Особенности иммунологического статуса больных с частой желудочковой экстрасистолией без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Рогова, Мария Михайловна

• Рогова, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рогова, Мария Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

1.2 Воспалительное поражение миокарда латентного течения, как потенциальная причииа развития и поддержания нарушений ритма

и проводимости сердца

1.3 Роль антител к р 1-адренорецепторам в патогенезе развития нарушений ритма и проводимости сердца

1.4 Возможности и перспективы медикаментозной терапии пациентов с нарушениями ритма и проводимости без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

1.5 Заключение 47 Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2Л Характеристика групп обследованных больных

2.2 Определение показателей гуморального и клеточного иммунитета, серологических и молекулярно-генетических маркеров инфекций

2.3 Лабораторная методика получения белков, моделирующих 53 внеклеточную часть р 1-адренорецептора и М2-холинорецептора

2.4 Методика иммупоферментного исследования аутоиммунных изменений у больных с нарушениями проводимости и ритма сердца без органической патологии сердечно-сосудистой системы

2.6 Методы статистической обработки результатов исследований 57 Глава III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Показателей эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии сердца и холтеровского мониторирования ЭКГ у

62

64

67

больных с желудочковой эктопической активностью без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.2 Иммунологическое обследование пациентов с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органической патологии со стороны сердечно-сосудистой системы

3.2.1 Показатели клеточного иммунитета у больных с желудочковой эктопической активностью без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.2.2 Показатели гуморального иммунитета у больных с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.3 Показатели аутореактивности у больных с желудочковыми аритмиями без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.3.1 Маркеры аутоиммунных заболеваний у больных с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.3.2 Антитела к антигенным детерминантам, моделирующих различные участки (31-адреиорецепторов и М2-холинорецепторов у больных с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органической патологии сердечио-сосудистой системы

3.4 Серологические и молекулярпо-гепетические маркеры инфекций у больных с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.5 Уровень КТ-рго-В]МР у больных с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.6 Частотные характеристики синусового ритма, характер проявления желудочковой эктопической активности и

67

иммунологические показатели у больных с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы

3.7 Соотношение количественных проявлений желудочковой эктопической активности и частотных характеристик синусового ритма

3.8 Количественная оценка показателей иммунологического статуса пациентов с желудочковой экстрасистолией и лиц группы контроля

3.9 Динамика желудочковой эктопической активности, воспалительных и аутоиммунных факторов в условиях этиотропной терапии и динамического наблюдения без лечения.

92

3.10 Построение прогностической модели течения желудочковых

нарушений ритма сердца

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СБ 19+ - В-лимфоциты СЭЗ+ - Т-лимфоциты

СБЗ+ НЬА-БК+ - Т-лимфоциты активированные СБЗ+СБ( 16+56) -ТЖ-клетки СОЗ+СБ25+ - рецептор к интерлейкину-2 СБЗ+СБ4+ - Т-хелперы СЭЗ+С050+ - молекула адгезии СОЗ+СЭ8+ - Т-цитотоксические СБЗ+С095+ - БАБ-рецептор апоптоза СБЗ-СБ( 16+56) - Ж-клетки

СОЗ-НЬА-ВБМ- - активированные В-лимфоциты и ]МК-клетки С04+/СБ8+ - отношение Т-хелперов к Т-цитотоксическим лимфоцитам С050+ - молекула адгезии ОЬ - дельта логарифма

ЕЮС - внеклеточные сигнал-регулируемые киназы БК 506 - Тарколимус ШН-у - интерферона-у ^ А - иммуноглобулин А Е - иммуноглобулин Е ^ в - иммуноглобулин О

^ М - иммуноглобулин М

0>Тс - интервал ОТ корригированный

ААП- антиаритмический препарат

АВ-блокада - блокада атрио-вентрикулярного проведения АДПЖ - аритмогенная дисплазия правого желудочка АО - размер аорты

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВАо - восходящий отдел аорты

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВЭМ - велоэргометрия

ВЭЖХ - высокоэффективная хроматография

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ГБ - гипертоническая болезнь

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

Дуга Ао - дуга аорты

ЖА - желудочковые аритмии

ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИЛ- (1-18)- интерлейкин (1-18) ИФА - иммуноферментный анализ

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка КДР ПЖ - конечный диастолический размер правого желудочка КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка КСР ПЖ - конечный систолический размер правого желудочка ЛЛА - левая легочная артерия ЛП - левое предсердие МА - мерцательная аритмия

МРТ сердца - магнитно-резонансная томография сердца

НАо - нисходящий отдел аорты

НРС - нарушения ритма сердца

ПЛА - правая легочная артерия

1111 - правое предсердие

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭГ - полиэтиленгюколь

ОП - оптическая плотность

ОПсред - среднеарифметическая оптическая плотность ОПкрит - критическая оптическая плотность

ОФ-ВЭЖХ - обращенно-фазовая высокоэффективная хроматография СДЛА - систолической давление легочной артерии

СРБ - С-реактивный белок

ССС - сердечно-сосудистая система

Ствол ЛА - ствол легочной артерии

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТМПЖ - толщина миокарда правого желудочка

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФНО - фактор некроза опухоли

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЦИК 3% - циркулирующие иммунные комплексы 3%

ЦИК 4% - циркулирующие иммунные комплексы 4%

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧСС макс - максимальная частота сердечных сокращений

ЧСС мин - минимальная частота сердечных сокращений

ЧСС ср - средняя частота сердечных сокращений

ЭХО-КГ - эхокардиографическое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунологического статуса больных с частой желудочковой экстрасистолией без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы»

ВВЕДЕНИЕ

Диагностика и лечение сердечных аритмий является одной из наиболее актуальных проблем в современной медицине. Нарушения ритма сердца (НРС) нередко осложняют течение различных заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), миокардит, гипертоническая болезнь (ГБ) и другие. Среди различных патофизиологических механизмов развития аритмии неадекватная активация иммунной системы представляет особый интерес. В то же время, у 10-30% больных сердечными аритмиями признаки какой-либо органической патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) отсутствуют (Шляхто Е.В. и соавт., 2003). Причины таких аритмий не ясны и их принято называть «идиопатическими», или объединять понятием «первичиой электрической болезни сердца» [Кушаковский М.С., 1998]. По данным гистологического исследования миокарда у 89% больных с «идиопатическими» желудочковыми аритмиями выявляются изменения, характерные для миокардита, кардиомиопатии, аритмогенной дисплазии правого желудочка или аиомалии мелких коронарных артерий [Strain и соавт., 1983]. При проведении аутопсии у внезапно умерших лиц нередко обнаруживаются признаки воспаления миокарда и миокардиального фиброза, что может отражать наличие «латентного» миокардита, который, в свою очередь, потенциально способен участвовать в формировании условий возникновеиия электрофизиологических механизмов развития фатальных желудочковых аритмий. [ Lecomte D. и соавт.] Результаты Фрэмингемского исследования показали, что у мужчин с «идиопатической» желудочковой экстрасистолией через 5 лет достоверно чаще выявляются признаки сердечно-сосудистых заболеваний [BikkinaM. и соавт., 1992].

Однако, исследования по изучению роли воспаления в генезе наджелудочковых и желудочковых аритмий крайне немногочисленны, а результаты их разноречивы.

Наиболее часто изучались маркеры воспалительного процесса С-реактивный белок (СРБ) и иптерлейкии-б (ИЛ-6). Синтез и секреция СРБ происходят в печени и регулируются провоспалительными цитокинами [Steel D.M и соавт., 1994], в первую очередь интерлейкином-6 (ИЛ-6) - плеотропным цитокином, гиперпродукция которого имеет патогенетическое значение при ряде воспалительных заболеваний [Bataille R. и соавт., 1992, Papanicolaou D.A. и соавт., 1998].И даже небольшое повышение концентрации СРБ является маркером субклипического ("lowgrade") воспаления [Danish J. и соавт., 2000]. По данным клинических исследований увеличение концентрации СРБ и ИЛ-6 может быть независимым «предиктором» развития сердечно-сосудистых катастроф (внезапная смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт) [Danish J. и соавт., 2000, Насонов Е.Л и соавт., 2002].Так же замечено, что увеличение IL-6 связано с повышенным риском возникновения желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков [Streitner с соавт., 2005].

В отделе клинической электрофизиологии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК проводились работы по изучению иммунного статуса у больных идиопатическими нарушениями ритма сердца [Д.С. Грачева 2002г., Т.Я. Антидзе 2003 г., Н.В. Лоладзе 2004, М.С. Бекбосынова 2007г. и др.]. В перечисленных исследованиях изучались лишь некоторые показатели клеточного и/или гуморального иммунитета, на основании которых обозначить особенности иммунологического «портрета» больных с идиопатическими аритмиями сложно. Однако было показано, что больные, отличающиеся от здоровых лиц только наличием нарушений ритма сердца, имеют патологические показатели иммупограммы крови. Назначение комбинированной иммуномодулирующей терапии больным с иммунологическими признаками хронической вирусной инфекции, страдающих желудочковыми нарушениями ритма сердца, в подавляющем большинстве случаев (76%) позволило добиться положительной динамики

ю

количественных проявлений желудочковой эктопической активности. Эта положительная динамика у значительной части больных (31%), большинство из которых являются лицами с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма сердца, достигала критериев полного антиаритмического эффекта.

Chiale Р. и другие авторы показали, что идиопатические НРС могут являться ранней манифестацией единого иммунопатологического процесса в сердце, ведущего к развитию миокардита и ДКМП [Vignola P.A. и соавт., 1984, Chiale Р. и соавт., 1995, Maixent J M. и соавт., 1998, Бокерия JT.A. и соавт. 2002]. Наиболее важным подтверждением аутоиммунной гипотезы развития данных заболеваний является обнаружение в сыворотке крови пациентов циркулирующих органо-специфических аутоантител: к митохондриальпым ферментам, к мускариновым рецепторам, к тяжелой и легкой цепи миозина, тропомиозииу, актину, heart shock protein, белкам сарколеммы, а также аутоантител против ргадренорецепторов и их связи с развитием заболеваний сердца [Klein R. и соавт. 1984, Limas C.J. и соавт. 1989, Layer В. и соавт. 1994, Feldman А., 2000].

В 2004 г в своей работе Roland Jahs с соавт продемонстрировал развитие у иммунизированных антителами к ßi-адрепорецепторам здоровых мышей дилатационпой кардиомиопатии. Полученные результаты позволили предположить, что аутоиммунная реакция против ßi-адренорецепторов миокарда играет не последнюю роль в развитии дилатационпой кардиомиопатии.

У пациентов, страдающих ДКМП, в патогенезе развития которой ведущее звено принадлежит аутоиммунным реакциям, в 30-50% случаев выявляются антитела к ßi-адренорецепторам. По результатам ряда работ среди этой группы пациентов риск развития желудочковых нарушений ритма сердца и внезапной смерти коррелирует с высоким титром антител к ßr адренорецепторам вне зависимости от фракции выброса.

Высокие показатели титра аутоаитител были выявлены у пациентов без органической патологии сердца. Так Pablo A.Chiale и Mauricio В. Rosenbaum установили, что у пациентов с нарушениями ритма и проводимости сердца уровни антител к pi-адренорецепторам выше, чем в группе контроля и сопоставимы с данными в группе ДКМП.

Таким образом, для дальнейшего изучения иммунореактивности у больных с желудочковой эктопической активностью без органических заболеваний сердца необходима разработка алгоритмов диагностики иммунных нарушений для своевременного назначения комплекса лечебно-профилактических мероприятий, предупреждающих развитие нарушений ритма сердца и первичных заболеваний сердца.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности иммунного ответа и оценить роль инфекционных патогенов в возникновении, развитии и поддержания желудочковой эктопической активности у больных без признаков органического заболевания ССС и оценить возможность применения этиотропиой терапии у данной категории больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных с желудочковой эктопической активностью без признаков органического заболевания ССС.

2. Определить серологические и молекулярно-геиетические маркеры инфекций у больных с желудочковой эктопической активностью без признаков органического заболевания ССС.

3. Исследовать особенность аутореактивности, в том числе уровень органоспецифических аутоантител к [Зрадрепорецепторов у больных с желудочковой эктопической активностью без признаков органического заболевания ССС.

4. Исследовать динамику клинико-функциональпых параметров, воспалительных и аутоиммунных факторов у указанной категории больных на фоне этиотроппой терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые комплексно исследованы показатели клеточного и гуморального иммунитета, серологические и молекулярпо-генетические маркеры инфекций у больных с желудочковой эктопической активностью без признаков патологии ССС.

Показано, что у части лиц с желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органической патологии ССС определяются повышенные уровни СРБ и NT-pro-BNP, сопровождающиеся более высокими показателями количественных проявлений желудочковой эктопической активности по данным ХМ-ЭКГ.

Впервые выполнено тестирование оригинальных синтезированных пептидных последовательностей, моделирующих различные участки pi-адренорецепторов и М2-холинорецепторов у лиц с желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органической патологии ССС. У 25% пациентов с идиопатическими желудочковыми аритмиями диагностировано повышение титров антител к синтезированным пептидным последовательностям, моделирующим различные участки pi-адренорецепторов и М2-холинорецепторов, превышающие референсные значения. Данный факт, свидетельствует о возможной роли аутоиммунных реакций в развитии и поддержании желудочковых нарушений ритма сердца у лиц без признаков органической патологии сердца.

Впервые обнаружено наличие прямой связи между повышением титров аитител к [31-адрепорецепторам и выраженностью количественных проявлений желудочковых нарушений ритма сердца (желудочковой экстрасистолией).

Впервые выявлена взаимосвязь между проявлениями желудочковой эктопической активности и уровнями титров антител к М2-холинорецепторам.

Работа впервые продемонстрировала, что у лиц с положительной динамикой количества ЖЭ, по данным иммунологического исследования крови отмечается снижение активности латентно протекающего воспалительного процесса, в то время как у больных с сохраняющейся высокой частотой ЖЭ обнаруживается нарастание выраженности воспалительных изменений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ На основании выполненного исследования из широкого спектра лабораторных показателей определен круг параметров иммунологического статуса (МТ-рго-ВКР, относительное количество В-лимфоцитов, фагоцитарная активность нейтрофилов, уровень экспрессии лимфоцитами РаБ-рецепторов апоптоза, титр ^М к 025), сочетание которых позволяет охарактеризовать иммунологический «фенотип» больных с желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) без признаков органической патологии ССС по сравнению с группой контроля.

В результате выполненной работы для дальнейшего исследования отобраны наиболее перспективные синтезированные пептидные последовательности, моделирующие различные участки (31адренорецептора и М2-холинорецептора, а именно химерные молекулы 025, МШ МШУ, АШ MR.IV и MRI, что создает предпосылки к созданию новой диагностической методики по определению аутореактивных антител к р 1-адренорецепторам и М2-холинорецепторам.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Рогова, Мария Михайловна

выводы

1. У больных с ЖЭ по сравнению с группой контроля выявлен ряд особенностей (повышение количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов и экспрессии лимфоцитами FAS-рецепторов апоптоза), свидетельствующих об активации клеточного звена иммунного ответа. Положительная динамика желудочковых нарушений ритма сердца сопровождалась достоверным снижением количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов и их активности, что также вероятно говорит об участии иммунологических реакций в развитии и поддержании ЖЭ.

2. Более высокие показатели количественных проявлений желудочковой эктопической активности среди больных с ЖЭ и уровнем СРБ более 2 мг/л по сравнению с остальными пациентами свидетельствует о важной роли механизмов гуморального ответа в развитии воспалительных реакций, единственным клиническим проявлением которых являются желудочковые нарушения ритма сердца.

3. Больные с ЖЭ и лица группы контроля статистически не отличались по уровням противовирусных и антибактериальных антител. Пациенты с ЖЭ имели ряд особенностей иммунного ответа на фоне персистенции возбудителя, в том числе повышение титров антител к синтезированным пептидным последовательностям, моделирующим различные участки ß 1 -адренорецептора и М2-холипорецептора, что в ряде случаев может говорить об участии инфекционных агентов в развитии и поддержании воспалительного процесса в миокарде.

4. У больных с ЖЭ по сравнению со здоровыми добровольцами выявлено статистически достоверное повышение уровней антител к синтезированным пептидным последовательностям ß25, ART MRIV, MRI MRIV, MRI. Наибольшие титры антител к ßl-адренорецептору регистрируются среди пациентов с общим количеством ЖЭ более 15 тыс/сутки, в то время как у лиц с минимальными проявлениями желудочковой эктопической активности диагностированы максимальные титры IgM к

118 пептидным последовательностям, моделирующим М2-холинорецептор. Полученные результаты свидетельствуют о роли аутоиммунных механизмов в патогенезе развития желудочковых нарушений ритма сердца.

5. Лица с желудочковой эктопической активностью имеют достоверно более высокие уровни 1ЧТ-рго-ВКР по сравнению с контрольной группой, что может свидетельствовать о субклинической дисфункции левого желудочка у данной категории больных.

6. Положительная динамика желудочковых нарушений ритма сердца на фоне нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета, сопровождающихся снижением 1§М к синтезированным пептидным последовательностям МШ МШУ, ММ, АКТ МШУ, позволяет предложить наличие взаимосвязи между воспалительными показателями и клиническими проявлениям.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения тактики ведения пациентов с ЖЭ без признаков органической патологии ССС помимо стандартного клинического обследования рекомендуется исследование: NT-pro-BNP; СРБ, исследование Т-хелперов, Т-цитотоксических лимфоцитов, B-лимфоцитов, TNK и NK-клеток, фагоцитарной активности нейтрофилов и экспрессии лимфоцитами Fas-рецепторов апоптоза; серологическая диагностика инфекций (Herpes simplex 1,2 типа, Cytomegalovirus и Epstein-Barr virus, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae); исследование уровней антител к синтезированным пептидным последовательностям ß25, ARJ MRIV, MRIMRIV, MRI.

2. При выявлении антител IgM и/или значительном повышении титров IgG к кардиотропным вирусам (Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus и Herpes simplex 1,2 типа) и бактериям (Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae), а также выявлении, указанных вирусных агентов в крови в ходе молекулярно-генетического обследования рекомендуется проведение этиотропной терапии (противовирусной - валацикловиром; антибактериальной - кларитромицином).

3. Рекомендуется активное динамическое наблюдение пациентов с ЖЭ без признаков органической патологии ССС и уровнями СРБ> 2 мг/л и/или NT-pro-BNP >100 пг/л, в связи с наличием у них более тяжелых проявлений желудочковой эктопической активности, в том числе в виде пробежек ЖТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рогова, Мария Михайловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zheng Z, Croft J, Giles W, Mensah G. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998/Z. Zheng// Circulation-2001. - vol. 104-p. 2158-2163.

2. Shah M, Akar FG, Tomaselli GF. Molecular basis of arrhythmias /М. Shah// Circulation-2005.-vol. 112.-p. 2517-2529.

3. КушаковскийМ.С. «Аритмии сердца». Руководство для врачей. 1998 Санкт-Петербург: «Фолиант».

4. Lazzerini РЕ, Capecchi PL, Guideri F et al. Connective tissue diseases and cardiac rhythm disorders: an overview /РЕ. Lazzerini// Autoimmun Rev-2006. -vol. 5.-p. 306-313.

5. Под ред. E. И. Чазова, С.П. Голицына. Руководство по нарушению ритма сердца-М: ГЭОТАР-Медиа 2008- 416с.

6. Бекбосыпова М.С., Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Голицын С.П. Спектральные характеристики колебаний ЧСС у больных с суправентрикулярными и желудочковыми нарушениями ритма сердца на фоне приема хинидипа /М.С. Бекбосыпова// Кардиология-1997.

7. Мазыгула Е.П. Вариабельность ритма сердца у больных с различными проявлениями желудочковой эктопической активности, влияние на нее антиаритмической терапии. Дисс. канд. Мед. Наук. Москва, 2001.

8. Мазыгула Е.П., Лукошкова Е.В., Голицын С.П. Спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных с различными проявлениями желудочковой эктопической активности /Е.П. Мазыгула// Практикующий врач-2001.-№20-с. 2-4.

9. Sajadieh A, Nielsen OW, Rasmussen V, Hein НО et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease /А. Sajadieh// Eur Heart J.- 2004.- vol. 25(5)- p.363-370.

10. Chiale PA, Ferrari I, Mahler E et al. Differential profile and biochemical effects of antiautonomic membrane receptor antibodies in ventricular

121

arrhythmias and sinus node dysfunction /РА Chiale// Circulation- 2001.-vol. 103(13).-p. 1765-1771.

11. Chiale PA, Rosenbaum MB, Elizari MV et al. High prevalence of antibodies against beta 1- and beta 2-adrenoceptors in patients with primary electrical cardiac abnormalities /РА Chiale// J Am Coll Cardiol-1995.- vol. 26(4).- p. 864-869.

12. Шляхто E.B., Трешкур T.B., Пармон E.B. и др. Идиопатические нарушения ритма: результаты проспективного наблюдения/ Е.В. Шляхто// Вестник аритмологии -2003.-№ ЗЗ.-с. 5-11.

13. Bigger JT. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death /Bigger JT// Am -1984.-vol. 54(9). - p. 3D-8D.

14. Buxton AE, Waxman HL, Marchlinski FE et al. Right ventricular tachycardia: clinical and electrophysiologic characteristics / AE Buxton// Circulation- 1983. -vol. 68(5).-p. 917-927.

15. Bikkina M, Larson MG, Levy D. Prognostic implications of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham Heart Study / M. Bikkina// Ann Intern Med- 1992.- vol.117(12).- p. 990-996.

16. Lecomte D., Fornes P. at al. Isolated myocardial fibrosis as a couse of sudden cardiac death and possible relation to myocarditis /D. Lecomte// J Forensic Sci.- 1993.- vol. 38.-p. 617-621.

17. Kawai C. Idiopathic cardiomyopathy: a study on the infectious-immune theory as a cause of the disease /С. Kawai// Jpn Circ J-1971. - vol. 35.- p. 765-770.

18. Kawai C, Matsumori A, Kitaura Y, Talcatsu T. Viruses and the heart: viral myocarditis and cardiomyopathy/C. Kawai// Prog Cardiol- 1978.- vol. 7.- p. 141-162.

19. Calabrese F, Thiene G. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: microbiological and molecular biological aspects /F.Calabrese// Cardiovasc Res- 2003. - vol. 60(1).- p. 11-25.

20. Aretz HT. Myocarditis: the Dallas criteria IRT AretzII Hum Pathol- 1987. -vol. 18.-p. 619-624.

21. Hufnagel G, Pankuweit S, Richter A et al. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (ESETCID). First epidemiological results /G. Hufnagel // Herz - 2000. - vol. 25(3).- p. 279285.

22. Martin AB, Webber S, Fricker FJ et al. Acute myocarditis. Rapid diagnosis by PCR in children /AB Martin// Circulation - 1994- vol. 90(1). - p. 330-339.

23. Moimas S, Zacchigna S, Merlo M et al. Idiopathic dilated cardiomyopathy and persistent viral infection: Lack of association in a controlled study using a quantitative assay /S. Moimas// Heart Lung Circ- 2012. - vol. 21(12). - p. 787793.

24. Takano H, Nakagawa K, Ishio N et al. Active myocarditis in a patient with chronic active Epstein-Barr virus infection /H. Takano // Int J Cardiol - 2008.-vol 130(1).-p.l 1-13.

25. Woodruff JF. Viral myocarditis / JF Woodruff// Am J Pathol - 1980. - vol. 101 (2).-p. 425-484.

26. Francalanci P, Chance JL, Vatta M et al. Cardiotropic viruses in the myocardium of children with end-stage heart disease /P. Francalanci// J Heart Lung Transplant- 2004.- vol. 23(9).- p. 1046-1105

27. Savon C, Acosta B, Valdes O et al. A myocarditis outbreak with fatal cases associated with adenovirus subgenera C among children from Havana City in 2005 /C. Savon// J ClinVirol - 2008.- vol. 43(2).- p. 152-157

28. Dennert R, Crijns HJ, I-Ieymans S. Acute viral myocarditis /R. Dennert// Eur Heart J.- 2008.- vol. 29,- p 2073-2082.

29. Bachmaier K, Neu N, de la Maza LM et al. Chlamydia infections and heart disease linked through antigenic mimicry /K. Bachmaier // Science- 1999.-vol. 283(5406).-p. 1335-1339.

30. Odeh M, Oliven A. Chlamydial infections of the heart /M. Odeh// Eur J Clin Microbiol Infect Dis- 1992.-vol. 11.- p. 885-893.

31. Kytö V, Vuorinen T, Saukko P et al. Cytomegalovirus infection of the heart is common in patients with fatal myocarditis/V. Kytö// Clin Infect Dis- 2005. -vol. 40(5).- p. 683-8.

32. Wreghitt T, Cary N. Virus infections in heart transplant recipients and evidence for involvement of the heart. In: Banatvala JE, editor, Viral infections of the heart, London: Hodder and Stoughton- 1993. - p. 240-250.

33. Maisch B, Schonian U, Crombach M et al. Cytomegalovirus associated inflammatory heart muscle disease /B. Maisch// Scand J Infect Dis - 1993.-vol. 88.-p. 135-148.

34. Molina KM, Garcia X, Denfield SW et al. Parvovirus B19 myocarditis causes significant morbidity and mortality in children /KM Molina// Pediatr Cardiol-2013.- vol. 34(2).-p. 390-397.

35. Hall CJ. Parvovirus B19 infection in pregnancy /CJ Hall //Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed- 1994.- vol.71.- p. F4-5.

36. Young NS. Parvovirus. In: Fields BN, Knipe DM, Howley PM editors, Virology, Philadelphia: Lippincot-Raven- 1996.- p. 2199-2220.

37. Porter HJ, Quantrill AM, Fleming KA. B19 parvovirus infection of myocardial cells /HJ Porter // Lancet -1988.-vol. 1.- p. 535-536.

38. Gerzen P, Granath A, Holmgren B, Zetterquist S. Acute myocarditis. A follow-up study /P. Gerzen // Br Heart J- 1972.-vol. 34.- p. 575-583.

39. Cambridge G, MacArthur CG, Waterson AP et al. Antibodies to Coxsackie B viruses in congestive cardiomyopathy /G. Cambridge // Br Pleart J- 1979.- vol. 41.-p. 692-696.

40. Yang YZ, Jin PY, Guo Q, Wu WZ et al. Treatment of experimental Coxsackie B-3 viral myocarditis with Astragalus membranaceus in mice /YZ Yang// Chin Med J (Engl)- 1990.- vol. 103(l).-p. 14-18.

41. Новикова Д.С., Бекбосынова М.С., Голицын С.П. и соавт. С -реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий /Д.С. Новикова // Кардиология-2004.- №5.- с. 63-66.

42. Gabay С., Kushnewr I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation/С. Gabay//N Engl J Med-1999.-340(6).- p. 448-454.

43. Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM et al. Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project /RP Tracy// Arterioscler Thromb Vase Biol- 1997,-vol. 17(6).-p. 1121-7.

44. Liuzzo G, Rizzello V. C-reactive protein and primary prevention of ischemic heart disease / G Liuzzo// Clin Chim Acta- 2001.- vol. 31 l(l).-p. 45-8.

45. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. - М.: Мир, 2011-592 е., ил.

46. Biasucci LM, Liuzzo G, Colizzi С, Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease /LM Biasucci// Ital Heart J- 2001.- vol. 2(3).-p. 164-71.

47. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M et al. C-reactive protein as a predictor of improvement and readmission in heart failure /Alonso-Martínez JL// Eur J Heart Fail- 2002.- vol. 4(3).- p. 331-336.

48. Choi EY, Yan RT, Fernandes VR et al. Iligh-sensitivity C-reactive protein as an independent predictor of progressive myocardial functional deterioration: the multiethnic study of atherosclerosis /EY Choi// Am Heart J- 2012.- vol. 164(2).- p. 251-258.

49. Sajadieh A, Nielsen OW, Rasmussen V et al. Increased ventricular ectopic activity in relation to C-reactive protein, and NT-pro-brain natriuretic peptide in subjects with no apparent heart disease /А. Sajadieh// Pacing Clin Electrophysiol- 2006- vol. 29(1 l).-p. 1188-1194.

50. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men /PM Ridker// N Eng J Med- 1997,-vol. 336.-p. 973-979.

51. Samuel Adamsson, Eryd J. Gustav Smith, Olle Melander, Bo Hedblad. Inflammation-sensitive proteins and risk of atrial fibrillation: a population-based cohort study /Samuel Adamsson// Eur J Epidemiol -2011.- vol. 26.-p. 449^455.

52. Mihm MJ, Yu F, Carnes CA, Reiser PJ et al. Impaired myofibrillar energetics and oxidative injury during human atrial fibrillation. /MJ Mihm// Circulation-2001. - vol. 104(2).-p. 174-180.

53. Ryden L. In: Lontie R, editor. Copper proteins and copper enzymes. Boca Raton, Florida: CRC Press- 1984.- p. 37-100.

54. Ozaydin M, Peker O, Erdogan D et al. N-acetylcysteine for the prevention of postoperative atrial fibrillation: a prospective, randomized, placebo-controlled pilot study /M. Ozaydin// Eur Heart J.-2008.- vol. 29(5).- p. 625-631.

55. Neuman RB, Bloom HL, Shukrullah I et al. Oxidative stress markers are associated with persistent atrial fibrillation /RB Neuman// Clin Chem- 2007,-vol. 53(9).-p. 1652-1657.

56. Kumagai K, Khrestian C, Waldo AL. Simultaneous multisite mapping studies during induced atrial fibrillation in the sterile pericarditis model. Insights into the mechanism of its maintenance /K. Kumagai// Circulation -1997.- vol. 95.-p. 511-521.

57. Shimano M, Shibata R, Inden Y et al. Reactive oxidative metabolites are associated with atrial conduction disturbance in patients with atrial fibrillation M Shimano// Heart Rhythm- 2009.-vol. 6.- p. 935-940.

58. Schnabel RB, Larson MG, Yamamoto JF et al. Relation of multiple inflammatory biomarkers to incident atrial fibrillation /RB Schnabel// Am J Cardiol-2009.- vol. 104(l).-p. 92-96.

59. Chen MC, Chang JP, Liu WH, et al. Increased inflammatory cell infiltration in the atrial myocardium of patients with atrial fibrillation/ MC Chen // Am J Cardiol- 2008.- vol. 102.-p. 861-865.

60. Nakamura Y, Nakamura K, Fukushima-Kusano K et al. Tissue factor expression in atrial endothelia associated with nonvalvular atrial fibrillation: possible involvement in intracardiac thrombogenesis IY Nakamura// Thromb Res-2003-vol. 111.-p. 137-142.

61. Yamashita T, Sekiguchi A, Iwasaki YK et al. Recruitment of immune cells across atrial endocardium in human atrial fibrillation /Yamashita T// Circulation J- 2010.- vol. 74.- p. 262-270.

62. Chung MK, Martin DO, Sprecher D et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation /MK Chung // Circulation- 2001 .-vol. 104.-p. 2886-2891.

63. Hernández Madrid A, Moro C. Atrial fibrillation and C-reactive protein: searching for local inflammation /Hernández Madrid A// J Arn Coll Cardiol-2007.-vol. 49,-p. 1649-1650.

64. Li J, Solus J, Chen Q, et al. Role of inflammation and oxidative stress in atrial fibrillation/J. Li//Heart Rhythm- 2010.-vol. 7.-p. 438-444.

65. Psychari SN, Apostolou TS, Sinos L et al. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation /SN Psychari//Am J Cardiol- 2005.- vol. 95.-p. 764-767.

66. Ramos-Mondragón R, Galindo CA, Avila G. Role of TGF-beta on cardiac structural and electrical remodeling /R. Ramos-Mondragón// Vase Health Risk Manag- 2008.- vol. 4.- p. 1289-1300.

67. Lin CC, Lin JL, Lin CS, et al. Activation of the calcineurin-nuclear factor of activated T-cell signal transduction pathway in atrial fibrillation /CC Lin// Chest-2004.-vol. 126.-p. 1926-1932.

68. Maury CP, Teppo AM. Circulating tumour necrosis factor-alpha (cachectin) in myocardial infarction /CP Maury// J Intern Med- 1989.-vol. 225(5).-p. 333336.

69. H Tilg, W Vogel, M I-Ierold, W E Aulitzky, and C Huber. Cachexia and tumour necrosis factor-alpha in cytomegalovirus infection /H. Tilg// J Clin Pathol- 1991.-vol. 44(6).-p. 519-520.

70. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure /B. Levine// N Engl J Med- 1990.-vol. 323(4).-p. 236-241.

71. Gullestad L, Ueland T, Vinge LE et al. Inflammatory cytokines in heart failure: mediators and markers /L. Gullestad// Cardiology- 2012.- vol. 122(1).-p. 23-35.

72. Bryant D, Becker L, Richardson Jet al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-alpha /D. Bryant// Circulation-1998.- vol. 97(14).-p. 1375-1381.

73. Lane JR, Neumann DA, Lafond-Walker A, Herskowitz A, Rose NR. Role of IL-1 and tumor necrosis factor in Coxsackie virus-induced autoimmune myocarditis/JR Lane//J Immunol- 1993.- vol.51(3).- p. 1682-1690.

74. Matsumori A, Sasayama S. The role of inflammatory mediators in the failing heart: immunomodulation of cytokines in experimental models of heart failure /A. Matsumori// Heart Fail Rev- 2001.- vol. 6(2).- p. 129-36.

75. Matsumori A, Yamada T, Suzuki PI, Matoba Y, Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy /A Matsumori // Br Heart J-1994. - vol. 72(6).- p. 561-566.

76. Kurrer MO, Kopf M, Penninger JM, Eriksson U. Cytokines that regulate autoimmune myocarditis /MO Kurrer// Swiss Med Wkly- 2002.- vol. 132(29-30).-p. 408-413.

77. Eriksson U, Kurrer MO, Sebald W, Brombacher F, Kopf M. Dual role of die IL-12/IFN-g axis in the development of myocarditis: induction by IL-12 and protection by IFN-g /U. Eriksson// J Immunol -2001.-vol. 167.-p. 5464-5469.

78. Afanasyeva M, Wang Y, Kaya Z, Park S, Zilliox MJ, Schofield BH, Hill SL, et al. Experimental autoimmune myocarditis in A/J mice is an Interleukin-4 dependent disease with a Th2 phenotype /M. Afanasyeva// Am J Pathol-2001.-vol. 159.-p. 193-203.

79. Horwitz MS, La Cava A, Fine C et al. Pancreatic expression of interferon-gamma protects mice from lethal Coxsackievirus B3 infection and subsequent myocarditis /MS Horwitz// Nat Med- 2000.- vol.6.-p. 693-697.

80. Sato Y, Takatsu Y, Kataoka K, Yamada T, Taniguchi R, Sasayama S, Matsumori A. Serial circulating concentrations of C-reactive protein, interleukin (IL)-4, and IL-6 in patients with acute left heart decompensation /Y. Sato//Clin Cardiol- 1999,- vol. 22(12).-p.811-813.

81.Furukawa Y, Kobuke K, Matsumori A. Role of cytokines in autoimmune myocarditis and cardiomyopathy /Y. Furukawa// Autoimmunity-2001.-vol. 34(3).-p. 165-168.

82. Lazzerini PE, Capecchi PL, Guideri F et al. Autoantibody-mediated cardiac arrhythmias: mechanisms and clinical implications /PE Lazzerini// Basic Res Cardiol.- 2008,-vol. 103(l).-p. 1-11.

83. Bizzaro N. Autoantibodies as predictors of disease: the clinical and experimental evidence /N. Bizzaro // Autoimmun Rev - 2007.- vol. 6.- p. 325333.

84. Jahns R, Boivin V, Lohse MJ. Beta 1-adrenergic receptor directed autoimmunity as a cause of dilated cardiomyopathy in rats /R. Jahns // Int J Cardiol-2006.-vol. 112,- p. 7-14.

85. Nussinovitch U, Shoenfeld Y. Autoimmunity and heart diseases: pathogenesis and diagnostic criteria /U. Nussinovitch // Arch Immunol Ther Exp-2009.-vol. 57,-p. 95-104.

86. Brucato A, Maestroni S, Cumetti D et al. Recurrent pericarditis: infectious or autoimmune? /A. Brucato // Autoimmun Rev-2008.-vol. 8.-p. 44-47.

87. Stojanovich L, Marisavljevich D. Stress as a trigger of autoimmune disease / L Stojanovich // Autoimmun Rev - 2008.-vol. 7.-p. 209-213.

88. Gleicher N, Elkayam U. Peripartum cardiomyopathy, anautoimmune manifestation of allograft rejection? /N. Gleicher//Autoimmun Rev- 2009.- vol. 8.-p. 384-387.

89. Zifman E, Amital H, Gilburd B, Shoenfeld Y. Antioxidantsand smoking in autoimmune disease—opposing sides of theseesaw? /E. Zifman// Autoimmun Rev-2008.- vol.8.-p. 165-169.

90. Sitia S, Atzeni F, Sarzi-Puttini P et al. Cardiovascular in volvement in systemic autoimmune diseases /S. Sitia//Autoimmun Rev-2009.- vol. 8.-p. 281-286.

91. Hoebeke J. Structural basis of autoimmunity against G protein-coupled membrane receptors /J. Hoebeke// Int J Cardiol-1996.-vol. 54.-p. 103-111.

92. Elies R, Ferrari I, Wallukat G, et al. Structural and functional analysis of the B cell epitopes recognized by anti-receptor autoantibodies in patients with Chagas' disease/R. Elies//J Immunol - 1996.-vol. 157.-p. 4203-4211.

93. Ferrari I, Levin M, Wallukat G, et al. Molecular mimicry between the immunodominant ribosomal protein PO of Trypanosoma cruzi and a functional epitope on the human 01-adrenergic receptor /1. Ferrari// J Exp Med-1995.-vol. 182.-p. 59-65.

94. Wallukat G, Wollenberger A, Morwinski R, Pitschner HF. Anti-01-adrenoceptor autoantibodies with chronotropic activity from the serum of patients with dilated cardiomyopathy: mapping of epitopes in the first and second extracellular loops /G. Wallukat//J Mol Cell Cardiol-1995.-vol. 27.-p. 397-406.

95. Magnusson Y, Hjalmarson, Hoebeke J. 01-adrenoceptor autoimmunity in cardiomyopathy /Y. Magnusson// Int J Cardiol-1996.-vol. 54.-p. 137-141.

96. Caforio AL, Mahon NJ, Tona F, McKenna WJ. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance /AL Caforio// Eur J Heart Fail-2002.- vol. 4.-p. 411-417.

97. Rose NR. Infection, mimics, and autoimmune disease. J Clin Invest-2001.-vol. 107.-p. 943-944.

98. Eriksson U, Ricci R, Hunziker L, et al. Dendritic cell-induced autoimmune heart failure requires cooperation between adaptive and innate immunity /U. Eriksson//Nat Med-2003.-vol. 9.-p. 1484-1490.

99. Kennedy HL, Pescarmona JE, Bouchard RJ et al. Objective evidence of occult myocardial dysfunction in patients with frequent ventricular ectopy without clinically apparent heart disease /HL Kennedy// Am Heart J-1982.-vol. 104.-p. 5 7-65.

100. Ferreiros ER, Boissonnet CP, Pizarro R et al. Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina /ER Ferreiros// Circulation- 1999.- vol. 100,-p. 1958-1963.

101. Morrow DR, Rifai N, Antman EM et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: ATIMI 11A substudy /DR Morrow// J Am Coll Cardiol -1998.-vol. 31,-p. 1460-1465.

102. Baba A, Yoshikawa T, Fukuda Y et al. Autoantibodies against M2-muscarinic acetylcholine receptors: new upstream targets in atrial fibrillation in patients with dilated cardiomyopathy /A. Baba// Eur Heart J-2004.- vol. 25(13).-p. 1108-1115.

103. Villecco AS, de Liberali E, Bianchi FB, Pisi E. Antibodies to cardiac conducting tissue and abnormalities of cardiac conduction in rheumatoid arthritis /AS Villecco// Clin Exp Immunol-1983.-vol. 53(3).-p. 536-540.

104. Goin JC, Borda ES, Auger S et al. Cardiac M2 muscarinic cholinoceptor activation by human chagasic autoantibodies: Association with bradycardia /JC Goin// Heart-1999,-vol. 82.- p.73- 278.

105. Antzelevitch C, Fish J. Electrical heterogeneity within the ventricular wall /C. Antzelevitch// Basic Res Cardiol-2001.-vol. 96.-p. 517-527.

106. Medei E, Pedrosa RC, Benchimol Barbosa PR et al. Human antibodies with muscarinic activity modulate ventricular repolarization: basis for electrical disturbance /E. Medei// Int J Cardiol-2007.-vol. 115.-p. 373-380.

107. Zaho R, Wang W, Wu B, Hoebeke J et al. Effects of anti-peptide antibodies against the second extracellular loop of human M2 muscarinic acetylcholine receptors on transmembrane potentials and currents in guinea pig ventricular myocytes /R. Zaho// Mol Cell Biochem-1996.- vol. 163-164.-p. 185-193.

108. Stavrakis S, Yu X, Patterson E, et al. Activating autoantibodies to the beta-1 adrenergic and M2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves' hyperthyroidism /S. Stavrakis // J Am Coll Cardiol-2009.- vol. 54.-p. 1309-1316.

109. Wallukat G, Nissen E, Morwinski R, Muller J. Autoantibodies against the beta- and muscarinic receptors in cardiomyopathy /G Wallukat// Herz -2000.- vol. 25.-p. 261-266.

110. Lazzerini PE, Capecchi PL, Guideri F et al. Autoantibody mediated cardiac arrhythmias: mechanisms and clinical implications /PE Lazzerini// Basic Res Cardiol-2006.-vol. 103.-p. 1-11.

111. Medei E, Pedrosa RC, Benchimol Barbosa PR et al. Human antibodies with muscarinic activity modulate ventricular repolarization: basis for electrical disturbance /E Medei// Int J Cardiol-2007.-vol. 115.-p. 373-380.

112. Nussinovitch N, Livneh A, Katz K et al. QT dispersion in uncomplicated familial Mediterranean fever /N Nussinovitch// Clin Rheumatol-2010.-vol. 29.-p. 1353-1356

113. Nussinovitch U, Katz U, Nussinovitch M, Nussinovitch N. Late ventricular potentials and QT dispersion in familial dysautonomia /N Nussinovitch// Pediatr Cardiol -2009,-vol. 30.-p. 747-751.

114. Freedman NJ, Lefkowitz RJ. Anti-hl-adrenergic receptor antibodies and heart failure: causation, not just correlation /NJ Freedman// J Clin Invest-

2004.-vol. 113.-p. 1379-1382.

115. Frielle T, Collins S, Daniel KW, et al. Cloning of the cDNA for the human pl-adrenergic receptor /T. Frielle// Proc Natl Acad SciU S A-1987.-vol. 84.-p. 7920-7924.

116. I-Ioffmann C, Leitz MR, Oberdorf-Maas S et al.: 2004. Comparative pharmacology of human h-adrenergic receptor subtypes: characterization of stably transfected receptors in CHO cells /C. I-Ioffmann// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol- 2004.-vol. 362.-p. 151-159.

117. Wieland K, Zuurmond HM, Andexinger S, et al. Tereospecificity of agonist binding toh2-adrenergic receptors involves Asn-293 /K. Wieland// Proc Natl Acad Sci U S A -1996.-vol. 93.-p. 9276-9281.

118. By water RP. Location and nature of theresidues important for ligand recognition in G-protein coupled receptors /RP Bywater// J Mol Recognit-

2005.-vol. 18.-p. 60-72.

119. Dohlman ITG, Caron MG, De Blasi A, et al.:1990. Role of extracellular disulfide-bonded cysteines in the ligand binding function of the h2-adrenergic receptor/I-IG Dohlman//Biochemistry- 1990.-vol. 29.-p. 2335-2342.

120. Noda K, Saad Y, Graham RM, Karnik SS. The high affinity state of the [32-adrenergic receptor requires unique interaction between conserved and non-

conserved extracellular loop cysteines /K. Nöda// J Biol Chem-1994.-vol. 269.-p. 6743-6752.

121. Guillet JG, Hoebeke J, Lengagne R et al. Haplotype specific homology scanning algorithm to predict T cell epitopes from protein sequences /JG Guillet// J Mol Recognit-1991.-vol. 4.-p. 17-25.

122. Matsui S, Fu M, Katsuda S et al. Peptides derived from cardiovascular G protein-coupled receptors induce morphological cardiomyopathic changes in immunized rabbits /S. Matsui// J Mol Cell Cardiol-1997.-vol. 29.-p. 641-655.

123. Jahns R, Boivin V, Krapf T et al. Modulation of h 1-adrenoceptor activity bydo main-specific antibodies and heart failure-associated autoantibodies /R. Jahns// J Am CollCardiol-2000.-vol. 36.-p. 1280-1287.

124. Vilardaga JP, Steinmeyer R, Harms GS, Lohse MJ. Molecular basis of inverse agonism in a G protein-coupled receptor /JP Vilardaga// Nature Chem Biol -2005,-vol. l.-p. 25-28.

125. Witebsky E, Rose NR, Terplan K et al. Chronic thyroiditis and autoimmunization/E. Witebsky//JAMA-1957.-vol. 164.-p. 1439-1447.

126. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky'spostulates revisited) /NR Rose// Immunol Today- 1993.-vol. 14.-p. 426-430.

127. Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart failure in hi-adrenergic receptor transgenic mice /S. Engelhardt // Proc Natl Acad Sei U S-1999.-vol. A96.-p. 7059-7064.

128. Woodiwiss AJ, Tsotetsi OJ, Sprott S, et al. Reduction in myocardial collagen cross-linking parallels left ventricular dilatation in rat models of systolic chamber dysfunction /AJ Woodiwiss// Circulation-2001.-vol. 103.-p. 155-160.

129. Tutor AS, Penela P, Mayor F Jr. Anti-beta 1-adrenergic receptor autoantibodies are potent stimulators of the ERK1/2 pathway in cardiac cells /AS Tutor// Cardiovasc Res-2007.-vol. 76.-p. 51-60.

130. Hebert TE. Anti-betalAR antibodies in dilated cardiomyopathy: are these a new class of receptor agonists? /TE Hebert// Cardiovasc Res-2007.-vol. 76.-p. 5-7.

131. Nussinovitch U, Katz U, Nussinovitch M et al. Echocardiographic abnormalities in familial dysautonomia /U. Nussinovitch// Pediatr Cardiol-2009.-vol. 30.-p. 1068-1074.

132. Yoshikawa T, Baba A, Nagatomo Y. Autoimmune mechanisms underlying dilated cardiomyopathy /T. Yoshikawa// Circ J-2009.-vol. 73.-p. 602-607.

133. Nagatomo Y, Yoshikawa T, Kohno T et al. A pilot study on the role of autoantibody targeting the beta 1-adrenergic receptor in the response to beta-blocker therapy for congestive heart failure /Y. Nagatomo// J Card Fail-2009.-vol. 15.-p. 224-232.

134. Stork S, Boivin V, Plorf R et al. Stimulating autoantibodies directed against the cardiac beta 1-adrenergic receptor predict in creased mortality in idiopathic cardiomyopathy /S. Stork// Am Heart J-2006.- vol. 152.-p. 697-704.

135. Christ T, Wettwer E, Dobrev D et al (2001) Autoantibodies against the betal adrenoceptor from patients with dilated cardiomyopathy prolong action potential duration and enhance contractility in isolated cardiomyocytes /T. Christ// J Mol Cell Cardiol-2001.-vol. 33.-p. 1515-1525.

136. Medei EH, Nascimento JH, Pedrosa RC et al. Antibodies with beta-adrenergic activity from chronic chagasic patients modulate the QT interval and M cell action potential duration /EH Medei// Europace -2008.- vol. 10,-p. 868-876.

137. Nussinovitch U, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin—indications and mechanisms in cardiovascular diseases /U. Nussinovitch// Autoimmun Rev-2008.-vol. 7.-p. 445^152.

138. Staudt Y, Mobini R, Fu M et al. Beta 1-adrenoceptor antibodies induce apoptosis in adult isolated cardiomyocytes /Y. Staudt// Eur J Pharmacol-2003.-vol. 466.-p. 1-6.

139. Wallukat G, Muller J, Hetzer R. Specific removal of beta 1-adrenergic autoantibodies from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy /G. Wallukat// N Engl J Med-2002.-vol. 347.-p. 1806.

140. Caforio AL, Tona F, Bottaro S et al. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy /AL Caforio//Autoimmunity-2008.-vol. 41.-p. 35-45

141. Mobini R, Staudt A, Felix SB et al. Hemodynamic improvement and removal of autoantibodies against beta 1-adrenergic receptor by immunoadsorption therapy in dilated cardiomyopathy /R. Mobini// J Autoimmun -2003.-vol. 20.-p. 345-350.

142. Jane-wit D, Altuntas CZ, Johnson JM et al (2007) Beta 1-adrenergic receptor autoantibodies mediate dilated cardiomyopathy by agonistically inducing cardiomyocyte apoptosis /D. Jane-wit// Circulation-2007.-vol. 116.-p. 399-410.

143. Muller J, Wallukat G, Dandel M et al. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy /J. Muller// Circulation-2000.-vol. 101.-p. 385-391.

144. Gao Y, Liu FIR, Zhao RR, Zhi JM. Autoantibody against cardiac betal-adrenoceptor induces apoptosis in cultured neonatal rat cardiomyocytes /Y. Gao// Acta Biochim Biophys Sin - 2006.-vol. 38.- p. 443-449.

145. Nussinovitch U, Shoenfeld Y. Autoimmunity and heart diseases: pathogenesis and diagnostic criteria /U. Nussinovitch// Arch Immunol Ther Exp-2009.-vol. 57.-p. 95-104.

146. Jahns R, Boivin V, Hein L et al. Direct evidence for a betal-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy /R. Jahns // J Clin Invest-2004.-vol. 113.-p. 1419-1429.

147. Chiale PA, Garro PIA, Schmidberg J et al. Inappropriate sinus tachycardia may be related to an immunologic disorder in volving cardiac et a adrenergic receptors /PA Chiale// Heart Rhythm -2006.-vol. 3.-p. 1182-1186.

148. Magnusson Y, Marullo S, Ployer S et al. Mapping of a functional autoimmune epitope on the beta 1-adrenergic receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy /Y. Magnusson// J Clin Invest -1990.-vol. 86.-p. 1658-1663.

149. Liu I-IR, Zhao RR, Zhi JM et al. Screening of serum autoantibodies to cardiac betal-adrenoceptors and M2-muscarinic acetylcholine receptors in 408 healthy subjects of varying ages /PIR Liu// Autoimmunity-1999.-vol. 29.-p. 43-51.

150. Jahns R, Boivin V, Siegmund C et al. Activating beta-1-adrenoceptor antibodies are not associated with cardiomyopathies secondary to valvular or hypertensive heart disease /R. Jahns// J Am Coll Cardio- 1999.-vol. 1 34.-p. 1545-1551.

151. Jahns R, Boivin V, Siegmund C, et al. Autoantibodies activating human hl-adrenergicreceptors are associated with reduced cardiac function in chronic heart failure /R. Jahns// Circulation-1999-.- vol. 99,- p. 649-654.

152. Limas CJ, Goldenberg IF, Limas C. Assessment of immune modulation of had renergic pathways in human dilated cardiomyopathy: influence of methodologic factors /CJ Limas// Am Heart J-1992.-vol. 123.-p. 967-970.

153. Magnusson Y, Wallukat G, Waagstein F et al. Autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy. Characterization of antibodies against the ßl-adrenoceptor with positive chronotropic effect /Y. Magnusson// Circulation-1994,-vol. 89.-p. 2760-2767.

154. Iwata M, Yoshikawa T, Baba A et al. Autoantibodies against the second extracellular loop of beta 1-adrenergic receptors predict ventricular tachycardia and sudden death in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy /M. Iwata//J Am Coll Cardiol-2001.-vol. 37.-p. 418^124.

155. Matsumori A, Ono K, Nishio R et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclear cells: a possible mechanism for its effect in heart failure /A. Matsumori// Circulation- 1997.-vol. 96.-p. 1386— 1389.

156. Matsumori A. Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy: role of viruses, cytokines, and nitric oxide /A. Matsumori// JpnCirc J-1997.- vol. 61.-p. 275-291.

157. Packer M, O'Connor CM, Ghali JK et al., for the Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure /M. Packer// N Engl J Med -1996.-vol. 335.-p. 1107-1114.

158. Godsel LM, Leon JS, Engman DM. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists in experimental myocarditis /LM Godsel// Curr Pharm Des-2003.-vol. 9(9).-p. 723-35.

159. Bahk TJ, Daniels MD, Leon JS et al. Comparison of angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade for the prevention of experimental autoimmune myocarditis /TJ Bahk// Int J Cardiol-2008.-vol. 125(l).-p. 85-93.

160. Daniels MD, Hyland KV, Engman DM. Treatment of experimental myocarditis via modulation of the renin-angiotensin system /MD Daniels// Curr Pharm Des-2007.-vol. 13(13).-p. 1299-1305.

161. Yokoseki O, Suzuki J, Kitabayashi H et al. Cis element decoy against nuclear factor-kappa B attenuates development of experimental autoimmune myocarditis in rats /0. Yokoseki// Circ Res- 2001.-vol. 89.-p. 899-906.

162. Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS. Case report of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist /HJ Kwon// Ann Intern Med-2003.-vol. 138.-p. 807-811.

163. Isic A, Scharin Tang M, Haugen E, Fu M. TNF alpha-antagonist neither improve cardiac remodelling or cardiac function at early stage of heart failure in diabetic rats /A. Isic// Autoimmunity-2008.-vol. 41(6).-p. 473-477.

164. Matsumori A, Wang H, Abelmann WH, Crumpacker CS. Treatment of viral myocarditis with ribavirin in an animal preparation /A. Matsumori// Circulation-1985.-vol. 71.-p. 834-839.

165. Matsumori A, Crumpacker CS, Abelmann WH. Prevention of viral myocarditis with recombinant human leukocyte interferon a A/D in a murine model /A. Matsumori//J Am Coll Cardiol-1987.-vol. 9.-p. 1320-1325.

166. Matsumori A, Okada I, Kawai C et al. Animal models for therapeutic trials of viral myocarditis: effect of ribavirin and alpha interferon on coxsackievirus B3 and encephalomyocarditis virus myocarditis. In: Schultheiss H-P, ed. New Concepts in Viral Heart Disease. Berlin, Germany: SpringerVerlag- 1988,- p. 377-384.

167. ITuber SA, Job LP, Woodruff JF. Lysis of infected myofibers by coxsackievirus B-3-immune T lymphocytes /SA Huber//Am J Pathol- 1980.-vol. 98.-p. 681-694.

168. Drucker NA, Colan SD, Lewis AB et al. y-Globulin treatment of acute myocarditis in the pediatric population /NA Drucker// Circulation-1994.- vol. 89.-p. 252-257.

169. Newburger JW, Sanders SP, Burns JC et al. Left ventricular contractility and functions in Kawasaki syndrome: effect of intravenous gamma globulin /JW Newburger//Circulation-1989.-vol. 79.-p. 1237-1246.

170. Matsumori A, Yamada T, Kawai C. Immunomodulating therapy in viral myocarditis: effects of tumor necrosis factor, interleukin 2 and anti-interleukin-2 receptor antibody in an animal model /А. Matsumori// Eur Heart J-1991.-vol. 12.-p. 203-205.

171. Du Bois JS, Udelson JE, Atkins MB. Severe reversible global and regional ventricular dysfunction associated with high-dose interleukin-2 immunotherapy /JS Du Bois// J Immunother-1995.-vol. 18.-p.l 19-123.

172. Tomioka N, Kishimoto C, Matsumori A, Kawai C. Effects of prednisolone on acute viral myocarditis in mice /N. Tomioka// J Am Coll Cardiol-1986.-vol. 7.-p. 868-872.

173. Kishimoto C, Abelmann WH. Absence of effects of cyclosporine on myocardial lymphocyte subsets in coxsackievirus B3 myocarditis in the aviremic stage /С. Kishimoto// Circ Res-1989.-vol. 65.-p. 934-945.

174. Hiraoka Y, Kishimoto C, Kurokawa M et al. The effects of FK-506, a novel and potent immunosuppressant, upon murine coxsackievirus B3 myocarditis /Y. Hiraoka// J Pharma col Exp Ther- 1991.-vol. 260.-p. 13861391.

175. Kishimoto C, Thorp KA, Abelmann WH. Immunosuppression with high doses of cyclophosphamide reduces the severity of myocarditis but increases the mortality in murine coxsackievirus B3 myocarditis / C. Kishimoto//Circulation-1990.-vol. 82.-p. 982-989.

176. M. В. Сидорова, M. E. Палькеева, А. С. Молокоедов и др. Синтез и свойства нового конформационного антигена, моделирующего

внеклеточную часть (31-адренорецептора /М. В. Сидорова// Биоорг.химия-2009.-№ 35(3).-с. 311-322.

177. Shishehbor МИ, Alves С, Rajagopal V. Inflammation: implications for understanding the heart-brain connection /МН Shishehbor// Cleve Clin J Med-2007.-vol. 74.-p. S37-41.

178. Sabeti M, Kermani V, Sabeti S, Simon JH. Significance of human Cytomegalovirus and Epstein-Barr Virus in inducing cytokine expression in periapical lesions /М. Sabeti//J Endod-2012.-vol. 38(l).-p. 47-50.

179. Huen DS, Fox A, Kumar P, Searle PF. Dilated heart failure in transgenic mice expressing the Epstein-Barr virus nuclear antigen-leader protein /DS Pluen//J Gen Virol-1993.- vol. 74.-p. 1381-1391.

180. Adamsson Eryd S, Smith JG, Melander О et al. Inflammation-sensitive proteins and risk of atrial fibrillation: a population-based cohort study /Adamsson Eryd S// Eur J Epidemiol-2011 .-vol. 26(6)-p. 449-55.

181. Dernellis J, Panaretou M. Effects of C-reactive protein and the third and fourth components of complement (C3 and C4) on incidence of atrial fibrillation/J. Dernellis// Am J Cardiol-2006.- vol. 97(2).-p. 245-248.

182. Abdalla IS, Prineas RJ, Neaton JD et al. Relation between ventricular premature complexes and sudden cardiac death in apparently healthy men /IS Abdalla// Am J Cardiol- 1987.-vol. 60.-p. 1036-1042.

183. Fleg JL, Kennedy HL. Cardiac arrhythmias in a healthy elderly population detected by 24-hour ambulatory electrocardiography /JL Fleg// Chest-1982.- vol. 81.-p. 302-307.

184. Kennedy PIL, Whitlock JA, Sprague MK et al. Long-term follow-up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular ectopy /PIL Kennedy//N Engl JMed-1985.-vol. 312.-p. 193-197.

185. Waggoner SN, Cornberg M, Selin LK, Welsh RM. Natural killer cells act as rheostats modulating antiviral T cells /SN Waggoner// Nature- 2011 .-vol. 481.-p. 394-398.

186. Higa C, Ciambrone G, Donato MS et al. NT-Pro-BNP levels performance before and after reversion to sinus rhythm in patients with preserved ventricular function /C. Higa// Medicina (B Aires)-201 l.-vol. 71(2).-p. 146-50.

187. Sajadieh A, Nielsen OW, Rasmussen V et al. Prevalence and prognostic significance of daily-life silent myocardial ischemiain middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease /A. Sajadieh// Eur Heart J-2005.-vol. 26-p. 1402-1409.

188. Springer J, Azer J, Hua R et al. The natriuretic peptides BNP and CNP increase heart rate and electrical conduction by stimulating ionic currents in the sinoatrial node and atrial myocardium following activation of guanylyl cyclase-linked natriuretic peptide receptors /J. Springer// J Mol Cell Cardiol-2012.- vol. 52(5).-p. 1122-1134.

189. Wang WZ, Zhao RR, Wu BW et al. Effects of anti-peptide antibodies against human M2 muscarinic receptors on cardiac function in rats in vivo /WZ Wang//Blood Press Suppl-1996.-vol.3.-p. 25-27.

190. Goin JC, Leiros CP, Borda E, Sterin-Borda L. Interaction of human chagasic IgG with the second extracellular loop of the human heart muscarinic acetylcholine receptor: functional and pathological implications /JC Goin// FASEB J-1997.- vol. 1 l.-p. 77-83.