Определение роли иммунологических биомаркеров в диагностике и лечении воспалительной кардиомиопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Щедрина Анна Юрьевна

• Щедрина Анна Юрьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Щедрина Анна Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Понятие и эпидемиология ВКМП

I.2.Этиология воспалительного поражения миокарда

1.3.Патогенез воспалительной кардиомиопатии

1.3.1.Роль клеточных факторов в развитии воспалительной реакции

при ВКМП

I.3.2.Значение гуморальных факторов в развитии ВКМП

1.4. Диагностика воспалительной кардиомиопатии

1.5.Лечение воспалительной кардиомиопатии

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II.1.Общая характеристика обследованных больных

II.2.Общеклинические методы исследования

11.3. Инструментальные методы исследования

11.4. Лабораторные методы исследования

II.5 Дизайн исследования

II.6. Статистическая обработка данных

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ

III.1. Сравнение групп эндомиокардиальной биопсии и лабораторного

контроля

III.2 Результаты гистологического, иммуногистохимического и ПЦР исследования эндомиокардиальных биоптатов

111.3. Сравнение подгрупп ВКМП и нвДКМП по молекулярно-генетическим маркерам инфекций

111.4.Сравнение подгрупп ВКМП и нвДКМП по частоте экспрессии

транскрипционных факторов в эндомиокардиальных биоптатах и плазме

крови

111.5. Сравнение подгрупп ВКМП и нвДКМП по уровню показателей гуморального, клеточного иммунитета, нейтрофильного фагоцитоза и металлопротеиназной активности

111.6. Сравнение подгрупп вирусположительных и вирусотрицательных больных ВКМП на основании результатов ЭМБ

111.7.Сравнение подгрупп вирусположительных и вирусотрицательных пациентов вне зависимости от активности воспалительного процесса в миокарде, согласно данным ЭМБ

Ш.8.ЯОС-анализ, определение чувствительности и специфичности биомаркеров по отношению к активности воспалительного процесса в миокарде

111.9.Оценка активности предполагаемого воспалительного процесса в миокарде в группе лабораторного контроля

III.10. Применение противовирусной и иммунотропной терапии на основании результатов эндомиокардиальной биопсии

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ

IV.1. Обсуждение результатов эндомиокардиальной биопсии

1У.2.Обсуждение диагностической значимости иммунологических биомаркеров при постановке диагноза ВКМП

1У.3.Обсуждение результатов лечения пациентов с ВКМП и миокардиальной вирусной

персистенцией

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ CD - кластер дифференцировки лимфоцитов CVA - вирус Коксаки А CVB - вирус Коксаки B DAMPS - danger associated molecular patterns EBV -Эпштейн- Барр вирус

E - максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ

e' - усредненная максимальная тканевая скорость раннего диастолического смещения

септальной и латеральной частей кольца митрального клапана

E/e'- давление наполнения левого желудочка

HHV1,2 вирусы герпеса 1.2 типа

HHV6 -вирус герпеса 6 типа

ICAM- внутриклеточная молекула адгезии

ИФНу - интерферон у

NS1 - неструктурный протеин

Тх- Т-хелперы

Ig - иммуноглобулины

PVB19 - парвовирус В19

АМКР - антагонисты минералокортикоидных рецепторов АТ - антитела

АТ к нат. ДНК - Антитела к нативной ДНК

АТ к ден. ДНК - Антитела к денатурированной ДНК

БРА - блокаторы рецептров к ангиотензину II

вчСРБ - высокочувствительный С - реактивный белок

ВКМП - воспалительная кардиомиопатия

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖЭС - желудочковые экстрасистолы

ЖТ - желудочковая тахикардия

иАПФ - ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

КДО ЛЖ - конечно- диастолический объем левого желудочка

КСО ЛЖ - конечно- систолический объем левого желудочка Лмф- лимфоциты МФ - макрофаги мРНК - микроРНК

нвДКМП-Дилатационная кардиомиопатия без признаков воспалительного процесса в миокарде

ПЦР - полимеразная цепная реакция СРБ - С-реактивный белок ТФРр -трансформирующий фактор роста в ТШХ - тест шести-минутной ходьбы ФВ - фракция выброса ФК-функиональный класс ФНОа - фактор некроза опухоли а ХМ-ЭКГ -холтеровское мониторирование ЭКГ ХСН-хроническая сердечная недостаточность ЦИК 3% - циркулирующие иммунные комплексы 3% ЦИК 4% - циркулирующие иммунные комплексы 4% Ср. чсс- средняя частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография ЭМБ- эндомиокардиальная биопсия ЭКГ- элетрокардиография ЭКП - эозинофильный катионный протеин ЭХО-КГ - эхокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение роли иммунологических биомаркеров в диагностике и лечении воспалительной кардиомиопатии»

Актуальность проблемы.

Дилатационная кардиомиопатия на протяжении многих лет вызывает особый интерес у клиницистов и исследователей, что обусловлено отсутствием единых подходов к диагностике и лечению, а так же сохраняющейся высокой степенью летальности среди больных с этой патологией. Известно, что годовая смертность больных с ДКМП составляет 25%, а 5-летняя достигает 50% [1]. ДКМП объединяет гетерогенную группу заболеваний, однако значительный вклад в ее развитие (до 50% случаев) привносит наличие воспалительного процесса в миокардех [2,3,4]. В основе диагностики воспалительной кардиомиопатии лежит стандартное клиническое обследование пациента, включающее ЭКГ, ЭХО-КГ, ХМ-ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, МРТ сердца с контрастированием. Однако все вышеперечисленные методы неинвазивной диагностики не являются специфичными для ВКМП. «Золотым стандартом» для диагностики активности воспалительного процесса в миокарде с использованием гистологических, иммуногистохимических и молекулярных технологий по-прежнему остается эндомиокардиальная биопсия [5]. Тем не менее, необходимо учитывать, что при проведении ЭМБ в 6% случаев могут возникать осложнения, включая перфорацию и тампонаду сердца (0,1% до 0,5 %), [6,7].

В последние годы одним из важнейших и многообещающих направлений в диагностике ВКМП является изучение роли биологических маркеров, способных отражать воздействие на миокард механических, оксидативных, провоспалительных и других факторов, вызывающих структурные и функциональные изменения в сердечной мышце. Несмотря на большое число проводимых экспериментальных и клинических исследований, посвященных этому направлению, верифицированных маркеров активности воспалительного процесса в миокарде при ВКМП на сегодняшний день не существует.

Пациентам с диагнозом ВКМП показано проведение стандартной терапии ХСН в соответствии с существующими рекомендациями, однако изучение механизмов развития заболевания и прогноза таких больных свидетельствует о недостаточной эффективности такого варианта лечения. Исходя из патогенеза развития заболевания,

терапия таких больных также должна быть направлена на элиминацию возможного патогена и купирование воспалительного процесса в миокарде [8].

На сегодняшний день не существует единого подхода к лечению ВКМП. С нашей точки зрения одним из наиболее оптимальных и оправданных вариантов лечения является диагностический и лечебный алгоритм, предложенный в Университетской клинике г. Марбурга, согласно которому назначение противовирусной или иммунотропной терапии должно быть обязательно основано на результатах эндомиокардиальной биопсии [9].

Проведенное в 2009г исследование Т1М1С продемонстрировало значимый положительный эффект от применения иммуносупрессивной терапии у вирусотрицательных пациентов с ВКМП [10]. В 2010г было завершено исследование, направленное на определение эффективности применения иммуноглобулина при РУВ19-обусловленном воспалительном поражении миокарда. Результаты этого пилотного клинического проекта показали, что введение внутривенного иммуноглобулина может снижать вирусную нагрузку и улучшать сократительную функцию сердца у пациентов с ВКМП [11]. Безусловно, необходимо проведение дополнительных исследований, направленных на изучение влияния неспецифической противовирусной терапии на клиническое состояние и прогноз пациентов с РУВ19-обусловленной ВКМП.

В этой связи, учитывая недостаточную изученность механизмов развития воспалительного поражения миокарда, необходимость выявления неинвазивных маркеров диагностики ВКМП и выработки единых подходов к лечению этой тяжелой патологии, нам представляется интересным исследование данного вопроса.

Цель исследования.

Изучить роль иммунологических биомаркеров при исследовании эндомиокардиальных биоптатов и образцов периферической крови в диагностике ВКМП и оценить эффективность иммунотропной и противовирусной терапии у пациентов с активным воспалительным процессом и вирусной персистенцией в миокарде.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность клинических проявлений заболевания у больных ВКМП и нвДКМП, а так же их зависимость от миокардиальной вирусной персистенции.

2. Определить особенности воспалительных изменений у больных ВКМП при исследовании эндомиокардиальных кардиобиоптатов гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим методом.

3. Оценить диагностическое значение иммунологических биомаркеров в периферической крови у пациентов с ВКМП при их сопоставлении с результатами эндомиокардиальной биопсии.

4. Сравнить уровень иммунологических биомаркеров в зависимости от наличия миокардиальной вирусной персистенции у пациентов ВКМП и нвДКМП.

5. Определить эффективность проводимой противовирусной и иммунотропной терапии у пациентов с ВКМП и миокардиальной вирусной персистенцией

Научная новизна.

При исследовании эндомиокардиальных биоптатов гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим методом нами впервые было показано, что для пациентов с миокардиальной вирусной персистенцией характерно значимо большее количество СБ4+ Т клеток в миокарде по сравнению с вирусотрицательными больными ВКМП и ДКМП. Установлено, что в миокарде и периферической крови пациентов с воспалительной кардиомиопатией отмечается наименьшая частота экспрессии маркера Т регуляторных клеток транскрипционного фактора БОХР3+, по сравнению с больными ДКМП без признаков активного воспалительного процесса в сердце.

Впервые показано, что ММП-9 является диагностически значимым биомаркером у больных ВКМП, отражающим выраженность как фиброзных, так и воспалительных изменений у данной категории пациентов.

На основании сопоставления результатов исследования эндомиокардиальных биоптатов с показателями гуморального иммунитета впервые показано, что такие иммунологические биомаркеры как ММП-9 и вчСРБ в комбинации с С3 и С4 компонентами комплемента целесообразно использовать в качестве неинвазивных маркеров для диагностики ВКМП.

Впервые доказано, что наиболее высокой диагностической ценностью в выявлении ВКМП обладает комбинация следующих биомаркеров: ММП-9, С3 и С4 компонентов комплемента.

Впервые установлено, что концентрация ФНОа и эозинофильного катионного протеина в периферической крови больных ВКМП повышена только у пациентов с наиболее выраженным воспалительным процессом в миокарде (>17лейкоцитов/мм2 миокарда).

Практическая значимость.

На основании сопоставления результатов исследования эндомиокардиальных биоптатов гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим методом и концентраций периферических биомаркеров выявлены диагностически значимые параметры (вчСРБ, С3 компонент комплемента, С4 компонент комплемента, ММП-9, АТ к нативной ДНК), которые могут быть включены в алгоритм лабораторного сопровождения пациентов с воспалительной кардиомиопатией, проведена оценка их чувствительности, специфичности. Согласно полученным данным, у пациентов с ДКМП сочетанное применение таких биомаркеров, как вчСРБ>1,13мг/л, С3 компонента комлемента>1,2г/л и С4 компонента комплемента>0,256г/л позволяет оптимизировать отношение чувствительность/специфичность по сравнению с однофакторным ROC анализом, доводя чувствительность до 61%, специфичность до 94% при диагностике активного воспалительного процесса в миокарде.

Доказано, что шанс выявить признаки активного воспалительного процесса в миокарде у пациентов с ДКМП является наиболее высоким среди всех проанализированных нами биомаркеров при определении концентрации ММП-9 >680нг/мл и составляет 12,3 (95%ДИ 1,65-92,7).

Установлено, что при сочетанном применении таких биомаркеров как ММП-9, С3 и С4 компоненты комплемента у пациентов с ДКМП чувствительность составляет 66% при сохранении высокой специфичности - 94% по отношению к наличию признаков активности воспалительного процесса в миокарде.

Установлено, что только применение иммуносупрессивной терапии в условиях активного воспалительного процесса при отсутствии миокардиальной вирусной персистенции, а также назначение противовирусной/ иммуномодулирующей терапии

при наличии вирусного генома в миокарде оказывает значимое положительное влияние на клинико-функциональное состояние пациентов при присоединении к стандартной терапии ХСН.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Понятие и эпидемиология воспалительной кардиомиопатии.

В соответствии с данными Американской Ассоциации Сердца (2006г.), кардиомиопатии- это гетерогенная группа заболеваний миокарда, ассоциированных с механической и/или электрической дисфункцией, которые обычно сопровождаются желудочковой гипертрофией или дилатацией вследствие ряда причин, часто-генетических [12]. Наиболее распространенной кардиомиопатией является ДКМП -это заболевание, сопровождающееся дилатацией и нарушением функции левого или обоих желудочков. Однако стоит добавить, что этот термин отображает лишь структурные изменения в сердце, не затрагивая этиопатогенетические аспекты развития заболевания. Распространенность ДКМП среди взрослых составляет 1 на 2500 человек, ежегодно фиксируется 7 новых случаев заболевания на 100000 населения, однако иногда эта патология остается не диагностированной [13]. ДКМП вносит значительный вклад (30%) в структуру ХСН, является ведущей причиной внезапной смерти у лиц младше 40 лет, и порядка 50 % пациентов с этим диагнозом направляются на трансплантацию сердца [14,15]. Это заболевание имеет крайне неблагоприятный прогноз. Так, пятилетняя выживаемость при постановке диагноза ДКМП составляет 50% [1]. С точки зрения этиологии, ДКМП является гетерогенным заболеванием. Генетически детерминированные формы встречаются в 20% случаев и могут быть обусловлены вовлечением более чем 40 генов. Тем не менее, даже для семейных форм ДКМП пусковыми факторами развития заболевания могут служить внешние факторы (воспаление, интоксикация и др.), [16]. В 50% случаев причиной дилатации полостей сердца и развития сердечной недостаточности является воспалительный процесс в миокарде [2,3,4]. В этих случаях целесообразно использовать термин «воспалительная кардиомиопатия» (ВКМП), который был введен комитетом экспертов ВОЗ для обозначения заболеваний миокарда хронического течения, сопровождающихся воспалительной инфильтрацией в сердечной мышце и проявлениями застойной сердечной недостаточности [17]. По данным различных авторов трансформация миокардита в ДКМП происходит в 1052% случаев [18,19,20].

Для определения места ВКМП в общей структуре кардиомиопатий, необходимо обратиться к вопросу классификации этой группы заболеваний. Так, в 1995г ВОЗ обозначила кардиомиопатии, как заболевания миокарда, ассоциированные с кардиальной дисфункцией. Тогда же комитетом экспертов была предложена первая классификация кардиомиопатий, в соответствии с которой ВКМП отнесена к специфическим КМП. Были выделены 3 формы воспалительной кардиомиопатии: идиопатическая, аутоиммунная и инфекционная [2,21]. В связи с интьенсивным развитием методов диагностики, в 2006 году группа экспертов Американской Ассоциации Сердца предложила иную классификацию, основанную на новых данных генетики и молекулярной биологии. Согласно этой классификации, ДКМП относится к группе смешанных кардиомиопатий, а воспалительная кардиомиопатия наряду с миокардитом - к группе первичных приобретенных кардиомиопатий [12,21]. Однако, вскоре, в 2008 году Европейское общество кардиологов предложило новую классификацию, согласно которой кардиомиопатии группируются в соответствии со специфическими морфологическими и функциональными фенотипами. Каждый фенотип впоследствии подразделяется на генетические и негенетические формы. В этой классификации термин ВКМП не употребляется, а миокардит расценивается как заболевание, приводящее к развитию негенетической дилатационной кардиомиопатии [22].

В 2013г Всемирной Федерацией Сердца была предложена новая классификация, отражающая генетическую гетерогенность и фенотипические различия кардиомиопатий. Для создания номенклатуры было предложено 5 основных характеристик кардиомиопатий, включающих морфофункциональные изменения (М), поражение органов (О), наследственный характер заболевания (О), этиологию кардиомиопатии, возможно, с детальным описанием генетического дефекта (Е), функциональный статус (8) [23]. Последняя характеристика «8» отражает стадию сердечной недостаточности в соответствии с классификацией ЛСС/ЛИЛ и функциональный класс (КУИЛ). Эта характеристика является дополнительной, но незаменима при описании кардиомиопатии на начальном этапе развития, так как стадия А по классификация ЛСС/ЛИЛ диагностируется у больных с риском развития сердечной недостаточности, но еще без признаков структурных изменений в сердце.

Однако маркеры ранней диагностики воспалительной кардиомиопатии до настоящего времени не верифицированы [24].

В 2001г рабочая группа предложила определение биомаркера, используемое и по настоящее время: биомаркер - это «характеристика, которая может быть объективно измерена и оценена как индикатор нормального или физиологического процесса и ответа организма на терапевтическое воздействие.» [17]. Как известно, ключевым иммунологическим механизмом в развитии ВКМП является воспаление. Однако применение воспалительных биомаркеров для лабораторной диагностики ВКМП до сих пор является предметом дискуссий. 1.2. Этиология воспалительного поражения миокарда.

Известно, что этиология миокардита широко варьирует: он может быть вирусным [аденовирус (А1,2,3,5), пикорнавирус (Коксаки вирус А/В, эховирус), цитомегаловирус, эритровирусы (парвовирус В19,В19У), вирус гепатита С, вирус гриппа (1,2), вирус иммунодефицита человека, вирус герпеса (вирус Эпштейн - Барр, герпес вирусы 1,2,6 типа), смешанные инфекции], бактериальным, грибковым, протозойным, паразитарным, токсическим, аллергическим, аутоиммунным [25,26].

Тем не менее, по мнению ряда авторов, наиболее частой причиной развития миокардита являются вирусы. По данным метаанализа исследований было установлено, что вирусы в эндомиокардиальных биоптатах выявляются в 3 раза чаще у больных миокардитом или кардиомиопатией в сравнении с контрольной группой, а персистенция вирусного генома в миокарде напрямую взаимосвязана с прогрессированием желудочковой дисфункции и плохим прогнозом [25]. С 1948 г Коксаки вирусы относились к разряду наиболее часто встречающихся этиотропных агентов миокардита, однако после 1995г наметились изменения этой тенденции: роль энтеровирусов заметно снизилась, а на первый план вышли аденовирусы, в особенности в Западной Европе. С 2000г наиболее часто встречающимися вирусами в эндомиокардиальных биоптатах пациентов с миокардитом являются вирус герпеса 6 типа и парвовирус В19, причем последний вышел на лидирующие позиции [27,28,29]

В 2003г Pankuweit с соавторами исследовали эндомиокардиальные биоптаты, взятые у 110 пациентов с воспалительным заболеванием сердца. При этом у 72% пациентов в миокарде методом ПЦР обнаружена ДНК парвовирса В19. В контрольной группе парвовирус В19 был обнаружен всего у 7% пациентов. Эти

данные позволили авторам предположить наличие взаимосвязи между присутствием генома парвовируса В19 в эндомиокардиальных биоптатах с развитием ДКМП, воспалительной кардиомиопатии и хронического миокардита[30,31].

В 2010г Claus-Thomas Bock с соавторами измеряли уровень вирусной нагрузки парвовируса В19 в эндомиокардиальных биоптатах 498 пациентов с миокардитом или ДКМП. По результатам исследования, авторы пришли к заключению, что уровень вирусной нагрузки в эндомиокардиальных биоптатах более 500 гэ/мкг является пороговым значением для поддержания воспалительного процесса в миокарде. Тогда как низкая вирусная нагрузка характерна для течения латентной парвовирусной инфекции [31,32]. В 2014г та же группа авторов продолжила свое исследование с применение методов молекулярной диагностики, в ходе которого были выявлены мРНК парвовируса В19, что доказывает активность этого вируса. Кроме того, авторам удалось подтвердить трансактивацию PVB19 вирусом герпеса 6 типа [33].

Однако, в отличие от Германии, В США и Японии процент обнаружения парвовируса В19 в биоптатах больных с ДКМП и признаками миокардита не является преобладающим. Так, например, Bowles с соавторами в США проанализировали эндомиокардиальные биоптаты, взятые у 624 пациентов c миокардитом и у 149 больных ДКМП методом ПЦР. При этом отмечалось преобладание аденовируса (60%), а доля PVB19 составила лишь 2,5%. Таким образом, по данным этого американского исследования, доля выявления парвовируса В19 в биоптатах больных миокардитом и ДКМП незначительна [34]. В Японии при исследовании эндомиокардиальных биоптатов больных миокардитом было установлено, что ведущим этиологическим фактором развития данной патологии является вирус гепатита C [31,35]

Таким образом, учитывая различные данные о частоте встречаемости этого вируса у различных групп больных, на сегодняшний момент спорным остается вопрос: является ли парвовирус В19 этиологическим фактором ВКМП или лишь вирусом - свидетелем.

Stewart с соавторами исследовали эндомиокардиальные биоптаты 100 больных с кардиомиопатией неизвестной этиологии методом ПЦР. Парвовирус В19 был выявлен у 12% обследованных. IgM к парвовирусу В19 у вирус-положительных больных не обнаружены, при этом у всех исследованных больных были выявлены

IgG к этому типу вируса, что свидетельствует о перенесенной вирусной инфекции, либо о носительстве. Клинические проявления у парвовирус В19-положительных пациентов значительно варьировали. Два пациента с подтвержденным вирус-индуцированным миокардитом имели сходные уровни вирусной нагрузки с пациентами контрольной группы, не имеющими кардиальной патологии. Таким образом, авторы не считают парвовирус В19 этиологическим фактором развития миокардита и выступают против применения противовирусной терапия для его эрадикации [36], [31].

Тем не менее, при обсуждении вопроса о роли вирусов, в том числе и парвовируса В19 в развитии ВКМП необходимо учитывать результаты экспериментальных исследований, направленных на изучение патогенеза воспалительного поражения сердца. I.3. Патогенез воспалительной кардиомиопатии.

В развитии ВКМП выделяют 3 основные фазы: первичное миокардиальное повреждение, аутоиммунное повреждение и миопатия [37]. Итак, развитие миокардита в большинстве случаев индуцируется внедрением вируса или реактивацией латентного патогена. Вирусное повреждение миокарда обусловлено рядом факторов. Во-первых, имеет место прямое повреждающее действие вируса. Как только вирус достигает своей цели, он использует специфический рецептор или рецепторный комплекс. Так, например, рецептором вируса Коксаки и аденовируса является молекула CAR, для вируса герпеса 6 типа CD46, а для PVB19 - Р- антиген, который присутствует на эритроцитах, эритробластах, мегакариоцитах, эндотелиальных клетках, клетках сердца и печени плода [38,39]. Обратимся к рассмотрению механизма вирусного повреждения миокарда на примере PVB19.

Внедрение вируса через рецептор активирует иммунные сигнальные системы, включая тирозинкиназы p56lck, Fynx и Abl, которые модифицируют цитоскелет клеток хозяина с целью наибольшего внедрения и активируют клетки иммунной системы. [40]. Геном парвовируса В19, представленный одноцепочечной молекулой ДНК, имеет 3 фрагмента, кодирующих 2 капсидных белка: VP1 и VP2, а также неструктурный протеин NS-1. При помощи метода гибридизации in situ было установлено, что геномы парвовируса В 19 локализуются в эндотелиальных клетках мелких эндомиокардиальных артерий ткани сердца пациентов с воспалительной

кардиомиопатией, а не в кардиомиоцитах. Визуализировать проникновение неструктурного протеина NS-1 в эндотелиальные клетки удалось с помощью цветового маркера - зеленого флюоресцентного протеина [35]. NS-1 играет ключевую роль в обеспечении парвовирус В19- обусловленного повреждения миокарда за счет множества функций: активации репликации, обеспечения цитотоксичности, активации проапоптозных процессов [41].

Наряду с прямым кардиотоксическим действием, вирусы способны с помощью активации ряда цитокинов (например, ФНОа) индуцировать апоптоз кардиомиоцитов через систему FAS-рецепторов [42]. Внедрение вируса может провоцировать иммунное повреждение кардиомиоцитов за счет механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Так, цитотоксические CD8+ Т клетки вызывают некроз миокарда за счет действия перфорина и гранзимов [43]. Кроме того, происходит связывание патогенов за счет Toll-like рецепторов, последующее усиление антигенной презентации и, как следствие, активация и пролиферации эффекторных Т клеток на фоне снижения активности Т регуляторных клеток [44].

Вторая фаза аутоиммунного миокардиального повреждения имеет место в случае, если элиминация патогена не приводит к инактивации иммунного ответа, а напротив, сопровождается развитием аутоиммунных реакций вследствии нарушения аутотолерантности. Этот процесс реализуется через ряд механизмов: 1) выделение аутоантигенных белков вследствие некроза клеток, 2) поликлональная активация лимфоцитов, 3) активация Т клеток вследствие действия ряда факторов, в том числе цитокинов, 3) феномен молекулярной мимикрии [45,46]. Реализация аутоиммунного процесса происходит также при участии ряда гуморальных факторов, а именно иммуноглобулинов, компонентов комплемента и аутореактивных антител [47].

В третью фазу наблюдаются признаки выраженного ремоделирования миокарда. Описано несколько специфичных механизмов, приводящих к развитию дилатационной кардиомиопатиии вследствие миокардита. Так, например, Bardoff и Knowlton описали, что коксакивирусные протеазы способны напрямую модифицировать саркогликановый комплекс, расположенный на мембране кардиомиоцитов и являющийся связующим звеном между цитоскелетом клеток сердца и внеклеточным матриксом [48]. Этот механизм объясняет развитие значимой дилатации желудочков сердца вскоре после инфицирования. Кроме того, вирусы,

например РУВ19, способны напрямую вызывать апоптоз кардиомиоцитов. [49]. Цитокины также вносят существенный вклад в развитие ремоделирования миокарда. Они активируют матриксные металлопротеиназы, такие как желатиназы, коллагеназы и эластазы [50]. Кроме того, цитокины способны активировать рецепторы апоптотической гибели кардиомиоцитов [51]. Так Какатига с соавторами. продемонстрировали, что кардиомиопатия развивается, несмотря на отсутствие вирусной пролиферации, при этом прогрессирование процесса ассоциировано с повышенными значениями ФНОа [52].

Однако, необходимо отметить, что четко разделить эти фазы не представляется возможным. Многие процессы переплетены, взаимосвязаны и происходят синхронно [53].

1.3.1.Роль клеточных факторов в развитии воспалительной реакции при ВКМП.

В ранней ответной реакции на внедрение вирусных и бактериальных патогенов преобладают механизмы врожденного иммунитета. Ключевую роль в их обеспечении играют дендритные клетки, натуральные киллеры и макрофаги. Они мигрируют к очагу повреждения с целью ограничения вирусной репликации. Эти клетки обладают способностью экспрессировать ТЬЯ8 активация которых индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и последующее развитие клеточного иммунного ответа [52].

КК-клетки играют немаловажную роль в развитии воспалительной реакции в миокарде и вирусной эрадикации. Они способны разрушать клеточную оболочку с помощью перфорина, а затем гранзимы через образовавшиеся поры проникают в клетку и приводят к ее некрозу. КК-клетки способны индуцировать апоптоз [54]. Есть данные, что у больных с тяжелой формой ДКМП наблюдается снижение функциональной ативности КК- клеток [55].

Макрофаги являются эффекторными клетками и часто составляют большую часть миокардиального инфильтрата [56,57]. При этом, роль их неоднозначна вследствие наличия гетерогенности. Как известно, вследствие дифференцировки в ответ на ИФНу-стимуляцию могут образовываться классически активированные макрофаги М1, обеспечивающие противомикробную защиту за счет продукции оксида азота, фагоцитоза, процессинга и презентации антигена. Однако, возможна альтернативная активация макрофагов с образованием нескольких субтипов (М2а,

М2с, М2Ь), которые способствуют регенерации и проявляют противовоспалительные свойства [58].

В последнее время в литературе появились крайне интересные данные о том, что макрофаги могут участвовать в индуцированном ТИ-17 воспалительном процессе. Выявлено, что большую часть воспалительных инфильтратов в миокарде на 14 и 21 день от начала развития миокардита, составляют макрофаги, экспрессирующие рецепторы к 1Ь-17 (1Ь17 ЯЛ ,1Ь17 ЯС) [59].

Комплексное действие антигена, презентированного на поверхности АПК, цитокинов и иных иммуногенных веществ приводит к дифференцировке СБ4+ Т клеток на ТИ1, ТИ2, ТИ9, ТИ17 эффекторные клетки. Спектр выделяемых ими цитокинов, влияние хемокинов и межклеточные взаимодействия способствуют развитию различных типов воспалительного процесса [60,61] (Рисунок 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щедрина Анна Юрьевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Grogan M, Redfield MM, Bailey KL et al. Long-term outcome of patients with biopsy-proven myocarditis:comparison with with idiopathic dilated cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol 1995;26:80-4.

2 Richardson P, Mc Kenna W,Bristow M et al. Report of the 1995 World Health Organiztion/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 1996; 93(5):841-842.

3 Kuhl U, Noutsias M,Seeerg B, Schultheiss HP (1996) Imunohistological evidence for a chronic intramyocardial inflammatory process in dilated cardiomyopathy. Heart 75:295-300.

4 Pauschinger M, Noutsias M, Schultheiss HP, Kuehl U. Inflammation, ECG changes and pericardial effusion: Whom to biopsy in suspected myocarditis? Clin Res Cardiol. 2006;Nov 95(11):569-83.

5 Cooper LT, Baughman KL et al.The role of endomyocardialbiopsy in the management of cardiovascular disease:a scientific statement from the American Heart Assoiation, The American college of cardiology,the European Society of Cardiology. 2007;116:2216-2233.

6 Deckers, Hare , Baughman . Complications of transvenous right ventricular endomyocardial biopsy in adult patients with cardiomyopathy: a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Card 1992;19:43-47.

7 Shirani J, Freant LJ, Roberts WC. Gross and semiquantitative histologic findings in mononuclear cell myocarditis causing sudden death, and implications for endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1993; 72: 952-957.

8 Burch GE. Prolonged bed rest in the management of patients with cardiomyopathy. Cardiovasc Clin 1972;4:376-387.

9 Schultheiss H.-P., Kühl U. Overview on Chronic Viral Cardiomyopathy/Chronic Myocarditis. Herz 2006: 1-18.

10 A. Frustaci, Matteo A. Russo, C. Chimenti. Randomized study on the efficacy of

immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. Eur Heart Journal 2009;30(16):1995-2002.

11 R. Dennert, S. Velthius, S. Schalla, L. Eurlings et al. Intravenous immunoglobulin therapy for patients with idiopathic cardiomyopathy and endomyocardiial diopsy-proven high PVB19 viral load. Antiviral Therapy 2010; 15;1 93-201.

12 Maron BJ, Towbin JA, Thiene G,et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. Circulation 2006;113:1807-1816.

13 Jefferies JL, Towbin JA. Dilated cardiomyopathy. Lancet 2010; 375: 752-762.

14 Шостак Н.А., Якушин С.С., Филиппов Е.В и др. Дилатационная кардиомиопатия. Кардиология. Национальной руководство. 2007;19.

15 Cihakova, D. and N. R. Rose. Pathogenesis of myocarditis and dilated cardiomyopathy. Adv. Immunol. 2008;99: 95-114.

16 L.K. Lakdawala, B.H.Funke, S.Baxter et al. Genetic testing for dilated cardiomyopathy in clinical practice. Journal of Cardiac Failure 2012;18:296-303.

17 Group Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95.

18 Quigley PJ, Richardson PJ, Meany BT, et al. Long-term follow up of acute myocarditis. Correlation of ventricular function and outcome. Eur Heart J 1987; 8(I):39-42.

19 Sekiguchi M, Nunoda S, Hiroe M, et al. Prognosis of patients with acute viral myocarditis in whom endomyocardial biopsies and/or autopsies were performed: an ISFC survey. Tokyo: University of Tokyo Press,1994:189-200.

20 Feldman A.M., McNamara D. Myocarditis. N Engl J Med 2000; 343:1388-98.

21 Масенко В.П, Терещенко С.Н., Скворцов А.А., Нарусов О.Ю., Зыков К.А., Белявский Е.А., Щедрина А.Ю. Воспалительная кардиомиопатия- современное состояние проблемы. Тер архив 2010г:№8:62-71.

22 Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008;29:270-6.

23 Arbustini E, Narula N, Dec GW et al. The MOGE(S) classification for a

phenotypegenotype nomenclature of cardiomyopathyAevdorsed by the World Heart federation. J.Am Coll Cariol 2013:62:2046-2072.

24 Brodt C, Siegfried JD, Hofmeyer M, et al.Temporal relationship of conduction system disease and ventricular dysfunction in LMNA cardiomyopathy.J Card Fail 2013;19:233-9.

25 U Kuhl, M Pauschinger and B Seeberg. Viral persistence in the myocardium is associated with progressive cardiac dysfunction. Circulation 2005;112:1965

26 U. Kuhl, H. P.Schulthheiss. Viral myocarditis. Swiss Md Wkly. 2014;144:w14010.

27 Dennert R, Crijns HJ, S. Acute viral myocarditis. Eur Heart J 2008;29:2073-2082.

28 Mahrholdt H, Wagner A, Deluigi CC, et al. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis. Circulation 2006;114:1581-1590.

29 Schultz, Hiliard A.A, Cooper L.T. et al. Diagnosis and treatment of viral myocarditis. Mayo Clin Proc.2009:84(11):1001-9.

30 Pankuweit S, Moll R, Baandrup U, Portig I, Hufnagel G, Maisch B. Prevalence of the parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsy specimens. Hum Pathol. 2003;34:497-503.

31 А.Ю.Щедрина, А.А. Скворцов, К.А. Зыков, Нарусов О.Ю., А.А. Сафиуллина, С.Н. Терещенко. Роль парвовируса В19 в развитии воспалительной кардиомиопатии. Журнал рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013; т.9, №5:542- 550.

32 Claus-Thomas Bock,Ph.D.,Karin Klingel, M.D.,Reinhard Kandolf, M.D., Reinhard Kandolf, M.D., Ph.D. Human В19 associated myocarditis. N Engl J Med 2010;362:13.

33 Bock CT, Duchting A, Utta F, Brunner E, et al. Molecular phenotypes of human parvovirus B19 in pts with myocarditis. World J Cardiol 2014. April 26; 6(4):183-195.

34 NE Bowles, J Ni and DL Kearney. Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction: evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults. J Am Coll Cardiol 2002;42:466-472.

35 A Matsumori. Hepatitis C virus infection and cardiomyopathies. Circ Res 96 2005;96: 144.

36 Stewart G.C., Javier Lopez-Molina, Raju V. Gottumukkala, et al. . Myocardial

Parvovirus B19 persistence: lack of association with clinicopath:lack of association with clinicopathatoligic phenotype in adults with hert failure.Circ heart fail 2011;4(1):71-8.

37 K. K.Tolios, S. Pankuweit, C.kisselbach,B.Maisch. Inflammatory Cardiomyopathy. Hellenic J Cardiol 2006, 47: 54-65.

38 СР.Мравян, М.А. Гуревич. О так называемой воспалительной кардиомиопатии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005;4(3):88-93.

39 K.E. Brown, J.R. Hibbs, G. Gallinella, S.M. Anderson, E.D. Lehman, and P. McCarthy Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen) N Engl J Med 1994;330:1192-1196.

40 Sandeep Sagar, Peter P Liu, and Leslie T Cooper Myocarditis Lancet, 2012; 379( 9817): 738-747.

41 Sol, N., J. Le Junter, I. Vassias et al. Possible interactions between the NS-1 protein and tumor necrosis factor alpha pathways in erythroid cell apoptosis induced by human parvovirus B19. J. Virol. 1999;73:8762-8770.

42 Binah O: Cytotoxic lymphocytes and cardiac electrophysiology.J Mol Cell Cardiol 2002; 34: 1147-1161.

43 J.M.Lappe, Clara M. Pelfrey and W.H. W. Tang. Recent insights into the role of autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy. Journal of cardiac failure, 2008; 1496); 521-530.

44 A. Kallwellis-Opara, A. Dorner, W.-C. Poller. Autoimmunological features in inflammatory cardiomyopathy.Clin Res Cardiol 2007, 96:469-480.

45 Pankuweit S, Ruppert V, Maisch B: Inflammation in dilated cardiomyopathy. Herz 2004; 29: 788-793.

46 Pankuweit S, Portig I, Maisch B, et al: Pathophysiology of cardiac inflammation:Molecular mechanisms.herz 2002;27:669-676.

47 Maisch B, Ristic A, Hufnagel G, et al: Pathophysiology of viralmyocarditis. The role of humoral immune response. Cardiovasc Pathol 2002; 11: 112-122.

48 Bardoff C, Knowlton K. Role of CVB protease A2 in dystrophin destruction. Nat . Med. 1999;5:320-326.

49 Why HJ, Meany BT, Richardson PJ, et al. Clinical and prognostic significance of detection of enteroviral RNA in the myocardium of patients with myocarditis or dilated cardiomyopathy. Circulation. 1994;89:2582-2589.

50 Ono K, Matsumori A, Shioi T, et al. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling. Circulation.1998;98:149-156.

51 Liu P, Sole MJ. What is the relevance of apoptosis to the myocardium? Can J Cardiol. 1999;63:794-802.

52 Mann DL. The emerging role of innate immunity in the heart and vascular system: for whom the cell tolls. Circ Res.2011:108(9):1133-1145.

53 Frantz S, Kelly RA, Bourcier T. Toll-like receptors and the cardiovascular system. In: Feuerstein GZ, Libby P, Mann DL, editors. Inflammation and cardiac diseases. Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag.2003:129-41.

54 Rose, N. R. and D. Cihakova. Cardiomyopathies. Autoimmunity 2004;37: 347-350.

55 Н.И. Баухов, Л.З. Александрова, С.Г.Осипов, В.Г. Наумов и др. Антителозависимая и естественная клеточная цитотоксичность у больных дилатационной кардиомиопатией. Тер. архив. 1986:№10,8:62-67.

56 Park, H., Li, Z., Yang, X.O., Chang, S.H., Nurieva, R., Wang, Y.H. et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol. 2005;6:1133-1141.

57 Mangan, P.R., Harrington, L.E., O'Quinn, D.B., Helms, W.S., Bullard, D.C., Elson, C.O. et al. Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage. Nature. 2006; 441: 231-234.

58 Gordon,S., Alternative activation of MФs.Nat. Rev.Immunol. 2003;3:23-25.

59 Robert G.Barin, G.Christian Barin et al. Macrophages participate in IL-17-mediated inflammation. Eur.J.Immunol.2012;42:726-736.

60 Cezmi A. Akdis, Mübeccel Akdis. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009;123;4:735-746.

61 T.A. Chatila, N. Li, M. Garcia-Lloret, H.J. Kim, A.E. Nel. T-cell effector pathways in

allergic diseases: transcriptional mechanisms and therapeutic targets. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:812-825.

62 Bush, K.A., Farmer, K.M., Walker, J.S., and Kirkham, B.W. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgG1 Fc fusion protein. Arthritis Rheum. 2002;46:802-805.

63 Rangachari, M., Mauermann, N., Marty, R.R., Dirnhofer, S., Kurrer, M.O., Komnenovic, V. et al. T-bet negatively regulates autoimmune myocarditis by suppressing local production of interleukin 17. J Exp Med. 2006; 203: 2009-2019.

64 Dardalhon, V., Awasthi, A., Kwon, H., Galileos, G., Gao, W., Sobel, R.A. et al. IL-4 inhibits TGF-beta-induced Foxp3+ T cells and, together with TGF-beta, generates IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) effector T cells. Nat Immunol. 2008; 9: 1347-1355.

65 M.C. Berin, W.G. Shreffler T(H)2 adjuvants: implications for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:1311-1322.

66 Bilsborough, J., Leung, D.Y., Maurer, M., Howell, M., Boguniewicz, M., Yao, L. et al. IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 418-425.

67 Kakkar, R. and Lee, R.T. The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker. Nat Rev Drug Discov. 2008;7: 827-840.

68 Romagnani, S. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2 balance. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:395-400.

69 Y. Chen, V.K. Kuchroo, J. Inobe, D.A. Hafler, H.L. Weiner Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. Science.1994; 265:1237-1240.

70 H. Groux, A. O'Garra, M. Bigler, M. Rouleau, S. Antonenko, J.E. De Vries, et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. Nature.1997;389:737-742.

71 Noutsias M, Pauschinger M, Schultheiss H, Kh U. Phenotypic characterization of infiltrates in dilated cardiomyopathy—diagnostic significance of T-lymphocytes and macrophages in inflammatory cardiomyopathy. Med Sci Monit. 2002;8: 478-87.

72 Omerovic E, Bollano E, Andersson B, Kujacic V, Schulze W, Hjalmarson A, et al.

Induction of cardiomyopathy in severe combined immunodeficiency mice by transfer of lymphocytes from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Autoimmunity. 2000;32:271-80.

73 Spinale FG, Zile MR Integrating the myocardial matrix into heart failure recognition and management. Circ Res.2013; 113:725-738.

74 Herum KM, Lunde IG, Skrbic B.Syndecan-4 signaling via NFAT regulates extracellular matrixproduction and cardiac myofibroblast differentiation in responseto mechanical stress. J Mol Cell Cardiol.2013;54:73-81.

75 Nijmeijer R, Lagrand WK, Lubbers YT, Visser CA, Meijer CJ, Niessen HW, Hack CE. C-reactive protein activates complement in infarcted human myocardium. Am J Pathol. 2003;163:269-275.

76 Satoh M, Nakamura M, Akatsu T, Shimoda Y, Segawa I, Hiramori K C-reactive protein co-expresses with tumor necrosis factor-alpha in the myocardium in human dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2005;7:748-754.

77 Jahns, R., V. Boivin, L. Hein, et al. 2004. Direct evidence for a beta 1-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin.Invest.113:1419-1429.

78 Pasceri V, Chang J, Willerson JT, Yeh ETH Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001;103:2531-2534.

79 Sampietro, Т., D. Neglia, A. Bionda, B. Dal Pino, F. Bigazzi, M. Puntoni, U. Startari, A. Morales, F. Minichilli, F. Bianchi, and A. L'Abbate. Inflammatory markers and serum lipids in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 2005; 96(12):1718-1720.

80 Е.Н. Насонов, М.Ю. Самсонов, Л.З.Александрова, В.П. Масенко, В.Г.Наумов . и др. Активация системы комплемента при дилатационной кардиомиопатии. Тер. архив. 1989:61:№4:59-63.

81 Fu, L. X., Y. Magnusson, С. H. Bergh, J. A. Liljeqvist, et al.. Localization of a functional autoimmune epitope on the muscarinic acetylcholine receptor-2 in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J. Clin invest.1993;91:1964-1968.

82 Sachio Morimoto Sarcomeric proteins and inherited cardiomyopathies Cardiovascular Research. 2008:77:659-666.

83 Pohlner,Portig, Pankuweit, et al. Identification of mitochondrial antigens recognized by antibodies in sera of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy by two-dimensional gel electrophoresis and protein sequequensing. Am. J Cardiol. 1997;80(8):1040-1045.

84 Sato, Y., A. Matsumori, and S. Sasayama. Autoantibodies against vimentin in a murine model of myocarditis. Autoimmunity. 1994;18: 145-148.

85 Horwich TB, Patel J, MacLellan WR, Fonarow GC. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure. Circulation. 2003;108:833-8.

86 Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, Mitsuiye T, Mizoguchi A, Wang J, et al. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for dilated cardiomyopathy in PD-1-deficient mice. Nat Med. 2003;9:1477-83.

87 Goser S, Andrassy M, Buss SJ, Leuschner F, Volz CH, Ottl R, et al. Cardiac troponin I but not cardiac troponin T induces severe autoimmune inflammation in the myocardium. Circulation. 2006;114:1693-702.

88 I.M. Clark, T.E. Swingler, C.L. Sampieri, D.R. Edwards. The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors. Int. J. Biochem. Cell. Biol.2008;40 (6-7):1362-1378.

89 D. Westermann, , K Savvatis, H-P. Schultheiss, C. Tschope. Immunomodulation and matrix metalloproteinases in viral myocarditis. Journal of molecular and cellular cardiology.2010; 48(3):468-473.

90 F.G. Spinale, M.L. Coker, L.J. Heung, B.R. Bond, H.R. Gunasinghe, T. Etoh, et al. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation. 2000; 102 (16):1944-9.

91 H. Nagase, R. Visse, G. Murphy. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res.2006;69 (3):562-573.

92 Vilcek J, Lee TH. Tumor necrosis factor: new insights into themolecular mechanisms

of its multiple actions. J Biol Chem 1991;266:7313- 6.

93 Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevatedcirculating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heartfailure. N Engl J Med 1990;323:236 - 41.

94 Seko Y, Ishiyama S, Nishikawa T, et al. Restricted usage of T cell receptor V alpha-V beta genes in infiltrating cells in the hearts of patients with acute myocarditis and dilated cardiomyopathy. J Clin Invest. 1995;96:1035- 41.

95 Huber S.A. Kupperman J., Newell M.K. Hormonal regulation of CD4(+) T-cell responses in coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice // J. Virol. 1999;73(6):4689-4695.

96 Letterio JJ, Roberts AB. Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu Rev Immunol. 1998;16:137-161.

97 Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3. J Exp Med. 2003;198:1875-18861.

98 Asherold E., Gullestad L, dahl C, Yndestad A et al. Interleukin 6 signalling, soluble glycoprotein 130,and inflammation in heart failure. curr.herat Fail Rep. 2014;11(2):146-55.

99 Mobibni R, Mascheke H, Waagstein F. New insights into the pathogenesis of dilated cardiomyopathy: possible underlying autoimmune mechanisms and therapy. Autoimmun Rev. 2004; 3:277-284.

100 Westermann D, Lindner D,Becher P.M. et al. Selective PDE5A inhibition with sildenafil rescues left ventricular dysfunction, inflammatory immune response and cardiac remodeling in angiotensin II-induces heart failure in vivo. Basic Res Cardiol.2012;107:308.

101 Veldhoen, M., Uyttenhove, C., van Snick, J., Helmby, H., Westendorf, A., Buer, J. et al. Transforming growth factor-beta "reprograms" the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset. Nat Immunol. 2008; 9: 1341-1346.

102 Feuerstein G.Z., Libby P., Mann D.L.Tanhehco E.J. The role of IL-6 in experimental and clinical heart failure. Inflammation and cardiac diseases . 2003:143-151.

103 Lammerding J, Kamm RD, Lee RT. Mechanotransduction in cardiac myocytes. Ann

NY Acad Sci 2004;1015:53-70.

104 Kishimoto T. IL-6:from its discovery to clinical applications. Int. Immunology.2010;.№5.Vol.22:347-382.

105 Zdanov A. Structural features of the interleukin-10 family of cytokines. Curr Pahrm Des.2004;10(31):3873-3884.

106 Scheller J, Chalarisb A, Schmidt-Arrasb D, Rose-Joh S. The pro- anti-inflammatory properties of the cytokine IL-6. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Molecular Cell Research.2011;1813:878-888.

107 Ryosuke Nishio, akira Matsumori, Tetsuo Shioi, Hiroshi Ishida et al. treatment of experimental viral myocarditis with Il-10. Circulation. 1999;100:1102-1108.

108 Mestroni L, Maisch B, McKenna WJ, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. European Heart Journal. 1999; 20:93-102.

109 Hufnagel G, Pankuweit S, Richter A, Schonian U, Maisch B. The Euro-pean Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (ESETCID): first epidemiological results. Herz. 2000;25(3):279-285.

110 S. Piran, P. Liu, A. Morales et al. Where Genome Meets Phenome: Rationale for Integrating Genetic and Protein Biomarkers in the Diagnosis and Management of Dilated Cardiomyopathy and Heart Failure. JACC.2012;50(19):1914-1931.

111 Gebenhuber, Struck Dieplenger et al. Comparative evaluation of b-type natriuretic peptide, mid-regional pro-a-type natriuretic peptide, mid-regional proadrenomedullin, and copeptin to predict one-year mortality in patient with acute destabilizes hart failure. J.Cardiol Fail.2007;13:42-49

112 Cooper, L. T.,Jr. 2009. Myocarditis. N. Engl. J. Med. 360: 1526-1538.

113 Cihakova, D. and N. R. Rose. Pathogenesis of myocarditis and dilated cardiomyopathy. Adv. Immunol. 2008;99: 95-114.

114 Р.С. Вангели, В.Г. Наумов, Р.А.Григорьянц и др. Нарушения ритма и проводимости сердца при далатационной кардиомиопатии. Тер. архив:1985: 57:№4:57-59.

115 Robert O. Bonow,Douglas L. Mann, Douglas P.Zipes, and Peter Libby. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Ninth Edition. Copyright

2012; Chapter 70:1595-1610.

116 Daniels L.B., Maisel A.S.: Natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 23572368.

117 Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M.,et al Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002; 347:161-167.

118 Felker G.M., Hasselblad V., Hernandez A.F.,et al Biomarker-guided therapy in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am Heart J 2009; 158: 422-430.

119 deFilippi C.R., de Lemos J.A., Christenson R.H.,et al Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. JAMA 2010; 304: 2494-2502.

120 Caforio, Pankuweit, Arbustini et al. Current state of knowledge, on aetiology, diagnosis, management and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial diseases. Eur Hert J.2013;Sep;34(33):2636-48.

121 Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Иммунопатология миокардитов.Креативная кардиология.2007;№1-2:46-55.

122 Ishikawa C, Tsutamoto T, Fujii M, Sakai H, Tanaka T, Horie M. Prediction of mortality by high-sensitivity C-reactive protein and brain natriuretic peptide in patients with dilated cardiomyopathy. Circ J. 2006: 70:857-863.

123 B. Maisch, S.Pankuweit. Standard and etiology-directed evidence-based therapies in myoarditis: state of the art and future perspectives. Hert Fail Rev.201;18(6):761-95.

124 Rubis P.The diagnostic work up of genetic and inflammmatory dilated cardiomyopathy. E-journal of Cardiology Practice. April 2015.

125 Yin WH, Chen JW, Jen HL, Chiang MC, Huang WP, Feng AN, Young MS, Lin SJ Independent prognostic value of elevated high sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure. Am Heart J 2004; 147:931-938.

126 Daniels L.B., Maisel A.S.: Natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol .2007; 50: 23572368.

127 Wang X, Oka T, Chow FL, et al. Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme is akey regulator of agonist-induced cardiac hypertrophy and fibrosis.Hypertension. 2009;54:575-82.

128 Maisch B, Wedeking U, Kochsiek K (1987) Quantitative assessment of antilaminin antibodies in myocarditis and perimyocarditis. Eur Heart J 8(Suppl. I):223-235.

129 Obermayer U, Scheidler J, Maisch B (1987) Antibodies against micro- and intermediate filaments in carditis and dilated cardiomyopaty— are they a diagnostic marker? Eur Heart J 8(Suppl. I):181-186.

130 Wittner B, Maisch B, Kochsiek K. Quantification of antimyosin antibodies in experimental myocarditis by a new solidphase fluorometric assay. J Immunol Methods.1983; 64:239-247.

131 Klein R, Maisch B, Kochsiek K, Berg PA (1984) Demonstration of organ specific antibodies against heart mitochondria (anti M7) in sera from patients with some forms of heart diseases.J Clin Exp Immunol 58:283-292.

132 Wallukat G, Mu'ller J, Hetzer R. Specific removal ofbeta1-adrenergic autoantibodies from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2002; 347:1806.

133 Poryadin G. V., Sanina N. P., Makarkov A. I. et al. Dynamic Characteristic of Surface Phenotype of Peripheral Blood Lymphocytes in Myocarditis Patients // Russ. J. Immunol. 1999;4:165-170.

134 Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н., Санина Н.П. и др. Сердечная недостаточность при миокардитах и роль иммунных механизмов в ее развитии. русский медицинкий журнал. 2014;12:878-882.

135 Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis: A JACC White Paper. 2009; 53 (17):1475-1487.

136 Mahrholdt H, Goedecke C, Wagner A et al. Cardiovascular magnetic resonance assessment of humanmyocarditis: a comparison to histology and molecular pathology. Circulation 2004; 109:1250-1258.

137 Laissy JP, Messin B, Varenne O et al. MRI of acute myocarditis: a comprehensive approach based on various imaging sequences. Chest 2002; 122:1638-1648.

138 Gutberlet M, Spors B, Thoma T et al.Suspected chronic myocarditis at cardiac MR:

diagnostic accuracy and association with immunohistologically detected inflammation and viral persistence. Radiology 2008; 246:401-409.

139 Cooper et al. The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular Disease. A Scientific Statement From the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Journal of the American Coll Cardiol, 2007;50(19):1914-31.

140 Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, et al: Myocarditis:a histopathologic definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987; 1:3-14.

141 Baughman KL. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria. Circulation. 2006; Jan 31;113(4):593-5.

142 Maisch B, Beltman, Factor S, et al: World Heart Federation consensus conferences' definition of inflammatory cardiomyopathy(myocarditis): report from two expert committees on histology and viral cardiomyopathy. Heartbeat. 1999; 4: 3-4.

143 Maisch B, Portig I, Ristic A et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus.Herz 2000;25:200-209.

144 Hershberger RE, Cowan J, Morales A, Siegfried JD (2009)Progress with genetic cardiomyopathies: screening, counseling, and testing in dilated, hypertrophic, and arrhythmogenic right dysplasia|cardiomyopathy. Circ heart Fail.2009;2(3):253-61.

145 Chow LH, Radio SJ, Sears TD, McManus BM. Insensitivity of right ventricular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis. J Am Coll Cardiol. 1989;14:915-920.

146 Deckers ,Hare ,Baughman. Complications of transvenous right ventricular endomyocardial biopsy in adult patients with cardiomyopathy: a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Card. 1992;19:43-47.

147 Shirani J, Freant LJ, Roberts WC. Gross and semiquantitative histologic findings in mononuclear cell myocarditis causing sudden death, and implications for endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1993; 72: 952-957.

148 Schultheiss H.-P., Kühl U. Overview on Chronic Viral Cardiomyopathy/Chronic Myocarditis. Herz. 2006;(55): 1-18.

149 Müllmann H., Nef H., Böhm M., Laufs U. Highlights of the hotline sessions presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association Clinical Research in Cardiology. 2009; 98: 1-7.

150 Kishimoto C, Shioji K, Kinoshita M. Treatment of acute inflammatory cardiomyopathy with intravenous immunoglobulin ameliorates left ventricular functionassociated with suppression of inflammatory cytokines and decreased oxidative stress., Int J Cardiol. 2003;91:173-178.

151 McNamara DM, Holubkov R, Starling RC. Controlled trial of intravenous immune globuline in rece-onset dilated crdiomyopathy. Circulation. 2001;103(18):2254-2259..

152 Dec quoted in Batra AS, Lewis AB. Acute myocarditis. Curr Opin Pediatr 2001; 13:234-239 and in (186).

153 Dezue Liu, Lei Yang, Haixia Jiang (2003) Clinical search of Sheng Mai Injection combined with corticosteroids for acute viral myocarditis in children. J Sichuan Tradit Chin Med. 21:59-60.

154 Kuhl U, Strauer BE, Schultheiss HP (1994)Methylprednisolone in chronic myocarditis. Postgrad Med J 70(Suppl. 1):35-42.

155 Mason JW, O'Connel JB, Hershkowitz A, et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med. 1995;33:269-275.

156 Brown CA, O'Connel JB Implications of the myocarditis treatment trial for clinical practice. Curr Opin Cardiol. 1996;11:332-336.

157 Maisch B, Pankuweit S, Koelsch S et al.A for the ESETCID Investigators. Sequential Analysis of Immunosuppressive Therapy in Autoreactive Myocarditis - Sequential Analysis from ESETCID. Eur Heart J. 2008; 28: 603.

158 Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. К вопросу о классификации хронической сердечной недостато чности на рубеже веков.Сердечная недостаточность 2000;1(3): 88-90.

159 Smith, S.C. & P.M. Allen..Myosin-induced acutemyocarditis is a T cell-mediated disease. J. Immunol. 1991;147:2141-2147.

160 Smith, S.C. & P.M. Allen. The role of T cells in myosin-induced autoimmunemyocarditis. Clin. Immunol. Immunopathol. 1993;68:100-106.

161 Gangaplara, A. et al. Coxsackievirus B3 infection leads to the generation of cardiac myosin heavy chainalpha- reactive CD4 T cells in A/Jmice. Clin. Immunol. 2012;144(3):237-249.

162 Marina Afanasyeva, Dimitros georgapoulos, Diego F Belardi et al. Quantative analysis of myocardial inflammation by flow cytomrtry in murine autoimmune myocarditis. Am J Pathol. 2004; 164(3):807-815.

163 Hayward SL, Bautista-Lopez N, Suzuki K et al.CD4 T cells play major effector role and CD8 T cells initiating role in spontaneous autoimmune myocarditis of HLA-DQ8 transgenic IAb knockout nonobese diabetic mice. J. Immunol. 2006;176(12):7715-25.

164 Guede P.M., Gutirrez F.R., Silva G.K. et al. Defficient regulatory T cell activity and low frequency of IL-17-producing T cells correlate with the extent of cardiomyopathy in human Chagas disease. PLoS Neg Trop Dis. 2012;6:e1630.

165 Chen P., baldeviano G.C., Ligons D.L. et al. Susceptibility to autoimmune myocarditis is associated with intrinsic differences in CD4+ T cells. Clin Exp Immunol. 2012;169:79-88.

166 Frisancho-Kiss S., Nyland J.F. Davis S.E., et al. Cutting edge: T cell Ig mucin-3 reduces inflammatory heart disease bu increasing CTLA-4 during innate immunity. J Immunol. 2006;176:6411-6415.

167 Nogueira LG1, Santos RH2, Fiorelli AI Myocardial gene expression of T-bet, GATA-3, Ror-yt, FoxP3, and hallmark cytokines in chronic Chagas disease cardiomyopathy: an essentially unopposed TH1-type response.Mediators Inflamm. 2014;2014:914326.

168 Yuan J1, Cao AL, Yu M J et al. Th17 cells facilitate the humoral immune response in patients with acute viral myocarditis.Clin Immunol. 2010 .;30(2):226-34.

169 D.Lindner, C. Zietch,J. Tank. Cardiac fibrobalasts support cardiac inflammation in heart failure.basic res cardiol.2014;109(5):428.

170 Xiaoping Li, Chengzhi Chen, Feng Gan et al. Plasma NT pro-BNP, hs-CRP and big-ET levels at admission as prognostic markers of survival in hospitalized patients with dilated cardiomyopathy: a single-center cohort study. BMC Cardiovasc Disord 2014;14:67.

171 Khouri SJ, Maly GT, Suh DD, Walsh TE. A practical approach to the

echocardiographic evaluation of diastolic function. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17:290-297.

172 Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA, Zoghbi WA, Quinones MA. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1527-1533.

173 Kuhl U, Pauschinger M, Noutsias M, Seeberg B et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with "idiopathic" left ventricular dysfunction. Circulation. 2005;111:887-893.

174 Ingrid Kindermann, Michael Kindermann, Reinhard Kandolf. Predictors of Outcome in Patients With Suspected Myocarditis. Circulation. 2008;118:639-648.

175 Klein RM, Jiang H, Niederacher D et al. Frequency and quantity of the parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsies from patients with suspected myocarditis or idiopathic left ventricular dysfunction. Z Kardiol. 2004;93:300-30.

176 T. Wurster, C. Polzelbauer, T. Schonberger, et al. Green fluorescent protein color reporter gene visualizes parvovirus B19 non-structural segment 1 transfected endothelial modification. PloS One 2012;7(3):e33602.

177 Smalceli A, Duracovic Z, Batnic D, Bogdan I, Girvic V. Relation between helper and supressive (cytotoxic) lymphocytes in the peripheral blood in pts with dilated cardiomyopathy. Acta Med Iugosi. 1991;45(1):3-13.

178 Kaneko K., Kanda T., Yamauchi Y., et al. C-reactive protein in dilated cardiomyopathy. Cardiology 1999;91:215-219.

179 Guo JG.Detection of cardiac troponin and high-sensitivity C reactive protein in children with viral myocarditis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008 Jun;28(6):1076-7.

180 Du Clos TW. Function of C-reactive protein. Ann Med, 2000, May; 32(4):274-8.

181 Francis S.E., Holden H., Holt C.M., Duff G.W.Interleukin-1 in myocardium and coronary arteries of patients with dilated cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 1998:30:215-223.

182 De Belder A.J., Radomski M.W., Why H.J.F., et al. Nitric oxide synthase activities in human myocardium. Lancet. 1993;341:84-85.

183 Webb D.J., Muirhead G.J., Wulff M., et al.Sildenafil citrate potentiates the hypotensive effects of nitric oxide donor drugs in male patients with stable angina. J Am Coll Cardiol ,2000;36:25-31.

184 Fung H.L., Chong S.,et al.Mechanisms for the pharmacologic interaction of organic nitrates with thiols: existence of an extracellular pathway for the reversal of nitrate vascular tolerance by N-acteylcysteine. J Pharmacol Exp Ther. 1988;245:524-530.

185 Szakal, A. K., M. H. Kosco, and J. G. Tew. A novel in vivo follicular dendritic cell-dependent iccosome-mediated mechanism for delivery of an-tigen to antigen-processing cells. J. Immunol. 1988;140:341-353.

186 Tew, J. G., M. H. Kosco, and A. K. Szakal. The alternative antigenpathway. Immunol.1989;10:229-232.

187 Kaya, Z., M. Afanasyeva, Y. Wang, et al. Contribution of the innate immune system to autoimmune myocarditis: a role for complement. Nat Immunol 2001;2(8):739-45.

188 Lee J.J.,Dimina,D.,Macias,M.P., et al. Defining a link with asthma in mice congenitally deficient in eosinophils.Science 2004;305:1773-1776.

189 Humbles, A. A., Lloyd, C. M., McMillanet al.A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling.Science 2004; 305:1776-1779.

190 Fredens, K., Dahl, R., and Venge, P. The Gordon phenomenoninduced by the eosinophil cationic protein and eosinophil protein X.J.Allergy Clin. Immunol. 1987;70:361-366.

191 Domachowske, J. B., Dyer, K. D., Adams, A. G., Leto, T. L., and Rosen-berg, H. F. Eosinophil cationic protein/RNase 3 is another RNaseA-family ribonuclease with direct antiviral activity.NucleicAcidsRes.1998;26:3358-3363.

192 Patella V, de Crescenzo G, Marino I. et al. Eosinophil granule proteins activate human heart mast cells. J Immunol 1996; Aug 1;157(3):1219-25.

193 Enocsson H, Sjöwall C, Wirestam L et al. Four Anti-dsDNA Antibody Assays in Relation to Systemic Lupus Erythematosus Disease Specificity and Activity.J Rhematol 2015. Feb 15, May;42(5):817-25.

194 Michele Compagno et al. Clinical phenotype associations with various types of anti-dsDNA antibodies in patients with recent onset of rheumatic symptoms. Results from a

multicentre observational study. Sci Med. 2014; 1(1): e00007.

195 Caforio A.L.P., Tona F., Bottaro S. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy. Autoimmunity 2008; 41 (1): 35-45.

196 Gutierrez FR, Lalu MM, Mariano FS, et al. Increased activities of cardiac matrix metalloproteinases matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 are associated with mortality during the acute phase of experimental Trypanosoma cruzi infection., J.Infect. Dis. 2008; 197:1468-1476 .

197 R. C. Gomes Fares,J. de Assis Silva Gomes, L. Ribeiro Garzoni et al. Matrix Metalloproteinases 2 and 9 Are Differentially Expressed in Patients with Indeterminate and Cardiac Clinical Forms of Chagas Disease. Infect Immun. Oct 2013; 81(10): 36003608.

198 Vanhoutte D, van Almen GC, van Aelst LN et al. Matricellular proteins and matrix metalloproteinases mark the inflammatory and fibrotic response in human cardiac allogaft rejection. Eur heart J.2013;34(25):1930-41.

199 Chow AK, Cena J, Schulz R. Acute actions and novel targets of matrix metalloproteinases in the heart and vasculature. Br J Pharmacol. 2007;152(2):189-205.

200 Sawicki G, Leon H, Sawicka J, et al.Degradation of myosin light chain in isolated rat hearts subjected to ischemia reperfusion injury: a new intracellular target for matrix metalloproteinase-2.Circulation. 2005;112(4):544-52.

201 Itoh T, Matsuda H, Tanioka M, Kuwabara K, Itohara S, Suzuki R. The role of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in antibody-induced arthritis. J. Immunol. 2002;169:2643-2647.

202 Davis GE, Senger DR. Endothelial extracellular matrix: biosynthesis, remodeling and functions during vascular morphognesis and neovessel stabilization. Circ Res. 2005;97(11):1093-107.

203 Vilcek J, Lee TH. Tumor necrosis factor: new insights into themolecular mechanisms of its multiple actions. J Biol Chem. 1991;266:7313- 6.

204 M. Satoh, M.Nakamura, H.Satoh et al. Expression of Tumor NecrosisFactor-alpha-Converting Enzyme andTumor Necrosis Factor-alpha in Human Myocarditis. Journal of the American College of Cardiology. 2000;36, №4:1288-94.

205 Takei Y, Di Tullio MR, Homma S, et al. Soluble tumor necrosis factor receptor 1 level is associated with left ventricular hypertrophy:the nother manhattan study.Am J Hypertens.2009;22:763-9.

206 Sriramula S, Haque M, Majid DS, Francis J. Involvement of tumor necrosis factor-alpha in angiotensin Il-mediated effects on salt appetite,hypertension and cardiac hypertrophy. hypertension. 2008;51:1345-51.

207 Gurantz D, Cowling RT, Varki N. IL-1beta and TNF-alpha upregulate angiotensin II type 1 (AT1) receptors on cardiac fibroblasts and are associated with increased AT1 density in the post-MI heart. J Mol Cell Cardiol. 2005;38:505-15.

208 Chakir J, Shannon J, Molet S, et al. Airway remodeling-associated mediators in moderate to severe asthma: effect of steroids on TGF-beta, IL-11, IL-17, and type I and type III collagen expression. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:1293-1298.

209 Wynn TA. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases. J Clin Invest. 2007;117:524-529.

210 Ta S.M., Zhang Y et al. Targeted inhibition of activin receptor-like kinase 5(ALK5) signaling attenuates cardiac dysfunction following myocardial infarction. Am J Physiol. 2010; 298:1415-1425.

211 Hermida N., Lopez B., Gonzalez A et al. A synthetic peptide from transforming growth factor-P 1 type III receptor prevents myocardial fibrosis in spontaneously heprtensive rats. Cardiovasc res. 2009; 81:601-609.

212 Ohno I, Nitta Y, Yamauchi K, Hoshi H, Honma M, Woolley K, et al. Transforming growth factor beta 1 (TGF beta 1) gene expression by eosinophils in asthmatic airway inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 1996;15:404-409.

213 Rangachari M, Mauermann N, Marty RR, et al. T-bet negatively regulates autoimmune myocarditis bysuppressing local production of interleukin 17. J Exp Med, 2006; 7;203(8):2009-19.

214 Andrew H. Lichtman. The heart of the matter: Protection of the myocardium from T cells. Journal of Autoimmunity 2013;45:90-96.

215 Н.Р. Палеев, Ф.Н. Палеев. О двух вариантах вирусного повреждения миокарда. Кардиология 2011;1:109-111.

216 X.H.Zhang, Y Dong, Y.D. Chen. Serum n-terminal pro-brain natriuretic peptide level is a significant prognostic factor in pts with severe sepsis among southwest Chinese population. EurRevMedPharmacolsci 2013;17:517-521.

217 Mirjafari H1, Welsh P, Verstappen SM. N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) and mortality risk in early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Registry (NOAR). Ann Rheum Dis. 2014;73(4):684-90.

218 Nimmerjahn F, Ravetsch JV Anti-inflammatory actions of intravenous immunoglobulin. Annu Rev Immunol.2008; 26:513-533.

219 Udi N, Yehuda S. Intravenous immunoglobulin—indications and mechanisms in cardiovascular diseases. Autoimmun Rev. 2008;7(6):445-452.

Приложение 1. ФК ХСН по ОТНА.

- I ФК. Ограничения физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением сил.

- II ФК. Незначительно ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением.

- III ФК. Заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по сравнению с привычными нагрузками сопровождается появлением симптомов.

- IV ФК. Невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта; симптомы СН присутствуют и в покое и усиливаются при минимальной физической активности.

Для более объективной оценки функционального класса ХСН использовался тест 6-ти минутной ходьбы.

Приложение 2. Шкала оценки клинического состояния по В.Ю Марееву.

1. Одышка 0 - нет 1 - при нагрузке 2 - в покое

2. Изменился ли за последнюю неделю вес 0 - нет 1 - увеличился

3. Жалобы на перебои в работе сердца 0 - нет 1 - есть

4. В каком положении находится в постели 0 - горизонтально 1 - с приподнятым головным концом 2 - с приподнятым головным концом + просыпается ночью от одышки 3 - сидя

5. Набухшие шейные вены 0 - нет 1 - лежа 2 - стоя

6. Влажные хрипы в легких 0 - нет 1 - нижние отделы (до 1/3) 2 - до лопаток (до 2/3) 3 - над всей поверхностью легких

7. Наличие ритма галопа 0 - нет 1 - есть

8. Печень 0 - не увеличена 1 - до 5 см 2 - более 5 см

9. Отеки 0 - нет 1 - пастозность 2 - отеки 3 - анасарка

10. Уровень систолического АД 0 - более 120 мм рт. ст. 1 - от 100 до 120 мм рт. ст. 2 - менее 100 мм рт. ст.

Приложение 3. Миннесотский опросник качества жизни.

Мешала ли Вам сердечная недостаточность жить так, как хотелось бы в течение

последнего месяца из-за:

1. Отёков голеней и стоп 0 1 2 3 4 5

2. Необходимости отдыхать днём 0 1 2 3 4 5

3. Трудности подъёма по лестнице 0 1 2 3 4 5

4. Трудности работы по дому 0 1 2 3 4 5

5. Трудности с поездками вне дома 0 1 2 3 4 5

6. Нарушений ночного сна 0 1 2 3 4 5

7. Трудности общения с друзьями 0 1 2 3 4 5

8. Снижения зароботка 0 1 2 3 4 5

9. Невозможности заниматься спортом, хобби 0 1 2 3 4 5

10. Сексуальных нарушений 0 1 2 3 4 5

11. Ограничений в диете 0 1 2 3 4 5

12. Чувства нехватки воздуха 0 1 2 3 4 5

13. Необходимости лежать в больнице 0 1 2 3 4 5

14. Чувства слабости, вялости 0 1 2 3 4 5

15. Необходимости платить за лечение 0 1 2 3 4 5

16. Побочных действий лекарств 0 1 2 3 4 5

17. Чувства обузы для родных 0 1 2 3 4 5

18. Чувства потери контроля за жизнью 0 1 2 3 4 5

19. Чувства беспокойства 0 1 2 3 4 5

20. Ухудшения внимания 0 1 2 3 4 5

21. Чувства депрессии 0 1 2 3 4 5

Варианты ответов: 0 баллов — нет;

1 балл — очень мало;

2 балла — мало;

3 балла — умеренно;

4 балла — много;

5 баллов — очень много.