapy // Europace. - 2012. - vol. 14. - p.1578-1586.

143. Mavrogeni S, Petrou E, Kolovou G, Theodorakis G, Iliodromitis E. Prediction of ventricular arrhythmias using cardiovascular magnetic resonance // European heart journal cardiovascular Imaging. - 2013. - vol.14. - p.518-525.

144. Mehta D, Curwin J, Gomes J A, Fuster V. Sudden death in coronary artery disease: Acute ischemia versus myocardial substrate // Circulation. -1997. vol.96.-p.3215-3223.

145. Myerburg RJ. Sudden cardiac death: Exploring the limits of our knowledge // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2001. - vol.12. -p.369-381.

146. Sweeney MO. Sudden death in heart failure associated with reduced left ventricular function: Substrates, mechanisms, and evidence-based management, part i // Pacing Clin Electrophysiol. - 2001. - vol. 24. - p. 871888.

147. Bello D, Fieno DS, Kim RJ, Pereles FS, Passman R, Song G, et al. Infarct morphology identifies patients with substrate for sustained ventricular tachycardia // J Am Coll Cardiol. - 2005. - vol.45. - p. 1104-1108.

148. Heidary S, Patel H, Chung J, Yokota H, Gupta SN, Bennett MV, et al. Quantitative tissue characterization of infarct core and border zone in patients with ischemic cardiomyopathy by magnetic resonance is associated with future cardiovascular events // J Am Coll Cardiol. - 2010. - vol. 55. -p.2762-2768.

149. Roes SD, Borleffs CJ, van der Geest RJ, Westenberg JJ, Marsan NA, Kaandorp TA, et al. Infarct tissue heterogeneity assessed with contrast-enhanced mri predicts spontaneous ventricular arrhythmia in patients with ischemic cardiomyopathy and implantable cardioverter-defibrillator // Circulation. Cardiovascular imaging. - 2009. - vol.2. - p. 183-190.

150. Yan AT, Shayne AJ, Brown KA, Gupta SN, Chan CW, Luu TM, et al. Characterization of the peri-infarct zone by contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging is a powerful predictor of post-myocardial infarction mortality // Circulation. - 2006. - vol.114. - p.32-39.

151. Nagatomo Y, Yoshikawa T, Kohno T, Yoshizawa A, Baba A, Anzai T, et al. A pilot study on the role of autoantibody targeting the betal-adrenergic receptor in the response to beta-blocker therapy for congestive heart failure // J Card Fail. - 2009. - vol.15. - p.224-232.

152. Shamim W, Yousufuddin M, Cicoria M, Gibson DG, Coats AJ, Henein MY. Incremental changes in qrs duration in serial ecgs over time identify high risk elderly patients with heart failure // Heart. - 2002. - vol. 88.-p.47-51.

153. Vernooy K, Verbeek XA, Peschar M, Prinzen FW. Relation between abnormal ventricular impulse conduction and heart failure // J Interv Cardiol. - 2003. - vol.16. - p.557-562.

154. Zannad F, Huvelle E, Dickstein K, van Veldhuisen DJ, Stellbrink C, Kober L, et al. Left bundle branch block as a risk factor for progression to heart failure // Eur J Heart Fail. - 2007. vol. 9. - p.7-14.

155. Blanc JJ, Fatemi M, Bertault V, Baraket F, Etienne Y. Evaluation of left bundle branch block as a reversible cause of non-ischaemic dilated cardiomyopathy with severe heart failure. A new concept of left ventricular dyssynchrony-induced cardiomyopathy // Europace. - 2005. - vol. 7. - p.604-610.

156. 145. Clancy RM, Backer CB, Yin X, Kapur RP, Molad Y, Buyon JP. Cytokine polymorphisms and histologic expression in autopsy studies: Contribution of tnf-alpha and tgf-beta 1 to the pathogenesis of autoimmune-associated congenital heart block // J Immunol. - 2003. - vol. 171. - p.3253-3261.

157. 146. Clancy RM, Kapur RP, Molad Y, Askanase AD, Buyon JP. Immunohistologic evidence supports apoptosis, igg deposition, and novel macrophage/fibroblast crosstalk in the pathologic cascade leading to congenital heart block // Arthritis Rheum. - 2004. - vol. 50. - p. 173-182.

158. Miranda ME, Tseng CE, Rashbaum W, Ochs RL, Casiano CA, Di Donato F, et al. Accessibility of ssa/ro and ssb/la antigens to maternal autoantibodies in apoptotic human fetal cardiac myocytes // J Immunol. -1998.-vol.161 -p.5061-5069.

159. Miranda-Carus ME, Askanase AD, Clancy RM, Di Donato F, Chou TM, Libera MR, et al. Anti-ssa/ro and anti-ssb/la autoantibodies bind the surface of apoptotic fetal cardiocytes and promote secretion of tnf-alpha by macrophages // J Immunol. - 2000. - vol.165. - p.5345-5351.

160. Moak JP, Barron KS, Hougen TJ, Wiles HB, Balaji S, Sreeram N, et al. Congenital heart block: Development of late-onset cardiomyopathy, a previously underappreciated sequela // J Am Coll Cardiol. - 2001. - vol.37. -p.23 8-242.

161. Li RK, Li G, Mickle DA, Weisel RD, Merante F, Luss H, et al. Overexpression of transforming growth factor-betal and insulin-like growth

factor-i in patients with idiopathic hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. - 1997. - vol.96. - p.874-881.

162. Pauschinger M, Knopf D, Petschauer S, Doerner A, Poller W, Schwimmbeck PL, et al. Dilated cardiomyopathy is associated with significant changes in collagen type i/iii ratio// Circulation. -1999. vol. 99. -p.2750-2756.

163. Bhambi B, Eghbali M. Effect of norepinephrine on myocardial collagen gene expression and response of cardiac fibroblasts after norepinephrine treatment // Am J Pathol. - 1991. - vol.139. - pll31-l 142.

164. Wunsch M, Sharma HS, Markert T, Bernotat-Danielowski S, Schott RJ, Kremer P, et al. In situ localization of transforming growth factor beta 1 in porcine heart: Enhanced expression after chronic coronary artery constriction//J Mol Cell Cardiol. - 1991. - vol.23. - p. 1051-1062.

165. Villarreal FJ, Dillmann WH. Cardiac hypertrophy-induced changes in mrna levels for tgf-beta 1, fibronectin, and collagen // The American journal of physiology. - 1992. - vol.262. - p.H1861-1866.

166. Kaur K, Zarzoso M, Ponce-Balbuena D, Guerrero-Serna G, Hou L, Musa H, et al. Tgf-betal, released by myofibroblasts, differentially regulates transcription and function of sodium and potassium channels in adult rat ventricular myocytes // PloS one. - 2013. vol.8 - p. e55391.

167. Lotze U, Egerer R, Gluck B, Zell R, Sigusch H, Erhardt C, et al. Low level myocardial parvovirus bl9 persistence is a frequent finding in patients with heart disease but unrelated to ongoing myocardial injury // J Med Virol. -2010/-vol.82, p. 1449-1457.

168. Moimas S, Zacchigna S, Merlo M, Buiatti A, Anzini M, Dreas L, et al. Idiopathic dilated cardiomyopathy and persistent viral infection: Lack of association in a controlled study using a quantitative assay // Heart Lung Circ. - 2012. vol.21. - p.787-793.

169. Stewart GC, Lopez-Molina J, Gottumukkala RV, Rosner GF, Anello MS, Hecht JL, et al. Myocardial parvovirus bl9 persistence: Lack of association with clinicopathologic phenotype in adults with heart failure // Circ Heart Fail. - 2011. - vol. 4. - p.71-78.

170. Severs NJ, Bruce AF, Dupont E, Rothery S. Remodelling of gap junctions and connexin expression in diseased myocardium// Cardiovasc Res. - 2008. - vol. 80. p.9-19.

171. Fairweather D, Rose NR. Inflammatory heart disease: A role for cytokines // Lupus. - 2005. - vol.14, p.646-651.

172. Erdogan D, Tayyar S, Icli A, Uysal BA, Varol E, Ozaydin M, et al. Elevated mean platelet volume is associated with impaired coronary microvascular function in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Platelets. - 2012. - vol.23. - p. 177-183.

173. Liu Q, Su XJ, Yu Y, Liu YL. Correlation between virus persistent infection and cardic function in patients with dilated cardiomyopathy// J Zhejiang Univ Sci B. - 2013. - vol. 14(8). - p.749-53.

174. Bruning A, Runnebaum IB. Car is a cell-cell adhesion protein in human cancer cells and is expressionally modulated by dexamethasone, tnfalpha, and tgfbeta // Gene therapy. - 2003. - vol.10. - p. 198-205.