Клинико-морфологическое исследование гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Корабельников, Даниил Иванович

• Корабельников, Даниил Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корабельников, Даниил Иванович

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ

ПАТОЛОГИИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования биоптатов.

2.3. Методы статистического анализа

Глава III. КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

3.1. Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой.

3.2. Исследование секреторной функции желудка.

3.3. Эндоскопическое исследование гастродуоденальной зоны у больных бронхиальной астмой.

3.4. Резюме

Глава IV. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ.

4.1. Светооптическое исследование биоптатов желудка и двенадцатиперстной кишки.

4.2. Электронно-микроскопическое исследование клеточных популяций слизистой оболочки.

4.3. Резюме

Глава V. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЕ УМЕРЕННОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

5.1. Светооптическое исследование биоптатов желудка и двенадцатиперстной кишки.

5.2. Электронно-микроскопическое исследование клеточных популяций слизистой оболочки.

5.3. Резюме

Глава VI. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ (ГОРМОНОЗАВИСИМОЙ) БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

6.1. Светооптическое исследование биоптатов желудка и двенадцатиперстной кишки.

6.2. Электронно-микроскопическое исследование клеточных популяций слизистой оболочки.

6.3. Резюме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическое исследование гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме»

Актуальность темы. В настоящее время как среди взрослого населения, так и в детской популяции, наблюдается значительный рост заболеваемости бронхиальной астмой, увеличение числа тяжелых форм заболевания, трудно поддающихся лекарственной терапии, а также увеличение числа больных бронхиальной астмой с сочетанным поражением различных органов и систем (Чучалин А.Г. и др., 1994; Чучалин А.Г., 2001; Nicolai Т. et al., 1993; Peters S.P., 2003).

Одним из наиболее часто встречающихся видов патологии, ассоциированных с бронхиальной астмой, является патология органов пищеварения. Выявлена прямая зависимость поражения гастродуоденальной зоны от тяжести и характера патологического процесса в легких; в свою очередь, гастродуоденальные язвы вызывают хронические воспалительные процессы в легких, выраженность которых в значительной степени зависит от тяжести язвенного процесса (Бирг Н.А., 1991; Кириллов С.М., 1997; Ломоносов А.В., 1998).

Достаточно серьезной проблемой является и сочетание бронхиальной астмы с гастроэзофагеальным рефлюксом в связи с важной ролью'последнего в возникновении и патогенезе бронхиальной астмы (Бейтуганова И.М., 1998; Васильев Ю.В., 2003; Калинин А.В., 2003; Куделя Л.М. и др., 2005). Полагают, что микроаспирация желудочного содержимого в трахею и бронхи обусловливает гиперреактивность бронхов за счет усиления экс-судативной реакции слизистой оболочки и рефлекторного вагусного механизма, что приводит к возникновению бронхоспазма (Field S.K., 1999; Guilbert Т., Krawiec М., 2003).

Кроме гастроэзофагеального рефлюкса и язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме с достаточно высокой частотой регистрируется такая патология желудочно-кишечного тракта, как эзофагит, хронический гастрит, дуоденит, колит (Циммерман Я.С., 1990; Пархоменко Л.К., Радбиль О.С., 1994; Hegele R.G., 2000). По данным С.М. Кириллова (1997), сочетание бронхиальной астмы с заболеваниями пищеварительного тракта составляет 47,9%, более 2/3 из них составляют хронические формы, гастрита, дуоденита, холецистита, панкреатита, язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Частота эзофагитов, эрозий, рефлюкс-гастрита превышает их встречаемость в популяции; у больных с атопической бронхиальной астмой патология желудочно-кишечного тракта также наблюдается в 2 раза чаще.

Кроме патогенных факторов, связанных с самой бронхиальной астмой, большую роль играет фактор ее лечения - больные принимают препараты, раздражающие слизистую оболочку и нарушающие моторную деятельность сфинктерного аппарата (Вахрушев Я.М. и др., 1997). При длительном приеме салицилатов, хлорида кальция, эуфиллина, ксантиновых производных и кортикостероидов высока вероятность возникновения эрозий и лекарственных язв - «симптоматических язв» (Чучалин А.Г., 1994; Гребенев А.Л., Шептулин А.А., 1995; Peters S.P., 2003), причем последние склонны к кровотечениям.

В концепции патогенеза-бронхиальной астмы значительное место уделяют конституциональным типам людей (Пыцкий В.И., 2001). Одним из важнейших признаков атопической формы бронхиальной астмы и других атопических заболеваний служит наследственная предрасположенность с участием набора генов, для многих из которых определены локализация и специфическая связь с тем или иным признаком атопического синдрома (Вавилин В.А. и др., 2003). Кроме того, отмечают характерную для атопических процессов возможность вовлечения любой системы организма в патологический процесс (Пыцкий В.И., 2001).

Несмотря на отсутствие единой точки зрения на характер взаимозависимости и взаимного влияния бронхиальной астмы и патологии желудочно-кишечного тракта, большинство исследователей придерживаются мнения, что сочетание патологии бронхов и пищеварительного тракта у больных бронхиальной астмой способствует формированию синдрома взаимного отягощения. Это создает условия для более тяжелого течения и бронхиальной астмы, и заболеваний желудочно-кишечного тракта. При бронхиальной астме, сопровождающейся гастроэзофагеальным рефлюксом, наблюдается более тяжелое течение бронхиальной астмы, персистирующий характер бронхообструкции и развитие дыхательной недостаточности (Ку-деля JI.M., 2005; Bousquet J. et al., 2000; Busse W.W., Lemanske R.F., 2001).

Цель работы - клинико-эндоскопическое и патоморфологическое изучение гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме.

Задачи исследования:

1) изучить клинико-эндоскопические особенности гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме различной степени тяжести;

2)-провести светооптический анализ биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме;

3) исследовать ультраструктурные изменения клеточных популяций слизистой оболочки* гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме различной степени тяжести.

Научная новизна. Комплекс структурных изменений в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны у больных бронхиальной астмой впервые рассматривается как мультифакторный первично дистрофический процесс с прогрессирующей атрофией эпителиального компартмента и возникновением эрозивных дефектов. Показано, что в ультраструктурной характеристике клеточных популяций слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки доминируют дегенеративные изменения эндотелия микрососудов, поверхностного и железистого эпителия, сопровождающиеся компенсаторной гиперфункцией сохранившихся слизепродуци-рующих клеток, гиперплазией и высокой функциональной активностью тучных и иммунокомпетентных клеток.

Впервые показано, что изменения поверхностного, ямочного, крипта-льного и железистого эпителия также достаточно стереотипны и характеризуются развитием универсальных общепатологических процессов - дистрофии различной распространенности и глубины, иногда метаплазии и дисплазии, сопровождающиеся дисфункцией кислото-, пепсино- и слизе-образования. Компенсаторные реакции реализуются гиперплазией и гиперфункцией сохранившихся' эпителиоцитов. При прогрессировании патологического-процесса углубляются процессы дистрофии, и возникает атрофия-вначале высокоспециализированных эпителиальных клеточных популяций, а затем слизистой оболочки в целом. При гормонозависимой бронхиальной астме (тяжелая форма) имеют место прогрессирующая атрофия и вторичные воспалительные изменения с формированием внутри-эпителиальных микроабсцессов как следствие диффузной атрофии и нарушений барьерной функции эпителия.

Установлено, что- развитие деструктивно-эрозивных дефектов ассоциировано с гиперплазией париетальных и эндокринных клеток слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Полученные данные интерпретируются в контексте взаимосвязи реакций слизистых оболочек различных локализаций в патологии.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клини-ко-патоморфологического подхода к оценке результатов исследования гастродуоденальной зоны при хронической бронхо-легочной патологии для правильной оценки развивающихся процессов, их взаимосвязи и интеграции в единое представление о реакции слизистых оболочек. Проведенное исследование имеет существенное значение для понимания патоморфоге-неза поражения гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме и патологии легких в целом. Полученные в работе данные, раскрывающие структурно-функциональные особенности реакций гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме, позволили выделить комплекс ведущих структурных изменений и рекомендовать гастроэнтерологическое обследование больных с бронхиальной астмой: Это позволит выявить поражение пищеварительной системы, и внести коррекцию в лечение больных, кроме. того, адекватная терапия будет способствовать положительной! динамике бронхиальной астмы.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий;,, методов; диагностики и лечения» (М.,2001), 7-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (М., 2002), Международной конференции «Практикующий врач» (Сочи, 2002), конференции молодых ученых ГИУВ МО РФ (М., 2003), XV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), Ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ:

1. Лиходий В.И., Дмитриев Ю.К., Чубарова Т.С., Корабельников Д.И.' Сочетание заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепатобйлиарной системы у больных с бронхиальной астмой // Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: Тезисы докладов научно-практической конференции. -М.: ГБКГ им. Академика Н.Н.Бурденко, 2001. - С. 74 - 75.

2. Лиходий В.И., Харланов В.Д., Корабельников Д.И., Макарова О.В. Современные подходы к диагностике интерстициальных заболеваний легких // Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: Тезисы докладов научно-практической конференции. - М.: ГВКГ им. Академика Н.Н. Бурденко, 2001. - С. 71 - 72.

3. Лиходий В.И., Дмитриев Ю.К., Шаманский С.В., Корабельников

Д.И. Клинические особенности течения госпитальной пневмонии у гематологических больных // Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: Тезисы докладов научно-практической конференции. - М.: ГВКГ им. Академика Н.Н. Бурденко, 2001-. - С. 68 - 69.

4. Корабельников Д.И. Течение бронхиальной астмы, сочетанной с патологией гепатобилиарной системы и поджелудочной железы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. - 2002. - Т. 12, № 5. - Приложение № 17. -С. 101.-№376.

5. Корабельников Д.И. Течение хронического обструктивного бронхита, сочетанного с патологией гепатобилиарной системы и поджелудочной железы // Рос. журн! гастроэнтерол., гепатол. - 2002. - Т. 12, № 5. -Приложение № 17. - С. 101. - № 377.

6. Корабельников Д.И., Рубанов Л.И. Использование электронных реляционных баз данных в. научных исследованиях для обработки клинического материала // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. - 2002, Т. 12, № 5. -Приложение № 17. - G. 171. - № 635.

7. Корабельников Д.И!, Раппопорт И.Э. Принципы лечения больных бронхиальной1 астмой и хроническим обструктивным бронхитом с сопутствующей патологией гепатобилиарной системы и поджелудочной железы // Тезисы докладов международной конференции «Практикующий врач». -Сочи, 2002. - С. 62.

8. Корабельников Д.И. Сочетание бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита с заболеваниями других органов и систем // Тезисы докладов международной конференции «Практикующий врач». -Сочи, 2002. -С. 144.

9. Корабельников Д.И., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и сопутствующие заболевания органов пищеварения // Пульмонология. - 2002. - Т. 12, № 5. - С. 87 - 92.

10. Корабельников Д.И. Патология пищеварительной системы при хронических обструктивных болезнях легких // Сборник трудов молодых ученых ГИУВ МО РФ. - М., 2003. - С. 41 - 45.

11. Корабельников Д.И. Патология сердечно-сосудистой системы при хронических обструктивных болезнях легких // Сборник трудов молодых ученых ГИУВ МО РФ. - М., 2003. - С. 45 - 47.

12. Непомнящих Г.И., Чернявская Г.М., Айдагулова С.В., Корабельников Д.И. Ультраструктурные изменения клеточных популяций слизистой оболочки желудка и тонкой кишки при бронхиальной астме // Бюл. экспер. биол. - 2004. - Т. 137, № 3. - С. 341 - 346.

13. Айдагулова С.В., Непомнящих Г.И., Корабельников Д.И., Чернявская Г.М. Структурная характеристика гастродуоденальной зоны у больных гормонозависимой бронхиальной астмой // Сибирский научный вестник. - 2004. - Вып.УИ. - С. 9 - 14.

14. Nepomnyashchikh G.I., Chernyavskaya G.M., Aidagulova S.V., Kora-' bel'nikov D.I. Ultrastructural changes in cells of the gastric and small intestinal mucosa during bronchial asthma // Bui. Exper. Biol. - 2004. - № 3. - P. 302 -307.

15. Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Корабельников Д.И., Чернявская Г.М. Атрофические и эрозивные изменения слизистой оболочки желудка при бронхиальной астме // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XV науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2005.-С. 196.

О Б 3 OP ЛИТЕР А Т У Р Ы

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Корабельников, Даниил Иванович

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления, указывающие на вовлечение гастродуоденальной зоны в патологический процесс встречаются более чем у 70% пациентов с бронхиальной астмой и характеризуются преимущественно наличием диспептического синдрома, частота которого нарастает по мере прогрессирования бронхиальной астмы. Наиболее часто диспептический синдром наблюдается при тяжелой гормонозависимой бронхиальной астме. В 30% случаев гастроэнтерологическая симптоматика предшествовала развитию бронхиальной астмы, в 40% наблюдений совпадало время начала респираторных и эзофагогастродуоденальных клинических проявлений, и у 30% пациентов симптомы поражения пищеварительной системы возникли позже уже на фоне бронхиальной астмы.

2. Характер эндоскопической картины слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у большинства пациентов был однотипен и обнаружен у 95% больных, преобладали отек, гиперсекреция слизи, гиперемия, полнокровие диффузного или очагового характера. При этом в 84% случаев имело место одновременное поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, преимущественно эрозивно-язвенного характера (52%), которому в 47% случаев сопутствует эндоскопическая картина рефлюкс-эзофагита и в 24% - дуоденогастрального рефлюкса. слизистая оболочка пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с бронхиальной астмой отличалась диффузной гиперемией и очаговой атрофией. При увеличении длительности и нарастании тяжести бронхиальной астмы атрофические изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны нарастали, возникали эрозивные дефекты; однако наибольшее количество эрозйй, в том числе множественных, отмечено при умеренной степени тяжести бронхиальной - в 40% случаев (при гормонозависимой бронхиальной астме - в 15% наблюдений).

3. При комплексном патоморфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой выделен комплекс стереотипных реакций: дистрофия и атрофия поверхностного, ямочного, криптального и железистого эпителия, иногда мета- и дисплазия, диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки с тенденцией к формированию лимфоид-ных агрегатов, системная васкулопатия и диффузный умеренно выраженный фиброз стромы. Специфические структурные реакции зависели преимущественно от степени тяжести основного заболевания.

4. Наименьшая степень структурных изменений отмечена в биоптатах желудка и двенадцатиперстной кишки при легком течении бронхиальной астмы. Доминировала лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы. Патология секреторного компартмента ограничивалась нерезко выраженной дистрофией, очаговой атрофией поверхностного эпителия и желез фундального отдела (соответственно 29 и 43%).

5. При бронхиальной астме умеренной степени тяжести выражена эрозивная деструкция слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (по данным эндоскопии, 40% случаев). Эрозии, нередко множественные, иногда диффузные, локализовались в пищеводе, обоих отделах желудка и двенадцатиперстной кишке. Прогрессирующая атрофия слизистой оболочки обнаружена в 22% случаев, фундальных желез - 56%. Тяжелая форма бронхиальной астмы (гормонозависимая) характеризуется наибольшей степенью атрофии слизистой оболочки (75%), поверхностного эпителия (до 88%) и желез (до 50% случаев) и возникновением интраэпителиальных микроабсцессов.

6. При электронно-микроскопическом изучении клеточных популяций паренхимы и стромы Слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой доминируют дегенеративные изменения эндотелия микрососудов, поверхностного и железистого эпителия (особенно в фундальном отделе желудка), сопровождающиеся компенсаторной гиперфункцией сохранившихся слизепродуцирующих клеток, гиперплазией и усиленной функциональной активностью тучных и иммунокомпетентных клеток. Возникновение эрозий ассоциировано с гиперплазией париетальных и эндокринных клеток слизистой оболочки.

7. Комплекс структурных изменений в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны у больных бронхиальной астмой можно рассматривать как мультифакториальный первично дистрофический процесс с последующей атрофией эпителиального компартмента, возникновением эрозивных дефектов и внутриэпителиальных микроабсцессов. Компенсаторные реакции реализуются гиперплазией и гиперфункцией сохранившихся эпителиоцитов, диффузной инфильтрацией слизистой оболочки иммуноком-петентными клетками и формированием лимфоидных агрегатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последнее десятилетие рост заболеваемости бронхиальной астмой и тяжесть ее течения выделили данную патологию в очень важную проблему патологии. Отмечена высокая распространенность сочетанного поражения нескольких органов1 и систем при бронхиальной астме (Таланкин В.Н. и др., 1985). Заболевания гастродуоденальной зоны диагностируются у 40 -90% больных бронхиальной астмой и-являются наиболее часто встречающейся внелегочной висцеральной патологией, вносящий существенный вклад в формирование сочетанной патологии.

В последние годы интерес к проблеме сочетания бронхиальной астмы и патологии гастродуоденальной зоны повысился, однако до настоящего времени она недостаточно исследована как пульмонологами, так и гастроэнтерологами, и единый взгляд на механизмы развития и подходы к лечению отсутствуют. Доминирует мнение о том, что в большинстве случаев патология гастродуоденальной системы патогенетически не связана с бронхиальной астмой.

Такой подход не учитывает тесного взаимоотношения слизистых оболочек дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта, объединенных общностью эмбрионального развития, кровоснабжения, нейрогумо-рального обеспечения, имеющих единую иммунологическую основу, филогенетически обусловленное морфологическое сходство и универсальность строения и реагирования. В большинстве работ рассматриваются, как правило, отдельные аспекты проблемы, а данные по комплексному изучению клинико-функционал'ьно-морфологического состояния гастродуоденальной системы с позиции общей патологии (Давыдовский И.В., 1969) во взаимосвязи с течением бронхиальной астмы единичны.

Малочисленны исследования по изучению патоморфологических особенностей поражения эзофагогастродуоденальной зоны у больных бронхиi ■i альной астмой. Сообщения о характере гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме носят преимущественно констатационный, описательный характер и базируются на данных клинических и эндоскопических методов исследования. Вместе с тем гастроэнтеральные поражения при бронхиальной астме не имеют специфических клинических и эндоскопических особенностей, и для решения вопроса о характере и механизмах формирования требуются специальные морфологические и иммунологические методы изучения. Требует дальнейшего уточнения вопрос о роли Helicobacter pylori в развитии патологии гастродуоденальной системы при бронхиальной астме.

Одним из наиболее важных вопросов, касающихся терапии сочетан-ной патологии, является проблема обоснования использования системных глюкокортикостероидов. С одной стороны, она обусловлена тем, что существует общепринятое представление об ульцерогенном действии системных глюкокортикостероидов и связанное с этим противопоказание к назначению данной группы препаратов при эрозивно-язвенных поражениях , гастродуоденальной зоны, а с другой - высокой частотой эрозивноязвенных поражений гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме. { Несмотря на важность проблемы, данные литературы о влиянии системной глюкокортикостероидной терапии на формирование и течение гастродуоденальной патологии у больных бронхиальной астмы малочисленны и противоречивы. 1

Не изучены многие частные вопросы гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме, касающиеся патогенетических механизмов формирования и особенностей течения, что не позволяет максимально индивидуализировать лечение и повысить его эффективность.

Стремление найти общие принципы в развитии частых патологических процессов привело к необходимости изучения слизистых оболочек как целого в плане единства их реакций в норме и патологии.

Г.И.Непомнящих и соавт. (1992) на основании результатов многолетних исследований биоптатов слизистых оболочек различных локализаций пришли к выводу, что, кроме общности строения слизистых оболочек различных локализаций, имеется еще и выраженная стереотипность их реагирования' в патологии. Таким образом, была сформулирована концепция о единстве реакций слизистых оболочек в норме и патологии (Непомнящих Г.И., 1996, 2005).

Г.И.Непомнящих (1996, 2005) на основании комплексного морфологического исследования выделены различные морфогенетические варианты хронических заболеваний - первично дистрофические, первично воспалительные и смешанные. Показано, что в значительном числе случаев клинического диагноза «гастрит» клинико-морфологическая картина соответствует не гастритическому процессу, а первично дистрофическому (гас-тропатии) (Сухаревская Т.М. и др., 1999, 2000).

В> слизистой оболочке дыхательной и пищеварительной систем эпителиально-соединительнотканные взаимоотношения тесно связаны- с местным иммунитетом и слизеобразованием (Непомнящих Г.И. и др., 1987; Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1997). Взаимодействие иммунокомпетентных клеток и эпителия слизистой оболочки сложилось эволюционно как необходимая взаимосвязь для выполнения барьерной функции. Реакция местного иммунитета при хронических воспалительных заболеваниях слизистой оболочки, которые сопровождаются нарушением регенерации и дифференцировки покровного эпителия, может быть представлена в следующей закономерности.

Длительное воздействие патогенных факторов приводит к первичной альтерации эпителиальной выстилки слизистой оболочки и вторичному местному (очаговому) дефициту slgA. Местный дефицит slgA является результатом нарушения его сборки вследствие альтерации и нарушения дифференцировки клеток покровного эпителия. Предполагается также, что антигенное раздражение служит пусковым моментом для включения интенсивного синтеза плазматическими клетками IgG при подавлении пролиферации клона IgA-продуцирующих плазматических клеток. Местная гиперпродукция IgG приводит к реализации в слизистой оболочке имму-нокомплексных реакций с повреждением микроциркуляторного русла (Непомнящих JI.M. и др., 1985).

Таким образом, единая иммунологическая основа, филогенетически обусловленное морфологическое сходство и универсальность строения и реакций слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и бронхов в условиях существования сложной нейрогуморальной регуляции межсистемных и межорганных связей создают предпосылки к однотипным изменениям в слизистых оболочках различных локализаций и системному их реагированию в патологии.

При морфологическом исследовании выявлено, что по мере утяжеления и увеличения длительности бронхиальной астмы усугубляются процессы дистрофии, возникает атрофия слизистой оболочки желудка (в первую очередь, высокоспециализированных клеточных популяций). Следствием этого процесса является то, что с утяжелением бронхиальной астмы имеет место тенденция к уменьшению числа больных с гиперацидным состоянием и увеличению пациентов с гипоацидным состоянием. Так, при легкой и тяжелой гормонозависимой бронхиальной астме число больных с гиперацидным состоянием составило 54% и 20% соответственно (р=0,0693), количество больных с гипоацидным состоянием - 8% и 27% соответственно (р=0,1911).

Обобщая результаты патоморфологического исследования гастродуоденальной системы у пациентов с бронхиальной астмой различной степени тяжести, необходимо выделить в первую очередь комплекс стереотипных реакций, касающихся тканевого, клеточного и внутриклеточного уровней структурной организации. К ведущим морфологическим феноменам можно отнести значительную диффузную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки (иногда с преобладанием плазмоцитов), что отражает напряжение клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и подтверждается формированием нередко многочисленных лимфоидных агрегатов. Обращает на себя внимание выраженная тенденция к формированию лимфоидных образований (агрегатов и фолликулов) в фундальном отделе желудка.

Изменения поверхностного, ямочного, криптального и железистого эпителия также достаточно стереотипны и характеризуются развитием универсальных общепатологических процессов - дистрофии различной распространенности и глубины, иногда метаплазии и дисплазии, сопровождающиеся дисфункцией кислото-, пепсино- и слизеобразования. Компенсаторные реакции реализуются гиперплазией и гиперфункцией сохранившихся эпителиоцитов. При прогрессировании патологического процесса углубляются* процессы дистрофии, и возникает атрофия, вначале высокоспециализированных эпителиальных клеточных популяций, а затем слизистой оболочки в целом.

На фоне этих стереотипных реакций (Авцын А.П., Шахламов В.А., 1979) имеются отличия между изменениями в биоптатах различных отделов гастродуоденальной системы в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы, а также индивидуальных особенностей функционально-морфологического состояния слизистой оболочки, которые придают каждой группе весьма выраженную гетерогенность.

Наименьшая степень патологических изменений в биоптатах желудка и двенадцатиперстной кишки обнаружены при легком течении бронхиальной астмы. В морфологической картине доминировала лимфоплазмоци-тарная инфильтрация слизистой оболочки. Патология секреторного ком-партмента в большинстве случаев ограничивалась нерезко выраженной дистрофией поверхностного и железистого эпителия, значительно реже регистрировались атрофия преимущественно фундальных желез и метаплазия. Фиброзные изменения в целом умеренны, с большей степенью выраженности в пилорическом отделе желудка и луковице двенадцатиперстной кишки вследствие постульцерозной рубцовой деформации слизистой оболочки.

Значительные патологические изменения обнаружены при бронхиальной астме умеренной степени тяжести. В первую очередь это связано с эрозивным процессом (по данным эндоскопии - 40% случаев), имеющим нередко распространенный характер: эрозии пищевода, обоих отделов желудка и двенадцатиперстной кишки, чаще множественные. В перифокаль-ной зоне развивались значительные нарушения гемодинамики, полиморфная воспалительная-инфильтрация, дистрофия, дисплазия и метаплазия покровного эпителия.

При тяжелой форме бронхиальной астмы, (гормонозависимой) на первый план выступали атрофические изменения: истончение собственной пластинки слизистой оболочки, атрофия фундальных, пилорических и бруннеровых желез, дистрофия и атрофия покровного эпителия, реже его дисплазия, выраженные и в фундальном, и в пилорическом отделах желудка. При большой длительности и тяжести заболевания и высокой дозе кор-тикостероидов формировались внутриэпителиальные микроабсцессы, иногда с распространением воспалительно-клеточного инфильтрата вглубь в область фундальных желез. В биоптатах двенадцатиперстной кишки, по сравнению с другими группами, обнаружена наиболее значительная атрофия слизистой оболочки с редукцией крипт и ворсинок, атрофией поверхностного, криптального и железистого эпителия.

Таким образом, гормононезависимая бронхиальная астма умеренной степени тяжести характерйзуется выраженной альтеративной компонентой - развитием множественных эрозий в слизистой оболочке верхних отделов пищеварительного тракта. При гормонозависимой бронхиальной астме (тятяжелая форма) имеют место прогрессирующая атрофия и вторичные воспалительные изменения с формированием внутриэпителиальных микроабсцессов как следствие диффузной атрофии и нарушений барьерной функции эпителиального слоя.

В биоптатах пациентов всех трех групп обращали на себя внимание изменения сосудов слизистой оболочки, особенно подэпителиальной зоны. Значительная гиперемия в сочетании с отеком, иногда синусоидальная модификация капилляров, обширные свежие геморрагии и плазморрагии, занимающие иногда целые желудочные валики и кишечные ворсины. Такие изменения являются не только результатом взятия биопсии, но и отражают своеобразную «нестабильность», «хрупкость» сосудистой стенки, основанную на ее предсуществующих изменениях, своеобразную васкулопа-тию. Это документируется- нестабильностью сосудистой стенки, нарушением ее проницаемости, аневризмоподобной деформацией подэпителиаль-ных микрососудов и диффузными дегенеративными изменениями эндоте-лиального ассоциата.

Микроциркуляторное русло слизистой' оболочки желудка хорошо развито и имеет сложную архитектуру, обеспечивающую чрезвычайно динамичное кровообращение. Электронно-микроскопически установлена тесная связь фенестр капилляров с эпителиоцитами поверхностно-ямочного и железистого эпителия. На уровне париетальных клеток, ямочного и поверхностного эпителия капилляры локализуются сразу под эпителиоцитами. С другой стороны, сосудистая система слизистой оболочки гастродуоденальной системы находится под большим влиянием биологически активных веществ. Под действием гистамина раскрываются фенестры, возникают новые поры и каналы. При пролонгированной нагрузке гистами-ном стенки капилляров могут значительно модулироваться и даже приобретать синусоидальный вид. В" этом аспекте заслуживает внимания обнаруженная нами в биоптатах желудка гиперплазия эндокринных и тучных клеток, являющихся продуцентами гистамина.

Анализируя выявленные в биоптатах структурные изменения, можно представить схему морфогенеза патологии гастроэнтеральной системы при бронхиальной астме в контексте мультифакториального первично дистрофического процесса (Непомнящих Г.И., 1996), который возникает в результате действия на организм комплекса неблагоприятных факторов экзо-и эндогенного происхождения. Начальными изменениями, обнаруживаемыми в биоптатах больных бронхиальной астмой при легком течении болезни, являются дистрофия всех эпителиальных составляющих и лишь начальные признаки атрофии поверхностного и железистого эпителиального компартмента.

По мере прогрессирования болезни атрофия нарастает, распространяясь на различные структурные компоненты, вызывая значительное снижение секреторной функции и сочетаясь с появлением множественных эрозивных дефектов. Эрозивный процесс связан не только со снижением регенераторных потенций эпителиального покрова слизистой оболочки, но и с проявлениями васкулопатии, особенно выраженной в регионе подэпите-лиальной микроциркуляции. Кроме того, необходимо учитывать фактор лечения бронхиальной астмы. Многие лекарственные препараты раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, нарушают моторную функцию сфинктерного аппарата, и при длительном приеме способствуют возникновению эрозий и лекарственных язв (Гребенев A.JL, Шептулин А.А., 1995).

Наибольшая степень и диффузный характер атрофической перестройки слизистой оболочки обнаружена в биоптатах больных гормонозависимой, тяжелой формой бронхиальной астмы, что также свидетельствует об участии сосудистой компоненты в ее развитии.

В оценке структурных изменений слизистой оболочки пищеварительной системы возникают два наиболее важных момента. Первый - вариабельность гистологической картины нормальной слизистой оболочки, обусловленная адаптационной перестройкой, которая происходит в широком диапазоне индивидуальных особенностей человека и среды его обитания. При всем многообразии знаний о слизистой оболочке желудка здорового человека нет четких критериев нормы. Полиморфизм и изменчивость слизистой оболочки пищеварительной системы здоровых людей размыла привычные границы нормы.

Так, имеющиеся данные свидетельствуют о значительной вариабельности морфологии слизистой оболочки желудка. Она определяется многочисленными факторами: базовыми, постоянно действующими (наследственность, конституция), длительно действующими (возраст, особенности питания) и кратковременными (Успенский В.М., 1986). Например, функциональная морфология секреторного процесса существенно отличается от такового в межпищеварительный период. Одной из важнейших причин вариабельности слизистой оболочки гастродуоденальной системы является постоянная адаптация ее к постоянно меняющимся внешним и внутренним факторам.

Второй важный аспект интерпретации полученных данных касается нозологической оценки, существующую тенденцию рассматривать любую клеточную инфильтрацию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта как воспалительную. С одной стороны, это связано с объективными данными, с фактической невозможностью отграничить воспалительный процесс от других реактивных процессов жесткими рамками, то есть определить его нозологические рамки. С другой стороны, возникла обезличивающая тенденция, «мания воспаления», во всем и везде видеть воспаление (Давыдовский И.В., 1969).

Г.И.Непомнящих (1996) на основании комплексного морфологического исследования выделены различные морфогенетические варианты хронических заболеваний - первично дистрофические, первично воспалительные и смешанные. Автором было показано, что в значительном числе случаев клинического диагноза «гастрит» клинико-морфологическая картина соответствует не гастритическому процессу, а первично дистрофическому (гастропатии).

В настоящее время ведущим морфологическим маркером в нозологической оценке гастрита и гастропатии является характер клеточной инфильтрации - полиморфноклеточная, с наличием большого числа сегмен-тоядерных лейкоцитов, лейкодиапедезом (гастритическая) и мононуклеар-ная (негастритическая). Воспалительно-клеточная инфильтрация в исследованных нами биоптатах фундального и антрального отделов желудка встречалась в единичных случаях, была очаговой, локализуясь лишь в пе-рифокальной зоне некоторых эрозий и интраэпителиальных микроабсцессов, то есть имела вторичный характер.

Таким образом, патология пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой может быть патогенетически связанной с основным заболеванием, либо предшествовать ее возникновению и не иметь определенной патогенетической связи (Корабельников Д.И., Чучалин А.Г., 2002). В патогенезе патологии гастроинтестинальной системы при бронхиальной астме выделяют роль гипоксемии и гиперкапнии, возникающих при дыхательной недостаточности, локальной гипоксии, вызванной нарушениями микроциркуляторного русла и его эндокринной регуляции (Путинцев Е.В., 1997).

Кроме того, несомненно значение метаболических, аллергических нарушений и дезорганизации взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем. Многочисленные исследования гастринового механизма стимуляции обкладочных клеток дают совпадающие результаты, свидетельствующие о том, что гастрин реализует стимулирующий и трофический эффекты в основном через гистамин: через гистамин ECL-клеток - стимулирующий, через гистамин тучных клеток - трофическое влияние на париетальные клетки (Успенский В.М., 1986): Показана важная роль эндокринных клеток слизистой оболочки желудка в осуществлении трофической функции нервной системы.

В целом структурно-функциональные изменения желудка и двенадцатиперстной кишки могут возникать вследствие различных нарушений1 нервно-гуморальной и эндокринной регуляции гастродуоденальной зоны, . в.'том числе не только при заболеваниях пищеварительной системы^ но и других органов и систем, в частности, бронхо-легочной.

Существование сложной1 нервно-гуморальной регуляции межсистемных, и межорганных связей находит свое выражение в функционально-морфологических стратегиях реагирования слизистой" оболочки на различных уровнях структурной? организации. В слизистой оболочке гастродуоденальной зоньг нейрогуморальная регуляция усложнена- эндокринными клетками, секретирующими биологически активные амины- - гистамин, се-ротонин и другие. Эти особенности обеспечивают единство; нервного и гуморального контроля структурно-функционального СОСТОЯНИЯ; слизистых оболочек бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта, в конечное звено которого помимо нервного s окончания- включены эндокринные и тучные.клетки;

Полученные данные по изучению патологии пищеварительной системы при бронхиальной астме демонстрируют системный, характер заболевания, и подтверждают представления о единстве структурных реакций слизистых оболочек (Непомнящих Г.И;, 1996).,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корабельников, Даниил Иванович, 2005 год

1. Авцын А.П. Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М.: Медицина, 1979. - 320 с.

2. Адо А.Д., Лобкова О.С., Егунова С.М. и др. Бронхоальвеолярный лаваж у больных бронхиальной астмой // Клин. мед. 1982. - № 8. - С. 30- 33.

3. Адо А.Д., Федосеев Г.Б. К вопросу о развитии представлений о бронхиальной астме и ее классификации по А.Д.Адо и П.К.Булатову // Тер. архив. 1984. - № 3. - С. 11 - 15.

4. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. - 362 с.

5. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998. - 496 с.

6. Бабаева А.Г. Прошлое, настоящее и будущее проблемы лимфоидной регуляции пролиферации нелимфоидных клеток // Бюл. экспер. биол. -1995.-№9.-С. 230-234.

7. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. М.: Медицина, 1985.-256 с.

8. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г., Грачева Н.М. и др. Вирусно-бактериаль-ный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 47-53.

9. Бейтуганова И.М. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и клинико-морфологические изменения органов пищеварения у пациентов с бронхиальной астмой: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999. - 21 с.

10. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма // Рус. мед. журн. 1998. 6(17). - С. 1102 - 1108.

11. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г., Колганова Н.А. и др. Роль рефлюкс-эзофагита и синдрома апноэ в генезе ночных приступов удушья //

12. Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 53 - 59.

13. Бирг Н.А. Гастродуоденальные язвы и хронические неспецифические заболевания легких при их сочетанном течении (вопросы патогенеза, клиники, лечения и профилактики): Автореф. дис. докт. мед. наук. -Казань, 1983.-42 с.

14. Бирг Н.А. Хронические неспецифические заболевания легких и гастродуоденальные язвы при их сочетанном течении // Тер. архив. — 1991.7. С. 147- 152.

15. Булатов П.К., Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма. JL: Медицина, ' 1975.-367 с.

16. Быданов В.А., Алексеева Н.К., Вахрушев JI.M. О частоте поражения гастродуоденальной системы у больных бронхиальной астмой // Клин, мед. 1990. - № 4. - С. 69 - 72.

17. Василенко В.Х., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. М.: Медицина, 1997.-288 с.

18. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия и профилактика // Трудн. пациент. 2003. - №1. - С.24-25.

19. Вахрушев Я.М., Романова С.Е., Климентова С.В. и др. Оценка функционального состояния желудка при длительном лечении'преднизоло-ном больных бронхиальной астмой // Сборник резюме 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 1997. - № 17.

20. Вире Н.А. Хронические неспецифические заболевания легких и гастродуоденальные язвы при их сочетанном течении // Тер. архив. 1991.- № 7. С. 147- 153.

21. Волкова Л.И., Будкова А.А:, Будков С.Р., Богомягков B.C. Морфологическая оценка слизистой бронхов при разных формах бронхиальной астмы // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 68 - 72.

22. Галанкин В.Н., Жиц М.З., Федотов В.К. Изменения гастродуоденальной системы при хронических неспецифических заболеваниях легких

23. Арх. патол. 1985. - Т. 47, № 11. - С. 84 - 89.

24. Геллер Л.И., Глинская Т.П., Николаева Л.И. Желудочно-пищеводный рефлюкс и бронхиальная астма // Тер. архив. 1990. - № 2. - С. 69-72.

25. Гембицкий Е.В, Кириллов С.М., Ломоносов А.В. и др. Заболевания пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой // Клин, мед. 2000. - № 3. - С. 54 - 57.

26. Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки // Болезни пищевода и желудка М.: Медицина, 1995. - Т. 1. - С. 534 - 549.

27. Григорьев П.Я., Комаров Ф.И., Ивашкин В.Т. и др. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения. М., 1998. - 25 с.

28. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. М., 1996.

29. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969. -232 с.

30. Денисов Н.Л., Саржевский В.О., Устянский Е.А. Клинические аспекты хронической патологии, связанной с системой слизистых оболочек организма // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 1995. - № 3 (Приложение 1). - С. 76.

31. Жихарев С.С., Федосеев Г.Б., Качанова Т.С. и др. О роли эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы // Тер. архив. 1990. -№1- С.10-14.

32. Ивашкин В.Т., Лапина Т.П. Хронический гастрит: современное представление, принципы диагностики и лечения // Рус. мед. журн. 2001.-№ 1.-С. 54-60.

33. Ивашкин В.Т., Положенцев С.Д., Султанов В.К. и др. О патогенной роли Helicobacter pylori // Тер. архив. 1993. - № 2. - С. 11-13.

34. Казначеев В.П., Непомнящих Г.И. Мысли о проблемах общей патологии на рубеже XXI века. Препринт. - Новосибирск, 2000. - 48 с.

35. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Тер. архив. -1996. -№8. -С. 16-20.

36. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия и профилактика // Фарматека. 2003. - № 7. - С. 1-9.

37. Калинина Е.П., Колганова JI.A., Фурман И.Е. и др. О сочетанном поражении слизистых оболочек бронхов и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме и крапивнице // Пульмонология. 1994. -№ 4. - С. 37-42.

38. Кириллов С.М. Патология пищеварительной системы у больных с бронхиальной астмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1997.-25 с.

39. Кириллов С.М., Божьев В.И., Пичугин Ю.И. и др. Особенности течения язвенной болезни при хронических неспецифических заболеваниях легких // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. -Т. 5, № 3. (Приложение 1). - С. 114, № 347.

40. Климанская Е.В., Эрдес С.И., Возжаева Ф.С. и др. Воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта при хронических легочных заболеваниях // Педиатрия. 1997. - № 1. - С. 12 - 14.

41. Колганова Н.А., Грачева Н.М. Системное поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и бронхов у больных дерматорес-пираторным синдромом // Пульмонология. 1996. - № 3. - С. 47 - 50.

42. Колганова Н.А., Грачева Н.М., Бейтуганова И.М. и др. Клинико-морфологические аспекты диагностики патологии желудочно-кишечного тракта при бронхиальной астме // Рос. гастроэнтерол. журн. 1997. -№3.-С. 39-43.

43. Кононов А.В., Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M. Взаимодействия эпителия и имунокомпетентных клеток в слизистой оболочке бронхов при хроническом воспалении // Бюл. Сиб. отд-ния АМН СССР. 1987. -№2.-С. 49-60.

44. Корабельников Д.И., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и сопутствующие заболевания органов пищеварения // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 87 - 92.

45. Кочетков С.Г. Роль гиперкапнии в возникновении и течении заболеваний желудка у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких (Экспериментально-клиническое исследование): Дис. канд. докт. мед. наук. Самара, 1996.

46. Кочетков С.Г., Крючков Н.Н., Углова М.В., Эркина В.М. Новые подходы к изучению патологии желудка у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Казан, мед. журн. 1996: - № 77 (2).-С. 112-114.

47. Краснова Л.В. Состояние желудка у больных бронхиальной астмой // Проблемы гастроэнтерологии: Тезисы науч. конф. Саратов, 1981. -С. 21-22.

48. Краснова Л.В. Состояние защитного барьера слизистой желудка у больных обструктивными заболеваниями легких // Сборник науч. работ. Саратов, 1990. - С. 81.

49. Кругликов Г.Г., Величковский Б.Т., Чучалин А.Г. Морфологическая характеристика хронического обструктивного бронхита // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 16 - 19.

50. Крыжановский Г.Н. Некоторые общие вопросы теории нервной трофики и нервных дистрофий // Вестн. АМН СССР. 1973. - № 9. - С. 67 - 78.

51. Крылов А.А. К проблеме сочетаемости заболеваний // Клин. мед. -2000. -№ 1.- С. 56-58.

52. Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Сенников С.В. Козлов В.А. Состояние системного и местного иммунитета у больных с поздней астмой // Пульмонология. 2003. - № 5. - С. 24 - 31.

53. Логунов В.К. Патофизиология желудочных язв // Пат. физиол. и экс-пер. терапия. 1997. - № 4. - С. 37 - 40.

54. Ломоносов А.В. Особенности течения бронхиальной астмы, сочетан-ной с патологией органов пищеварения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1998. - 16 с.

55. Луняков А.С., Гончаренко В.Ф., Бутов М.А. и др. Клинико-иммуноло-гические параллели у больных язвенной болезнью геликобактерного генеза // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 1998. - № 5 (Приложение 5). - С. 50. № 130:

56. Маев И.В., Бусарова Г.А., Самсонов А.А., Агапова Н.П. Клинико-функциональная оценка эффективности лечения омепразолом гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни при сочетании ее с бронхиальной астмой // Тер. архив. 2002. - № 8. - С. 55 - 57.

57. Маев И.В., Воробьев Л.П., Бусарова Г.А. Состояние органов пищеварения при хроническом, бронхите, бронхиальной астме и эмфиземе легких // Пульмонология. - 2002. - № 4. - С. 83 - 92.

58. Маевский А.А. Дисфункция диффузной нейроэндокринной системы как один из возможных патогенетических механизмов бронхиальной астмы // Врачеб. дело. 1992. - № 5. - С. 9 - 11.

59. Непомнящих Г.И. Биопсия бронхов: Морфогенез общепатологических процессов в легких. М.: Издательство РАМН, 2005. - 384 с.

60. Непомнящих Г.И. Пограничные ткани (слизистые оболочки и кожа) в морфогенезе общепатологических процессов. Актовая речь. -Новосибирск, 1996. - 39 с.

61. Непомнящих Г.И., Кононов А.В., Непомнящих JI.M. Иммуногистохи-мическая и ультраструктурная характеристика слизистой оболочки бронхов при хроническом воспалении // Бюл. экспер. биол. 1986. -Т. 101, №3.-С. 359-363.

62. Непомнящих Г.И., Кононов А.В., Непомнящих JI.M. Морфологическое исследование слизистых оболочек в диагностике и прогнозе воспалительных заболеваний // Сов. медицина. 1985. - № 1. - С. 47 - 52.

63. Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M. Морфогенез и прижизненная патоморфологическая диагностика хронических патологических процессов в легких // Пульмонология. 1997. - № 2. - С. 7 - 16:

64. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., Егунова С.М. и, др. Бронхоби-опсия и бронхоальвеолярный лаваж в прижизненной патоморфологии хронических воспалительных заболеваний легких // Бюл. СО АМН СССР. 1987. - № 1. - С. 74 - 84.

65. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., Кононов А.В. и др. Прижизненное морфологическое исследование слизистых оболочек в патологии человека в аспекте эпителиально-соединительнотканных взаимоотношений // Бюл. СО АМН СССР. 1984. - № 3. - С. 57 - 64.

66. Осадчук М.А., Козлова И.В., Липатова Т.Е. Некоторые механизмы альтерации гастродуоденальной зоны при хронических неспецифических заболеваниях легких // Сборник резюме 5 Нац. конгресса по болезням органов дыхания. М., 1995. - № 184.

67. Павлов И.П. Избранные произведения. М: Политиздат, 1951. - 582 с.

68. Пархоменко Л.К., Радбиль О.С. Желудочно-пищеводный рефлюкс и бронхиальная астма // Клин. мед. 1994. - № 6. - С. 4 - 7.

69. Петрова М.А., Гулева Л.И., Кудреватых И.П. и др. особенности формирования, течения и лечения бронхиальной астмы, сочетанной с язвенной болезнью // Новые Санкт-Петерб. ведомости. 2000. - N° 3. -С. 70 - 74.

70. Погромов А.П., Лашкевич А.В. Гипоксический фактор и его значение в формировании гастродуоденальных заболеваний // Клин. мед. -1996. -№ 1. С. 3 - 7.

71. Пузырев А.А., Иванова В.Ф., Костюкевич С.В. Закономерности цито-генеза эндокринной гастроэнтеропанкреатической системы позвоночных // Морфология. 2003. - Т. 124, № 4. - С. 11 - 19.

72. Путинцев Е.В. К вопросу глобальной стратегии по профилактике и лечению бронхиальной астмы. В кн.: Сборник резюме Всероссийской конф. «Проблемы терапевтической и хирургической пульмонологии». -СПб, 1997.-№ 134.

73. Путов Н.В., Федосеев Г.Б (ред.) Руководство по пульмонологии. Л.: Медицина, 1984.-456 с.

74. Саркисов Д.С. (ред.) Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. Руководство. М.: Медицина, 1987. - 448 с.

75. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. - 312 с.

76. Старостин Б.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Рус. мед. журн. 1997. - № 2. - С. 72 - 80.80: Сухаревская Т.М., Ефремов А.В., Непомнящих Г.И. и др. Микроангио-и висцеропатии при вибрационной болезни: Новосибирск, 2000: -238 с.

77. Сухаревская Т.М., Непомнящих Г.И:, Боброва С.В. и др. Клинико-эндоскопические и патоморфологические исследования желудка при; вибрационной болезни // Медицина труда и пром. экол. 1999; - № 6. -С. 16-19.

78. Трофимов В.И. Глюкокортикоиды // Бронхиальная астма / Под ред. Г.Б.Федосеева. СПб.: Мед. инф. агентство, 1996.- Т. 2. -С. 249-255.

79. Трофимов В.И., Евсюкова Е.В., Бондаренко B.JI., Катышева Н.С. Глю-кокортикоидная функция надпочечников; и уровень мелатонина у больных аспириновой астмой // Пульмонология. -1998.-№2. -С.68-70.

80. Успенский В.М. Функциональная морфология слизистой оболочки желудка:- Л.: Наука, 1986. 290 с.

81. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма: СПб:: Мед. инф., 1996. - 168 с.

82. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. Л.: Медицина, 1988.-268 с.

83. Хлопкин Ю.М. Причины атопии // Аллергология. 1999. - №3.-C.3-7.

84. Циммерман Я.С., Ведерников В.Е. Гастродуоденальные эрозии // Клин. мед. 1999. - № 3. - С. 9 - 15.

85. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма // Клин. мед. 2000: - № 7. - С. 15 — 2 Г.

86. Черняев А.Л., Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин А.Л. Морфология и цитология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Чучалин А.Г. (ред.) М.: Агар, 1997. - С. 10 - 51.

87. Чучалин А.Г. (ред.) Бронхиальная астма. В 2-х томах. М.: Агар, .1997. ' .

88. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: М.: Русский врач, 2001. - 144 с.

89. Чучалин А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания //

90. Рус. мед. журн.-2002.-Т. 10, №23.-С. 1047- 1056.

91. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. - М., 2004. - 61 с.

92. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 2000.

93. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Рус. мед. журн.- 1998.-№ 1.-С. 16-21.

94. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Consillium Medicum. 2000. - Vol. 2(7). - P. 272 - 274.

95. Шмелев Е.И., Медведев А.В. Эффективность лечения гастроэзофаге-ального рефлюкса у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. -2003.-№ 1.-С. 46-51.

96. Barnes H.J. New concepts in the pathogenesis of bronchical hyperses positives and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol. 83. - P. 243 -266.

97. Benard A., Desremaux P., Huglo D. et al. Increased intestinal permeability in bronchial asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 97. - P. 1173- 1178.

98. Benjamin S.B., Deschner K. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux // Am. J. Gastroenterol. 1989. - Vol. 84(1). - P. 1 - 5.

99. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma: From bronchocon-striction to airways inflammation and remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 161.-P. 1720-1745.

100. Brewster C.E. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma

101. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1990. - Vol. 3. - P. 507 - 511.

102. Burns A.R., Smith C.W., Walker D.C. Unique structural features that influence neutrophil emigration into the lung // Physiol. Rev. 2003. - Vol. 83. -P. 309-336.

103. Busse W.W., Lemanske R.F. Asthma // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344, №5.-P. 350-362.

104. Carroll N., Perry S., Karkhanis A. et al. The airway longitudinal elastic fiber network and mucosal folding in patients with asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 20001 - Vol. 161. - P. 244 - 248.

105. Castell D.O., Salen W. Asthma and gastroesophageal reflux // Chest. -1989.-Vol. 96.-P. 2-3.

106. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 34 (suppl.). - P. 50 - 59.

107. Depta A.C., Bartelsman J.F., Roos C.M. et al. Beneficial effect of omepra-sole in a patients with severe bronchial asthma and gastroesophageal reflux // Eur. Respir. J. 1988. - Vol. 1. - P. 966 - 968.

108. Dykewicz M.S., Greenberger P.A., Patterson R., Halwig J.M. Natural history of asthma in patients requiring long-term systemic corticosteroids // Arch. Intern. Med. 1986. - Vol. 146. - P. 2369 - 2372.

109. Esktron Т., Lindgren B.R., Tibbling L. Effects of ranitidine treatment on patients with asthma and a history of gastroesophageal reflux: a double blind cross over study // Thorax. 1989. - Vol. 44. - P. 19 - 23.

110. Field S.K. A critical review of the studies of the effects of simulated or real gastroesophageal reflux on pulmonary function in asthmatic adults // Chest.- 1999. Vol. 115. - P. 848 - 856.

111. Field S.K. Gastroesophageal reflux and asthma: are they related? // J. Asthma. 1999.-№36.-P. 631-634.

112. Freston J.W., Malagelada J.R., Petersen H., Me Cloy R.F. Clinical issues in the management of gastroesophageal reflux disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. - Vol. 7. - P. 577 - 586.

113. Goldman G., Bennet J.R. Gastroesophageal reflux and respiratory disorders in adults // Lancet. 1988. - № 2 (8609). - P. 493 - 494.

114. Grzybowska K., Malecka-Panas E., Kaluzynski A. et al. Endoscopic and pathomorphology findings in the gastroesophageal tract (GI) in patients with food allergy // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 1995. - Vol. 40(3). - P. 512-519.

115. Guilbert Т., Krawiec M. Natural history of asthma // Pediatr. Clin. North Am. 2003. - Vol. 50, № 3. - P. 523 - 538.

116. Gustafsson P.M., Kjellman N.I.M., Tibbling L. Bronchial asthma and acid reflux into the distal and proximal oesophagus // Arch. Dis. Child. 1990. -Vol. 65.-P. 1255- 1258.

117. Hamid Q., Wenzel S., Hauk P. et al. Increased glucocorticoid receptor beta in airway cells of glucocorticoid-insensitive asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1999.-Vol. 159.-P. 1600-1604.

118. Hancox R.J., Stevens D.A., Adcock I.M. et al. Effects of inhaled beta agonist and corticosteroid treatment on nuclear transcription factors in bronchial mucosa in sthma // Thrax. 1999. - Vol. 54. - P. 488 - 492.

119. Hegele R.G. The pathology of asthma: Brief review // Immunopharmacol-ogy. 2000. - Vol. 48, № 3. - P. 257 - 262.

120. Hording S.M., Richter J.E., Guzio M.R. et al. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive'therapy improves asthma outcome // Am. J. Med. -1996. Vol. 100. - P. 395 - 405.

121. Hording S.M., Schan C.A., Guuo M.R. et al. Gastroesophageal refluxi * fi 9induced bronchoconstricition: is microaspiration a factor? // Chest. 1995. -Vol. 108.-P. 1220- 1227.

122. Kips J., Pauwels K. Noninvasive indicatirs of airways inflammation: in allergic diseases // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 64. - P. 1095 - 1097.

123. Krishnamoorthy M., Mintz A., Liem Т., Applebaum H. Diagnosis and treatment of respiratory symptoms of initially unsuspected gastroesophageal reflux in infants // Am. Surg. 1994. - Vol. 60. - P. 783 - 785.

124. Li J., Schoenwetter W., Sveum R. et al. Диагностика и лечение астмы // Пульмонология. 2002. - № 2. - С. 12 - 17.

125. Mahadeva R., Lomas D.A. Genetics and respiratory disease, 2. Alpha-1-antitrypsin deficiency, cirrhosis and emphysema // Thorax. 1998. - Vol. 53 (6).-P. 501 -505.

126. Malfroot A., Dab I. Pathophysiology and mechanisms of gastroesophageal reflux in childhood asthma // Pediatr. Pulmonol. 1995. - Vol. 11 (suppl.) -P. 55-56.

127. Mansfiled L.E. Gastroesophageal reflux and respiratory disorders: A review //Ann. Allerg.- 1989:-Vol. 62, N3.-P. 158-161.

128. Mathieu M., Gougat C., Jaffuel D. et al. The glucocorticoid receptor gene as a candidate for gene therapy in asthma // Gene Ther. 1999. - Vol. 6. -P. 245 - 252.

129. Murakami K., Fujioka Т., Nishizono A. et al. Atopic dermatitis successfully treated by eradication of Helicobacter pylori // Gastroenterol. 1996. -Vol. 31.-P. 77-82.

130. Park H.S., Kim H.S., Jang H.J. Eosinophilic gastroenteritis associated with food allergy and bronchial asthma // Korean Med. Sci. 1995. - Vol. 10(3). -P. 216-219.

131. Pauwels R.A., Buist A.'S., Calverley P.M.A. et al. Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO global initiative for chronic obstructive lung disease

132. GOLD) workshop summary I I Am. J. Respir. Crit. Care Med; 2001. -Vol. 163.-P. 1256-1276.

133. Peters S.P. Heterogeneity in the pathology and treatment of asthma // Am. J. Med. 2003. - Vol. 115, Suppl. ЗА. - P. 49S - 54S.

134. Redington. A.E. Airway fibrosis in asthma: Mechanisms, consequences, and potential for therapeutic intervention // Monaldi Arch. Chest Dis. 2000. -Vol. 55, №4.-P. 317-323.

135. Shute J:K., Vrugt В., Lindley I.J. et al. Free and complexed interleukin-8 in blood.and bronchial mucosa in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.-Vol. 155.-P. 1877-1883.

136. Simpson W.G. Gastroesophageal reflux-disease and asthma. Diagnosis and management // Arch. Intern. Med. 1995. - Vol. 155 (8). -P: 798 - 803.

137. Sirianni F.E., ChuF.S.F., Walker D.C. Human alveolar wall fibroblasts directly link- epithelial type 2 cells to capillary endothelium // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2003. - Vol. 168". - P. 1532 - 1537.

138. Sontag S.J., O'Connell S., Khandelwal S. et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy // Gastroenterology. 1990. - Vol. 99, N 3. - P. 613 - 620.

139. Stenmark K.R., Gebb S.A. Lung vascular development: Breathing new life into* an old problem 11 Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2003. - Vol. 28. -P. 133- 137.

140. Tiddens H., Silverman M., Bush A. The role of Inflammation in airway disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. -PI S7 - S10.

141. Wallaert В., Desremaux P., Copin M.C. et al. Irnmunoreactivity for inter-leukin 3 and 5 and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor of intestinal mucosa in bronchial asthma // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 182. - P. 1897-1904.

142. Warburton D., Zhao J., Berberich M.A., Bernfield M. Molecular embryology of the lung: Then, now and in the future // Am. J. Physiol. 1999. -Vol. 276. - P. L697 - L704.

143. Wenzel S.E., Szefler S.J., Leung D.Y. et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma: persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 737 - 743.

144. Whitsett J.A., Weaver Т.Е. Hydrophobic surfactant proteins in lung function and disease // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347, № 26. - P. 2141 -2148.

145. Wos H.B., Grzybowska-Chlebowczyk U.E., Kajor M.W. et al. Morphological picture of alimentary tract in the process of food allergy in children //Wiad Lek.-2001.-Vol. 54(9- 10).-P. 544-550.