Связь аутоантител к β1-адренорецептору с желудочковыми нарушениями ритма сердца у больных с ишемической болезнью сердца, дилатационной кардиомиопатией и без органического заболевания сердечно-сосудистой системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Костюкевич Марина Валентиновна

• Костюкевич Марина Валентиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Костюкевич Марина Валентиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. р1-адренорецепторы

1.3. Аутоантитела к Р1 - АР

1.4. Роль факторов воспаления и фиброза в развитии ЖНРС у пациентов с

сердечно-сосудистыми заболеваниями различной этиологии

1.4. Методы оценки Р-адренорецепторов и аутоантител к Р1-АР

1.6. Заключение

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Критерии исключения из исследования

2.2. Формирование групп пациентов

2.3. Характеристика сформированных групп пациентов

2.4. Специальные методы исследования

2.4.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета

2.4.2. Определение относительной активности связывания Р1-АР на

лимфоцитах человека

2.4.3. Исследование уровня аутоантител к Р1-АР

2.4.3.1. Иммуноферментный анализ с использованием клеток

2.4.3.2. Иммуноферментный анализ с использованием пептидов

2.5. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Результаты эхокардиографии у пациентов различных групп и

здоровых добровольцев

3.2. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов различных

групп и здоровых добровольцев

3.3. Связь показателей инструментального обследования (Эхо-КГ и ХМ-ЭКГ) у пациентов различных групп

3.4. Результаты оценки показателей клеточного и гуморального иммунного ответа

3.5. Результаты определения уровня аутоантител к Р1 - АР

3.5.1. Результаты определения уровня аутоантител к Р1 - АР методом ИФА с использованием пептидов Р8 и Р25

3.5.2. Результаты определения уровня аутоантител к Р1-АР методом ИФА с

использованием клеток

3.6. Группа пациентов с идиопатическими ЖНРС

3.6.1. Сравнительный анализ пациентов с идиопатическими ЖНРС со

здоровыми добровольцами

3.6.2. Связь между характеристиками ЛЖ по данным Эхо-КГ и показателями клеточного и гуморального иммунного ответа

3.6.3. Связь между выраженностью ЖНРС и показателями клеточного и

гуморального иммунного ответа

3.6.4. Связь между уровнем аутоантител к ßl-АР и клеточным и гуморальным иммунным ответом

3.6.5. Определение относительной активности связывания ß-АР на

лимфоцитах человека

3.6.5.1. Определение относительной активности связывания ß-АР исходно без лечения

и оценка связи между уровнем аутоантител к ß1 -АР и выраженностью ЖНРС

3.6.5.2. Определение относительной активности связывания ß-АР и экспрессии гена ADRB1 в динамике без лечения и на фоне терапии бисопрололом

3.7. Группа пациентов с ДКМП

3.7.1. Сравнение со здоровыми добровольцами

3.7.2. Связь манифестации ДКМП с предшествующими перенесенными

инфекционными заболеваниями

3.7.3. Связь между размерами ЛЖ по данным Эхо-КГ и показателями

клеточного и гуморального иммунного ответа

3.7.4. Связь между выраженностью ЖНРС и показателями клеточного и

гуморального иммунного ответа

3.7.5. Связь между уровнем аутоантител к ßl-АР и клеточным и гуморальным иммунным ответом

3.7.6. Связь между наличием отсроченного контрастирования по данным МРТ

сердца и уровнем аутоантител к ßl-АР

3.8. Группы пациентов с ИБС с и без ЖНРС

3.9. Группа пациентов с ИБС и ЖНРС

3.9.1. Связь между размерами ЛЖ, ФВ ЛЖ и показателями гуморального

иммунного ответа

3.9.2. Связь между выраженностью ЖНРС и показателями клеточного и

гуморального иммунного ответа

3.9.3. Связь между уровнем аутоантител к ßl-АР и показателями клеточного и

гуморального иммунного ответа

3.10. Группа пациентов с ИБС без ЖНРС

3.10.1. Связь между размерами ЛЖ, ФВ ЛЖ и показателями клеточного и

гуморального иммунного ответа

3.10.2. Связь между уровнем аутоантител к ßl-АР и показателями клеточного и гуморального иммунного ответа

3.11. Объединенная группа пациентов с ИБС и её анализ в зависимости от перенесенного в анамнезе инфаркта миокарда

3.11.1. Пациенты с ИБС и ПИКС

3.11.2. Пациенты с ИБС без ПИКС

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Обсуждение результатов, полученных при исследовании клеточного иммунного ответа пациентов различных групп

4.2. Обсуждение результатов, полученных при исследовании гуморальных

факторов иммунного ответа пациентов различных групп

4.3. Обсуждение результатов измерения уровня аутоантител к ßl-АР методом

ИФА с использованием пептидов и клеток у пациентов различных групп

4.3.1. Обсуждение результатов измерения уровня аутоантител к ßl -АР у

пациентов различных групп методом ИФА с использованием пептидов

4.3.2. Обсуждение результатов измерения уровня аутоантител к ßl-АР у

пациентов различных групп методом ИФА с использованием клеток

4.4. Обсуждение результатов анализа связи уровня аутоантител к ßl -АР с

другими лабораторными и инструментальными показателями у пациентов различных групп

4.5. Обсуждение результатов оценки относительной активности связывания

ßl -адренорецептора у пациентов с идиопатическими ЖНРС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО - аорта

АР - адренорецептор

АТ - антитело

АТ к ДНК денат. - антитела к денатурированной ДНК

АТ к ДНК нат. - антитела к нативной ДНК

АТ к КЛ IgG - антитела к кардиолипину класса IgG

АТ к КЛ IgM - антитела к кардиолипину класса IgM

АТ к миокарду - антитела к миокарду

ВСС - внезапная сердечная смерть

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИФА - иммуноферментный анализ

ИЛ - интерлейкин

КВД - кардиовертер-дефибриллятор

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка ЛП - левое предсердие

Макс. кол-во компл. в составе ЖТ - максимальное количество комплексов, входящих в состав пробежки желудочковой тахикардии

Макс. ЧСЖ во время ЖТ - максимальная частота сокращений желудочков во время ЖТ

МРТ - магнитно-резонансная томография

ММП - матриксная металлопротеиназа

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

НРС - нарушения ритма сердца

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТИМП - тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФК по NYHA - функциональный класс согласно Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИК 3% - циркулирующие иммунные комплексы 3%

ЦИК 4% - циркулирующие иммунные комплексы 4%

ЧСС макс - максимальная частота сердечных сокращений за сутки

ЧСС мин - минимальная частота сердечных сокращений за сутки

ЧСС ср - средняя частота сердечных сокращений за сутки

ЧСЖ - частота сокращения желудочков

Эхо-КГ - эхокардиография

С1 - С1 компонент комплемента

С3 - С3 компонент комплемента

С4 - С4 компонент комплемента

CD19+ - В-лимфоциты

CD3+ -Т-лимфоциты

CD3+CD(16+56) ^Ж-клетки

CD3+CD25+ - лимфоциты, несущие рецептор к интерлейкину-2 CD3+CD4+ -Т-хелперы

CD3+CD50+ - лимфоциты, несущие молекулу межклеточной адгезии CD3+CD8+ - цитотоксические Т-лимфоциты CD3+CD95+ - лимфоциты, несущие Fas-рецептор CD3+HLA-DR+ - активированные Т-лимфоциты CD3-CD(16+56) - Ж-клетки

CD3-HLA-DR+ - активированные В-лимфоциты и КК-клетки

CD4+/CD8+ - иммунорегуляторный индекс

CD50+ - молекула адгезии

IgA - иммуноглобулин А

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин М

NT-Pro-BNP - ^концевой натрийуретический пептид Р1-АР - в1-адренорецептор

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь аутоантител к β1-адренорецептору с желудочковыми нарушениями ритма сердца у больных с ишемической болезнью сердца, дилатационной кардиомиопатией и без органического заболевания сердечно-сосудистой системы»

Актуальность темы исследования.

Нарушения ритма сердца (НРС) являются одной из главных причин заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии в развитых странах [1]. В большинстве случаев можно определить причину, лежащую в основе развития аритмии. Однако в 10-30% случаев даже при тщательном клинико-инструментальном обследовании выявить такую причину не удается. В таких случаях аритмию принято называть «идиопатической» [2]. Отсутствие установленного фактора возникновения или поддержания аритмии существенно осложняет процесс лечения, нередко препятствуя достижению его положительных результатов, что значительно ухудшает качество жизни пациентов.

В последние годы появились указания на то, что нарушения иммунной системы являются одним из патофизиологических механизмов, способствующих развитию желудочковых нарушений ритма сердца (ЖНРС). К ним относятся и аутоиммунные процессы, приводящие к образованию антител к кардиомиоцитам и их различным структурам, в том числе - ко второй внеклеточной петле Р1-адренорецептора (Р1-АР). Аутоантитела к Р1-АР могут встречаться при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) аутоантитела к Р1-АР выявляются в 10% случаев, а у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) в 30-50%случаев. Freedman и Lefkowits в 2004 г. предположили, что аутоиммунная атака, направленная на Р1-АР миокарда, может быть фактором развития ДКМП [3]. Кроме этого, по результатам ряда работ среди пациентов с ДКМП высокий титр аутоантител к Р1-АР коррелирует с риском развития ЖНРС и внезапной смерти вне зависимости от фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и, наряду с ее снижением менее 30%, может быть предиктором внезапной сердечной смерти [4]. Высокий титр аутоантител к Р1-АР был также обнаружен у пациентов с ЖНРС без органической патологии сердца. СЫа1е с соавт. в своих работах при сравнении с группой здоровых добровольцев выявили более высокий уровень аутоантител к Р1-АР у пациентов с первичными ЖНРС (примерно у 50% пациентов) [5].

Способность аутоантител к Р1-АР вызывать электрофизиологические изменения в кардиомиоцитах была подтверждена в экспериментальных работах: при добавлении аутоантител к Р1-АР отмечалось резкое повышение кальциевого тока через кальциевые каналы Ь-типа, удлинение потенциала действия, развитие ранних и поздних постдеполяризаций [6]. Также было показано, что иммунизация животных пептидом, соответствующим второй внеклеточной петле Р1-АР, приводит не только к образованию специфичных аутоантител и электрофизиологическим изменениям (удлинению интервала QT, уменьшению калиевого тока

и возникновению ранних постдеполяризаций), но и развитию эпизодов устойчивой желудочковой тахикардии [7].

С учетом возможных электрофизиологических эффектов данных аутоантител, очень высока актуальность оценки их уровня у пациентов с НРС. Несмотря на множество попыток, до сих пор в мире не удалось создать доступных и надежных диагностических наборов. В большинстве исследований в основе методик для оценки уровня аутоантител к pi-АР используются синтетические пептиды, соответствующие участкам второй внеклеточной петли pi-АР, которые, однако, не обладают конформационными характеристиками нативного рецептора. В 2012 г. Holthoff и соавт. разработали метод определения данных аутоантител, основанный на принципе конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием в качестве твердофазного носителя культуры клеток, трансфицированных геном Р1-АР человека и экспрессирующих на своей поверхности рекомбинантный pi-АР в нативной конформации, что является принципиально важным [8]. В последние годы метод конкурентного ИФА с использованием клеток, трансфицированных pi-АР, был разработан и в Институте экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России [9]. Оценка уровня аутоантител к pi-АР данным методом, наряду с применением ИФА с использованием пептидов, может позволить провести сравнительный анализ результатов, полученных при использовании двух принципиально различных методик. Ранее сопоставление результатов, полученных в различных экспериментальных и клинических исследованиях, было затруднительно в связи с тем, что в каждой работе использовались различные методологические подходы. Кроме этого, в большинстве исследований основное внимание уделяется уровню аутоантител к pi-АР у пациентов с ДКМП, тогда как данных относительно их уровня и участия в развитии другой сердечно-сосудистой патологии, в том числе ЖНРС, накоплено недостаточно.

Кроме аутоиммунных механизмов, в патогенезе ЖНРС могут участвовать различные факторы воспаления и фиброза. Так, факторы воспаления могут влиять на электрофизиологические процессы: способствовать появлению повышенного автоматизма, триггерной активности и формированию re-entry, что в совокупности приводит к развитию НРС, в том числе жизнеугрожающих [10, 11, 12, 13]. Наличие фиброза миокарда также предрасполагает к формированию re-entry, возникновению триггерной активности в миокарде желудочков, в связи с чем в настоящее время рассматривается в качестве независимого предиктора внезапной сердечной смерти (ВСС) и развития ЖНРС у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в частности ДКМП [14, 15, 16].

Необходимо отметить, что аутоиммунные механизмы, процессы воспаления и фиброза тесно связаны между собой. Регуляция баланса между ними, реализуемая посредством

различных клеточных и гуморальных факторов, очень сложна и не до конца изучена. В частности, имеются данные о наличии связи между аутоантителами к Р1-АР, элементами клеточного иммунного ответа и фибробластами: показано, что аутоантитела к Р1-АР способствуют пролиферации Т-лимфоцитов [17] и стимулируют пролиферацию фибробластов миокарда [18]. Являясь мишенью для воздействия аутоантител, Р1-АР играют важную роль. На поверхности лимфоцитов Р1-АР опосредуют процессы активации клеток, их миграцию и продукцию антител [19], а активация Р1-АР на фибробластах может приводить к повышению уровня матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) [20].

В связи с этим, наряду с определением уровня аутоантител к Р1 -АР, для оценки их места в развитии ЖНРС важным является одновременное исследование факторов воспаления и фиброза, а также клеточного статуса. Все вышеперечисленное объясняет актуальность темы настоящей работы и послужило предпосылкой для формулировки цели и задач исследования.

Цель исследования

Изучить связь между уровнем аутоантител к р1-адренорецептору и количественными характеристиками желудочковых нарушений ритма сердца у больных с ишемической болезнью сердца, дилатационной кардиомиопатией и у больных без органического заболевания сердечнососудистой системы.

Задачи исследования

1. Определить и сопоставить уровень аутоантител к Р1-АР с применением различных методов: иммуноферментного анализа с использованием клеток и пептидов у больных с ЖНРС при ишемической болезни сердца, ДКМП, а также при отсутствии органического заболевания сердечно-сосудистой системы.

2. Определить относительную активность связывания Р1-АР на клетках периферической крови радиолигандным методом с использованием йодоцианопиндолола у больных с идиопатическими ЖНРС.

3. Определить показатели клеточного и гуморального иммунного ответа и сопоставить их с уровнем аутоантител к Р1-АР у больных с ЖНРС при ишемической болезни сердца, ДКМП, а также при отсутствии органического заболевания сердечно-сосудистой системы.

4. Сопоставить показатели аутореактивности с количественными характеристиками желудочковой эктопической активности у больных с ЖНРС при ишемической болезни сердца, ДКМП, а также при отсутствии органического заболевания сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна работы

Впервые использован новый разработанный метод конкурентного иммуноферментного анализа с использованием клеток, экспрессирующих Р1-АР, с помощью которого проведена оценка уровня аутоантител к Р1-АР у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца при ишемической болезни сердца, ДКМП и у пациентов без органического заболевания сердечно-сосудистой системы.

Впервые проведено сопоставление результатов, полученных методом иммуноферментного анализа с использованием клеток и с использованием пептидов, соответствующих участкам второй внеклеточной петли Р1-АР (Р8 и Р25), у данных категорий пациентов.

Впервые установлено, что уровень IgG3, определенный методом ИФА с использованием пептидов Р8 и Р25 достоверно выше у пациентов с ДКМП по сравнению со здоровыми добровольцами.

Впервые у пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма при помощи радиолигандного метода с использованием [125Ц-цианопиндолола сердца была показана принципиальная возможность оценки относительной активности связывания Р1 -АР на лимфоцитах периферической крови человека и в зависимости от ее значения проанализирован уровень аутоантитела к Р1-АР.

У пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма при применении метода конкурентного иммуноферментного анализа с использованием клеток впервые был выявлен достоверно более низкий уровень аутоантитела к Р1-АР по сравнению со здоровыми добровольцами. Кроме этого установлено, что у пациентов с идиопатическими ЖНРС и относительной активностью связывания Р1-АР выше порогового уровня (500 имп./мин.) имеется отрицательная корреляционная связь между уровнем аутоантител к Р1 -АР и одиночной желудочковой экстрасистолией.

Практическая значимость работы

Показано, что применение только метода ИФА с использованием пептидов для оценки общей фракции аутоантител к Р1-АР, с учетом отсутствия достоверных различий между исследованными группами пациентов, в клинической практике нецелесообразно. Для оценки уровня аутоантител к Р1-АР у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца различной этиологии, в частности у пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма, а также у пациентов с ДКМП, может быть применен метод ИФА с использованием клеток. Выявление значительного снижения или повышения уровня

аутоантител к ßl-АР у данных категорий пациентов указывает на участие аутоиммунных механизмов в развитии заболевания, что требует проведения более углубленного иммунологического обследования и может послужить предпосылкой для включения в комплексное лечение данной категории пациентов иммуномодулирующей терапии или методов иммуноабсорбции.

Внедрение.

Разработанный метод конкурентного иммуноферментного анализа на клетках для определения уровня аутоантител к ßl-АР внедрен в научную и практическую работу Отдела клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма сердца ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Получен Евразийский патент №026837 «Радиолигандный способ количественной оценки рецепторной активности ß-адренорецепторов на поверхности Т-лимфоцитов человека». Подана заявка на патент: "Оптимизированный ген ADRB1opt ßl-адренорецептора человека, оптимизированные гены hHC2367 иКЬС2367 тяжелой и легкой цепей химерного (мышь/человек) рекомбинантного антитела, оптимизированные гены mHC2367 и mLC2367 тяжелой и легкой цепей мышиного рекомбинантного антитела, химерное (мышь/человек) и биотинилированное мышиное рекомбинантные антитела hAB2367 и mAB2367, линия клеток ADL-7A -продуцент рекомбинантного ßl-адренорецептора человека, линия клеток HR12 - продуцент химерного (мышь/человек) рекомбинантного антитела hAB2367, линия клеток MDR1 - продуцент мышиного рекомбинантного антитела mAB2367 и способ конкурентного иммуноферментного анализа для определения аутоантител к ßl-адренорецептору".

Апробация работы.

Материалы доложены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций НИИ Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава России 13 июля 2017 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ (статей - 5, тезисов - 4), из них 2 в журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Получен 1 патент. Подана заявка на 1 патент. Материалы работы представлены на: Московском Конгрессе Кардиологов 2017, Москва, Россия; EHRA Europace Cardiostim 2017, Вена, Австрия; 4th World Congress on Acute Heart Failure, 2017, Париж, Франция.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 252 публикации отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 27 таблиц и 31 рисунок.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ организации.

Диссертационная работа выполнена в рамках прикладного научного исследования «Разработка диагностического набора, основанного на принципе конкурентного иммуноферментного анализа, для определения уровня аутоантител к Р1-адренорецептору у больных с идиопатическими нарушениями ритма и проводимости сердца и при наличии сердечно-сосудистой патологии» по соглашению о предоставлении субсидии от «27» июня 2014 г. № 14.604.21.0068 в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса на 2014-2020 годы». Уникальный идентификатор прикладных научных исследований RFMEFI60414X0068.

Личный вклад автора.

Вклад автора является определяющим и заключается как в выборе темы, постановке целей и задач, так и в непосредственном отборе пациентов в исследование согласно критериям включения и исключения, создании базы данных, статистической обработке результатов, а также анализе и интерпретации полученных данных. Диссертация и автореферат написаны автором лично.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение.

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения от 2014 г. сердечнососудистые заболевания занимают первое место по количеству смертей в год [21]. В структуре сердечно-сосудистой смертности большинство случаев обусловлены внезапной сердечной смертью, наступающей вследствие нарушений ритма и проводимости сердца [1]. В Фрэмингемском исследовании было показано, что у людей со случайно выявленными желудочковыми аритмиями без клинических признаков ИБС риск смерти от всех причин и инфаркта миокарда возрастает в два раза по сравнению с людьми без аритмии [22]. Желудочковые нарушения ритма могут быть первым проявлением тяжелого органического поражения сердца, а также возникать при прогрессировании основного заболевания. Однако, в ряде случаев, они развиваются при отсутствии органического заболевания сердца или какого-либо другого тяжелого сопутствующего заболевания и являются «идиопатическими» [2].

Необходимо отметить, что ЖНРС могут быть не только проявлением сердечнососудистых заболеваний, но и других, в частности аутоиммунных заболеваний [23]. Показано, что риск развития сердечно-сосудистых заболеваний существенно возрастает при различных аутоиммунных заболеваниях [24]. С другой стороны, у пациентов с сердечно-сосудистой патологией даже при отсутствии какого-либо доказанного аутоиммунного заболевания, наблюдается активация воспалительных и аутоиммунных процессов. Большое количество исследований посвящено факторам воспаления у пациентов с ИБС и инфарктом миокарда. У пациентов с ДКМП, как и при других аутоиммунных заболеваниях, также выявляется системное и органоспецифическое воспаление, ассоциация заболевания с вирусными инфекциями, генетическая предрасположенность и корреляция с определенными подтипами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и наличие специфических аутоантител.

Аутоантитела к различным структурам кардиомиоцитов выявляются и при ряде других сердечно-сосудистых заболеваний, таких как нарушения ритма и проводимости сердца, сердечная недостаточность, миокардиты, ревматизм, идиопатические персистирующие перикардиты и атеросклероз [25]. Аутоантитела могут взаимодействовать с цитоплазматическими и эндоплазматическими антигенами - рецепторными структурами, сократительными белками и другими клеточными и митохондриальными антигенами (тропонином, тяжелыми цепями миозина, М2-холинорецептором и ßl-АР, Na/K- АТФазой и др.). В последние годы большое внимание стало уделяться изучению аутоантител ко второй внеклеточной петле ß1 -АР, в частности при ДКМП [26, 4].

Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие стимулирующих аутоантител ко второй внеклеточной петле ßl-АР в сыворотке пациентов с ДКМП ассоциировано с более

низкой фракцией выброса левого желудочка, увеличением риска развития желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти (ВСС) и частотой осложнений [27, 28].

Развитие воспалительных и аутоиммунных реакций, в частности образование аутоантител к кардиомиоцитам и их структурам, может являться одним из патофизиологических механизмов развития ЖНРС, в том числе идиопатических. Однако до настоящего времени роль аутоантител к pi-АР в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний остается малоизученной. Отчасти это может быть обусловлено отсутствием адекватных диагностических возможностей для оценки их уровня.

Кроме этого, большинство исследований посвящено оценке уровня аутоантител к pi -АР у пациентов с ДКМП. Имеется лишь ограниченное число работ, направленных на определение уровня аутоантител к pi-АР у пациентов с идиопатическими аритмиями [29, 30], и практически отсутствуют работы, посвященные изучению роли аутоантител к pi-АР в развитии ЖНРС различной этиологии.

Для понимания механизма действия аутоантител к pi-АР, возможных эффектов, оказываемых на кардиомиоциты, и их связи с развитием ЖНРС необходимо рассмотреть строение, регуляцию и функций самих Р-АР, которые являются непосредственной мишенью для данных аутоантител.

1.2. pi-адренорецепторы.

Адренорецепторы, в частности Р-АР, опосредуют адренергическую регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы под влиянием катехоламинов крови. Адренорецепторы сердца, в том числе pi-АР, располагаются преимущественно на наружной мембране кардиомиоцитов, принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком и служат для передачи сигналов внутрь клетки. На кардиомиоцитах экспрессируются все три типа Р-АР (Р1-, Р2- и Р3-АР). В целом, адренорецепторная система является сложной и динамически изменяющейся, а конечный эффект, оказываемый Р-АР, зависит от множества факторов: свойств взаимодействующего с рецепторами вещества (лиганда), длительности его воздействия, уровня экспрессии (количества) рецепторов на поверхности клетки, их сродства к лиганду (аффинности), пространственной структуры (конформации) рецептора и т.д.

Строение Р-АР во многом определяет как конформационные особенности рецептора, так и дальнейшее взаимодействие с лигандом. Все Р-АР имеют схожее строение и состоят из N-концевого домена, 7 трансмембранных а-спиралей, трех внеклеточных (ECI - ECIII), трех внутриклеточных (ICI - ICIII) петель и С-концевого домена. Внеклеточный N-концевой домен обеспечивает стабилизацию конформации рецептора и облегчает его связывание с лигандами [31]. Внеклеточные петли рецептора способствуют поддержанию необходимой

конформационной структуры и играют важную роль в процессе активации рецептора и взаимодействии с лигандом. Так, первая и вторая внеклеточные петли Р1-АР формируют гидрофобный «карман», в области которого происходит связывание с лигандами. Как было показано при помощи исследований с рентгеновской дифракцией Р2-АР человека [32, 33] и Р1-АР индейки [34], трехмерная структура второй внеклеточной петли представляет собой а-спираль. Данная петля соединена с первой внеклеточной петлей посредством дисульфидной S) связи. Известно, что при ДКМП и других сердечно-сосудистых заболеваниях именно вторая внеклеточная петля Р1-АР способна индуцировать продукцию аутоантител, обладающих функциональной активностью [26, 35, 36, 37]. Третья внеклеточная петля также участвует в поддержании необходимой конформационной структуры рецептора и передаче сигнала. С-концевой домен и третья внутриклеточная петля расположены на внутренней поверхности мембраны кардиомиоцитов, имеют несколько областей фосфорилирования и связаны с регуляторными стимулирующими G-белками (Gs- белками), участвуя тем самым в передаче сигнала внутрь клетки (Рисунок 1).

Рисунок 1. Схема строения G-белок-связанного адренорецептора. Воспроизведено из Ji и соавт., 1998 [38].

С точки зрения взаимодействия рецептора с лигандом большое значение имеет и пространственная структура рецептора. Имеются данные о существовании по крайней мере двух различных конформаций pi-АР, взаимодействием с которыми определяются фармакологические свойства лекарственных препаратов - конформации с высокой (high) аффинностью (так называемые P1H-AP) и конформации с низкой (low) аффинностью (P1L-AP) [39]. Все доступные в клинической практике Р-адреноблокаторы ингибируют действие катехоламинов на pi-АР (как селективные, так и неселективные). Тем не менее, было показано, что некоторые препараты этой группы (например, буциндол и пиндолол), блокируют piH-AP, но могут активировать pi-AP в конформации с низкой аффинностью (P1L-AP), оказывая тем

самым симпатомиметическое действие и приводя к кардиостимулирующим эффектам (положительный хроно- и инотропный эффекты), несмотря на блокаду Р1Н-АР. Таким образом, благоприятные эффекты Р-адреноблокаторов уменьшаются, а эффективность лечения может снижаться [40]. Кроме этого пиндолол, активируя Р^-АР, может способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов с ИБС, а длительная стимуляция Р^-АР -ремоделированию левого желудочка с его компенсаторной гипертрофией и дальнейшим развитием сердечной недостаточности [41].

Кроме строения Р-АР и конформационных особенностей, важную роль в реализации их функции могут играть такие факторы, как экспрессия рецепторов на поверхности клеток и аффинность рецепторов к лигандам (как эндогенным, так и лекарственным препаратам). Необходимо отметить, что особенности взаимодействия между лигандом и рецепторами зависит и от особенностей строения и свойств самих лигандов: они могут являться антагонистами, обратными агонистами или физиологическими агонистами Р1-АР. Антагонисты Р1-АР (в т.ч. Р-адреноблокторы) блокируют лиганд-связывающую область, при этом, однако, базальная активность рецептора сохраняется (базальной активностью также обладают не связанные с лигандом Р1-АР). Обратные агонисты не блокируют лиганд-связывающие области рецептора, но приводят к конформационным изменениям, которые делают невозможным связывание рецептора с G-белками, хотя при их взаимодействии с рецептором может происходить активация других сигнальных путей [42, 43]. При связывании Р1-АР с полными агонистами в условиях физиологической активации происходит взаимодействие внутриклеточно расположенной части рецептора с G-белком, состоящим из а-, Р-, и у-субъединиц. При этом запускается каскад реакций: а-субъединица, отделяясь от Ру-субъединиц, активирует аденилатциклазу, которая в свою очередь индуцирует продукцию циклического аденозин-3'-5'-монофосфата (цАМФ), что затем активирует протеинкиназу А (ПКА). В кардиомиоцитах желудочков сердца данная протеинкиназа опосредует фосфорилирование различных субстратов, в том числе кальциевых каналов L-типа, что приводит к увеличению входящего кальциевого тока внутрь кардиомиоцитов и усилению их сократимости. ПКА-зависимое фосфорилирование белка фосфоламбана ускоряет секвестрацию ионов Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме и способствует ускорению релаксации (Рисунок 2).

Существуют также и альтернативные сигнальные пути с участием Р-аррестинов. Р-аррестины, а также G-протеинсвязанные киназы - это семейства белков, которые наряду с G-белками способны взаимодействовать с активированным Р-АР. Они взаимодействуют с целым рядом не рецепторных белков клетки, обеспечивая интеграцию и разнообразие сигнальных путей. В результате активации Р-АР в несколько иной конформации посредством Р-аррестинов и индукции сигнального пути МАРК (митоген-активируемого протеинкиназного каскада),

осуществляется регуляция многих клеточных процессов, таких как экспрессия генов, деление, дифференцировка и апоптоз [42, 43].

Кроме передачи сигнала от активированного Р-АР внутрь клетки, Р-аррестины принимают участие в процессе их десенситизации [44].

Рисунок 2. Строение pi-адренорецептора, механизм его активации и десенситизации. Воспроизведено из Pierce K.L. и соавт., 2002 [45].

Примечание: а, Р и у — субъединицы G-белкa; GRK — О-протеинсвязанные киназы; Р — фосфорилирование Р-адренорецептора.

Десенситизация представляет собой угнетение рецепторного ответа с течением времени в условиях наличия постоянного стимула высокой интенсивности. На первом этапе G-протеинсвязанные киназы фосфорилируют активированный Р-АР, стабилизируя его конформационную структуру и облегчая тем самым его дальнейшее взаимодействие с Р-аррестинами, с участием которых происходит функциональное разобщение рецептора и G-белка, захват рецептора внутрь клетки (интернализация) и/или его деградация в лизосомах. После этого Р-аррестины возвращаются к поверхности клеточной мембраны и участвуют в G-протеин независимой передаче сигнала. Процесс десенситизации может осуществляться и за счет других механизмов. Так, активизированная после взаимодействия адренорецептора с его агонистом протеинкиназа А может фосфорилировать Р-АР по механизму обратной связи, что приводит к снижению его чувствительности и их разобщению с G-белком. При длительном воздействии активирующего стимула снижается экспрессия Р1-АР на поверхности кардиомиоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костюкевич Марина Валентиновна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zheng Z., Croft J.B., Giles W.H., Mensah G.A. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998 // Circulation. - 2001. - Vol. 104, №18. - P. 2158-63.

2. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. // 1998. - С. 638.

3. Freedman N.J., Lefkowitz R.J. Anti-ß1-adrenergic receptor antibodies and heart failure: causation , not just correlation. // Journal of Clinical Investigation. - 2004. - Vol. 113, № 10. - P. 1379-1382.

4. Iwata M., Yoshikawa T., Baba A., Anzai T., Mitamura H., Ogawa S. Autoantibodies against the second extracellular loop of beta1-adrenergic receptors predict ventricular tachycardia and sudden death in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001.

- Vol. 37, №2. - P. 418-424.

5. Chiale P.A., Rosenbaum M.B., Elizari M.V., Hjalmarson A., Magnusson I., Wallukat G., Hoebeke J. High prevalence of antibodies against beta1- and beta2-adrenoceptors in patients with primary electrical cardiac abnormalities // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol. 26, № 4. - P. 864-869.

6. Christ T., Wettwer E., Dobrev D., Adolph E., Knaut M., Wallukat G., Ravens U. Autoantibodies against the beta1 adrenoceptor from patients with dilated cardiomyopathy prolong action potential duration and enhance contractility in isolated cardiomyocytes. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2001. - Vol. 33, № 8. - P. 1515-1525.

7. Fukuda Y., Miyoshi S., Tanimoto K., Oota K., Fujikura K., Iwata M., Baba A., Hagiwara Y., Yoshikawa T., Mitamura H., Ogawa S. Autoimmunity against the second extracellular loop of beta 1-adrenergic receptors induces early afterdepolarization and decreases in K-channel density in rabbits // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, № 6. - P. 1090-1100.

8. Holthoff H P., Zeibig S., Jahns-Boivin V., Bauer J., Lohse M.J., Kääb S., Clauss S., Jahns R., Schlipp A., Münch G., Ungerer M.. Detection of anti-ß1-AR autoantibodies in heart failure by a cell-based competition ELISA // Circ. Res. 2012. - Vol. 111, № 6. - P. 675-684.

9. Шевелев А.Я., Каширина Н.М., Кузнецова И.Б., Шарф Т.В., Мамочкина Е.Н., Агапова О.Ю., Гурская Т.Х., Липатова Л.Н., Пекло М.М., Руткевич П.Н., Янушевская Е.В., Рыбалкин И.Н., Скоблов Ю.С., Ефремов Е.Е., Власик Т.Н. Зыков К.А. Линия клеток с экспрессией рекомбинантного ß1-адренорецептора для определения уровня аутоантител-агонистов методом конкурентного иммуноферментного анализа. // Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю.А. Овчинникова. - 2015. - Т. 11.

- С. 5-14.

10. Duncan D.J., Yang Z., Hopkins P.M., Steele D.S., Harrison SM. TNF-a and IL-1ß increase

Ca2+ leak from the sarcoplasmic reticulum and susceptibility to arrhythmia in rat ventricular myocytes // Cell Calcium. - 2010. - Vol. 47, № 4. - P. 378-386.

11. Acar G.R., Akkoyun M., Nacar A.B., Dirnak I., Yildirim £etin G., Nur Yildirim M., Zencir C., Karaman K., Cetin M., Sayarlioglu M. Evaluation of Tp-e interval and Tp-e/QT ratio in patients with rheumatoid arthritis // Turk Kardiyol. Dern. Ars. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P. 2934.

12. Biasucci L.M., Giubilato G., Biondi-Zoccai G., Sanna T., Liuzzo G., Piro M., De Martino G., Ierardi C., dello Russo A., Pelargonio G., Bellocci F., Crea F. C reactive protein is associated with malignant ventricular arrhythmias in patients with ischaemia with implantable cardioverter-defibrillator. // Heart. - 2006. - Vol. 92, № 8. - P. 1147-1148.

13. Streitner F., , Kuschyk J, Veltmann C, Brueckmann M, Streitner I, Brade J., Neumaier M., Bertsch T., Schumacher B., Borggrefe M., Wolpert C. Prospective study of interleukin-6 and the risk of malignant ventricular tachyarrhythmia in ICD-recipients — A pilot study. // Cytokine. -2007. - Vol. 40, №1. - P. 30-34.

14. Zemrak F., Petersen S.E. Late Gadolinium Enhancement CMR Predicts Adverse Cardiovascular Outcomes and Mortality in Patients With Coronary Artery Disease: Systematic Review and Meta-Analysis // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2011. - Vol. 54, № 3. - P. 215-229.

15. Disertori M., Mase M., Ravelli F. Myocardial fibrosis predicts ventricular tachyarrhythmias // Trends in Cardiovascular Medicine. - 2017. - Vol. 27, № 5. - P. 363-372.

16. Gulati A., Jabbour A., Ismail T.F., Guha K., Khwaja J., Raza S., Morarji K., Brown T.D., Ismail N.A., Dweck M.R., Di Pietro E., Roughton M., Wage R., Daryani Y., O'Hanlon R., Sheppard M.N., Alpendurada F., Lyon A.R., Cook S.A., Cowie M.R., Assomull R.G., Pennell D.J., Prasad S.K. Association of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. // JAMA. - 2013. - Vol. 309, № 9. - P. 896-908.

17. Du Y., Yan L., Wang J., Zhan W., Song K., Han X., Li X., Cao J., Liu H. P1 -Adrenoceptor Autoantibodies from DCM Patients Enhance the Proliferation of T Lymphocytes through the P1 -AR/cAMP/PKA and p38 MAPK Pathways. // PlosOne. - 2012. - Vol. 7, № 12. - P. 1-12.

18. Lv T., Du Y., Cao N., Zhang S., Gong Y., Bai Y., Wang W., Liu H. Proliferation in cardiac fibroblasts induced by pi-adrenoceptor autoantibody and the underlying mechanisms. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 31, № 6. - P. 32430.

19. Loza M.J., Peters S.P., Foster S., Khan I.U., Penn R.B. P-Agonist enhances type 2 T-cell survival and accumulation // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119, № 1. - P. 235-244.

20. Yin X., Zhou L., Han F., Han J., Zhang Y., Sun Z., Zhao W., Wang Z., Zheng L. Beta-adrenoceptor Activation by Norepinephrine Enhances Lipopolysaccharide-induced Matrix Metalloproteinase-9 Expression Through the ERK/JNK-c-Fos Pathway in Human THP-1 Cells.

// J AtherosclerThromb. - 2017. - Vol. 24, № 1. - P. 55-67.

21. Molina J. World Health Organization - Noncommunicable Diseases (NCD) Country Profiles , 2014 [Electronic resource] // World Health Organization. - 2014. - P. 1.

22. Bikkina M., Larson M.G., Levy D. Prognostic implications of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham Heart Study. // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 117, № 12. - P. 990-996.

23. Seferovic P.M., Ristic A.D., Maksimovic R., Simeunovic D.S., Ristic G.G., Radovanovic G., Seferovic D., Maisch B., Matucci-Cerinic M. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in autoimmune rheumatic diseases // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, Suppl. 4. -P. 39-42.

24. Durante A., Bronzato S. The increased cardiovascular risk in patients affected by autoimmune diseases: review of the various manifestations. // J. Clin. Med. Res. - 2015. - Vol. 7, № 6. - C. 379-384.

25. Nagatomo Y., Tang W.H.W. Autoantibodies and Cardiovascular Dysfunction: Cause or Consequence ? // Curr Heart Fail Rep. - 2014. - Vol. 11, № 4. - P. 500-508.

26. Magnusson Y., Marullo S., Hoyer S.,Waagstein F., Andersson B.,Vahlne A., Guillet J.G., Stroberg A.D., Hjalmarson A., Hoebeke J. Mapping of a functional autoimmune epitope on the beta 1-adrenergic receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. // J. Clin. Invest. -1990. - Vol. 86, № 5. - P. 1658-1663.

27. Iwata M., Yoshikawa T., Baba A., Anzai T., Mitamura H., Ogawa S. Autoantibodies against the second extracellular loop of beta1-adrenergic receptors predict ventricular tachycardia and sudden death in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37, № 2. - P. 418-424

28. Störk S., Boivin V., Horf R., Hein L., Lohse M. J., Angermann C. E., Jahns R. Stimulating autoantibodies directed against the cardiac ß 1-adrenergic receptor predict increased mortality in idiopathic cardiomyopathy // Am. Heart J. - 2006. - Vol. 152, № 4. - P. 697-704.

29. Brisinda D., Sorbo A.R., Venuti A., Ruggieri M.P., Manna R., Fenici P., Wallukat G., Hoebeke J., Frustaci A., Fenici R. Anti-beta-adrenoceptors autoimmunity causing "idiopathic" arrhythmias and cardiomyopathy // Circ J. - 2012. - Vol. 76, № 6. - P. 1345-1353.

30. Chiale P.A., Garro H.A., Schmidberg J., Sanchez R.A., Acunzo R.S., Lago M., Levy G., Levin M. Inappropriate sinus tachycardia may be related to an immunologic disorder involving cardiac ß andrenergic receptors // Hear. Rhythm. - 2006. - Vol. 3, № 10. - P. 1182-1186.

31. Rosenbaum D.M., Rasmussen S.G., Kobilka B.K. The structure and function of G-protein-coupled receptors // Nature. - 2009. - Vol. 459, № 7245. - P. 356-363.

32. Cherezov V. Cherezov V., Rosenbaum D.M., Hanson M.A., Rasmussen S.G., Thian F.S.,

Kobilka T.S., Choi H.J., Kuhn P., Weis W.I., Kobilka B.K., Stevens R.C. High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor. // Science. - 2007. - Vol. 318, № 5854. - P. 1258-1265.

33. Rasmussen S.G., DeVree B.T., Zou Y., Kruse A.C., Chung K.Y., Kobilka T.S., Thian F.S., Chae P.S., Pardon E., Calinski D., Mathiesen J.M., Shah S.T., Lyons J.A., Caffrey M., Gellman S.H., Steyaert J., Skiniotis G., Weis W.I., Sunahara R.K., Kobilka B.K.. Crystal structure of the ß2 adrenergic receptor-Gs protein complex. // Nature. - 2011. - Vol. 477, № 7366. - P. 549-555.

34. Huang J., Chen S., Zhang J.J., Huang X.Y. Crystal structure of oligomeric ß1-adrenergic G protein-coupled receptors in ligand-free basal state // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2013. - Vol. 20, № 4. - P. 419-425.

35. Tate K., Magnusson Y., Viguier M., Lengagne R., Hjalmarson A., Guillet J.G., Hoebeke J. Epitope analysis of T- and B-cell response against the human beta 1-adrenoceptor. // Biochimie. - 1994. - Vol. 76, № 2. - P. 159-164.

36. Magnusson Y., Wallukat G., Waagstein F., Hjalmarson A., Hoebeke J. Autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy. Characterization of antibodies against the beta1-adrenoceptor with positive chronotropic effect. // Circulation. - 1994. - Vol. 89, №6. - P. 27602767.

37. Wallukat G., Wollenberger A., Morwinski R., Pitschner H.F. Anti-ß 1-adrenoceptor autoantibodies with chronotropic activity from the serum of patients with dilated cardiomyopathy: Mapping of epitopes in the first and second extracellular loops // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. - Vol. 27, № 1. - P. 397-406.

38. Ji T.H., Grossmann M., Ji I. G protein-coupled receptors I. Diversity of receptor-ligand interactions // Journal of Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 273, № 28. - P. 17299-17302.

39. Joseph S.S., Lynham J.A., Colledge W.H., Kaumann A.J. Binding of (-)-[3H]-CGP12177 at two sites in recombinant humanß1-adrenoceptors and interaction withß-blockers // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. - 2004. - Vol. 369, № 5. - P. 525-532.

40. Kaumann A.J., Molenaar P. The low-affinity site of the beta1-adrenoceptor and its relevance to cardiovascular pharmacology. // Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 118, № 3. - P. 303-336.

41. Kiriazis H., Tugiono N., Xu Q., Gao X.M., Jennings N.L., Ming Z., Su Y., Klenowski P., Summers R.J., Kaumann A., Molenaar P., Du X.J. Chronic activation of the low affinity site of ß1- adrenoceptors stimulates haemodynamics but exacerbates pressure-overload cardiac remodelling // Br. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 170, № 2. - P. 352-365.

42. Lefkowitz R.J., Shenoy S.K. Transduction of receptor signals by beta-arrestins. // Science. -2005. - Vol. 308, № 5721. - P. 512-517.

43. Azzi M., Charest P.G., Angers S., Rousseau G., Kohout T., Bouvier M., Pineyro G. Beta-

arrestin-mediated activation of MAPK by inverse agonists reveals distinct active conformations for G protein-coupled receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2003. - Vol. 100, № 20. - P. 11406-11411.

44. Ferguson S.S. Evolving concepts in G protein-coupled receptor endocytosis: the role in receptor desensitization and signaling. // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53, № 1. - P. 1-24.

45. Pierce K.L., Premont R.T., Lefkowitz R.J. Signalling: Seven-transmembrane receptors // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2002. - Vol. 3, № 9. - P. 639-650.

46. Ungerer M., Bohm M., Elce J.S., Erdmann E., Lohse M.J. Altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta 1-adrenergic receptors in the failing human heart. // Circulation. - 1993. - Vol. 87, № 2. - P. 454-463.

47. Brodde O.E., Bruck H., Leineweber K., Seyfarth T. Presence, distribution and physiological function of adrenergic and muscarinic receptor subtypes in the human heart // Basic Research in Cardiology. - 2001. - Vol. 96, № 6. - P. 528-538.

48. Zhu W.Z., Wang S.Q., Chakir K., Yang D., Zhang T., Brown J.H., Devic E., Kobilka B.K., Cheng H., Xiao R.P. Linkage of p1-adrenergic stimulation to apoptotic heart cell death through protein kinase A-independent activation of Ca2+/calmodulin kinase II // J. Clin. Invest. - 2003. -Vol. 111, № 5. - P. 617-625.

49. Sucharov C.C., Mariner P.D., Nunley K.R., Long C., Leinwand L., Bristow MR. A beta1-adrenergic receptor CaM kinase II-dependent pathway mediates cardiac myocyte fetal gene induction. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 3. - P. 1299-1308.

50. Bisognano J.D., Weinberger H.D., Bohlmeyer T.J., Pende A., Raynolds M.V., Sastravaha A., Roden R., Asano K., Blaxall B.C., Wu S.C., Communal C., Singh K., Colucci W., Bristow M.R., Port D.J. Myocardial-Directed Overexpression of the Human p1-Adrenergic Receptor in Transgenic Mice // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32, № 5. - P. 817-830.

51. Engelhardt S., Hein L., Wiesmann F., Lohse M.J. Progressive hypertrophy and heart failure in beta1-adrenergic receptor transgenic mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1999. - Vol. 96, № 12. - P.7059-7064.

52. Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T., Garberg V., Lura D., Francis G.S., Simon A.B., Rector T. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure // N Engl J Med. - 1984. - Vol. 311, № 13. - P. 819-823.

53. Thomas J.A., Marks B.H. Plasma norepinephrine in congestive heart failure // Am. J. Cardiol. -1978. - Vol. 41, № 2. - P. 233-243.

54. Felker G.M., O'Connor C.M. Inotropic therapy for heart failure: an evidence-based approach. // Am. Heart J. - 2001. - Vol. 142, № 3. - P. 393-401.

55. O'Connor C.M., Gattis W.A., Uretsky B.F., Adams K.F., Jr,McNulty S.E., Grossman S.H.,

McKenna W.J., Zannad F., Swedberg K., Gheorghiade M., Califf R.M. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). // Am. Heart J. -1999. - Vol. 138, № 1 - P. 78-86.

56. Zhu W.Z., Zheng M., Koch W.J., Lefkowitz R.J., Kobilka B.K., Xiao R.P. Dual modulation of cell survival and cell death by beta(2)-adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - Vol. 98, № 4. - P. 1607-1612.

57. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., Colucci W.S., Fowler M.B., Gilbert E.M., Shusterman N.H. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 21. - P. 1349-1355.

58. Zhang X., Szeto C., Gao E., Tang M., Jin J., Fu Q., Makarewich C., Ai X., Li Y., Tang A., Wang J., Gao H., Wang F., Ge X.J., Kunapuli S.P., Zhou L., Zeng C., Xiang K.Y., Chen X. Cardiotoxic and cardioprotective features of chronic beta-adrenergic signaling // Circ Res. -2013. - Vol. 112, № 3. - P. 498-509.

59. Fajardo G., Zhao M., Urashima T., Farahani S., Hu D.Q., Reddy S., Bernstein D. Deletion of the ß2-adrenergic receptor prevents the development of cardiomyopathy in mice // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 63. - P. 155-164.

60. Ahles A., Engelhardt S. Polymorphisms determine ß-adrenoceptor conformation: implications for cardiovascular disease and therapy // Trends Pharmacol. Sci. - 2009. - Vol. 30, № 4. - P. 188-193.

61. Wucherpfennig K.W., Strominger J.L. Molecular mimicry in T cell-mediated autoimmunity: Viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein // Cell. - 1995. -Vol. 80, № 5. - P. 695-705.

62. Lapierre P., Beland K., Alvarez F. Pathogenesis of autoimmune hepatitis: from break of tolerance to immune-mediated hepatocyte apoptosis // Translational Research. - 2007. - Vol. 149, № 3. - P. 107-113.

63. Hughes R.A., Allen D., Makowska A., Gregson N.A. Pathogenesis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy // J Peripher Nerv Syst. - 2006. - Vol. 11, № 1. - P. 3046.

64. Sterin-Borda L., Cossio P.M., Gimeno M.F., Gimeno A.L., Diez C., Laguens R.P., Meckert P.C., Arana R.M. Effect of chagasic sera on the rat isolated atrial preparation: Immunological, morphological and functional aspects // Cardiovascular Research. - 1976. - Vol. 10, № 6. - P. 613-622.

65. Liu H.R., Zhao R.R., Zhi J.M., Wu B.W., Fu M.L.X. Screening of serum autoantibodies to

cardiac beta1-adrenoceptors and M2-muscarinic acetylcholine receptors in 408 healthy subjects of varying ages. // Autoimmunity. - 1999. - Vol. 29, № 1. - P. 43-51.

66. Wallukat G., Morwinski M., Kowal K., Forster A., Boewer V., Wollenberger A. Autoantibodies against the beta-adrenergic receptor in human myocarditis and dilated cardiomyopathy: beta-adrenergic agonism without desensitization. // Eur. Heart J. - 1991. Vol. 12, Suppl. D. - P. 178181.

67. Jahns R., Boivin V., Siegmund C., Inselmann G., Lohse M.J., Boege F. Autoantibodies Activating Human P1-Adrenergic Receptors Are Associated With Reduced Cardiac Function in Chronic Heart Failure // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 5. - P. 649-654.

68. Jahns R., Boivin V., Hein L., Triebel S., Angermann C.E., Ertl G., Lohse M.J. Direct evidence for aP1-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113, № 10. - P. 1419-1429.

69. Warne T., Serrano-Vega M.J., Baker J.G., Moukhametzianov R., Edwards P.C., Henderson R., Leslie A.G., Tate C.G., Schertler G.F. Structure of a beta1-adrenergic G-protein-coupled receptor. // Nature. - 2008. - Vol. 454, № 7203. - P. 486-491.

70. Peeters M.C., van Westen G.J., Li Q., IJzerman A.P. Importance of the extracellular loops in G protein-coupled receptors for ligand recognition and receptor activation. // Trends Pharmacol Sci. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 35-42.

71. Jahns R., Boivin V., Krapf T., Wallukat G., Boege F., Lohse M.J. Modulation of beta1-adrenoceptor activity by domain-specific antibodies and heart failure-associated autoantibodies // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, № 4. - P. 1280-1287.

72. Christ T., Schindelhauer S., Wettwer E., Wallukat G., Ravens U. Interaction between autoantibodies against the beta1-adrenoceptor and isoprenaline in enhancing L-type Ca2+ current in rat ventricular myocytes. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2006. - Vol. 41, № 4. - P. 716-723.

73. Caforio A.L., Goldman J.H., Baig M.K., Haven A.J., Dalla Libera L., Keeling P.J., McKenna W.J. Cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy become undetectable with disease progression. // Heart. - 1997. - Vol. 77, № 1. - P. 62-67.

74. Zaugg M., Xu W., Lucchinetti E., Shafiq S.A., Jamali N.Z., Siddiqui M.A. Beta-adrenergic receptor subtypes differentially affect apoptosis in adult rat ventricular myocytes // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 3. - P. 344-350.

75. Dragun D., Philippe A., Catar R., Hegner B. Autoimmune mediated G-protein receptor activation in cardiovascular and renal pathologies // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. -Vol. 101, № 4. - P. 643-648.

76. Yoshikawa T. Contribution of acquired factors to the pathogenesis of dilated cardiomyopathy. -The cause of dilated cardiomyopathy: genetic or acquired? (Acquired-Side). // Circ J. - 2011. -

Vol. 75, № 7. - P. 1766-73.

77. Yoshikawa T., Baba A., Nagatomo Y. Autoimmune mechanisms underlying dilated cardiomyopathy. // Circ. J. - 2009. - Vol. 73, № 4. - P. 602-607.

78. Matsui S., Persson M., Fu H. M., Hayase M., Katsuda S., Teraoka K., Kurihara T., Fu M. L. Protective effect of bisoprolol on beta-1 adrenoceptor peptide-induced autoimmune myocardial damage in rabbits // Herz. - 2000. - Vol. 25, № 3. - P. 267-270.

79. Caforio A. L., Goldman J.H., Baig M.K., Haven A.J., Dalla Libera L., Keeling P.J., McKenna W.J. Cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy become undetectable with disease progression. // Heart. - 1997. - Vol. 77, № 1. - P. 62-67.

80. Li H., Li H., Scherlag B.J., Kem D.C., Benbrook A., Shen X., Cunningham M.W., Lazzara R., Aston C.E., Yu X. Inducible cardiac arrhythmias caused by enhanced ß1-adrenergic autoantibody expression in the rabbit. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2014. - Vol. 306, № 3. - P. 422-428.

81. Chiale P.A., Rosenbaum M.B., Elizari M.V., Hjalmarson A., Magnusson I., Wallukat G., Hoebeke J. High prevalence of antibodies against beta 1- and beta 2-adrenoceptors in patients with primary electrical cardiac abnormalities. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol. 26, № 4. - P. 864-869.

82. Staudt A., Böhm M., Knebel F., Grosse Y., Bischoff C., Hummel A., Dahm J.B., Borges A., Jochmann N., Wernecke K.D., Wallukat G., Baumann G., Felix S.B. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 19. - P. 2448-2453.

83. Warraich R.S., Noutsias M., Kasac I., Seeberg B., Dunn M.J., Schultheiss H.P., Yacoub M.H., Kuhl U. Immunoglobulin G3 cardiac myosin autoantibodies correlate with left ventricular dysfunction in patients with dilated cardiomyopathy: Immunoglobulin G3 and clinical correlates // Am. Heart J. - 2002. - Vol. 143, № 6. - P. 1076-1084.

84. Nagatomo A.Y., Li D., Kirsop J., Borowski A., Thakur A., Tang W.H. Autoantibodies Specifically Against ß1 Adrenergic Receptors and Adverse Clinical Outcome in Patients with Chronic Systolic Heart Failure in the ß-Blocker Era: the Importance of Immunoglobulin G3 Subclass // J. Card. Fail. - 2016. - Vol. 22, № 6. - P. 417 - 422.

85. Boyman O., Kovar M., Rubinstein M.P., Surh C.D., Sprent J. Selective stimulation of T cell subsets with antibody-cytokine immune complexes. // Science. - 2006. - Vol. 311, № 5769. - P. 1924-1927.

86. Streitner F., Kuschyk J., Veltmann C., Ratay D., Schoene N., Streitner I., Brueckmann M., Schumacher B., Borggrefe M., Wolpert C. Role of proinflammatory markers and NT-proBNP in patients with an implantable cardioverter-defibrillator and an electrical storm // Cytokine. -

2009. - Vol. 47, № 3. - P. 166-172.

87. Davis J.F., Vidyasagar S., Arun Maiya G. Review Article: C-reactive protein and coronary heart disease -risk marker or risk factor? // J Clin Sci Res. - 2012. - Vol. 1. - P. 178-186.

88. Biasucci L.M., Giubilato G., Biondi-Zoccai G., Sanna T., Liuzzo G., Piro M. C reactive protein is associated with malignant ventricular arrhythmias in patients with ischaemia with implantable cardioverter-defibrillator // Heart. - 2006. - Vol. 92, №8. - P. 1147-1148.

89. Levine B., Kalman J, Mayer L., Fillit H.M., Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323, № 4. - P. 236-241.

90. Aukrust P., Ueland T., Lien E., Bendtzen K., Müller F., Andreassen A.K., Nord0y I., Aass H., Espevik T., Simonsen S., Fraland S.S., Gullestad L. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. // Am. J. Cardiol. - 1999. -Vol. 83, № 3. - P. 376-382.

91. Kubota T., Miyagishima M., Alvarez R.J., Kormos R., Rosenblum W.D., Demetris A.J., Semigran M.J., Dec G.W., Holubkov R., McTiernan C.F.,Mann D.L., Feldman A.M., McNamara D.M. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: comparison of recent-onset and end-stage congestive heart failure. // J. Heart Lung Transplant. -2000. - Vol. 19, № 9. - P. 819-824.

92. Flevari P., Theodorakis G., Leftheriotis D., Kroupis C., Kolokathis F., Dima K., Anastasiou-Nana M., Kremastinos D. Serum markers of deranged myocardial collagen turnover: Their relation to malignant ventricular arrhythmias in cardioverter-defibrillator recipients with heart failure // Am. Heart J. - 2012. - Vol. 164, № 4. - P. 530-537.

93. Safranow K., Dziedziejko V., Rzeuski R., Czyzycka E., Bukowska H., Wojtarowicz A., Binczak-Kuleta A., Jakubowska K., Olszewska M., Ciechanowicz A., Kornacewicz-Jach Z., Machalinski B., Pawlik A., Chlubek D. Inflammation markers are associated with metabolic syndrome and ventricular arrhythmia in patients with coronary artery disease. // Postepy Hig. Med. Dosw. - 2016. - Vol. 11, № 70. - P. 56-66.

94. Welsh P., Murray H.M., Ford I., Trompet S., de Craen A.J., Jukema J.W., Stott D.J., McInnes I.B., Packard C.J., Westendorp R.G., Sattar N.; PROSPER Study Group.. Circulating interleukin-10 and risk of cardiovascular events: A prospective study in the elderly at risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31, № 10. - P. 2338-2344.

95. Cavusoglu E. et al. Plasma interleukin-10 levels and adverse outcomes in acute coronary syndrome // Am. J. Med. 2011. - Vol. 124, № 8. - P. 724-730.

96. Heeschen C., Dimmeler S., Hamm C., Fichtlscherer S., Boersma E., Simoons M.L., Zeiher A.M., CAPTURE Study Investigators. Serum level of the antiinflammatory cytokine

interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 16. - P. 2109-2114.

97. Yalta T., Yalta K. Systemic Inflammation and Arrhythmogenesis: A Review of Mechanistic and Clinical Perspectives // Angiology. - 2017. [Epub ahead of print]

98. Hagiwara Y., Miyoshi S, Fukuda K, Nishiyama N, Ikegami Y, Tanimoto K, M. Murata, Takahashi E., Shimoda K., Hirano T., Mitamura H.. SHP2-mediated signaling cascade through gp130 is essential for LIF-dependent ICaL, [Ca2+]i transient, and APD increase in cardiomyocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2007. - Vol. 43, № 6. - P. 710-716.

99. Petkova-Kirova P.S., Gursoy E., Mehdi H., McTiernan C.F., London B., Salama G. Electrical remodeling of cardiac myocytes from mice with heart failure due to the overexpression of tumor necrosis factor-a // AJP Hear. Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 5. - P. 2098-2107.

100. Steptoe A., Molloy G.J., Messerli-Burgy N., Wikman A., Randall G., Perkins-Porras L., Kaski J.C. Fear of dying and inflammation following acute coronary syndrome // Eur. Heart J. - 2011.

- Vol. 32, № 19. - P. 2405-2411.

101. Baum J.R., Dolmatova E., Tan A., Duffy H.S. Omega 3 fatty acid inhibition of inflammatory cytokine-mediated Connexin43 regulation in the heart // Front. Physiol. - 2012. - Vol. 12, № 3.

- P. 272.

102. Grandy S.A., Brouillette J., Fiset C. Reduction of ventricular sodium current in a mouse model of HIV // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2010. - Vol. 21, № 8. - P. 916-922.

103. Acar G.R., Akkoyun M., Nacar A.B., Dirnak I., Yildirim £etin g., Nur Yildirim M., Zencir C., Karaman K., Cetin M., Sayarlioglu M. Evaluation of Tp-e interval and Tp-e/QT ratio in patients with rheumatoid arthritis. // Turk Kardiyol. Dern. Ars. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P. 29-34.

104. Konstantino Y., Kusniec J., Reshef T., David-Zadeh O., Mazur A., Strasberg B., Battler A., Haim M. Inflammatory biomarkers are not predictive of intermediate-term risk of ventricular tachyarrhythmias in stable CHF patients // Clin. Cardiol. - 2007. - Vol. 30, № 8. - P. 408-413.

105. Biasucci L.M., Bellocci F., Landolina M., Rordorf R., Vado A., Menardi E., Giubilato G., Orazi S., Sassara M., Castro A., Massa R., Kheir A., Zaccone G., Klersy C., Accardi F., Crea F. Risk stratification of ischaemic patients with implantable cardioverter defibrillators by C-reactive protein and a multi-markers strategy : results of the CAMI-GUIDE study. // Eur Heart J. - 2012.

- Vol. 33, №11. - P. 1344-1350.

106. Szydlowski L., Skierska A., Markiewicz-Loskot G., Mazurek B., Morka A., Undas A. The role of Interleukin-6 , its - 174 G > C polymorphism and C-reactive protein in idiopathic cardiac arrhythmias in children // Med. Univ. Bialystok. Medical University of Bialystok. - 2013. - Vol. 58, № 2. - P. 320-325.

107. Wick G., Grundtman C., Mayerl C., Wimpissinger T.F., Feichtinger J., Zelger B., Sgonc

R., Wolfram D. The Immunology of Fibrosis. // Annu Rev Immunol. - 2013. - Vol. 31. - P. 107135.

108. Nguyen T.P., Qu Z., Weiss J.N. Cardiac fibrosis and arrhythmogenesis: The road to repair is paved with perils // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2014. - Vol. 70. - P. 83-91.

109. Jong S. De, T. A. B. van Veen, H. V. M. van Rijen, and J. M. T. de Bakker. Fibrosis and Cardiac Arrhythmias. // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2011. - Vol. 57, № 6. - P. 630-638.

110. Vasquez C., Mohandas P, Louie K. L., Benamer N., Bapat A. C., Morley G. E. Enhanced fibroblast-myocyte interactions in response to cardiac injury // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107, № 8. - P. 1011-1020.

111. Kuruvilla S., Adenaw N., Katwal A.B., Lipinski M.J., Kramer C.M., Salerno M. Late gadolinium enhancement on cardiac magnetic resonance predicts adverse cardiovascular outcomes in nonischemic cardiomyopathy: A systematic review and meta-analysis // Circ. Cardiovasc. Imaging. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. 250-257.

112. Memon S., Ganga H. V, Kluger J. Late Gadolinium Enhancement in Patients with Non-Ischemic Dilated Cardiomyopathy. // Pacing Clin. Electrophysiol. - 2016. - Vol. 39, № 7. - P. 731-747.

113. Wu X., Huang W., Luo G., Alain L.A. Hypoxia induces connexin 43 dysregulation by modulating matrix metalloproteinases via MAPK signaling // Mol. Cell. Biochem. - 2013. - Vol. 384, № 1-2. - P. 155-162.

114. Jong S. De, van Veen T.A., de Bakker J.M., Vos M.A., van Rijen H.V. Biomarkers of Myocardial Fibrosis. // J Cardiovasc Pharmacol. - 2011. - Vol. 57, № 5. - P. 522-535.

115. Kim S.K., Park JH., Kim J.Y., Choi J.I., Joung B., Lee M.H., Kim S.S., Kim Y.H., Pak H.N. High plasma concentrations of transforming growth factor-beta and tissue inhibitor of metalloproteinase-1: potential non-invasive predictors for electroanatomical remodeling of atrium in patients with non-valvular atrial fibrillation // Circ J. - 2011. - Vol. 75, № 3. - P. 557564.

116. Kanoupakis E.M., Manios E.G., Kallergis E.M., Mavrakis H.E., Goudis C.A., Saloustros I.G., Milathianaki M.E., Chlouverakis G.I., Vardas P.E. Serum Markers of Collagen Turnover Predict Future Shocks in Implantable Cardioverter-Defibrillator Recipients With Dilated Cardiomyopathy on Optimal Treatment // JAC. - 2010. - Vol. 55, № 24. - P. 2753-2759.

117. Elmas E., Lang S., Dempfle C.E., Kälsch T., Hannak D., Sueselbeck T., Wolpert C., Borggrefe M., Brueckmann M. High plasma levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) and interleukin-8 (IL-8) characterize patients prone to ventricular fibrillation complicating myocardial infarction // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007. - Vol. 45, № 10. - P. 1360-1365.

118. Machida I., Curtis A. Adrenaline - Receptors Laboratory manuals. Series: Methods in molecular biology. // Humana Press. - 2000.

119. Rasmussen S.G.F., Choi H.-J., Rosenbaum D.M., KobilkaT.S., Thian F.S., Edwards P.C., Burghammer M., Ratnala V.R.P., Sanishvili R., Fischetti R.F., Schertler G.F.X., Weis W.I., Kobilka B.K.. Crystal structure of the human P2 adrenergic G-protein-coupled receptor // Nature. - 2007. - Vol. 450, № 7168. - P. 383-388.

120. Williams L.T., Snyderman R., Lefkowitz R.J. Identification of beta-adrenergic receptors in human lymphocytes by (-) (3H) alprenolol binding. // J. Clin. Invest. - 1976. - Vol. 57, № 1. - P. 149-155.

121. Красникова Т.Л., Коричнева И.Л. Радюхин В.А. Зависимость кинетических констант Р2-адренорецепторов интактных лимфоцитов человека от природы примняемых лигандов. // Биохимия. - 1989. - Т. 52, № 2. - С. 235-243.

122. Агапова О.Ю., Скоблов Ю.С., Зыков К.А., Рвачева А.В., Бейлина В.Б., Масенко В.П. Чазова И.Е. Радиолигандный метод оценки рецепторной активности Р-адренорецепторов Т-лимфоцитов человека. // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41, № 5. - С. 592-598.

123. Nikolaev V.O., Boivin V., Stork S., Angermann C.E., Ertl G., Lohse M.J., Jahns R. A novel fluorescence method for the rapid detection of functional beta1-adrenergic receptor autoantibodies in heart failure. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50, № 5. - Р. 423-431.

124. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g. // Scand J Clin Lab Invest Suppl. - 1968. - Vol. 97. - Р. 77-89.

125. Шевелев А.Я., Каширина Н.М., Кузнецова И.Б., Шарф Т.В., Мамочкина Е.Н., Агапова О.Ю., Гурская Т.Х., Липатова Л.Н., Пекло М.М., Руткевич П.Н., Янушевская Е.В., Рыбалкин И.Н., Скоблов Ю.С., Ефремов Е.Е., Власик Т.Н. Зыков К.А. Линия клеток с экспрессией рекомбинантного Р1-адренорецептора для определения уровня аутоантител-агонистов методом конкурентного иммуноферментного анализа. // Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю.А. Овчинникова. - 2015. - Т. 11. - С. 5-14.

126. Chan W.C., White P.D. Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis // Mol. Biol. - 2000. - Р. 368.

127. Бибилашвили Р.Ш., Сидорова М.В., Молокоедов А.С., Беспалова Ж.Д., Бочаров Э.В., Ефремов Е.Е., Шарф Т.В., Рогова М.М., Миронова Н.А., Зыков К.А. Голицын С.П. Новый конформационный пептидный антиген, моделирующий иммунодоминантный эпитоп 2-й внеклеточной петли pi-адренорецептора. Компьютерное моделирование, синтез, изучение пространственной структуры. // Биоорганическая химия. - 2013. - Т. 39. - С. 658-670.

128. Nadruz W. Myocardial remodeling in hypertension // J. Hum. Hypertens. - 2015. - Vol. 29, № 1.

- P. 1-6.

129. Cipollini F., Arcangeli E., Seghieri G. Left atrial dimension is related to blood pressure variability in newly diagnosed untreated hypertensive patients // Hypertens. Res. - 2016. - Vol. 39, № 8. - P. 583-587.

130. Priori S.G., Blomstrom-Lundqvist C., Mazzanti A., NicoBlom, Borggrefe M., Camm J., Elliott P. M., Fitzsimons D., Hatala R., Hindricks G., Kirchhof P., Kjeldsen K., Kuck K.-H., Hernandez-Madrid A., Nikolaou N., Norekvál T. M., Spaulding C., Van Veldhuisen D. J. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death - Addenda // Eur. Heart J. - 2015. - Vol. 36, № 41. - P. 2793-2867.

131. Bisognano J.D., Weinberger H.D., Bohlmeyer T.J., Pende A., Raynolds M.V., Sastravaha A., Roden R., Asano K., Blaxall B.C., Wu S.C., Communal C., Singh K., Colucci W., Bristow M.R., Port D.J. Myocardial-directed overexpression of the human beta(1)-adrenergic receptor in transgenic mice. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32, № 5. - P. 817-830.

132. Zheng Z.-J., Croft J. B., Giles W. H., Mensah G.A. Sudden Cardiac Death in the United States, 1989 to 1998 // Circulation. - 2001. - Vol. 104, № 18. - P. 2158-2163.

133. Ucar F.M., Acar B. Neutrophil to lymphocyte ratio predicts appropriate therapy in idiopathic dilated cardiomyopathy patients with primary prevention implantable cardioverter defibrillator // SAUDI Med. J. - 2017. - Vol. 38, № 2. - P. 143-148.

134. Guasti L., Dentali F., Castiglioni L., Maroni L., Marino F., Squizzato A., Ageno W., Gianni M., Gaudio G., Grandi A.M., Cosentino M., Venco A. Neutrophils and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes and/or cardiac revascularization: A systematic review on more than 34,000 subjects // Thrombosis and Haemostasis. - 2011. - Vol. 106, № 4. - P. 591599.

135. Balta S., Celik T., Mikhailidis D.P., Ozturk C., Demirkol S., Aparci M., Iyisoy A. The Relation Between Atherosclerosis and the Neutrophil-Lymphocyte Ratio. // Clin. Appl. Thromb. Hemost.

- 2016. - Vol. 22, № 5. - P. 405-411.

136. Yu M., Wen S., Wang M., Liang W., Li H.H., Long Q., Guo HP., Liao Y.H., Yuan J. TNF-a-secreting B cells contribute to myocardial fibrosis in dilated cardiomyopathy // J. Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 33, № 5. - P. 1002-1008.

137. Guo Y., Cen Z., Wei B., Wu W., Zhou Q. Increased circulating interleukin 10-secreting B cells in patients with dilated cardiomyopathy // Int J Clin Exp Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 7. - P. 8107-8114.

138. Lund F.E. Cytokine-producing B lymphocytes-key regulators of immunity. // Curr. Opin.

Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 3. - P. 332-338.

139. Cordero-Reyes A.M., Youker K. A., Torre-Amione G. The role of B-cells in heart failure. // Methodist Debakey Cardiovasc. J. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 15-19.

140. Phillips A.C., Carroll D., Gale C.R., Drayson M., Batty G.D. Lymphocyte cell counts in middle age are positively associated with subsequent all-cause and cardiovascular mortality // QJM. -2011. - Vol. 104, № 4. - P. 319-324.

141. Lampropoulou V., Hoehlig K., Roch T., Neves P., Calderón Gómez E., Sweenie C.H., Hao Y., Freitas A.A., Steinhoff U., Anderton S.M., Fillatreau S. TLR-Activated B Cells Suppress T Cell-Mediated Autoimmunity // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180, № 7. - P. 4763-4773.

142. Fillatreau S., Sweenie C.H., McGeachy M.J., Gray D., Anderton SM. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10 // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3, № 10. - P. 944-950.

143. Dornmair K., Goebels N., Weltzien H.U., Wekerle H., Hohlfeld R. T-cell-mediated autoimmunity: novel techniques to characterize autoreactive T-cell receptors. // Am. J. Pathol. -2003. - Vol. 163, № 4. - P. 1215-1226.

144. Stephenson E., Savvatis K., Mohiddin S.A., Marelli-Berg F.M. T-cell immunity in myocardial inflammation: Pathogenic role and therapeutic manipulation // British Journal of Pharmacology.

- 2017. - Vol. 174, № 22. - P. 3914-3925.

145. Noutsias M., Rohde M., Go'ldner K., Block A., Blunert K., Hemaidan L., Hummel M., Blohm J.H., Lassner D., Kühl U., Schultheiss H.P., Volk H.D., Kotsch K. Expression of functional T-cell markers and T-cell receptor Vbeta repertoire in endomyocardial biopsies from patients presenting with acute myocarditis and dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. - 2011. -Vol. 13, № 6. - P. 611-618.

146. Lindberg E., Andersson B., Ho'mquist E.H., Magnusson Y. Impaired activation of IFN- c + CD4 + T cells in peripheral blood of patients with dilated cardiomyopathy // Cell. Immunol. -2010. - Vol. 263, № 2. - P. 224-229.

147. Strauer B.E., Kandolf R., Mall G., Maisch B., Mertens T., Figulla H.R., Schwartzkopff B., Brehm M., Schultheiss H P. Update 2001. Myocarditis-cardiomyopathy. // Med. Klin. - 2001. -Vol. 96, № 10. - P. 608-625.

148. Kuethe F., , Braun R.K., Foerster M., Schlenker Y., Sigusch H.H., Kroegel C., Figulla H.R. Immunopathogenesis of dilated cardiomyopathy. Evidence for the role of TH2-type CD4+T lymphocytes and association with myocardial HLA-DR expression // J. Clin. Immunol. - 2006. -Vol. 26, № 1. - P. 33-39.

149. Ueno A., Murasaki K., Hagiwara N., Kasanuki H. Increases in circulating T lymphocytes expressing HLA-DR and CD40 ligand in patients with dilated cardiomyophthy // Heart Vessels.

- 2007. - Vol. 22, № 5. - P. 316-321.

150. Rönnblom L.E., Forsberg H., Evrin P.E. Increased level of HLA-DR-expressing T lymphocytes in peripheral blood from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Cardiology. - 1991. -Vol. 78, № 3. - P. 161-167.

151. Bozkurt A., Canataroglu A., Cetiner S., Dönmez Y., Usal A., Demirtaç M. Lymphocyte subsets in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. // Anadolu Kardiyol. Derg. - 2001. - Vol. 1, № 2. - P. 98-100.

152. Gerli R., Rambotti P., Spinozzi F., Bertotto A., Chiodini V., Solinas P., Gernini I., Davis S. Immunologic studies of peripheral blood from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Am Hear. J. - 1986. - Vol. 112, № 2. - P. 350-355.

153. Hayward S.L., Bautista-Lopez N., Suzuki K., Atrazhev A., Dickie P., Elliott J.F. CD4 T cells play major effector role and CD8 T cells initiating role in spontaneous autoimmune myocarditis of HLA-DQ8 transgenic IAb knockout nonobese diabetic mice. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176, № 12. - P. 7715-7725.

154. Yamazaki K.G., Villarreal F.J. Ventricular pacing-induced loss of contractile function and development of epicardial inflammation. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 300, № 4. - P. 1282-90.

155. De Jong A.M., Maass A.H., Oberdorf-Maass S.U., Van Veldhuisen D.J., Van Gilst W.H., Van Gelder I.C. Mechanisms of atrial structural changes caused by stretch occurring before and during early atrial fibrillation // Cardiovascular Research. - 2011. - Vol. 89, № 4. - P. 754-765.

156. Smorodinova N., Blâha M., Melenovsky V., Rozsivalovâ K., Pridal J., Durisovâ M., Pirk J., Kautzner J., Kucera T.. Analysis of immune cell populations in atrial myocardium of patients with atrial fibrillation or sinus rhythm // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 2.

157. Robertson A.K., Hansson G.K. T cells in atherogenesis: For better or for worse? // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2006. - Vol. 26, № 11. - P. 2421-2432.

158. Echeverri Tirado L.C., Yassin L.M. B cells interactions in lipid immune responses: implications in atherosclerotic disease // Lipids Health Dis. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 30.

159. Aukrust P., Yndestad A., Sandberg W.J., Gullestad L., Damâs J.K. T Cells in Coronary Artery Disease Different Effects of Different T-Cell Subsets. // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 50, № 15.- P. 1459-61.

160. Zhou X., Nicoletti A., Elhage R., Hansson G.K. Transfer of CD4+ T Cells Aggravates Atherosclerosis in Immunodeficient Apolipoprotein E Knockout Mice // Circulation. - 2000. -Vol. 102, № 24. - P. 2919-2922.

161. Hansson G.K. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease // N. Engl. J. Med. -2005. - Vol. 352, № 16. - P. 1685-1695.

162. Tsiantoulas D., Diehl C.J., Witztum J. L., Binder C. J. B cells and humoral immunity in

atherosclerosis // Circulation Research. - 2014. - Vol. 114, № 11. - P. 1743-1756.

163. Albert CM., Ma J., Rifai N., Stampfer M.J., Ridker P.M. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 22. - P. 2595-2599.

164. Bruins P., teVelthuis H., Yazdanbakhsh A.P., Jansen P.G., van Hardevelt F.W., de Beaumont E.M., Wildevuur C.R., Eijsman L., Trouwborst A., Hack C.E. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia // Circulation. - 1997. - Vol. 96, № 10. - P. 3542-3548.

165. Sampietro T., Neglia D., Bionda A., Dal Pino B., Bigazzi F., Puntoni M., Startari U., Morales A., Minichilli F., Bianchi F., L'Abbate A. Inflammatory markers and serum lipids in idiopathic dilated cardiomyopathy. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96, № 12. P. 1718-1720.

166. Nasonov E.L., Samsonov M.Iu., Aleksandrova L.Z., Masenko V.P., Ovtrakht N.V. Activation of the complement system in dilated cardiomyopathy // Ter Arkh. - 1989. - Vol. 61, № 4. - P. 59-63.

167. Hogye M., Mandi Y., Csanady M., Sepp R., Buzas K. Comparison of circulating levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in hypertrophic cardiomyopathy and in idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. - 2004. - Vol. 94, № 2. - P. 249-251.

168. Mahon N.G., Madden B.P., Caforio A.L.P., Elliott P.M., Haven A.J., Keogh B.E., Davies M.J., McKenna W.J. Immunohistologic evidence of myocardial disease in apparently healthy relatives of patients with dilated cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 3. - P. 455-462.

169. Zwaka T.P., Manolov D., Özdemir C., Marx N., Kaya Z., Kochs M., Höher M., Hombach V., Torzewski J. Complement and dilated cardiomyopathy: a role of sublytic terminal complement complex-induced tumor necrosis factor-alpha synthesis in cardiac myocytes. // Am. J. Pathol. - 2002. - Vol. 161, № 2. - P. 449-457.

170. Li X., Chen C., Gan F., Wang Y., Ding L., Hua W. Plasma NT pro-BNP, hs-CRP and big-ET levels at admission as prognostic markers of survival in hospitalized patients with dilated cardiomyopathy: a single-center cohort study. // BMC Cardiovasc. Disord. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 67.

171. Dai S., Zhang S., Guo Yh., Chu J., Hua W., Wang Fz. C-reactive protein and atrial fibrillation in idiopathic dilated cardiomyopathy. // Clin. Cardiol. - 2009. - Vol. 32, № 9. - P. 45-50.

172. Braunwald E. Heart failure // JACC: Heart Failure. - 2013. - Vol. 1, № 1. - P. 1-20.

173. Wojciechowska C., Romuk E., Tomasik A., Skrzep-Poloczek B., Nowalany-Kozielska E., Birkner E., Jachec W. Oxidative Stress markers and C-reactive protein are related to severity of

heart failure in patients with dilated cardiomyopathy // Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 2014.

174. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., Oral Y., Young J.B., Mann D.L. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27, № 5. - P. 1201-1206.

175. Szodoray P., Timar O., Veres K., Der H., Szomjak E., Lakos G., Aleksza M., Nakken B., Szegedi G., Soltesz P. Th1 / Th2 Imbalance, Measured by Circulating and Intracytoplasmic Inflammatory Cytokines - Immunological Alterations in Acute Coronary Syndrome and Stable Coronary Artery Disease. // Scand J Immunol. - 2006. - Vol. 64, № 3. - P. 336-344.

176. Wu K.C., Gerstenblith G., Guallar E., Marine J.E., Dalal D., Cheng A., Marban E., Lima J.A., Tomaselli G.F., Weiss R.G. Combined cardiac magnetic resonance imaging and C-reactive protein levels identify a cohort at low risk for defibrillator firings and death // Circ. Cardiovasc. Imaging. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 178-186.

177. Zhang Y., Garcia-Ibanez L., Toellner K.M. Regulation of germinal center B-cell differentiation // Immunological Reviews. - 2016. - Vol. 270, № 1. - P. 8-19.

178. Parry S.L., Sebbag M., Feldmann M., Brennan F.M. Contact with T cells modulates monocyte IL-10 production: role of T cell membrane TNF-alpha // J Immunol. - 1997. - Vol. 158, № 8. -P. 3673-3681.

179. Sebbag M., Parry S.L., Brennan F.M., Feldmann M. Cytokine stimulation of T lymphocytes regulates their capacity to induce monocyte production of tumor necrosis factor-a, but not interleukin-10: Possible relevance to pathophysiology of rheumatoid arthritis // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27, № 3. - P. 624-632.

180. Li Y., Heuser J.S., Kosanke S.D., Hemric M., Cunningham M.W. Protection against experimental autoimmune myocarditis is mediated by interleukin-10-producing T cells that are controlled by dendritic cells. // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 167, № 1. - P. 5-15.

181. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 Therapy — Review of a New Approach // Med. Immunol. - 2003. - Vol. 55, № 2. - P. 241-269.

182. Asadullah K., Sterry W., Stephanek K., Jasulaitis D., Leupold M., Audring H., Volk H. D., Docke W. D. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. // Arch. Dermatol. - 1999. - Vol. 135, № 2. - P. 187-192.

183. Chung F. Anti-inflammatory cytokines in asthma and allergy: Interleukin-10, interleukin-12, interferon-Y // Mediators of Inflammation. - 2001. - Vol. 10, № 2. - P. 51-59.

184. Lindberg E., Magnusson Y., Karason K., Andersson B. Lower levels of the host protective IL-10 in DCM - A feature of autoimmune pathogenesis? // Autoimmunity. - 2008. - Vol. 41, № 6. -P. 478-483.

185. Gullestad L., Aass H., Fjeld J.G., Wikeby L., Andreassen A.K., Ihlen H., Simonsen S., Kjekshus J., Nitter-Hauge S., Ueland T., Lien E., Froland S.S., Aukrust P. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. // Circulation. - 2001. -Vol. 103, № 2. - P. 220-225.

186. Smith D.A., Irving S.D., Sheldon J., Cole D., Kaski J.C. Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina // Circulation. - 2001. -Vol. 104, № 7. - P. 746-749.

187. Fan D., Takawale A., Lee J., Kassiri Z. Cardiac fibroblasts, fibrosis and extracellular matrix remodeling in heart disease. // Fibrogenesis Tissue Repair. - 2012. - Vol. 5, № 1. - P. 15.

188. Georgescu S.P., Aronovitz M.J., Iovanna J.L., Patten R.D., Kyriakis J.M., Goruppi S. Decreased metalloprotease 9 induction, cardiac fibrosis, and higher autophagy after pressure overload in mice lacking the transcriptional regulator p8 // AJP Cell Physiol. 2011. - Vol. 301, № 14. - P. 1046-1056.

189. Rubis P., Wisniowska-Smialek S., Wypasek E., Biernacka-Fijalkowska B., Rudnicka-Sosin L., Dziewiecka E., Faltyn P., Khachatryan L., Karabinowska A.,Kozanecki A., Tomkiewicz-Paj^k L., Podolec P. Fibrosis of extracellular matrix is related to the duration of the disease but is unrelated to the dynamics of collagen metabolism in dilated cardiomyopathy // Inflamm. Res. - 2016. - Vol. 65, № 12. - P. 941-949.

190. Li M., Yang G., Xie B., Babu K., Huang C. Changes in matrix metalloproteinase-9 levels during progression of atrial fibrillation // J. Int. Med. Res. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P. 224-230.

191. Hoit B.D., Takeishi Y., Cox M.J., Gabel M., Kirkpatrick D., Walsh R.A., Tyagi S C. Remodeling of the left atrium in pacing-induced atrial cardiomyopathy // Mol. Cell. Biochem. -2002. - Vol. 238, № 1-2. - P. 145-150.

192. Ramos-Mondragon R., Galindo C. A., Avila G. Role of TGF-beta on cardiac structural and electrical remodeling. // Vasc. Health Risk Manag. - 2008. - T. 4, № 6. C. 1289-1300.

193. Khan R., Sheppard R. Fibrosis in heart disease : understanding the role of transforming growth factor- b 1 in cardiomyopathy , valvular disease and arrhythmia. // Immunology. - 2006. - Vol. 118, № 1. - P. 10-24.

194. Lok S.I., Nous F.M., van Kuik J., van der Weide P., Winkens B., Kemperman H., Huisman A., Lahpor J.R., de Weger R.A., de Jonge N.. Myocardial fibrosis and pro-fibrotic markers in endstage heart failure patients during continuous-flow left ventricular assist device support. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2015. - Vol. 48, № 3. - P. 407-415.

195. Grainger D.J., Mosedale D.E., Metcalfe J.C. TGF-beta in blood: a complex problem. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2000. - Vol. 11, № 1-2. - P. 133-145.

196. Mayadas T.N., Tsokos G.C., Tsuboi N. Mechanisms of immune complex-mediated neutrophil

recruitment and tissue injury // Circulation. - 2009. - Vol. 120, № 20. - Р. 2012-2024.

197. Daha M.R., Miltenburg A.M., Hiemstra P.S., Klar-Mohamad N., Van Es L.A., Van Hinsbergh V.W. The complement subcomponent C1q mediates binding of immune complexes and aggregates to endothelial cells in vitro // Eur. J. Immunol. - 1988. - Vol. 18, № 5. - Р. 783-787.

198. Maisch B., Kochsiek K. Humoral and cellular immunity in perimyocarditis and congestive cardiomyopathy // Kardiologiia. - 1985. - Vol. 25, № 6. - Р. 95-102.

199. Teplliakov A.T., Bolotskaia L.A., Dibirov M.M., Stepacheva T.A., Karaman N.V., Vdovina T.V., Shilov S.N., Kuznetsova A.V. Clinicoimmunological disorders in patients with postinfarction left ventricular remodeling and chronic cardiac failure // Ter Arkh. - 2008. - Vol. 80, № 11. - Р. 52-57.

200. Orekhow AN. Lipoprotein immune complexes and their role in atherosclerosis. // Curr Opin Lipidol. - 1991. - Vol. 2, - Р. 329-333.

201. Mustafa A., Nityanand S., Berglund L., Lithell H., Lefvert A.K. Circulating immune complexes in 50-year-old men as a strong and independent risk factor for myocardial infarction. // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 21. - Р. 2576-2581.

202. Kyaw T., Tipping P., Bobik A., Toh B.H. Protective Role of Natural IgM-Producing B1a Cells in Atherosclerosis // Trends in Cardiovascular Medicine. - 2012. - Vol. 22, № 2. - Р. 48-53.

203. Ohyama K., Baba M., Tamai M., Aibara N., Ichinose K., Kishikawa N., Kawakami A., Kuroda N. Proteomic profiling of antigens in circulating immune complexes associated with each of seven autoimmune diseases // Clin. Biochem. - 2015. - Vol. 48, № 3. - Р. 181-185.

204. Бибилашвили Р.Ш., Сидорова М.В., Молокоедов А.С., Беспалова Ж.Д., Бочаров Э.В., Ефремов Е.Е., Шарф Т.В., Рогова М.М., Миронова Н.А., Зыков К. А. Голицын С.П. Новый конформационный пептидный антиген, моделирующий иммунодоминантный эпитоп 2-й внеклеточной петли р1-адренорецептора. Компьютерное моделирование, синтез, изучение пространственной структуры. // Биоорганическая химия. - 2013. - Т. 39. - С. 658-670.

205. Рогова М.М., Миронова Н.А., Родионова Е.С., Малкина Т.А., Зыков К.А., Беспалова Ж.Д., Бибилашвили Р.Ш., Ефремов Е.Е. Г.С.П. Титры антител к р1-адренорецепторам и м2-холинорецепторам у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы и их возможное клиническое значение. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - Т. 8, № 5. - С. 647-654.

206. Шевелев А.Я., Костюкевич М.В., Ефремов Е.Е., Власик Т.Н., Миронова Н.А., Зыков К.А., Каширина Н.М., Кузнецова И.Б., Шарф Т.В., Мамочкина Е.Н., Липатова Л.Н., Пекло М.М., Руткевич П.Н., Янушевская Е.В., Рыбалкин И.Н., Стукалова О.В., Малкина Т.А.,

Беляева М.М., Кузнецова Т.В., Ткачев Г.А., Зинченко Л.В., Гупало Е.М., Агапова О.Ю., Юренева-Тхоржевская Т.В., Рвачева А.В., Сидорова М.В., Садгян А.С., Терещенко С.Н., Голицын С.П. Определение содержания аутоантител к ß1 -адренорецептору в сыворотке крови пациентов методом конкурентного иммуноферментного анализа на клетках. // Кардиология. - 2016. - Т. 56, № 11. - С. 61-70.

207. Bornholz B., Weidtkamp-Peters S., Schmitmeier S., Seidel C.A., Herda L.R., Felix S.B., Lemoine H., Hescheler J, Nguemo F, Schäfer C, Christensen MO, Mielke C, Boege F. Impact of human autoantibodies on ß1-adrenergic receptor conformation, activity, and internalization // Cardiovasc. Res. - 2013. - Vol. 97, № 3. - Р. 472-480.

208. Pei J., Li N., Chen J., Li X., Zhang Y., Wang Z., Zhang P., Cao K., Pu J. The predictive values of beta1-adrenergic and M2 muscarinic receptor autoantibodies for sudden cardiac death in patients with chronic heart failure. // Eur. J. Heart Fail. - 2012. - Vol. 14, № 8. - Р. 887-894.

209. Arndt-Marie R., Nagele H., Schewe G., Kromminga A. Are autoantibodies against the beta1-adrenergic receptor markers for dilated cardiomyopathy? // Clin. Lab. - 2010. - Vol. 56, № 1112. - Р. 519-526.

210. Jahns R., Boivin V., Siegmund C., Inselmann G., Lohse M.J., Boege F. Autoantibodies Activating beta-1-adrenoceptor antibodies are not associated with cardiomyopathies secondary to valvular or hypertensive heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34, № 5. - Р. 1545-1551.

211. Staudt A., Eichler P., Trimpert C., Felix S.B., Greinacher A. Fcy Receptors IIa on Cardiomyocytes and Their Potential Functional Relevance in Dilated Cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, № 16. - Р. 1684-1692.

212. Baba A., Akaishi M., Shimada M., Monkawa T., Wakabayashi Y., Takahashi M., Nagatomo Y., Yoshikawa T. Complete Elimination of Cardiodepressant IgG3 Autoantibodies by Immunoadsorption in Patients With Severe Heart Failure // Circ. J. - 2010. - Vol. 74, № 7. - Р. 1372-1378.

213. Nagatomo Y., McNamara D.M., Alexis J.D., Cooper L.T., Dec G.W., Pauly D.F., Sheppard R., Starling R.C., Tang W.H., IMAC-2 Investigators. Myocardial Recovery in Patients With Systolic Heart Failure and Autoantibodies Against ß1 -Adrenergic Receptors // J Am Coll Cardiol. - 2017. - Vol. 69, № 8. - Р. 968-977.

214. Patel J.K. The ß1-Adrenergic Receptor IgG Subclass 3 Autoantibody in Dilated Cardiomyopathy: Friend or Foe? // Journal of the American College of Cardiology. -2017. - Vol. 69, № 8. - Р. 978-980.

215. Bornholz B., Roggenbuck D., Jahns R., Boege F. Diagnostic and therapeutic aspects of ß1-adrenergic receptor autoantibodies in human heart disease // Autoimmunity Reviews. 2014. -

Vol. 13, № 9. - P. 954-962.

216. Gronwall C., Silverman G.J. Natural IgM: Beneficial autoantibodies for the control of inflammatory and autoimmune disease // Journal of Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 34. -Suppl. 1.

217. Avrameas S. Natural autoantibodies: from "horror autotoxicus" to "gnothi seauton" // Immunology Today. - 1991. - Vol. 12, № 5. - P. 154-159.

218. Casali P., Notkins A.L. CD5+ B lymphocytes, polyreactive antibodies and the human B-cell repertoire // Immunol. Today. - 1989. - Vol. 10, № 11. - P. 365-368.

219. Bizzaro N. The predictive significance of autoantibodies in organ-specific autoimmune diseases // Clinical Reviews in Allergy and Immunology. - 2008. - Vol. 34, № 3. - P. 326-331.

220. Arbuckle M.R., McClain M.T., Rubertone M.V., Scofield R.H., Dennis G.J., James J.A., Harley J.B. Development of Autoantibodies before the Clinical Onset of Systemic Lupus Erythematosus // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, № 16. - P. 1526-1533.

221. Werwitzke S., Trick D., Kamino K., Matthias T., Kniesch K., Schlegelberger B., Schmidt R.E., Witte T. Inhibition of lupus disease by anti-double-stranded DNA antibodies of the IgM isotype in the (NZBxNZW)F1 mouse // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, № 11. - P. 3629-3638.

222. Pal Z., Tothfalusi L., Lorincz Z., Gyorgy B., Molnar M.J., Falus A., Buzâs E.I. Immunosuppressants increase the levels of natural autoantibodies reactive with glycosaminoglycans in myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. - 2014. - Vol. 276, № 1-2. - P. 15.

223. Li W., Fan G., Chen L., Zhang R., Zhang K., Sun Y., Lin G., Xie J., Wang L., Li J. A new type of natural bispecific antibody with potential protective effect in hashimoto thyroiditis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99, № 9. - P. 1602-1609.

224. Griffin D.O., Holodick N.E., Rothstein T.L. Human B1 cells in umbilical cord and adult peripheral blood express the novel phenotype CD20+ CD27+ CD43+ CD70 // J Exp Med. 2011. - Vol. 208, № 1. - P. 67-80.

225. Sidman C.L., Shultz L.D., Hardy R.R., Hayakawa K., Herzenberg L.A. Production of immunoglobulin isotypes by Ly-1+ B cells in viable motheaten and normal mice. // Science. -1986. - Vol. 232, № 4756. - P. 1423-1425.

226. Chen Y., Khanna S., Goodyear C.S., Park Y.B., Raz E., Thiel S., Gronwall C., Vas J., Boyle D.L., Corr M., Kono D.H., Silverman G.J. Regulation of dendritic cells and macrophages by an anti-apoptotic cell natural antibody that suppresses TLR responses and inhibits inflammatory arthritis. // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183, № 2. - P. 1346-1359.

227. Lobo P.I., Brayman K.L., Okusa M.D. Natural IgM anti-leucocyte autoantibodies (IgM-ALA) regulate inflammation induced by innate and adaptive immune mechanisms // J. Clin. Immunol.

- 2014. - Vol. 34, Suppl. 1. - P. 22-29.

228. Hurez V., Kazatchkine M.D., Vassilev T., Ramanathan S., Pashov A., Basuyaux B., de Kozak Y., Bellon B., Kaveri S.V. Pooled normal human polyspecific IgM contains neutralizing antiidiotypes to IgG autoantibodies of autoimmune patients and protects from experimental autoimmune disease. // Blood. - 1997. - Vol. 90, № 10. - P. 4004-4013.

229. Rieben R., Roos A., Muizert Y., Tinguely C., Gerritsen A.F., Daha M.R. Immunoglobulin M-enriched human intravenous immunoglobulin prevents complement activation in vitro and in vivo in a rat model of acute inflammation. // Blood. - 1999. - Vol. 93, № 3. - P. 942-951.

230. Ehrenstein M.R., Cook H.T., Neuberger M.S. Deficiency in serum immunoglobulin (Ig)M predisposes to development of IgG autoantibodies. // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 191, № 7. - P. 1253-1258.

231. Bendtzen K., Svenson M., Jonsson V., Hippe E. Autoantibodies to cytokines--friends or foes? // Immunol. Today. - 1990. - Vol. 11, № 5. - P. 167-169.

232. Seeland U., Selejan S., Engelhardt S., Müller P., Lohse M.J., Böhm M. Interstitial remodeling in beta1-adrenergic receptor transgenic mice. // Basic Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 102, № 2. - P. 183-193.

233. Sager G. Receptor binding sites for beta-adrenergic ligands on human erythrocytes // Biochem. Pharmacol. - 1982. - Vol. 31, № 1. - P. 99-104.

234. Bree F., Gault I., d'Athis P., Tillement J.P. Beta adrenoceptors of human red blood cells, determination of their subtypes // Biochem. Pharmacol. - 1984. - Vol. 33, № 24. - P. 40454050.

235. Khan M.M., Sansoni P., Silverman E.D., Engleman E.G., Melmon K.L. Beta-adrenergic receptors on human suppressor, helper, and cytolytic lymphocytes // Biochem. Pharmacol. -1986. - Vol. 35, № 7. - P. 1137-1142.

236. Yu X.-Y., Lin S.G., Wang X.M., Liu Y., Zhang B., Lin Q.X., Yang M., Zhou S.F. Evidence for coexistence of three beta-adrenoceptor subtypes in human peripheral lymphocytes. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81, № 5. - P. 654-658.

237. Brodde O.E., Kretsch R., Ikezono K., Zerkowski H.R., Reidemeister J.C. Human beta-adrenoceptors: relation of myocardial and lymphocyte beta-adrenoceptor density // Science. -1986. - Vol. 231, № 4745. - P. 1584-1585.

238. Bristow MR., Larrabee P., Muller-Beckmann B., Minobe W., Roden R., Skerl L., Klein J., Handwerger D., Port J.D. Effects of carvedilol on adrenergic receptor pharmacology in human ventricular myocardium and lymphocytes // Clin. Investig. - 1992. - Vol. 70, № 2. - P. 105-113.

239. Jones C.R., Hamilton C.A., Deighton N., Reid J.L. Cardiac and lymphocyte beta-adrenoceptors in perinephritis hypertension in the rabbit // J Cardiovasc Pharmacol. - 1986. - Vol. 8, № 3. - P.

562-566.

240. Sun L.S., Pantuck C.B., Morelli J.J., Khambatta G.H., Tierney A.C., Quaegebeur J.M., Smiley R.M. Perioperative lymphocyte adenylyl cyclase function in the pediatric cardiac surgical patient // Crit Care Med. - 1996. - Vol. 24, № 10. - P. 1654-1659.

241. Dzimiri N., Moorji A. Relationship between alterations in lymphocyte and myocardial beta-adrenoceptor density in patients with left heart valvular disease // Clin Exp Pharmacol Physiol. -1996. - Vol. 23, № 6-7. - P. 498-502.

242. Iaccarino G., Barbato E, Cipolletta E., De Amicis V., Margulies K.B., Leosco D., Trimarco B., Koch W.J. Elevated myocardial and lymphocyte GRK2 expression and activity in human heart failure. - 2005. - Vol. 26, № 17. - P. 1752-1758.

243. Hata J.A., Williams M.L., Schroder J.N., Lima B., Keys J.R., Blaxall B.C., Petrofski J.A., Jakoi A., Milano C.A., Koch W.J. Lymphocyte Levels of GRK2 (PARK1) Mirror Changes in the LVAD-Supported Failing Human Heart: Lower GRK2 Associated With Improved P-Adrenergic Signaling After Mechanical Unloading // J. Card. Fail. - 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 360-368.

244. Montó F., Oliver E., Vicente D., Buendía F., Rueda J., Agüero J., Almenar L., Valldecabres C., Rovira E., Muedra V., Noguera M.A., Ivorra M.D., D'Ocon P. p2-and p1-adrenoceptor expression exhibits a common regulatory pattern with GRK2 and GRK5 in human and animal models of cardiovascular diseases // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2015. - Vol. 66, № 5. - P. 478486.

245. Agüero J., Almenar L., D'Ocon P., Oliver E., Montó F., Rueda J., Vicente D., Martínez-Dolz L., Salvador A. Myocardial and Peripheral Lymphocytic Transcriptomic Dissociation of (3-adrenoceptors and G Protein - coupled Receptor Kinases in Heart Transplantation Methods. // J Hear. Lung Transpl. - Vol. 28, № 11. - P. 1166-1171.

246. Ferrara N., Komici K., Corbi G., Pagano G., Furgi G., Rengo C., Femminella G.D., Leosco D. and Bonaduce D. P-adrenergic receptor responsiveness in aging heart and clinical implications // Frontiers in Physiology. - 2014. - Vol. 9, № 4. - P. 396.

247. Laukova M., Vargovic P., Csaderova L., Chovanova L., Vlcek M., Imrich R., Krizanova O., Kvetnansky R. Acute stress differently modulates P1, P2 and P3 adrenoceptors in T cells, but not in B cells, from the rat spleen. // Neuroimmunomodulation. - 2012. - Vol. 19, № 2. - P. 6978.

248. Oliver E., Rovira E., Montó F., Valldecabres C., Julve R., Muedra V., Ruiz N., Barettino D., D'Ocon P. P-Adrenoceptor and GRK3 expression in human lymphocytes is related to blood pressure and urinary albumin excretion // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, № 6. - P. 1281-1289.

249. Boivin B., Lavoie C., Vaniotis G., Baragli A., Villeneuve L.R., Ethier N., Trieu P., Allen B.G., Hébert T.E. Functional beta-adrenergic receptor signalling on nuclear membranes in adult rat

and mouse ventricular cardiomyocytes // Cardiovasc Res. - 2006. - Vol. 71, № 1. - P. 69-78.

250. Ihl-Vahl R., Marquetant R., Bremerich J., Strasser R.H. Regulation of ß-adrenergic receptors in acute myocardial ischemia: subtype-selective increase of mRNA specific for ß1-adrenergic receptors // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. - Vol. 27, № 1. - P. 437-452.

251. Plante E., Lachance D., Gaudreau M., Drolet M.C., Roussel E., Arsenault M., Couet J. Effectiveness of beta-blockade in experimental chronic aortic regurgitation. // Circulation. -2004. - Vol. 110, № 11. - P. 1477-1483.

252. Wallukat G., Nisson E. Anti beta(1)-adrenoceptor autoantibodies analyzed in spontaneously beating neonatal rat heart myocyte cultures — comparison of methods. // Vitr. Cell. Dev. Biol. -Anim. - 2001. - Vol. 37, № 3. - P. 175-176.