Клинико-морфологическая характеристика гастродуоденальной патологии у больных хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Камалова, Любовь Михайловна

• Камалова, Любовь Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Камалова, Любовь Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

1 , , • . / , , , СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ КАК

МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Медико-социальное значение хронической обструктивной болезни легких

1.2. Поражение органов пищеварения у больных хронической обструктивной болезнью легких

1.2.1. Эрозивно-язвенные поражения при хронической обструктивной болезни легких

1.2.2. Роль пилорического хеликобактера в развитии заболеваний органов дыхания и пищеварения

1.2.3. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и патология органов дыхания

1.2.4. Роль параэндокринной системы в развитии хронической обструктивной болезни легких и заболеваний пищеварительной системы

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп исследуемых больных

2.2. Клинико-инструментальные и рентгенологические методы исследования бронхолегочной системы

2.3. Клинико-лабораторные и морфологические методы исследования гастродуоденальной патологии

2.4. Статистические методы обработки материала

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ У

ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ

3.1. Клинико-лабораторные синдромы у исследуемых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

3.2. Функциональная характеристика бронхолегочной системы

у больных хронической обструктивной болезнью легких

3.2.1. Показатели функции внешнего дыхания у исследуемых групп пациентов

3.2.2. Результаты анализа диффузионной способности легких у исследуемых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

3.3. Корреляционные связи между функциональными дыхательными и лабораторными параметрами

Глава 4. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ

4.1. Клинические проявления гастродуоденальной патологии

4.2. Структурные изменения в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

4.3. Иммуногистохимическая характеристика параэндокринной системы гастродуоденальной зоны

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT аланинаминотрансфераза

ACT аспартатаминотрансфераза

АПУД совокупность клеток, обеспечивающие синтез, захват

и декарбоксилирование предшественников аминов

БА бронхиальная астма

БАВ биологически активные вещества

ВГО внутригрудной объем

ГЭР гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДН дыхательная недостаточность

ДСЛ3д диффузионная способность легких с задержкой

дыхания

ДСЛ/АВ отношение диффузионной способности легких к

альвеолярному объему

ДПК двенадцатиперстная кишка

ЕВ емкость вдоха

ЖЕЛ жизненная емкость легких

ИГХ иммуногистохимическая реакция

Me медиана

ОФВ1 объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ООЛ остаточный объем легких

ОЕЛ общая емкость легких

ПЯЛ полиморфноядерные лейкоциты

РО резервный объем

РАО СОЭ СОЖ

реанимационно-анестезиологическое отделение скорость оседания эритроцитов слизистая оболочка желудка

СН сердечная недостаточность

ФГДС фиброгастодуоденоскопия

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ЧД частота дыханий

ЧСС частота сердечных сокращений

GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas

Ecn клетки, продуцирующие серотонин

HP хеликобактер пилори

MRC Medical Research Council Dyspnea Scale

Sp02 сатурация (степень насыщения гемоглобина

артериальной крови кислородом) 25 и 75 процентили

г коэффициент корреляции

5НТ серотонин

5НТТ транспортер серотонина

5НТ2 рецепторы серотонина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая характеристика гастродуоденальной патологии у больных хронической обструктивной болезнью легких»

ВВЕДЕНИЕ

» 1 г

Пристальное внимание , к проблеме ранней диагностики и эффективного лечения ХОБЛ во всем мире сохраняется на протяжении последних десятилетий несмотря на определенные успехи в верификации тяжести бронхообструктивного синдрома и его медикаментозной коррекции, что обусловлено медико-социальной значимостью данного заболевания.

Сохраняются не только значительные показатели распространенности заболевания, но и высокий риск серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в том числе среди трудоспособного населения [5, 6, 12, 16,36, 49, 85, 104, 106].

По прогнозу экспертов Всемирной организации здравоохранения ХОБЛ к 2020 году войдет в первую тройку заболеваний, лидирующих по показателям смертности, обусловливая около 4,7 млн смертей в год [16, 93]. Бремя расходов на лечение больных ХОБЛ будет иметь тенденцию к усугублению [153]. Так, на лечение одного пациента в США при I, II, III стадиях ХОБЛ соответственно тратится 1681, 5037, 10812 долларов в год [117].

Было замечено, что при наличии одинаковых факторов риска тяжесть течения ХОБЛ у пациентов различна, что дает основание предполагать наличие дополнительных причин и механизмов, влияющих на развитие и прогрессирование ХОБЛ.

В литературе имеются данные о более тяжелом течении ХОБЛ у лиц с моторными нарушениями желудка и пищевода, в частности, с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР) [82, 111].

Разноречивы данные о течении ХОБЛ у больных с хеликобактерным (HP) поражением желудка. Ранее некоторыми авторами было отмечено наличие антител к Helicobacter pylori у 77,8% больных ХОБЛ по сравнению с 54% в группе контроля [99]. В то же время анализ результатов многолетних

исследований [97] так и не приводит доказательств причинно-следственной связи между хеликобактерной инфекцией и респираторными заболеваниями.

•. Существует мнение о том, что в патогенезе ХОБЛ и заболеваний гастроинтестинальной зоны имеются общие механизмы, реализующиеся посредством дисфункции параэндокринной системы. В то же время клинические работы, изучающие взаимосвязь патогенетических механизмов развития бронхолегочнои патологии (БА, легочной гипертензии) и заболеваний органов пищеварения на основе дисфункции параэндокринной системы, немногочисленны и противоречивы и не касаются анализа этих механизмов при ХОБЛ [61, 44].

Результаты многоцентрового международного исследования ECLIPSE свидетельствуют о системных факторах воспаления в развитии бронхообструктивного синдрома и необходимости определения биомаркеров данного воспаления и параметров, прогнозирующих прогрессирование заболевания [31, 68, 83]. В этой связи представляется вполне обоснованным изучение патологии энтероэндокринной системы у пациентов с ХОБЛ, в частности, исследование морфофункциональной активности серотошшпродуцирующих (Есп) клеток, число которых значительно как в слизистой оболочке бронхов, так и двенадцатиперстной кишки [15]. В то же время клинические исследования, посвященные морфофункционалыюму состоянию параэндокринной системы гастроинтестинальной зоны у больных ХОБЛ, в современной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.

Логично полагать, что подтверждение гипотезы об участии дисфункции параэндокринной системы гастроинтестинальной зоны в развитии и прогрессировании ХОБЛ сможет помочь диагностике заболевания на ранних стадиях, прогнозированию его течения и обоснованию включения в комплексную терапию препаратов, регулирующих функцию апудоцитов, и будет способствовать повышению эффективности лечения ХОБЛ.

У

Все вышеизложенное обусловливает исследования.

Цель исследования:

Установить характер и тяжесть поражения слизистой оболочки и определить функциональное состояние апудоцитов гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ на основе углубленного клинико-инструментального, морфологического и иммуногистохимического исследований.

Задачи исследования:

1. Оценить характер клинико-эндоскопических и морфологических изменений гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ различной степени тяжести.

2. Установить методом ИФА уровень серотонинемии у больных ХОБЛ различной степени тяжести.

3. Оценить морфофункциональное состояние апудоцитов (Есп-клеток) гастродуоденальной зоны при ХОБЛ различной степени тяжести.

4. Изучить корреляционные связи клинико-лабораторных и функциональных проявлений бронхообструктивного синдрома с уровнем серотонинемии и морфофункциональным состоянием апудоцитов гастродуоденальной зоны у пациентов с ХОБЛ.

Научная новизна исследования:

актуальность настоящего

1. Выявлены морфофункциональные изменения Есп-клеток параэндокринной системы слизистой гастродуоденальной зоны больных ХОБЛ различной степени тяжести.

2. Установлены корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными изменениями гастродуоденальной параэндокриннои системы и тяжестью течения ХОБЛ.. - , •

3. Выявлена гиперсеротонинемия у всех больных ХОБЛ, коррелирующая как с показателями спирографии и бодиплетизмографии, так и с диффузионной способностью легких, нарастающая по мере утяжеления заболевания.

4. Обосновано применение препаратов антисеротонинового действия в комплексном лечении ХОБЛ наряду с необходимостью эрадикационной терапии Нр-инфекции у данной категории больных.

Практическая значимость работы:

1. Оптимизация диагностического алгоритма у пациентов с ХОБЛ на основе установления роли патологии желудка и двенадцатиперстной кишки у данной категории больных с включением клинико-лабораторного и морфофункционального исследования гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ.

2. Обоснование необходимости наряду со стандартными клинико-лабораторными исследованиями проводить анализ уровня серотонина сыворотки крови пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ при частых обострениях заболевания и низкой эффективности базисной терапии.

3. Обоснование применения препаратов антисеротонинового действия в комплексном лечении ХОБЛ наряду с необходимостью эрадикационной терапии НР-инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гастродуоденальная патология у больных ХОБЛ характеризуется как инфекционной контаминацией слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, так и ее структурно-функциональными изменениями.

2. Клинико-эндоскопические и морфологические параметры гастродуоденальной патологии коррелируют с тяжестью ХОБЛ.

3. Фактором, влияющим на тяжесть бронхообструктивного синдрома, является дисфункция параэндокринной системы гастродуоденальной зоны, которая характеризуется гиперсеротонинемией и морфофункциональными изменениями энтероэндокриноцитов (Есп-клеток, продуцирующих серотонин).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследований внедрены в практику работы терапевтического отделения № 2 и консультативно-диагностической поликлиники МАУ «Городская клиническая больница № 40» г. Екатеринбурга.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ГБОУ ВПО УГМА Минздрава РФ (г. Екатеринбург, март 2011 г.), Гастронеделе (г. Москва, 2010 г.), Съезде терапевтов республики Саха (Якутия) (г. Якутск, 5-6 сентября 2013 г.), заседаниях общества профпатологов Свердловской области (г. Екатеринбург, 11 декабря 2013 г., 4 декабря 2014 г.), заседании проблемной комиссии по

внутренним болезням ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава РФ (протокол № 1/14-15 от 11. 02. 2015 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, 3 из них — в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 117 страницах текста компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Список литературы состоит из 54 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация включает 23 таблицы, 10 рисунков и 2 клинических примера.

Глава 1.

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ КАК МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Меднко-соцнальное значение хронической обструктивнои болезни

легких

По данным ряда исследований, распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в мире у людей старше 40 лет составляет от 0,2% в Африке до 26,1% — в Европе [6, 7, 49, 64, 65, 93, 104, 105, 106, 116, 127, 136]. Однако достоверно оценить распространенность ХОБЛ трудно из-за того, что пациенты на ранних ее стадиях не всегда обращаются к врачам, а при проведении эпидемиологических обследований населения возникают трудности в исследовании функции внешнего дыхания [66, 87, 157].

Значительно чаще (1:3) ХОБЛ болеют мужчины [114, 133]. По данным ряда недавно проведенных исследований, распространенность ХОБЛ среди мужчин и женщин составляет 11,8% и 8,5% соответственно [3, 4, 7, 64, 106]. Однако ряд авторов отмечает рост заболеваемости ХОБЛ среди женского населения в различных странах Европы и Америки: от 12,5% до 25,2% [100, 114, 148].

Хроническая обструктивная болезнь легких — одна из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе и представляет собой значительную экономическую и социальную проблему, которая пока не имеет тенденции к разрешению [1,5, 12, 16, 41, 49, 86, 92, 93, 94, 109, 113, 118]. Сегодня ХОБЛ является 4 лидирующей причиной смерти в мире; ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,75 млн человек, что составляет 4,8% всех причин смерти [92, 134]. В то же время появляются единичные сведения о некотором снижении показателей смертности от ХОБЛ в европейских странах: от 90,07 в 1994 году до 61,33 на 100 тыс. населения в 2010 году

]

среди мужчин, а женщин — от 26,99 в 1994 году до 25,15 на 100 тыс. населения в 2010 году, требующие дальнейшего уточнения [114].

ХОБЛ оказывает влияние на качество жизни пацие!гтов [23, 130, 149]. Более того, в последнее время в литературе появляются рекомендации по психологической поддержке пациентов с крайне тяжелым течением ХОБЛ [62], что обосновано данными о влиянии психического статуса пациента на течение ХОБЛ [56, 60, 130]. В то же время доказано, что распространенность и смертность от ХОБЛ выше в странах с низким валовым национальным доходом на душу населения [106].

Экономические расходы на 1 больного, связанные с ХОБЛ, в три раза выше, чем на больного с бронхиальной астмой, а лечение обострений приносит наибольший экономический ущерб [93]. Прежде всего большие затраты обусловлены достаточно дорогостоящим лечением пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, требующей частых госпитализаций, в том числе в РАО [67, 70, 128]. Так, например, в США при I, II и III стадиях ХОБЛ прямые расходы на пациента в год составляют 1681, 5037 и 10812 долларов соответственно [117].

В современной концепции хронической обструктивной болезни легких, разработанной экспертами ВОЗ (GOLD, 2011), подчеркивается, что тяжесть течения, исход ХОБЛ, а также эффективность лечебных и профилактических программ в значительной степени зависят от сопутствующих заболеваний, на фоне которых протекает хроническая обструктивная болезнь легких [21, 22, 23, 26, 50, 52, 53, 55, 63, 95, 113].

Впоследствии многими авторами данный факт объяснялся тесными анатомическими и функциональными связями, которые определяются эмбриональным родством (общее развитие из пищеварительной трубки зародыша), а также общностью кровоснабжения и иннервации [15, 49, 53]. С учетом концепции единого эмбриогенеза органов дыхания и пищеварения представляется правомерной гипотеза об общих патогенетических

механизмах хронической обструктивной болезни легких и патологии гастроинтестинальной зоны.

Тем не менее уточнение 'патогенетических механизмов прогрессирующего течения ХОБЛ у многих пациентов остается предметом многочисленных исследований [23, 49, 52, 123].

Очевидно, что при изучении основных клинико-патогенетических механизмов развития и прогрессирования ХОБЛ целесообразно использование многодисциплинарного подхода [56, 149]. Таким образом, выдвинутая в конце 19 века идея о патогенетической взаимосвязи между функциональным состоянием легочной системы и патологией органов пищеварения [49] приобретает тоже особый смысл и, с учетом современных клинико-лабораторных и инструментальных возможностей, — новую перспективу изучения данного вопроса.

1.2. Поражение органов пищеварения у больных хронической

обструктивной болезнью легких

1.2.1. Эрозивно-язвенные поражения при хронической обструктивной

болезни легких

Исследования, посвященные теме эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при ХОБЛ, можно разделить на две группы: клинические наблюдения, констатирующие частое сочетание язвенной болезни с патологическими изменениями легких [18, 25, 26, 38, 71, 73, 89, 108, 110, 126, 138], и немногочисленные работы, направленные на выяснение механизмов дисфункции желудка при заболеваниях легких [25, 49, 99].

Так, в исследовании, проведенном в Тайване в течение 8 лет, более частые обострения язвенной болезни, в том числе осложненные кровотечением, встречались среди больных ХОБЛ чем у здоровых лиц (30194 и 32 682 человек соответственно) (р <0,001). При этом клиническая

характеристика пациента высокого риска развития ХОБЛ выглядела следующим образом: возраст > 65 лет,. мужчина, наличие сопутствующих • артериальной гипертонии,-диабета, сердечной недостаточности; указания в анамнезе на обострения язвенной болезни, особенно осложненной язвенным кровотечением [71].

Большинство исследователей едины во мнении, что частота данной ассоциации болезней выше (от 8,4% до 100%), чем распространенность язвенной болезни в общей популяции населения [39, 89].

Еще большую убежденность в этом высказывают некоторые авторы [25], подчеркивая очевидную «взаимосвязь между выраженностью поражения желудка и двенадцатиперстной кишки и тяжестью хронической обструктивной болезни легких, а также факт достоверного учащения эрозивно-язвенных поражений при нарастании дыхательной недостаточности» [24, 35].

Выявлено также, что ХОБЛ существенно увеличивает 30-дневную смертность среди пациентов с кровотечениями и язвенной болезнью, осложненной перфорацией [69].

Имеются и другие исследования, в которых установлено, что частота язвенного поражения слизистой гастроинтестинальной зоны обусловлена не только наличием прогрессирующей легочно-сердечной недостаточности у больных ХОБЛ, но и морфофункциональными особенностями слизистой оболочки желудка и тонкой кишки [28, 48]. К последним относят действие пептических факторов (кислоты, желчи, ферментов) на фоне увеличения продукции серотонина, обеспечивающего острый секретогенный эффект и усиление моторики; а также нарушение гомеостаза, который регулируется данным биогенным амином [11]. Однако обращает внимание, что у больных эмфиземой легких повышенная частота пептической язвы не установлена [75].

Большинство исследователей склонны считать причиной развития эрозивно-язвенных и воспалительно-дистрофических изменений слизистой

оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при заболеваниях бронхолегочной системы гипоксию, не исключая многофакторность патогенеза [48,52,53,69,89]. - " .

Различия в характере и тяжести морфологических изменений гастроинтестинальной зоны у больных ХОБЛ следует связать со степенью выраженности и длительности существования дыхательной недостаточности и, как следствие, уровнем недостаточного насыщения крови кислородом. По мнению некоторых авторов, это и является главной причиной снижения сопротивляемости слизистой оболочки к кислотно-пептическому фактору [25]. Данная концепция подтверждена тем, что выраженность атрофического гастрита и эрозивно-язвенных поражений гастроинтестинальной зоны достоверно нарастает пропорционально тяжести течения хронической обструктивной болезни легких [35, 110, 126].

Другие исследователи особое значение придают повышенной внутрисосудистой свертываемости крови у больных ХОБЛ во время респираторной гипоксии. При этом острое и подострое кислородное голодание изменяет ход процессов фосфорилирования с уменьшением количества образующихся макроэргов, что способствует расстройству кровообращения за счет декомпенсирующих эффектов катехоламинов. Имеет значение и повышение содержания молочной, пировиноградной кислот, лактата и пирувата, которое приводит к развитию ацидоза [25], способствующего агрегации тромбоцитов [38]. Микроциркуляторное русло желудка в этой ситуации становится наиболее чувствительным к тромбообразованию, поскольку в этом органе вырабатывается ряд факторов, ответственных за коагуляцию и фибринолитическую активность протекающей по нему крови [18, 123].

1.2.2. Роль пилорического хеликобактера в развитии заболеваний органов дыхания и пищеварения

Исследования, посвященные анализу сочетанной патологии органов дыхания с Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями желудка, достаточно многочисленны, но столь же разноречивы [59, 140]. Имеются работы, в которых отмечено, что чем тяжелее течение ХОБЛ, тем более выражено обсеменение Helicobacter pylori [126]. По мнению других авторов, часто встречающаяся обсемененность слизистой пилорического отдела хеликобактерной инфекцией связана с увеличением распространенности данной патологии [98] и не зависит от тяжести ХОБЛ [78]. Третья группа исследователей [96, 97] связь между Helicobacter pylori-инфекцией и развитием ХОБЛ вообще отрицает.

Рядом авторов было продемонстрировано наличие антител к Helicobacter pylori у 77,8% больных ХОБЛ по сравнению с 54% в группе контроля [99]. Серопозитивность к Helicobacter pylori у больных ХОБЛ была ассоциирована с системной воспалительной реакцией [125], что подтверждается и другими исследователями, отмечающими, что пилорический хеликобактер-инфекция, ассоциированная с выделением провоспалительных цитокинов [97, 126].

Точные же механизмы, лежащие в основе воспаления при ХОБЛ на фоне хеликобактерной инфекции, пока не ясны. Имеются доказательства связи между Helicobacter pylori-инфекцией и ХОБЛ, основывающиеся на серологических исследованиях «случай-контроль». Helicobacter pylori выявлен в слизистой оболочке желудка и бронхов в основном у пациентов мужского пола более старшего возраста и низкого социально-экономического статуса [96].

Были выявлены взаимосвязи известного фактора риска развития ХОБЛ — курения — с хеликобактерной инфекцией [49, 126]. По мнению других

авторов [96, 97], данные о связи между Helicobacter pylori-инфекцией и курением, а значит и ХОБЛ, являются спорными.

Заслуживают внимания сведения об идентичности цитокинов при обострении ХОБЛ и активации пилорической хеликобактерной инфекции [26, 49], а также о параллельном увеличении количества и других медиаторов воспаления (макрофагов, Т-лимфоцитов).

То есть, можно предположить, что Helicobacter pylori выделяет широкий спектр токсинов и других, биологически активных веществ, таких как уреаза, каталаза, различные фосфолипазы, фактор агрегации тромбоцитов, которые принимают участие в развитии воспаления не только в слизистой гастроинтестинальной зоны, но и в бронхах [49, 97].

В настоящее время, однако, нет определенного доказательства причинно-следственной связи между Helicobacter pylori-инфекцией и респираторными заболеваниями. Так, известно, что как Helicobacter pylori, так и возбудители различных респираторных заболеваний инициируют выделение провоспалительных цитокинов, привлечение гранулоцитов, а также В- и Т-клеточный ответ; однако четкая патофизиологическая ассоциация между хеликобактерной инфекцией и бронхолегочными заболеваниями не доказана. Не изучены в должной мере роль генетической предрасположенности хозяина, факторы вирулентности, воздействие эрадикационной терапии, которые, безусловно, нуждаются в дальнейшей оценке [97].

По мнению ряда авторов, Helicobacter pylori-ассоциированная гастропатия способствует формированию желудочно-пищеводного рефлюкса с развитием воспалительных изменений в пищеводе и бронхах [2, 14, 101].

Вместе с тем результаты проведенных исследований, касающихся сочетания патологии органов дыхания и пищеварения, нельзя считать однозначными [49, 59]. Большой разброс данных, возможно, обусловлен включением в исследования пациентов без учета особенностей клинического течения и стадии воспаления в бронхиальном дереве.

1.2.3. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и патология органов

дыхания

* 1 ' ' , . ••

Три четверти всей патологии пищеварительной системы при ХОБЛ

представлены гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), хроническими формами гастрита, дуоденита, язвенной болезнью желудка и ДПК, симптоматическими язвами. Данная патология признана статистически достоверным фактором, влияющим на длительность и тяжесть течения легочных заболеваний, выраженность дыхательной недостаточности, необратимость обструкции бронхов и формирование хронического легочного сердца [84, 102, 131, 135].

Доказательством влияния ГЭРБ на бронхолегочную патологию являются наличие рентгенологических и морфологических изменений в бронхах у данных пациентов [26, 33, 141].

Однако ряд авторов считает, что влияние данных нарушений на течение ХОБЛ остается недоказанным [14], а другие ученые вообще не выявили высокой распространенности ГЭРБ при данном заболевании [132]. Тем более что по мнению некоторых клиницистов, купирование ГЭРБ не всегда профилактирует обострения ХОБЛ [124].

В то же время следует отметить, что ГЭРБ является наиболее изученной при патологии легких. Так, по данным авторов, ГЭРБ у больных ХОБЛ встречается достоверно чаще, чем в популяции: 25% и 9,33% соответственно [47, 58, 74, 115, 139]. И наоборот, больные ГЭРБ в три раза чаще, чем в популяции, подвержены развитию ХОБЛ. Тяжесть течения ХОБЛ также коррелирует с наличием и тяжестью ГЭРБ [13, 46, 51, 131, 158, 159]. Особенно высокая распространенность ГЭРБ выявлена у больных при легком течении заболевания [151]. При этом риск развития ХОБЛ при наличии ГЭРБ был выше у мужчин, даже некурящих, чем у женщин [14].

Учитывая большой разброс данных о сочетании изменений бронхолегочного аппарата и гастроинтестинальной зоны (от 8,4% до 100%)

[13], дальнейшего изучения требует и взаимосвязь проградиентного течения ХОБЛ с наличием и тяжестью ГЭРБ.

. Клиническая картина гастроэзофагеальной, рефлюксной болезни у больных хронической обструктивной болезнью легких обычно бывает типичной, и у некоторых больных (около 1/3) период обострения ГЭРБ совпадает с обострением хронической обструктивной болезни легких [58, 111, 135]. Также установлено, что у пациентов, страдающих ХОБЛ и имеющих симптомы ГЭРБ, обострения бронхолегочного заболевания возникают чаще в два раза по сравнению с больными ХОБЛ без клиники ГЭРБ [143]. При этом следует подчеркнуть, что данное заключение сделано авторами при исследовании групп больных ХОБЛ с одинаковыми показателями ОФВ 1 сек. [142].

Достаточно много исследований, в которых отмечено, что ГЭРБ влияет на частоту и тяжесть обострений легочных заболеваний [13, 47, 51, 58, 80, 93, 102, 115, 121, 152]; более того, некоторые авторы отмечают прогрессирование одышки и гиперинфляции у пациентов с клинически стабильной ХОБЛ [112].

Выделяют четыре основных механизма влияния гастроэзофагеального рефлюкса на бронхолегочную систему [49]:

— ваго-вагальный рефлекс (инициируемый эзофаготрахеобронхиальным рефлюксом и раздражением рецепторов слизистой оболочки дистального отдела пищевода), который формирует гипертонус бронхиальной мускулатуры;

— активация кашлевого центра с рецепторов слизистой оболочки пищевода дистального отдела;

— микроаспирация (при «проксимальном», высоком рефлюксе и нарушении тонуса верхнего пищеводного сфинктера);

— действие биологически активных веществ (БАВ) — провоспалителтных цитокинов, токсинов пилорического геликобактера и желудочной мукозной микрофлоры.

Отмечено также, что снижение вентиляционной функции легких коррелирует с наличием эпизодов продолжительных ночных рефлюксов [32].

Представляется логичным, что 'ХОБЛ и ГЭРБ оказывают. взаимное отягощающее влияние, а некоторые авторы даже считают ГЭРБ основной причиной ХОБЛ [26, 33, 56]. Другими исследованиями показано, что наличие ХОБЛ [24] и связанных с нею интенсивного кашля, нарушения функции диафрагмы, а также прием бронходилятаторов способны вызывать развитие и прогрессирование ГЭРБ [21, 32, 102]. Об этом свидетельствуют и результаты 5-летнего исследования пациентов с ХОБЛ, выявившего высокий риск развития у них ГЭРБ [88].

В случаях присоединения верхнего пищеводного рефлюкса из-за формирования недостаточности верхнего пищеводного сфинктера возможна аспирация рефлюксата, содержащего биологически активные вещества, протеолитические ферменты и провоспалительные цитокины, вызывающие повреждение слизистой оболочки дыхательных путей [54, 20]. Так, по результатам анализа жидкости бронхоальвеолярного лаважа, выявлена корреляция между нейтрофильным воспалением бронхов, высоким уровнем интерлейкина-8 и выраженностью гастроэзофагеального рефлюкса [33, 49].

По мнению других авторов, ХОБЛ и ГЭРБ могут протекать независимо друг от друга, не оказывая существенного взаимного влияния. Так, например, при исследовании 3 млн жителей Великобритании, наблюдавшихся семейными врачами, убедительных доказательств связи между полом, возрастом, индексом массы тела, курением и диагностикой ГЭРБ у пациентов с ХОБЛ выявлено не было [14, 121].

1.2.4. Роль параэндокринной системы в развитии хронической обструктивной болезни легких и заболеваний пищеварительной системы

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Камалова, Любовь Михайловна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В мире ежегодно от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) умирают около 3-х млн человек, что относит данное заболевание к наиболее распространенному, представляющему одну из ведущих причин смерти. По прогнозу экспертов ВОЗ, ХОБЛ к 2020 году войдет в первую тройку заболеваний, лидирующих по показателям смертности, обусловливая около 4,7 млн смертей в год [49]. Данная проблема на международном уровне особенно активно исследуется последние десять лет. Такой пристальный интерес к ХОБЛ обусловлен, в первую очередь, высоким социальным ее бременем. На лечение одного пациента в США при I, II, III стадиях ХОБЛ последовательно тратится 1681, 5037,10812 долларов в год [117].

В прогрессировании тяжести ХОБЛ определенное значение придается фоновым заболеваниям, в том числе патологии органов пищеварения. Описано достаточно большое количество клинических наблюдений, констатирующих частое сочетание язвенной болезни с ХОБЛ изменениями легких [18, 21, 24, 25, 53, 63, 69, 71, 110, 126]. Так, например, имеются данные о более тяжелом течении заболеваний органов дыхания у лиц, страдающих эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В основном авторы обращали внимание на гипоксию различных тканей, в том числе слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при тяжелой дыхательной недостаточности как причину поражения слизистой гастродуоденальной зоны [25, 69].

Следует считать вполне доказанным влияние моторных нарушений желудка и пищевода, в частности, гастроэзофагеального рефлюкса на клиническую картину бронхиальной астмы (БА) и ХОБЛ [111]. И лишь результаты немногочисленных работ объясняют некоторые механизмы

дисфункции желудка при заболеваниях легких, в частности, роль единых факторов системного воспаления слизистой оболочки желудка и бронхов [25, 30]. • ' • • "

Весьма разноречивы данные о течении ХОБЛ у больных с инфекционным (HP) поражением желудка [98, 99]. Требует клинического подтверждения роль хеликобактерного обсеменения слизистой оболочки гастроинтестинальной зоны у больных ХОБЛ с различной степенью тяжести. При этом следует отметить доказанность того, что Helicobacter pylori-ассоциированная гастропатия способствует формированию желудочно-пищеводного рефлюкса с развитием воспалительных изменений в пищеводе и бронхах [54, 101].

Детальное изучение патологии органов пищеварения у больных ХОБЛ было необходимо и в связи с тем, что в патогенезе ХОБЛ и заболеваний гастродуоденальной зоны имеются общие механизмы, представленные дисфункцией параэндокринной системы. В то же время клинические работы, посвященные общности этого механизма развития ХОБЛ и заболеваний органов пищеварения, немногочисленны и противоречивы [140]. Учитывая версии о том, что апудоциты, расположенные как в гастродуоденальной зоне, так и в бронхах, и выделяющие биологически активные вещества, участвуют в регионарной регуляции вентиляционно-перфузионного соотношения, действуют на гладкие мышцы бронхиол и артериол, влияют на проницаемость альвеолярной ткани и участвуют в реакции легких на гипоксию [17, 30, 40, 91], роль морфофункциональной дисфункции параэнтероэндокринной системы в реализации и прогрессировании бронхообструктивного синдрома до настоящего времени была недооценена.

В этой связи научно-практический интерес имеет поиск корреляционных взаимосвязей между клинико-лабораторным и морфофункциональным состоянием слизистой гастродуоденальной зоны и

тяжестью бронхообструктивного синдрома. Установление данных взаимосвязей способствовало бы выявлению бронхообструктивного , синдрома на ранних стадиях заболевания и назначению своевременной адекватной и персонифицированной терапии. Более подробного изучения проблемы требовали логические предпосылки возможности корреляционных взаимосвязей между морфофункциональным состоянием клеток параэндокринной системы, уровнем серотонинемии и показателями спирометрии и бодиплетизмографии, характеризующими тяжесть основного заболевания.

Доказанность данных взаимосвязей позволила бы обосновать необходимость включения в комплексную терапию ХОБЛ препаратов, корригирующих клинико-функциональные нарушения гастродуоденальной зоны, включая антисеротониновые средства.

Все вышеизложенное обусловило актуальность работы, целью которой явилось установление характера и тяжести поражения слизистой оболочки и определение функционального состояния апудоцитов гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ на основе углубленного клинико-инструментального, морфологического и иммуногистохимического исследований.

Проведено исследование методом «случай-контроль» клинико-морфологических параметров гастродуоденальной зоны 84 больных ХОБЛ (по 28 пациентов с I ст., II ст. и III ст. тяжести в соответствии с классификацией GOLD, 2009) и 50-ти лиц, составивших 2 контрольные группы (1 гр. — 40 практически здоровых лиц, 2 гр. — 10 человек без бронхолегочной и гастродуоденальной патологии).

Среди больных ХОБЛ преобладали мужчины: 78 мужчин и 6 женщин. Медиана возраста больных ХОБЛ легкой и средней тяжести составила 59,0 (55,0-И) 1,0) лет; медиана возраста в группе пациентов с тяжелым течением ХОБЛ — 60,5 (58,2-64,8) лет.

Больные ХОБЛ были распределены в три группы сравнения в

зависимости от тяжести течения заболевания по классификации GOLD, 2009

\

г. ' .. ' ' _ ' ■ • ' ■ ' '

Контрольная группа из 40 практически здоровых лиц была сформирована для сравнительного анализа данных показателей у больных ХОБЛ легкой и средней тяжести (1 контрольная группа); группы не отличались по возрасту и полу, р> 0, 05. Учитывая значительные возрастные особенности больных с тяжелым течением ХОБЛ (медиана возраста составила 60,5 лет), для данных пациентов была сформирована дополнительная контрольная группа из лиц без бронхолегочной патологии (10 чел.), не имевшая достоверных различий по возрастному и половому составу (2 контрольная группа) с данными пациентами.

Отбор больных осуществлялся во время консультативного приема, проводимого диссертантом на базе клиники МАУ «Городская клиническая больница № 40» г. Екатеринбурга.

Результаты сравнительного клинико-лабораторного и функционального обследования бронхолегочной системы позволили дать характеристику пациентов групп сравнения как по клиническим данным, так и по показателям функции внешнего дыхания, основным параметрам бодиплетизмографии и диффузионной способности легких.

Так, у подавляющего большинства пациентов группы ХОБЛ I ст. (74,1%) преобладал слабый непродуктивный кашель с незначительной одышкой в покое, что достоверно отличалось от показателей контрольной группы практически здоровых лиц (р<0,001). При этом показатели пальцевой оксиметрии не выходили за референсные значения, но достоверно отличались от соответствующих параметров контрольной группы: медиана насыщения кислородом периферической крови составила 97,0 (96,0-^97,5)%, р<0,0001. В то же время показатель Тиффно при спирометрическом

исследовании был достоверно ниже данного показателя у практически здоровых лиц контрольной группы (68,5%, р<0,001). А такие интегральные показатели бодиплетизиографии, как ВГО, OEJI были значительно изменены по сравнению с референсными значениями (154,4 (141,8-И 78,8)% и 126,5 (104,1-И 34,6)%), что свидетельствовало о целесообразности проведения, наряду со спирометрией, бодиплетизмографии у больных уже на ранних стадиях развития ХОБЛ для более полной диагностики нарушений функции легких, что необходимо для определения объема и длительности базисной терапии.

Наряду с рутинными лабораторными параметрами определяли уровень серотонина крови методом иммуноферментного анализа. Уровень гиперсеротонинемии отмечается уже при легкой стадии ХОБЛ и увеличивается с утяжелением нарушений функции внешнего дыхания, что подтверждает роль гиперсеротонинемии в развитии системного воспаления [11] и может характеризовать показатель серотонинемии как предиктор прогрессирования заболевания. Так, гиперсеротонинемия у больных ХОБЛ нарастала в зависимости от тяжести течения заболевания: от 89,45 (86,3-432,5) нг/л в группе пациентов ХОБЛ I ст. до 198,7 (78,0-304,3) нг/л — в группе ХОБЛ III ст. (р<001, что достоверно отличалось от соответствующих показателей в контрольных группах практически здоровых лиц: 23,65 (13,6- 42,6) нг/л в 1 контрольной группе и 15,6 (8,6 - 19,2) нг/л -во 2-й контрольной группе (р< 001).

Рассмотрение связей показателей серотонина сыворотки с данными спирометрии и бодиплетизмографии заслуживает подробного обсуждения.

Наиболее тесная корреляционная связь отмечена между уровнем серотонинемии и показателями бронхообструктивного синдрома ОФВг и ОФВ1/ФЖЕЛ: г=-0,600 и г=-0,506, р=-0,506 и р=0,005 соответственно. То есть,

повышение уровня ееротонинемии сопровождалось снижением показателей функции внешнего дыхания (OOBj и ОФВ1/ФЖЕЛ).

В результате анализа параметров бодиплетизмографии выявлена достоверная обратная корреляционная связь между уровнем серотонина крови и ДСЛзд (г=-0,334, р=0,002), что, возможно, свидетельствует об определенном вкладе гиперсеротонинемии в повышении тонуса легочных артериол и нарушении газообмена у данных пациентов.

У всех пациентов с ХОБЛ (п=84) проведен анализ клинических и морфофункциональных проявлений патологии гастродуоденальной зоны, который выявил те или иные проявления гастродуоденальной дисфункции у 100% больных ХОБЛ. При этом удельный вес гастродуоденальных нарушений, а также их выраженность нарастала в зависимости от тяжести течения основного заболевания.

Так, гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР) был верифицирован по данным фиброгастродуоденоскопии у 40 из 84 пациентов с ХОБЛ (47,6%). Следует отметить, что в группе ХОБЛ III ст. удельный вес больных с ГЭР был достоверно выше показателей в общей и в группе ХОБЛ I ст.: 64,3% по сравнению с 47,6% и 32,1% (р= 0,034 и р= 0,031 соответственно). Данные результаты опровергают мнение некоторых авторов [14,151] о большей распространенности ГЭР среди больных с легким течением заболевания.

Несмотря на отсутствие достоверных различий по показателям удельного веса пациентов с ГЭР в группах сравнения ХОБЛ I ст. и ХОБЛ II ст. выраженность ГЭР у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ была более значимой (р<0,05). Обращало внимание, что выраженный ГЭР (3 степени) наблюдался исключительно в группе ХОБЛ III ст. (6 чел., 21,4%). Результаты данного исследования подтверждают литературные публикации о влиянии ГЭР на тяжесть легочных заболеваний, а также на прогрессирование бронхообструктивного синдрома и гиперинфляции у пациентов с ХОБЛ [80,

84, 135, 152]. Данное влияние подтверждается и присутствием корреляционных взаимосвязей между наличием и тяжестью ГЭР и тяжестью бронхообструктивного синдрома (показателем индекса Тиффно): выявлена средняя отрицательная корреляционная зависимость в общей группе пациентов с ХОБЛ: г =-327, р=0,048 и г= -384, р=0,043 соответственно.

Проведенные морфологические исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у 84 пациентов с ХОБЛ выявили структурные изменения разной степени выраженности в фундальном и антральном отделах желудка и в двенадцатиперстной кишке. При этом воспалительные процессы в слизистой оболочке развивались у всех исследуемых (у 84 пациентов), но наиболее выраженными явления гастрита отмечены у пациентов с ХОБЛ III ст. как по степени воспаления СОЖ, так и по активности процесса (р<0,05). Отсутствие активного гастрита обнаружено лишь у одного пациента с легким течением ХОБЛ.

О наличии воспаления свидетельствовала интенсивная инфильтрация собственной пластинки и эпителия слизистой мононуклеарными элементами. Инфильтрат был представлен плазматическими клетками, лимфоцитами, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами, а также тканевыми базофилами или тучными клетками, что характеризует хроническое воспаление и укладывается в представление об иммунном воспалении.

У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания наряду с процессами воспаления в слизистых гастродуоденальной зоны развивались атрофические явления, которые сопровождались утратой желез с замещением их метаплазированным эпителием или фиброзной тканыо. У пациентов с тяжелым течением заболевания в группе ХОБЛ III ст. в 67,9% случаев (у 19 больных из 28) был диагностирован тяжелый атрофический гастрит, который сопровождался развитием либо очаговой, либо диффузной метаплазии слизистой антрального отдела желудка по тонкокишечному типу

(полная кишечная метаплазия) и пилоричеекой метаплазией желез фундалыюго отдела желудка (замещение главных желез слизистыми), которая была очаговой, либо диффузной. -

Развитие атрофических процессов с метаплазией эпителия гастродуоденальной зоны у больных с тяжелым бронхообструктивным процессом, очевидно, следует рассматривать как следствие системного воспалительного процесса, затрагивающего как слизистую оболочку гастродуоденальной зоны, так и бронхов. Данное предположение вполне объясняется тесными анатомическими и функциональными связями, которые определяются эмбриональным родством (общее развитие из пищеварительной трубки зародыша), а также общностью кровоснабжения и иннервации [49]. Однако нельзя не учитывать и факт наличия трофических нарушений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне хронической гипоксии при тяжелом бронхообструктивном синдроме и дыхательной недостаточности.

Учитывая неоднозначное мнение по поводу роли Helicobacterpylori в развитии сочетанной патологии органов дыхания и НР-ассоциированных заболеваний желудка [59, 140], обзорное морфологическое исследование сопровождалось анализом степени НР-инсеминации слизистой оболочки желудка. Выявлено, что воспалительные процессы СОЖ были ассоциированы с хеликобактерной инфекцией у 85,7% больных ХОБЛ (у 72 из 84 чел.). Степень НР-инсеминации наиболее существенной была у пациентов группы ХОБЛ III ст. и значительно меньшей в группе ХОБЛ I ст. и ХОБЛ II ст. (р = 0,001). У больных ХОБЛ II ст. и ХОБЛ III ст. была отмечена выраженная адгезия HP на клеточных мембранах эпителиоцитов на фоне активного гастрита.

Учитывая полученные результаты о гиперсеротонинемии у всех пациентов с ХОБЛ, а также известные данные о том, что основное

количество серотонина (80-95%) синтезируется и хранится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта [11, 15], в ходе • настоящего исследования проведен углубленный иммуногистохимический анализ серотонинпродуцирующих Есп-клеток гастродуоденалыюй зоны.

Иммуногистохимическая (ИГХ) реакция для определения серотонинпродуцирующих апудоцитов (Есп-клеток) гастродуоденалыюй зоны была проведена у 34 пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести.

В группе больных ХОБЛ легкой степени тяжести (12 чел.) Есп-клетки имели удлиненную форму и определялись в базальной части собственной пластинки слизистой. Визуализировались единичные дегранулированные клетки с обильной зернистостью цитоплазмы.

При утяжелении ХОБЛ (в группах больных со среднетяжелым течением — 12 чел. и тяжелым — 10 чел.) достоверного изменения плотности Есп-клеток не зафиксировано (р>0,05), однако значительным было увеличение количества дегранулированных клеток с выходом гранул в межклеточное пространство.

При расчете средних показателей оптической плотности Есп-клеток в слизистой тонкой кишки было выявлено, что количественный показатель оптической плотности эндокриноцитов снижается в зависимости от тяжести заболевания (р< 0,05). Можно предположить, что данный феномен связан с дегрануляцией Есп-клеток и выбросом медиатора в ответ на повреждение.

Выявленные тесные корреляционные связи между показателями внешнего дыхания, остаточными объемами легких и морфофункциональной активностью энтероэндокринной системы, а также уровнем серотонина крови у больных ХОБЛ свидетельствуют о роли гиперсеротонинемии в развитии бронхообструктивного синдрома. Данные показатели следует рассматривать как факторы риска прогрессирования заболевания.

Приведенные в качестве примеров клинические ситуации подтверждают наличие гастродуоденалыюй патологии как при ХОБЛ I ст., так и при ХОБЛ ИГст. При этом тяжелый бронхообструктивный синдром сопровождался как структурными, так и моторными нарушениями желудка и двенадцатиперстной кишки. Диагностируемая гиперсеротонинемия у этих пациентов была более выражена при ХОБЛ III ст. и в меньшей степени при ХОБЛ I ст., и значительно уменьшалась в процессе комплексного лечения бронхообструктивного синдрома, эрадикации хеликобактерной инфекции и антисеротониновой терапии.

Таким образом, проведенное углубленное клинико-морфологическое исследование позволило выявить структурные изменения слизистой оболочки гастродуоденалыюй зоны у всех больных ХОБЛ, выраженность которых сопровождалась утяжелением и бронхообструктивного синдрома. Доказанный факт наличия различных структурных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов даже без выраженных клинических нарушений со стороны бронхолегочной системы (при ХОБЛ I ст.) имеет как научный интерес, так и практическое значение, доказывающий необходимость включения клинико-морфологического исследования гастродуоденалыюй зоны у больных ХОБЛ как при легком течении, так и при продвинутых стадиях (ХОБЛ II ст. и ХОБЛ III ст.), особенно при рефрактерности к лечению данной категории пациентов.

Особое место в утяжелении ХОБЛ по результатам исследования принадлежит морфофункциональным нарушениям

серотонинпродуцирующих Ecn-клеток, что обосновывает необходимость анализа наряду с серотонинемией, их морфофункционалыюй активности, а применение антисеротониновых препаратов следует считать показанным в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома.

ВЫВОДЫ

1. У всех пациентов с ХОБЛ отмечается различная патология гастродуоденальной зоны, в структуре которой HP-ассоциированный гастрит составляет 85,7%, ГЭР — 47,6%, при этом структурные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки усугубляются по мере утяжеления основного заболевания (р<0,05).

2. Имеется достоверная отрицательная корреляционная зависимость средней степени между тяжестью ГЭР и выраженностью бронхообструктивного синдрома (г ГЭР и ОФВ1/ФЖЕЛ%= -0,384).

Активность воспаления слизистой гастродуоденальной зоны тесно коррелирует как с тяжестью бронхообструктивного синдрома (г= - 0,530), так и диффузионной способностью легких (г= - 0,547).

3. Повышение уровня серотонина в сыворотке крови отмечается у всех пациентов с ХОБЛ, достоверно отличается от данного параметра в контрольных группах: от 89,45 нг/л при ХОБЛ легкой степени тяжести до 198,7 нг/л при ХОБЛ тяжелой степени (р< 0,001) и достоверно коррелирует с тяжестью ХОБЛ: г серотонин и ОФВ1 = - 0,600; р = 0,006.

4. Прогрессировать ХОБЛ сопровождается усугублением морфо-функциональных нарушений энтероэндокринной системы, проявляющихся уменьшением оптической плотности Ecn-клеток в двенадцатиперстной кишке, что обусловлено усиленными процессами их дегрануляции: 0,44±0,02 у.е. при ХОБЛ I ст. до 0,28±0,04 у.е. — при ХОБЛ III ст., р<0,05.

5. Показатели оптической плотности серотонин-продуцирующих Есп-клеток коррелируют со спирометрическими параметрами тяжести бронхообструктивного синдрома, показателями бодиплетизмографии и пальцевой пульсоксиметрии: г опт. пл. и ОФВ1 =+0,678, р =0,0001; г опт. пл. и ОЕЛ = -0,433, р = 0,011; г опт. пл. и ДСЛ зд = + 0,673, р=0,0001; г опт. пл. и Sp02= + 0,660, р=0,0001.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При обследовании пациентов с ХОБЛ необходимо проводить клинико-лабораторное (всем больным) и эндоскопическое исследование (кроме пациентов с ХОБЛ крайне тяжелой степени) гастродуоденальной зоны с целью выявления фоновой патологии желудка и двенадцатиперстной кишки, способствующей прогрессированию ХОБЛ.

Выявление патологии желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ХОБЛ должно сопровождаться морфологическим анализом биоптатов.

Пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ при частых обострениях заболевания и низкой эффективности базисной терапии, наряду со стандартными клинико-лабораторными исследованиями, целесообразно проводить исследование уровня серотонинемии.

В лечебный комплекс пациентов с ХОБЛ II ст. и III ст., наряду с базисными препаратами, необходимо включать средства эрадикационной терапии, прокинетики и антисеротониновые препараты; лечение последними целесообразно проводить под контролем уровня серотонинемии и морфофункционального состояния Есп-клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Камалова, Любовь Михайловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев, Ш. А. Хроническая обструктивная болезнь легких: факторы риска и легочная реабилитация / Ш. А. Абдуллаев, С. М. Шукурова, Ш. Ш. Почоджанова // Вестник Авиценны. - 2013. - Т. 55, № 2. - С. 160-166.

2. Абдулманапова, Д. Н. Клинико-функциональное состояние дыхательных путей у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Д. Н. Абдулманапова // Перспективы науки. - 2013. - № 3. - С. 7-10.

3. Авдеев, С. Н. Малые дыхательные пути при хронической обструктивной болезни легких - важнейшая мишень эффективной терапии // Пульмонология. - 2012. - № 6. - С. 111-126.

4. Авдеев, С. Н. Нарушение газообмена при хронической обструктивной болезни легких / С. Н. Авдеев // Российский Медицинский Журнал. - 2013. - № 7. - С. 353-356.

5. Авдеев, С. Н. Перспективы использования препарата Спирива Респимат в клинической практике / С. Н. Авдеев // Consilium medicum. - 2013. - № 1. - С. 38-45. - Прил. : Болезни органов дыхания.

6. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких : карманное руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Атмосфера, 2010. - 159 с.

7. Айсанов, 3. Р. Новые принципы диагностики хронической обструктивной болезни легких / 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова // Фарматека. -2012.-№ 15.-С. 62-66.

8. Аруин, JT. И. Морфофологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исаков. - Москва : Триада-X, 1998.-481 с. • ' . ,

9. Атлас клинической гастроинтестинальной эндоскопии / Мел Ч. Уилкокс, Мигель Муньос-Навас, Джозеф Дж. Й. Санг ; пер. с англ. ; под ред. Е. Д. Федорова. - Москва : Рид Элсивер, 2010. - 483 с.

10. Бараховская, Т. В. Хроническая обструктивная болезнь легких : методическое пособие / Т. В. Бараховская. - Иркутск, 2005. - 26 с.

И. Баринов, Э. Ф. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно - кишечного тракта / Э. Ф Баринов., О. Н. Сулаева // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. - 2012. - Т. 2, № 2. -С. 4-13.

12. Букреева, Е. Б. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е. Б. Букреева, Г. Н. Сеитова // Генетика бронхолегочных заболеваний : монография / под ред. В. П. Пузырева, Л. М. Огородовой. - Москва : Атмосфера, 2010. - С. 104-121.

13. Вахрушев, Я. М. Клинико-патогенетическая оценка сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Я. М. Вахрушев, Э. Ш. Шаверская // Пульмонология. -2012.-№4.-С. 85-88.

14. Волкова, Н. Н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современный взгляд на проблему / Н. Н. Волкова // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т.2, № 2. - С. 119-123.

15. Геренг, Е. А. Структурно-функциональная организация клеток диффузной эндокринной системы в дыхательных путях в норме и при патологии / Е. А. Геренг, И. В. Суходоло // Бюллетень сибирской медицины. -2008. -№ 1.- С. 71-75.

16. Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2008) / пер. с англ.; под ред. А. С Белевского. - Москва : Атмосфера. - 2009. - 100 с.

17. Дисперсная эндокринная система и концепция АРГЮ /И. В. Суходоло, И. В. Мильто, Е. А. Геренг, Л. А. Шамардина // Морфология. -2011.-Т. 137, №2.-С. 80-89.

18. Евстюкова, Е. В. Аспириновая астма / Е. В. Евстюкова. - Санкт-Петербург : Нордмедиздат, 2010. - 216 с.

19. Зильбер, Э. К. Неотложная пульмонология / Э. К Зильбер. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 264 с.

20. Ивашкин, В. Т. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В. Т. Ивашкин, А. С. Трухманов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - № 2. - С. 13-19.

21. Кириллов, С. М. Патология пищеварительной системы при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких (общность и особенности) / С. М. Кириллов // Военно-медицинский журнал. - 2008. - № 5.-С. 58-61.

22. Кириллов, С. М. Патология пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких: сравнительный анализ / С. М. Кириллов, М. М. Кириллов // Пульмонология.-2010. - № 5. - С.85-89.

23. Клестер, Е. Б. Хроническая обструктивная болезнь легких в ассоциации с сопутствующими болезнями системы кровообращения, органов пищеварения, мочеполовой системы. Особенности клиники, течения, оптимизация комплексного лечения : дис. д-ра мед. наук : 14.00.43 / Клестер Елена Борисовна. - Барнаул, 2009. - 469 с.

24. Клестер, Е. Б. Хроническая обструктивная болезнь легких и сочетанная патология / Е. Б. Клейстер // Проблемы клинической медицины. -2008. - № 2. - С. 76-80.

25. Козлова, И. В. Поражение желудка и двенадцатиперстной кишки при хронической обструктивной болезни легких: механизмы развития, особенности клиники и диагностики / И. В. Козлова, Е. П. Чумак // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2008.-№ 11.-С. 67-71.

26. Колпакова, А. Ф. Болезни органов пищеварения у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / А. Ф. Колпакова, Т. Ю. Дегтярева, Е. А. Белянина // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. -№ 1.-С. 6-10.

27. Коротько, Г. Ф. Физиология системы пищеварения / Г. Ф. Коротько // Краснодар : Группа Б, 2009. - 608 с.

28. Мидленко, В.И. Иммууно-морфологические параллели при эрозивно- язвенных гастродуоденальных кровотечениях у пациентов хронической, обструктивной болезнью легких / В.И Мидленко, Н.И. Белоногов, А.И Чавга // Современные проблемы науки и образования. - 2014.

- № 5; URL: www.science-education.ru /119-14577 (дата обращения: 05.04.2015).

29. Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика / под ред. Г. Б. Федосеева, В. И. Трофимова, М. А. Петровой. -Санкт-Петербург : Нормедиздат, 2011. - 344 с.

30. Морфологические маркеры ремоделирования слизистой оболочки бронхов при тяжелой форме бронхиальной астмы и ХОБЛ / Е. А. Геренг, И. В. Суходоло, Р. И. Плешко [и др.] // Пульмонология. - 2009. - № 4.

- С. 64-69.

31. Овчаренко, С. В. Фенотипы больных хронической обструктивной болезнью легких и исследование ECLIPSE: первые результаты / С. В. Овчаренко // Пульмонология. - 2011. - № 3. - С. 113-117.

32. Опарин, А. Г. Влияние сопутствующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на клиническое течение и функцию внешнего дыхания у больных хроническим обструктивным заболеванием легких / А. Г. Опарин, А. А. Опарин, А. В. Титкова // Гастроэнтерология. - 2013. - № 3. - С. 46-49.

33. Опарин, А. Г. Роль сопутствующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в механизмах формирования иммуновоспалительного гомеостаза у больных хронической обструктивной болезнью легких / А. Г. Опарин, А. А. Опарин, А. В.Титкова // Научные ведомости Белгородского

государственного университета. - 2013. - Т. 22, № 11. - С. 64-66. - (Серия : Медицина. Фармация).

' 34. Особенности биоаминового статуса при бронхиальной астме у детей раннего и дошкольного возраста / М. А Смирнова, В. Н. Федоров, Л. И. Мозжухина, Е. В. Шубина // Педиатрическая фармакология. - 2010. - № 5. - С. 94-96.

35. Особенности поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с хронической обструктивной болезнью легких / А.И. Гоженко, Л.А. Ковалевская, О.В. Кучер, Е.С. Ковалевская // Журнал актуальные проблемы транспортной медицины.-2014.-Т.2.-№ 2. - С.40-43.

36. Пульмонология / под ред. А. Г. Чучалина. - 2-е изд., испр. и доп. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 336 с. - (Серия «Клинические рекомендации»).

37. Роль диффузной нейроэндокринной системы в патогенезе и исходе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / А. В. Калинина, И. М. Кветной, С. Ф. Осадчук, С. Н. Усик // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. - 2007. - № 3. - С. 35-39.

38. Свиницкий, А. С. Эрозии желудка: вопросы патогенеза, клиника, диагностика, лечение / А. С. Свиницкий, Г. А. Соловьева // Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86, № 9. - С. 18-24.

39. Системная патология при хронической обструктивной болезни легких / Н. Е. Черниховская, Т. А. Федорова, В. Г. Андреева, В. Г.Кириллов. -Москва : Экономика и информатика, 2005. - 192 с.

40. Структурно-функциональные изменения в слизистой оболочке бронхов при хронических воспалительных заболеваниях / Е. А. Геренг, И. В. Суходоло, Р. И. Плешко [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2009. - Т. 139, № 5. - С. 35-39.

41. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин, 3. Р. Айсанов, С. Н. Авдеев, И. В. Лещенко, С. И. Овчаренко, Е. И. Шмелев // Российский Медицинский Журнал. - 2014. - № 5. - С. 331-347. - Прил. : Болезни дыхательных путей.

42. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин, С. Н. Авдеев, 3. Р. Айсанов [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 3. - С. 15-36.

43. Фролов, Б. А. Физиология и патология нейроэндокринной регуляции / Б. А. Фролов. - Москва : Медицина, 2006. - 320 с.

44. Функциональное расстройство желудочно - кишечного тракта в контексте морфофункционального единства / М.А. Осадчук, Л.И. Буторова, К.С. Солоденкова, Г.М. Токмулина // Клиническая медицина. - 2014. - N 7. -С.29-

45. Функциональные варианты генов ММР-1, ММР-3, АСЕ-1 и 5-НТТ при хронической обструктивной болезни легких / Н. А. Кузубова, А. Б. Чухловин, Е. Б. Морозова, А. А. Тотолян // Молекулярная медицина. - 2009. -№2.-С. 12-16.

46. Халиль, А. М. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких в сочетании с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью / А.

М. Халиль, В. И. Трофимов, А. А Бибкова // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И. П. Павлова. - 2012. - Т. 19, № 1. - С. 78-80.

47. Халиль, А. М. Отягощение течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) гастроэзофагальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) / А. М. Халиль, В. И. Трофимов // Врач-провизор-пациент. - 2011. - № 1 - С. 17.

48. Хохлова Е.Е. Клинико-морфологическая характеристика острых эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных терапевтического и неврологического профиля: автореф. дис. канд. мед. Наук : 14.01.17 / Хохлова Екатерина Евгеньевна.- Москва, 2010.- 24 с.

49. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А. Г. Чучалина. - 2-е изд. - Москва : Атмосфера, 2011. - 567 с.

50. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А. Г. Чучалин // Терапевтический Архив. -2013.-№8.-С. 43-48.

51. Шаверская, Э. Ш. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при хронической обструктивной болезни легких/ Э. Ш. Шаверская, Я. М. Вахрушев // Сборник материалов 10-го юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России. - 2010. - С. 3.

52. Шмелев, Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е. И. Шмелев // Пульмонология. - 2007. - № 2. -С. 5-9.

53. Шойхет, Я. Н. Патология пищеварительной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / Я. Н. Шойхет, Е.' Б. Клестер // Терапевтический Архив. -2010.-№2.-С. 25-29.

54. Яглов, В.В. Новые концепции биологии диффузной эндокринной системы: итоги и перспективы ее изучения / В.В. Яглов, Я.Н. Яглов // Вестник Российской академии медицинских наук .-2012. - № 4. - С. 74-81

55. Adverse respiratory effects of outdoor air pollution in the elderly / M. Bentayeb, M. Simoni, N. Baiz [et al.] // Int J Tuberc Lung Dis. - 2012. - Vol. 16, №9.-P. 1149-1161.

56. Analysis of comorbid factors that increase the COPD assessment test scores / H. Nakamura, M. Miyazaki, M. S. Chubachi [et al.] // Respir Res. - 2014. -Vol. 6, № 15.-P. 13.

57. Ardestani, M. E. The association between forced expiratory volume in one second (FEV1) and pulse oximetric measurements of arterial oxygen saturation (Sp02) in the patients with COPD: A preliminary study / M. E. Ardestani, M. Abbaszadeh // J Res Med Sei. - 2014. - Vol. 19, № 3. - P. 257-261.

58. Association between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease: a national cross-sectional cohort study / J. Kim, J. H. Lee, Y. Kim [et al.] // BMC Pulm Med. - 2013. - № 13. - P. 51.

59. Association Between Chronic Respiratory Diseases and Helicobacter pylori: A Meta-Analysis / L. Wang, Y. Guan,Y. Li [et al.] // Arch Bronconeumol. -2014. - № 2. - URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24998026 (дата обращения 19.03.2014).

60. Association of serotonin transporter gene variation with smoking, chronic obstructive pulmonary disease, and its depressive symptoms / T. Ishii, R. Wakabayashi, H. Kurosaki, A. Gemma, K. Kida // J Hum Genet. - 2011. - Vol. 56, №i._ p. 41-46.

61. Associations between endothelial nitric oxide synthase A/B, angiotensin converting enzyme I/D and serotonin transporter L/S gene polymorphisms with pulmonary hypertension in COPD patients / S. S. Ulasli, F. O. Eyuboglu, H. Verdi, F. B. Atac // Mol Biol Rep. - 2013. - Vol. 40, № 10. - P. 56255633.

62. Audit of end of life discussions in patients with chronic obstructive pulmonary disease / D. Arnold, M. Cheaveau, C. Beard, C. Reid // BMJ Support Palliat Care. - 2014. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 98.

63. Barnes, P. J. Sistemic manifestations and comorbiditis of COPD / P. J. Barnes, B. R. Celli // Eur Respir J. - 2009. - № 33. - P. 1165-1168.

64. Buist, A. S. Worldwide burden of COPD in high- and low-income countries. Part I. The burden of obstructive lung disease(BOLD) initiative. Worldwide burden of COPD in high- and low-income countries / A. S. Buist, W. M. Vollmer, M. A. McBurnie // Int J Tuberc Lung Dis. - 2008. - Vol. 12, № 7. - P. 703-708.

65. Can age and sex explain the variation in COPD rates across large urban cities? A population study in Canada / W. C. Tan, J. Bourbeau, J. M. Fitz Gerald [et al.] // Int J Tuberc Lung Dis. - 2011. - Vol. 15, № 12. - P. 1691-1698.

66. Characteristics ofundertreatment in COPD in the generapopulation / T. S. Ingebrigtsen, J. L. Marott, J. Vestbo [et al.] // Chest. - 2013. - Vol. 144, № 6. - P. 1811-1818. .

67. Characteristics, Managements, and Outcomes of Patients Hospitalized to Intensive Care Unit With an Acute Exacerbation of COPD in US 2008-2012 / M. Stefan, B. Nathanson, S. Jay [et al.] // Chest. - 2014. - Vol. 145, Suppl. 3. - P. 382A.

68. Characterization of COPD eterogeneity in the ECLIPSE cohort / A. Agusti, P. Calverely, B. Celli [et al.] // Respir. Res. - 2010. - № 11. - P. 122.

69. Christensen, S. Impact of Chronic obstructive pulmonary disease on outcome among patients with complicated peptic ulcer / S. Christensen, R. W. Thomsen, H. T. Sorensen // Chest. - 2008. - Vol. 133, № 6. - P. 1360-1366.

70. Chronic obstructive pulmonary disease in intensive care: a retrospective analysis of 19 years / R. Reis, M. Dias, A. Vale, F. Esteves // Chest. -2014. - Vol. 145, Suppl. 3. - P. 423A.

71. Chronic obstructive pulmonary disease: an independent risk factor for peptic ulcer bleeding: a nationwide population-based study / K. W. Huang, J. C. Luo, H. B. Leu, H. C. Lin [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2012. - Vol. 35, № 7. - P. 796-802.

72. Cirillo, C. Role of serotonin in gastrointestinal physiology and pathology / C. Cirillo, P. Vanden Berghe, J. Tack // Minerva Endocrinol. - 2011.-Vol. 36, №4.-P. 11-24.

73. Comorbidities and health status in individuals with and without COPD in five latin american cities: the PLATINO study / M. V. López Varela, M. Montes de Oca, R. Halbert [et al.] // Arch Bronconeumol. - 2013. - Vol. 49, № 11. - P. 468-474.

74. Co-morbidities in patients with gold stage 4 chronic obstructive pulmonary disease / V. Areias, S. Carreira, M. Anciáes, P. Pinto, C. Bárbara // Rev Port Pneumol. - 2014. - Vol. 20, № 1. - P. 5-11.

75. Comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease in Koreans: a population-based study / H. Joo, J. Park, S. D. Lee, Y. M. Oh // J Korean Med Sci. - 2012. - Vol. 27, № 8. - P. 901-906.

76. Comparing finger and forehead sensors to measure oxygen saturation in people with chronic obstructive pulmonary disease / S. Wilson, N. Cecins, S. Jenkins [et al.] // Respirology. - 2013. - Vol. 18, № 7. - P. 1143-1147.

77. Converging Evidence in Support of the Serotonin Hypothesis of Dexfenfluramine-Induced Pulmonary Hypertension With Novel Transgenic / Y. Dempsie, I. Morecroft, D. J. Welsh [et al.] // Mice Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 22. - P. 2928-2937.

78. Deerpaul, D. The Study of Association between Helicobacter pylori (H. pylori) and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) / D. Deerpaul, S. Y. Hui // J Pulm Respir Med. - 2014. - № 4. - P. 171.

79. Dempsie, Y. Pulmonary hypertension: therapeutic targets within the serotonin system / Y. Dempsie, M. R. Mac Lean // Br J Pharmacol. - 2008. - Vol. 155, №4.-P. 455-462.

80. Different gastoroesophageal reflux symptoms of middle-aged to elderly asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients / Y. Shimizu, K. Dobashi, M. Kusano, M. Mori // J. Biochem Nutr. - 2012. - Vol. 50, №2.-P. 169-175.

81. Dixon, M. F. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney system. International Workshop on the Histopathology of gastritis, Houston 1994 / M. F. Dixon, R. M. Genta, J. H. Yardley // Am.J.Surg. Pathol. -1996.-Vol. 20. - P. 1161-1181.

82. Esophageal motility pattern and gastro-esophageal reflux in chronic obstructive pulmonary disease / A. A. Gadel, M. Mostafa, A. Younis, M. Haleem // Hepatogastroenterology. - 2012. - Vol. 59, № 120. - P. 2498-2502.

83. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE) / J. Vestbo, W. Anderson, H. O. Coxson [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31. - P. 869-873.

84. Exacerbations of COPD and symptoms of gastroesophageal reflux: a systematic review and meta-analysis / Т. M. Sakae, M. M. Pizzichin, P. J. Teixeira, R. M. da Silva [et al.] // J Bras Pneumol. - 2013. - Vol. 39, № 3. - P. 259-271.

85. FEV1 Is a Better Predictor of Mortality than FVC: The PLATINO Cohort Study / A. M. Menezes, R. Pérez-Padilla, F. C. Wehrmeister [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 10. - URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4186841 / (дата обращения 19.03.2014).

86. Ford, E. S. Hospital discharges, readmissions, and emergency department visits for chronic obstructive pulmonary diseaseor bronchiectasis

among US adults: findings from the Nationwide Inpatient Sample 2001-2012 and Nationwide Emergency Department Sample 2006-2011 / E. S. Ford // Chest. -2014. - URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25375955 (дата обращения 19.01.2014).

87. Fuhrman, С. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease in France / C. Fuhrman, M. C. Delmas // Rev Mai Respir. - 2010. - Vol. 27, № 2. -P. 160-168.

88. García Rodríguez, L. A. Relationship between gastroesophageal reflux disease and COPD in UK primary care / L. A. García Rodríguez, A. Ruigómez, E. Martin-Merino [et al.] // Chest. - 2008. - Vol. 134, № 6. - P. 1223-1230.

89. Garrow, D. Risk factors for gastrointestinal ulcer disease in the US population / D. Garrow, M. H. Delegge // Dig Dis Sci. - 2010. - Vol. 55, № 1. - P. 66-72.

90. Genetic association of the serotonin transporter in pulmonary arterial hypertension / R. D. Machado, R. Koehler, E. Glissmeyer [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173, № 7. - P. 793-797.

91. Genetic polymorphisms of the serotonin transporter, but not the 2a receptor or nitric oxide synthetase, are associated with pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease / S. Ulrich, M. Hersberger, M. Fischler [et al.] // Respiration. - 2010. - Vol. 79, № 4. - P. 288-295.

92. Global and regional mortalityfrom 235 causes of death for age groups in 1990 and 2010: a systematic analisis for the Global Burden of Diseas Studi 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 2095-2128.

93. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas (GOLD)/ Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO works bop report. - 2015. URL : www.goldcopd.org (дата обращения 01.04.2015).

94. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. - 2009. - URL : www.goldcopd.org (дата обращения 01.02.2014).

95. Grabicki, M. Comorbidities as an element of multidimensional prognostic assessment of patients with chronic obstructive pulmonary disease / M. Grabicki, H. Parysek, H. Batura-Gabryel // Journal of physiology and pharmacology. - 2008. - Vol. 59, № 6. - P. 297-301.

96. Helicobacter pylori infection and respiratory diseases: actual data and directions for future studies / A. Adriani, A. Repici, I. Hickman, R. Pellicano // Minerva Med. -2014. -Vol. 105, № l.-P. 1-8.

97. Helicobacter pylori Infection and the Respiratory System: A Systematic Review of the Literature / M. V. Malfertheiner, A. Kandulski, J. Schreiber, P. Malfertheiner// Digestion. - 2011. - Vol. 84. - P. 212-220.

98. Helicobacter pylori seroprevalence in patients with chronic bronchitis / M. Kanbay, G. Gur, S. Akcay, U. Yilmaz // Respir Med. - 2005. - Vol. 99. - P. 1213-1216.

99. Helicobacter pylori seroprevalence in patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Roussos, N. Philippou, V. Kriesepi [et al.] // Respir Med. -2005. - Vol. 99. - P. 279-284.

100. Impact of gender on COPD expression in a real-life cohort / N. Roche, G. Deslée, D. Caillaud [et al.] // Respir Res. - 2014. - Vol. 15. - P. 20.

101. Impact of GERD on Common Pulmonary Diseases / A. B. Abubakr, F. Usman, V. Samuel, J. D. Cury, A. Shujaat // Northeast Florida Medicine. - 2011. -Vol. 62, № 1.-P. 31-34.

102. Impact of self-reported Gastroesophageal reflux disease in subjects from COPDGene cohort / C. H. Martinez, Y. Okajima, S. Murray [et al.] // Respir Res. - 2014. - Vol. 3, № 15. - P. 62.

103. Implications of mutations of activin receptor-like kinase 1 gene (ALK1) in addition to bone morphogenetic protein receptor II gene (BMPR2) in children with pulmonary arterial hypertension / M. Fujiwara, H. Yagi, R. Matsuoka [et al.] // Circ J. - 2008. - Vol. 72. - P. 127-133.

104. Increased prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a general population / M. Waatevik, T. D. Skorge, E. Omenaas [et al.] // Respir Med. - 2013. - Vol. 107, № 7. - P. 1037-1045.

105. Increased risk of exacerbation and hospitalization in subjects with an overlap phenotype: COPD-asthma / A. M. Menezes, M. Montes de Oca, R. Pérez-Padilla [et al.] // Chest. - 2014. - Vol. 145, № 2. - P. 297-304.

106. International variation in the prevalence of GOPD ( the BOLD Study): a population-based prevalence study / A. S. Buist, M. A. Burnie, W. M. Vollmer [et al.] // Lancet 2012. - Vol. 380, № 9844. - P. 806.

107. Kato, S. Role of serotonin 5-HT3 receptors in intestinal inflammation / S. Kato // Biol Pharm Bull. - 2013. - Vol.36, №9. - P. 1406-1409.

108. Lai, S. W. Chronic obstructive pulmonary disease is a comorbidity for peptic ulcer bleeding / S. W. Lai, K. F. Liao // Aliment Pharmacol Ther. - 2012. -Vol. 36,№ 10. -P. 990-991.

109. Lee, Y. M. Chronic obstructive pulmonary disease: respiratory review of 2014 / Y. M. Lee // Tuberc Respir Dis (Seoul). - 2014. - Vol. 77, № 4. - P. 155160.

110. Leontiadis, G. I. Proton pump inhibitor treatment of or acute peptic ulcer bleeding/ G. I. Leontiadis, V. K. Sharma, C. W. Howden // Cochrane Database Syst Rev. - 2006. - Vol. 25, № 1. - URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15266462 (дата обращения 13.07.2013).

111. Liang, B. Association of gastroesophageal reflux disease risk with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / B. Liang, M. Wang, Q. Y. Feng //. - 2013. - Vol. 26, № 6. - P. 557-560.

112. Liang, В. M. Association of gastroesophageal reflux disease symptoms with stable chronic obstructive pulmonary disease / В. M. Liang, Y. L. Feng // Lung. - 2012. - Vol. 190, № 3. - P. 277-282.

113. Lin, P. J. Economic implications of comorbid conditions among Medicaid beneficiaries with COPD / P. J. Lin, F. T. Shaya, S. M. Scharf// Respir Med. - 2010. - Vol. 104, № 5. - P. 697-704.

114. Lopez-Campos, J. L. Mortality trends in chronic obstructive pulmonary disease in Europe, 1994-2010: a joinpoint regression analysis / J. L. Lopez-Campos, M. Ruiz-Ramos, J. B. Soriano // Lancet Respir Med. - 2014. - Vol. 2, № 1. - P. 54-62.

115. Maher, M. M. Study of respiratory disorders in endoscopieally negative and positive gastroesophageal reflux disease / M. M. Maher, A. A. Darwish // Saudi J Gastroenterol, г 2010. - Vol. 16, № 2. - P. 84-89.

116. Mannino, D. M. Chronic obstructive pulmonary disease in the older adult: what defines abnormal lung function? / D. M. Mannino, A. S. Buist, W. M. Vollmer // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 237-241.

117. Mannino, D. M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trend / D. M. Mannino, A. S. Buist // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 765773.

118. Measuring the burden of chronic diseases In Korea in 2007 / E. J. Kim, S. J. Yoon, M. W. Jo, H. J. Kim // Public Health. - 2013. - Vol. 127, № 9. - P. 806813.

119. Modifications of plasma 5-HT concentrations during the allergic bronchoconstriction in guinea pigs / J. L. Arreóla-Ramírez, M.H. Vargas, G. Manjarrez-Gutiérrez [et al.] // Exp Lung Res.- 2013.- Vol. 39, №7. - P. 269-274.

120. Mutations in the gene encoding bone morphogenetic protein receptor 2 in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension / A. Baloira, C. Vilarino,V. Leiro, D. Valverde // Arch Bronconeumol. - 2008. - № 44. - P. 29-34.

121. Newly diagnosed gastroesophageal reflux disease increased the risk of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease during the first year following diagnosis - a nationwide population-based cohort study / Y. H. Lin, C. L. Tsai, L. N. Chien, H. Y. Chiou, C. Jeng // Int J Clin Pract. - 2014. - URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25359162 (дата обращения 19.011.2014).

122. Ni, W. 5-hydroxytryptamine in the cardiovascular system: focus on the serotonin transporter (SERT) / W. Ni, S. W. Watts // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2006. - Vol. 33, № 7. - P.575-583

123. O'Donnell, D. E. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: pathophysiology / D. E. O'Donnell, C. M. Parker // Thorax. - 2006. -Vol. 61.-P. 354-361.

124. Patients with gastroesophageal reflux disease and respiratory manifestations do not present lung functiondisorders during cardiopulmonary exercise test / C. Giannikoulis, K. Karkoulias, K. Thomopoulos [et al.] // Dis Esophagus. - 2011. - Vol. 24, № 3. - P. 189-193.

125. Pellicano, R. On Helicobacter pylori seropositivity in patients with chronic obstructive pulmonary disease / R. Pellicano, S. Fagoonee // Respirology. -2013.-Vol. 18, №5.-P. 887.

126. Peptic ulceration, Helicobacter pylori seropositivity and chronic obstructive pulmonary disease / R. Siva, S. S. Birring, M. Berry [et al.] // Respirology. - 2013. - Vol. 18, № 4. - P. 728-731.

127. Pleasants, R. A. The prevalence, characteristics, and impact of chronic obstructive pulmonary disease in North Carolina / R. A. Pleasants, H. Herrick, W. Liao // N C Med J. - 2013. - Vol. 74, № 5. - P. 376-383.

128. Plusa, T. Modern threats and burden of respiratory system diseases in Poland / T. Plusa // Pol Merkur Lekarski. - 2013. - Vol. 35, № 209. - P. 287-291.

129. Polymorphisms in the serotonin transporter protein (SERT) gene in patients with pulmonary arterial hypertension / A. Baloira, M. Núñez, J. Cifrian [et al.]//Arch Bronconeumol. - 2012. - Vol. 48, № 3. - P. 77-80.

130. Popa-Velea, O. Psychological factors mediating health-related quality of life in COPD / O. Popa-Velea, V. Purcarea // J Med Life. - 2014. - Vol. 7, № 1. -P. 100-103.

131. Prevalence and risk factors for reflux esophagitis in patients with chronic obstructive pulmonary disease / S. W. Kim, J. H. Lee, Y. S. Sim [et al.] // Korean J Intern Med. - 2014. - Vol. 29, № 4. - P. 466-473.

132. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease / S. Bor, G. Kitapcioglu, Z. A. Solak, M. Ertilav, M. J. Erdinc // Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25, № 2. - P. 309-313.

133. Prevalence of smoking in 15-64 years old population of north of Iran: meta-analysis of the results of noncommunicable diseases risk factors surveillance system / M. Jamshidi Ardeshiri, M. Moosazadeh, M. Feizi Masouleh [et al.] // Acta Med Iran. - 2013. - Vol. 51, № 7. - P. 494-500.

134. Prognosis and Evolution of COPD Patients Hospitalized and Treated With Noninvasive Ventilation / A. Vega Arias, A. J. Sánchez, V. Almadana [et al.] // Chest. - 2014. - Vol. 145, Suppl. 3. - P. 545A.

135. Prospective evaluation of the relationship between acute exacerbations of COPD and gastroesophageal reflux disease diagnosed by questionnaire / K. Takada, S. Matsumoto, E. Kojima [et al.] // Respir Med. - 2011. - Vol. 105, № 10. -P. 1531-1536.

136. Rabinovich, R. A. Chronic obstructive pulmonary disease and its comorbidities / R. A. Rabinovich, W. MacNee // Br J Hosp Med (Lond). - 2011. -Vol. 72, №3.-P. 137-145. . • f

137. Rabinovitch, M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension / M. Rabinovitch // J Clin Invest. - 2012. - Vol. 122, № 12. - P. 43064313.

138. Reflux dissease; gastrointestinal ulcer or weight loss in patients with chronic obstructive pulmonary disease / C. Schneider, S.S. Jick, U. Bothner, C. R. Meier// COPD. - 2010. - Vol. 7, № 3. - P. 172-178.

139. Relationship between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease defined by the Frequency Scale for the Symptoms of gastroesophageal reflux disease / K. Takada, S. Matsumoto, T. Hiramatsu [et al.] // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 2010. - Vol. 48, № 9. - P. 644-648.

140. Relationship between Helicobacter pylori infection and chronic obstructive pulmonary disease / S. H. Hashemi, E. Nadi, M. Hajilooi, M. A. Seif-Rabiei, U. Roustaei //Acta Med Iran. - 2011. - Vol. 49, № 11. - P. 721-724.

141. Rogha, M. Association of gastroesophageal reflux disease symptoms with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / M. Rogha, B. Behravesh, Z. Pourmoghaddas // J Gastrointestin Liver Dis. - 2010. - Vol. 19, № 3. - P. 253-256.

142. Role of gastro esophageal reflux symptoms in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / I. E. Rascon-Aguilar, M. Pamer, P. Wludyka [et al.] // Chest. - 2006. - Vol. 130, № 4. - P. 1096-1101.

143. Role of gastroesophageal reflux symptoms in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease /1. E. Rascon-Aguilar, M. Pamer, P. Wludyka [et al.] //Chest.-2006.-Vol. 130, №4.-P. 1096-1101.

144. Role of the serotonergic system in reduced pulmonary function after exposure to methamphetamine / S. M. Wells, M. C. Buford, V. M. Porter [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2010. - Vol. 42, № 5. - P. 537-544.

145. Serotonin Increases Susceptibility to Pulmonary Hypertension in BMPR2-Deficient Mice / L. Long, M. R. Mac Lean, T. K. Jeffery [et al.] // Circ Res. - 2006. - Vol. 98, № 6. - P. 818-827.

146. Serotonin inhibits apoptosis of pulmonary artery smooth muscle cells through 5-HT2A receptors involved in the pulmonary artery remodeling of pulmonary artery hypertension / Y. Liu, H. Tian, X. Yan [et al.] // Exp Lung Res. -2013. - Vol. 39, № 2. - P. 70-79.

147. Serotonin transporter and serotonin receptors / S. Adnot, A. Houssaini, S. Abid [et al.] // Handb Exp Pharmacol. - 2013. - №218 - P. 365-380.

148. Sex discrepancies in COPD patients and burden of the disease in females: a nationwide study in Greece (Greek Obstructive Lung Disease Epidemiology and health ecoNomics: GOLDEN study) / A. I. Papaioannou, E. Bania, E. C. Alexopoulos [et al.] // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2014. - № 9. -P. 203-213.

149. Smith, M. C. Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD / M. C. Smith, J. P. Wrobel // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2014. - № 9. - P. 871-888.

150. Standardization of the Measurement of Transfer Factor (Diffusing Capacity) / J. E. Cotes, D. J. Chinn, P. H. Quanier, J. Roca, J. C. Yernault // European Respiratory Journal. - 1993. - № 6. - P. 41-52.

151. Study of gastroesophageal reflux disease in patients with mild-to-moderate chronic obstructive pulmonary disease in India / N. L. Kamble, N. A. Khan, N. Kumar [et al.] // Respirology. - 2013. - Vol. 18, № 3. - P. 463-467.

152. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease / J. R. Hurst, J. Vestbo, A. Anzueto [et al.] // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363, № 12.-P. 1128-1138.

153. The economic burden of smoking and secondhand smoke exposure in rural South-West China / L. Cai, W. Cui, J. He, X. Wu // J Asthma. - 2014. -Vol. 51, №5. -P. 515-521.

154. The measurement of dyspnea: Contents, interobserver agreement and physiologic correlates of two new clinical indexes / D. Mahler, D. Weinberg, C. Wells, A. Feinstein // Chest. - 1984. - Vol. 85, N 6. - P.751-758.

155. The role of circulating serotonin in the development of chronic obstructive pulmonary disease / W. K. Lau, M. M. Chan-Yeung, В. H. Yip [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 2. - URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22319639 (дата обращения 19.11.2014).

156. Transgenic Mice Overexpressing the 5-Hydroxytryptamine Transporter Ge ne in Smooth Muscle Develop Pulmonary Hypertension Circ / C. Guignabert, M. Izikki, L. I. Tu, Z. Li [et al.] // Res. - 2006. - Vol. 98, № 10. - P. 1323-1330.

157. Unrecognized Heart Failure and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in Frail Elderly Detected Through a Near-Home Targeted Screening Strategy / Y. van Mourik, L. C. Bertens, M. J. Cramer, J. W. Lammers [et al.] // J Am Board Fam Med. - 2014. - Vol. 27, № 6. - P. 811-821.

158. Unsuspected risk factors of frequent exacerbations requiring hospital admission in chronic obstructive pulmonary disease / E. Ozyilmaz, N. Kokturk, G. Teksut, T. Tatlicioglu // Int J Clin Pract. - 2013. - Vol. 67, № 7. - P. 691-697.

159. Wedzicha, J. A. Is gastroesophageal reflux associated with COPD exacerbations? / J. A. Wedzicha // J Bras Pneumol. - 2013. - Vol. 39, № 3. - P. 257-258.