Клиническая эффективность ex vivo активированных аллогенных NK-клеток при метастатических плевритах. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Синельников, Игорь Евгеньевич

• Синельников, Игорь Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Синельников, Игорь Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные подходы в лечении больных опухолевым плевритом.

1.2. Внутриплевральная иммунотерапия опухолевых плевритов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методика проведения внутриплевральной иммунотерапии ИЛ-2.

2.2.1. Исследование фенотипов мононуклеарных клеток, полученных из плеврального выпота больных с метастатическим плевритом, активированных in vivo интерлейкином-2 в процессе внутриплевральной иммунотерапии.

2.3. Методика внутриплевральной иммунотерапии аллогенными актвиированными ex vivo NK-клетками и ИЛ-2.

2.3.1. Исследование морфофункциональных характеристик и фенотипов клеток, полученных из мнононуклеаров периферической крови здоровых доноров, активированных в среде с ИЛ-2.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исследование морфофункциональных характеристик и фенотипа активированных лимфоцитов.

3.1.1 Характеристика aNK, полученных из монононуклеаров периферической крови здоровых доноров, активированных в среде с ИЛ-2.

3.1.2. Иммунофенотип и киллерная активность активированных ИЛ-2 (Ронколейкином) МНК, выделенных из плеврального выпота больных с метастатическим плевритом.

3.1.3. Сравнение иммунофенотипа активированных ИЛ-2 лимфоцитов периферической крови доноров и злокачественного экссудата.

3.2. Клиническая эффективность внутриплевральной иммунотерапии.

3.2.1. Результаты внутриплевральной иммунотерапии интерлейкином-2 (Ронколейкином) в группе А.

3.2.1.1. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии ИЛв группе А, подгруппе больных раком молочной железы.

3.2.1.2. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии в группе А, подгруппе больных с различными злокачественными опухолям.

3.2.1.3. Отдаленные результаты внутриплевральной иммунотерапии ИЛ-2 в группе А.

3.2.1.4. Токсичность внутриплевральной иммунотерапии ИЛв группе А.

3.2.2. Результаты внутриплевральной иммунотерапии ИЛ

Ронколейкином) и активированными ex vivo NK-клетками в группе Б.

3.2.2.1. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками в группе Б, подгруппе больных раком молочной железы.

3.2.2.2. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками и ИЛ-2 в группе Б, в подгруппе больных с различными злокачественными опухолями.

3.2.2.3. Отдаленные результаты внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками и ИЛв группе Б.

3.2.2.4. Токсичность внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками и ИЛ-2 в группе Б.

3.3. Сравнение эффективности внутриплевральной иммунотерапии в группах А и Б.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность ex vivo активированных аллогенных NK-клеток при метастатических плевритах.»

Актуальность темы

Опухолевый (метастатический) плеврит является частым осложнением многих онкологических заболеваний в стадии диссеминации: в частности, при раке легкого частота возникновения метастатического плеврита достигает 24-50%, при раке молочной железы - до 48%, при раке яичников до 10%. У пациентов с диссеминированным раком желудка, раком толстой кишки, раком поджелудочной железы, меланомой и др. опухолевый плеврит выявляется в 1-6% случаев [3, 4, 12, 13, 14, 19, 20, 42].

Метастатический плеврит является клинически значимым осложнением ввиду того, что он может определять течение заболевания, а также в связи с важностью проводимых по поводу данного осложнения лечебных мероприятий, выполняемых зачастую по витальным показаниям [32]. Клиническая картина опухолевых плевритов разнообразна и варьирует от бессимптомных форм до тяжелого течения, быстро приводящего к дыхательным нарушениям. Часто опухолевый плеврит является единственным проявлением заболевания и может быть причиной летального исхода.

Лечение метастатических плевритов заключается в осушении плевральной полости, а также в подавлении злокачественного выпота с использованием системной химиотерапии, внутриплевральной химиотерапии и склерозирующей терапии, фото динамической терапии [32]. Следует отметить, что не существует единых стандартов по лечению метастатических плевритов в рамках таких рекомендательных систем как «Алгоритмы объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований» МЗ РФ, «Практические клинические рекомендации в онкологии» 1ЧССЫ США, «Минимальные клинические рекомендации ЕЭМО» ЕС [29, 85].

Отсутствие таких стандартов наряду с клинической значимостью развития опухолевого плеврита на фоне основного заболевания обуславливает актуальность продолжения поисков оптимальных методов лечения метастатических плевритов.

Одним из изучаемых методов терапии метастатических плевритов является внутриплевральная иммунотерапия, в частности с внутриплевральным введением рекомбинантного ИЛ-2 и иммунокомпетентных клеток, активированных ex vivo в средах с различными цитокинами. Однако авторами использовались различные подходы и режимы введения, что затрудняет внедрение метода в клиническую практику. Существенным ограничением предлагаемых вариантов иммунотерапии, использующих в качестве эффекторов лимфоциты экссудата, является высокое содержание в этой популяции супрессорных Т регуляторных клеток, которые могут пролиферировать при добавлении ИЛ-2. Кроме того, в ряде случаев, особенно после проведения системной или внутриплевральной химиотерапии, в злокачественном выпоте отсутствует достаточное количество лимфоидных элементов, необходимых для генерации a NK. Поэтому, в качестве перспективного источника для получения а НК могут рассматриваться лимфоциты здоровых доноров.

Нерешенным вопросом на сегодня остаются критерии стандартизации активированных киллеров, в частности, определение оптимального иммунофенотипа цитотоксических клеток, применяемых для такой терапии. Результаты многочисленных исследований, проведенных в течение последних 20 лет, не позволяют на сегодняшний день сделать окончательный вывод о преимуществе использования для данной терапии различных вариантов и комбинаций ИЛ-2 и активированных киллеров.

Таким образом, определение оптимальных режимов локорегиональной иммунотерапии при опухолевых плевритах представляется перспективным направлением исследований.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является сравнительная оценка клинической эффективности внутриплевральной комбинированной иммунотерапии аллогенными aNK-клетками и интерлейкином-2 и интерлейкином-2 в монорежиме при лечении метастатических плевритов.

Задачи исследования

1. Изучить фенотип aNK-клеток, генерируемых ex vivo из МНК крови здоровых доноров в присутствии ИЛ-2.

2. Исследовать NK- и цитотоксическую активность aNK.

3. Определить морфологические особенности aNK

4. Оценить клиническую эффективность метода aNK-терапии аллогенными клетками у больных с метастатическими плевритами различной этиологии.

5. Изучить морфофункциональные характеристики иммунокомпетентных клеток, генерируемых in vivo при внутриплевральном введении ИЛ-2, сравнить их с характеристиками аллогенных активированных ex vivo клеток.

6. Оценить и сравнить клиническую эффективность применения внутриплеврального введения ИЛ-2 и активированных ex vivo клеток.

Научная новизна

В настоящей работе впервые исследована клиническая эффективность и переносимость аллогенных ANK-клеток. иммунофенотипические и морфофункциональные особенности.

Впервые проведено сравнение клинической эффективности локорегионарного применения аллогенных aNK-клеток и внутриплевральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2.

В работе получены новые данные, характеризующие иммунофенотипические и морфофункциональные особенности.

Практическая значимость

Внедрение в клиническую практику метода внутриплевральной адоптивной иммунотерапии позволит расширить возможности терапии метастатических плевритов.

Положения, выносимые на защиту

При инкубации мононуклеарных клеток периферической крови здоровых доноров в среде с рекомбинантным интерлейкином-2 генерируется популяция активированных NK-клеток, характеризующихся высокой цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток линии К-562 in vitro. Проведение внутриплевральной иммунотерапии такими клетками при опухолевых плевритах различной этиологии является высокоэффективным локальным методом лечения опухолевых плевритов.

При введении в плевральную полость рекомбинантного интерлейкина-2 больным опухолевыми плевритами, из лимоцитов плеврального экссудата больных генерируются популяции клеток, по морфофункциональным характеристикам и цитотоксичности аналогичные NK-клеткам, генерируемым in vitro из мононуклеаров периферической крови здоровых доноров.

Проведение внутриплевральной иммунотерапии рекомбинантным ИЛ-2 характеризуется эффективностью, равной эффективности внутриплевральной терапии аллогенными активированными NK-клетками, являясь, таким образом, также высокоэффективным методом лечения опухолевых плевритов.

Внутриплевральная иммунотерапии опухолевых плевритов с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 является технически простым, доступным методом лечения, характеризующимся также низкой токсичностью, в связи с чем может быть рекомендована для широкого применения в лечебных учреждениях онкологического профиля.

Внутриплевральная иммунотерапия актвированными ex vivo аллогенными NK-клетками нуждается в дальнейшем изучении у больных, резистентных к внутриплевральной тераппи рекомбинатными интерлейкином-2.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Синельников, Игорь Евгеньевич

выводы

1. Активация рекомбинатным интерлейкином-2 (Пролейкином) ex vivo мононуклеарных лейкоцитов периферической крови здоровых доноров и in vivo интерлейкином-2 (Ронколейкином) лимфоцитов плеврального выпота больных с метастатическим плевритом приводит к формированию популяций активированных NK-клеток со сходным фенотипом, морфофункциональными характеристиками и цитотоксичностью.

2. Активированные NK-клетки характеризуются высоким уровнем экспрессии молекул адгезии CD58 и активационных антигенов CD38 и CD25.

3. Внутриплевральная терапия как интерлейкином-2, так и его комбинацией с аллогенными NK-клетками характеризуется высокой эффективностью (суммарный эффект составляет 71,5% и 83,3% соотвественно, без статистически значимых различий) при лечении метастатических плевритов различной опухолевой этиологии, в том числе и резистентных к системной химиотерапии.

4. Внтуриплевральное введение ИЛ-2 и NK характеризуется хорошей преносимостью, единственным проявлением токсичности явлется умеренная гипертермия, не требуящая в большинстве случаев фармакологической коррекции.

5. Внутриплевральная иммунотерапия активированными ex vivo NK-клетками эффективна при отсутствии лимфоцитов в злокачественном выпоте, что обуславливает возможноть ее применения при неэффективности внутриплевральной терапии рекомбинатным ИЛ-2 (Ронколейкином).

6. Внутриплевральная иммунотерапия интерлейкином-2 является технически простым и доступным методом лечения и может быть рекомендована для широкого применения в лечебно-профилактических учреждениях онкологического профиля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для широкого применения в лечебно-профилактических учржедениях онкологического профиля может быть рекомендован метод внутриплевральной иммунотерапии рекомбинатным интерлейкином-2 (Ронколейкином) при опухолевых плевритах различной этиологии.

Метод внутриплевральной иммунотерапии аллогенными ЫК-клетками является технически сложным в связи с необходимостью использования специального оборудования для инкубации МК-клеток и может быть рекомендован к дальнейшему изучению и применению на базе научно-исследовательских институтов онкологического профиля.

Для непосредственного проведения внутриплевральной терапии на первом этапе проводится дренирование плевральной полости по стандартной методике с использованием набора Плеврокан или аналогичного сроком на 14 дней.

Проводится эвакуация экссудата из плевральной полости, после чего при проведении внутриплевральной иммунотерапии интерлейкном-2 в плевральную полость вводится 1 млн МЕ рекомбинатного интерлейкина-2 (Ронколейкина), разведенного в 20 мл физиологического раствора.

Введения рекомбинантного ИЛ-2 выполняются ежедневно в 1-5 дни и 8-12 дни, суммарная доза введенного внутриплеврально ИЛ-2 составляет 10 млн МЕ.

Через день, перед введением в полость ИЛ-2 проводится эвакуация жидкости из плевральной полости. Полученный плевральный экссудат направляется в цитологическую лабораторию для оценки динамики кличества опухолевых клеток и лимфоидных элементов в экссудате.

Клинический эффект рекомендуется рентгенологически или по данным компьютерной томографии оценивать после окончания лечения, спустя месяц и спустя 6 месяцев после проведенного лечения.

Для проведения внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками, пораженная плевральная полость дренируется также на 14 дней. aNK-клетки и Ронколейкин вводятся в пораженную плевральную полость в дозе 110-150 млн. клеток и 1 млн. ME (1 мг) в 1-5 и 8-12 дни (сумм. - 1 млрд. 100 млн.- 1 млрд. 500 млн. и 10 млн. ME (10 мг) соответственно). Оценка цитологической динамики проводится в середине курса и при его окончании. Рентгенологическая оценка эффективности лечения выполняется при окончании лечения, спустя месяц и спустя 6 месяцев после окончания лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Синельников, Игорь Евгеньевич, 2012 год

1. Анатомия человека: учебник в 2-х т. / Борзяк Э.И., Волкова Л.И., Добровольская Е.А., Ревазов B.C., Сапин М.Р., Под ред. Сапина М.Р. 4-е изд. - М.: Медицина, 1997. - 543 с.

2. Браунвальд Е., Иссельбахер К., Петерсдорф Р. Болезни плевры и средостения // Внутренние болезни. М.: Медицина, 1995. -С. 174-183.

3. Бычков М.Б. Опухолевые плевриты (дифференциальная диагностика и лечение) // РМЖ. 1999. - №10. - С. 458-461.

4. Бычков М.Б. Тактика лечения опухолевых плевритов. // Противоопухолевая химиотерапия. М.: Медицина, 1996. -С. 175-175.

5. Возный Э.К. Препараты платины это новые возможности эффективного лечения ракового плеврита/ Возный Э.К., Мещерякова Н.Г., Бяхов М.Ю. // Сб. тез. Юбилейной конф. 30-летия ин-та онкол. и радиол. Казахстана. - Алмата, -1990. - С.28-29.

6. Возный Э.К. Внутриплевральное введение платидиама (цисплатина) в лечение специфических плевритов при злокачественных новообразованиях/ Возный Э.К., Мещерякова Н.Г. //Вопросы онкологии. 1992. - Т. 38. - №10. - С. 1249-1253.

7. Галактионов В.Г Иммунология: учебник. М.: Изд-во МГУ, 1998. - 480 с.

8. Гельфонд М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии. // Практическая онкология. 2007. - №Т.8 - №4. - С. 204-210.

9. Гребенев А. Л. Пропедевтика внутренних болезней. М.: Медицина, 2010. - 656 с.

10. Давыдов М.И., Оразгельдыев K.P., Волков С.М, Киселевский М.В Адоптивная иммунотерапия опухолевых плевритов // Новое в онкологии: сборник научных трудов. М. - Выпуск 5, 2001. -С. 75-78.

11. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002. - 352 с.

12. Кашикова Х.Ш. Лекарственная терапия опухолевых плевритов // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: материалы научной конференции молодых ученых и специалистов. Караганда: 1987. - С. 123-124.

13. Кашикова Х.Ш. Лекарственная терапия опухолевых плевритов: дис. канд. мед. наук: 14.00.14. М., 1989.- 134 с.

14. Кашикова Х.Ш., Бычков М.Б., Павлова Е.Д., Чомаев М.И. Лечение опухолевых плевритов внутриплевральным введением больших доз тетрациклина. // Второй Республиканский съезд онкологов, рентгенологов Казахстана. Алма-Ата: 1988.-С. 125.

15. Киселевский М.В. Адоптивная иммунотерапия при злокачественных опухолях // Вестник РАМН. 2003. - №1. -С. 40-44.

16. Малаев С.Г. Опухолевые плевриты и метастатические опухоли легких. // Медицинская помощь. 2000. - №1. - С. 16-18.

17. Международная статическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10 пересмотр (МКБ-Х). Всемирная организация здравоохранения. Женева. 1995г. // mkbl0.ru URL: http://www.mkbl0.ru (дата обращения: 10.12.2010).

18. Мещерякова Н.Г. Платиновые цитостатики в лечении опухолевых плевритов: дис. . канд. мед. наук: 14.00.14. М., 1993. - 120 с.

19. Модель Л.М. Биология туберкулезных микобактерий и иммунология туберкулеза . М.: Медгиз, 1957. - 315 с.

20. Оразгельдыев К.Р. Внутриплевральная иммунотерапия опухолевых плевритов: дис. . канд. мед. наук: 14.00.14. М., 2001.- 126 с.

21. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) // Русский медицинский журнал. 1998. Т.6, №10. - С.621-627.

22. Рональд X. Голдфарб, Кеннет В. Брансон. Антиметастатическая терапия // Биологические методы лечения онкологических заболевания. М.: Медицина, 2002. - С. 878-887.

23. Сажин В.П., Коган Д.Л., Сажин И.В. Торакоскопическая диагностика и фотодинамическая терапия злокачественных плевритов // III международная конференция «Актуальные вопросы эндоскопической хирургии». Новомосковск, 2008.

24. Стивен А. Розенберг. Адоптивная иммунотерапия: клиническое применение // Биологические методы лечения онкологических заболевания. М.: Медицина, 2002. - С. 504-523.

25. Страдынь П.И. Опыт лечения онкологических больных неофосфорамидами./ Страдынь П.И., Цеплите Р.К // Клиническая медицина, 1958.-№12.-С. 135-137.

26. Сьюзен Л. Топей лиен. Адоптивная иммунотерапия: преклинические исследования // Биологические методы лечения онкологических заболевания. М.: Медицина, 2002. - С. 484-504.

27. Теппер П. А. Плевриты. Симптоматические экссудации и спонтанный пневмоторакс: (патофизиология, клиника, терапия). -М.: Медгиз, 1960.-272 с.

28. Тюляндин С.А., Переводчикова Н.И., Носов Д.А. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO). М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2009. - 112 с.

29. Фомина А.С., Курбатова Т.И. Клинико-морфологические сопоставления при плевритах различной этиологии // В сб. материалов 3-й межобл. конф. Л., 1967. - С. 265-271.

30. Цигелькин А.Я., Черницкий Г.И. Заболевания плевры. // Руководство по внутренним болезням, т. III. М.: Медгиз, 1962. -С. 610-674.

31. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И. Давыдов, Г.Л. Вышковский и др.; под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. М.: РЛС-2005, 2004,- 1536 с

32. Aarts F. Intracavitary radioimmunotherapy to treat solid tumors. / Aarts F., Bleichrodt R.P., Oyen W.J., Boerman O.C. // Cancer Biother Radiopharm. 2008. - Vol. 23. - P. 92-107.

33. Aelony Y. Thoracospie talc poudrage inmalignant pleural affusion: effective pleurodesis despite low pleural pH. /Aelony Y., King R.R., Boutin С.// Chest. 1998. - Vol.113. - N 4. - P. 1007-1012.

34. Astul P. Intrapleural recombinant IL-2 in passive immunotherapy for malignant affusion. / Astul P., Viallat J.R., Laurent J.C., Bradely M., Boutin C. //Chest. 1993 -Vol. 103- N 1.- P.209-213.

35. Balassoulis G. Efficacy and safety of erythromycin as sclerosing agent in patients with recurrent malignant pleural effusion. / Balassoulis G.,

36. Sichletidis L., Spyratos D., Chloros D., Zarogoulidis K., Kontakiotis T., Bagalas V., Porpodis K., Manika K., Patakas D. // Am J Clin Oncol. -2008.-Vol.3. P. 384-389.

37. Bastian H.J. Mitoxatronr-indused acute left heart failure after intrapleural administration./ Bastian H.J., Kahles H., Schiffmann O., Greek M., Helmke F.R., Golz N. // Herz. 1997. - Vol.22, N4. -P.217-220.

38. Bayly T.C. Tetracycline and quinacrine in the control of malignant pleural effusions./ Bayly T.C., Kisher D.L., Sybert A. // Cancer. 1978. -Vol. 41.-P. 188-192.

39. Bréchot J.M. Secondary tumoral pleurisy. / Bréchot J.M., Molina T., Jacoulet P. // Presse Med. 2002. - Mar 30; 31(12). - P. 556-561.

40. Chen H. Management of malignant pleural effusion. / Chen H., Brahmer J. // Curr. Oncol. Rep. 2008. - Vol. 10. - P. 287-293.

41. Colt H.G. The ideal pleurodesis agent: still searching after all these years./ Colt H.G., Davoudi M.// Lancet Oncology 2008. - Vol. 9. -P. 12-13.

42. Dillman R.O. Continuous interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells for advanced cancer./ Dillman R.O., Oldham R.K., Tauer K.W.,

43. Orr D.W., Barth N.M., Blumenschein G., Arnold J., Birch R., West W.H. // Journal of Clinical Oncology. 1991. - Vol. 9. - P. 12331240.

44. Duysinx B. Prognostic value of metabolic imaging in non-small cell lung cancers with neoplastic pleural effusion./ Duysinx B., Corhay J.L., Larock M.P., Nguyen D., Bury T., Hustinx R., Louis R.// Nucl.Med.Commun. 2008. - Nov. 29(11). - P.982-986.

45. Ebihara T. Lymphokine-activated suppressor (LAK) cells in patients with gastric carcinoma./ Ebihara T., Koyama S., Fukao K., Osuga T. // Cancer Immunol. Immunother. 1989. - N.28 - P.218-224.

46. Friedberg, JS. Photodynamic therapy for malignant pleural mesothelioma: the future of treatment? // Expert Review of Respiratory Medicine. 2011. - Feb;5(l).- P. 49-63.

47. Galie N. Hyperthermic intrapleural chemotherapy another modality for the treatment of malignant pleural neoplasia./ Galie N., Tabacu E. // Pneumologia. - 2008 - Oct-Dec;57(4) - P.246-247.

48. Greillier L. Specific emergencies in thoracic oncology: pleurisy, superior vena cava syndrome, and tracheobronchial obstruction./ Greillier L., Dutau H., Astoul P. // Rev.Pneumol.Clin. 2008. - Apr; 64(2)-P. 69-75.

49. Grimm A.E. Human lymphokine-activated killer (LAK) cells as a potentiol immunotherapeutic modality.// Biochim. Biophys.Acta. -1986. Dec.17-865. - P. 267-279.

50. Guo Y. A study of cytotoxicity of malignant pleural effusion lymphocytes and LAK cells against autologous tumor cells./ Guo Y., Xing Z. // Chin. Med. 1994. - Vol.107. - P.903-905.

51. Guo Y. The cytotoxicity of malignant pleural effusion lymphocytes and LAK cells against autologous tumor cells./ Guo Y., Xing Z. // Chung Hua Ho Ho Hu Hsi Tsa Chih. 1995. - Vol.18, N 2 - P.80-82, 127.

52. Hahn S.M. Photodynamic therapy for mesothelioma. / Hahn S.M., Smith R.P., Friedberg J// Current Treatment Options in Oncology. -2007,- Oct;2(5). N.5. - P.375-383.

53. Hausher F.H. Diagnosis and treatment of malignant pleural effusion./ Hausher F.H , Yarbo J.W. // Cancer Met Rev. 1987. - Vol. 6. - P.24-30.

54. Hoffman D.M. Adoptive cellular therapy./ Hoffman D.M., Gitlitz B.J., Belldegrun A., Figlin R.A. Adoptive cellular therapy.// Semin.Oncol. -2000. Apr;27(2). - P.221 -233.

55. Huang JS. Some immune functions of patients with carcinoma./ Huang JS, Liu WW, Fang DC. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 1994. -N16.-P. 415-418.

56. Janssen J. P. Safety of pleurodesis with talc poudrage in malignant pleural effusion: a prospective cohort study// Lancet. 2007. - May 5. -P. 1535-1539.

57. Kammula U.S. Cancer Immunotherapy: Is There Real Progress at Last?/ Kammula U.S. Marineóla Source F.M.// BioDrugs. 1999. -Vol. 11, N.4. - P. 249-260.

58. Kefford R.F. Intracavitary adriamycin, nitrogen mustard and tetracycline in the control of malignant effusions./ Kefford R.F., Woods R.L., Fox R. // Med. J. Austral 1980. - P. 447-449.

59. Kimura H. Cytotoxic activity of various LAK cells against autologous lung cancer, K-562 and Daudi cells/ Kimura H., Yamaguchi Y. // Jpn. J. Clin.Oncol. 1989. -N.19. - P.222-228.

60. Kobari M. Effect of intraportal adoptive immunotherapy on liver metastases after resection of pancreatic cancer. / Kobari M., Egawa S., Shibuya K., Sunamura M., Saitoh K., Matsuno S. // Br. J. Surg. 2000. -Jan; 87(1)-P. 43-48.

61. Komatsu F. Cell-Cell Adhesion-Independent Killing Due to Lymphokine-Activated Killer Cells Against Glioblastoma Cell Lines./ Komatsu F., Masuda T. // Oncology Research. 2003. - Vol. 12, N 9. -P. 371-381.

62. Krismann M. Pleural reaction pattern after talc pleurodesis. / Krismann M., Pieper K., Muller K.M. // Pathologe. 1998. - Vol.19. - P.214-220.

63. Leff A. Pleural effusion from malignancy. / Leff A., Hopewell P., Costello J. // Ann. In.t Med. 1978. - Vol. 88. - P. 532-537.

64. Liu X. Treatment of 121 patients with malignant effusion due to advanced lung cancer by intrapleural transfer of autologus or allogenic LAK cells combined with RIL-2./ Liu X., Li D., Zhang C. // Mccl. Sci. J. 1993.-Vol. 8,- P. 186-199.

65. Marom E.M. Malignant pleural effusion: treatment with small-borne-catheter thoracostomy and talc pleurodesis. /Marom E.M., Patz E.F., Erasmus J.J., McAdams H.P., Goodman P.C., Herndon J.E.// Radiology 1999.-Vol.210, N 1. - P.277-281.

66. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 2-2012. // nccn.org URL: http://www.nccn.org/professionals/physiciangls/fguidelines.asp (дата обращения: 24.12.2011).

67. Nguyen N.C. F-18 FDG PET/CT characterization of talc pleurodesis-induced pleural changes over time: a retrospective study. / Nguyen N.C., Tran I., Hueser C.N., Oliver D., Farghaly H.R., Osman M.M. // Clin. Nucl. Med. 2009. - Dec; 34(12). - P. 886-890.

68. Noppen M. A prospective, randomised study comparing the efficacy of Talc slurry and bleomycin in treatment of malignant pleural effusion./ Noppen M., Degreve J., Mignolet M., Vincken W. // Acta Clin.Belg. -1997. Vol.52, N 5. - P.258-262.

69. Ogino A. Intrapleural chemotherapy current status and problems in Japan./ Ogino A., Shinkai T.// Gan To Kagaku Ryoho. - 2008. - Jun; 35(6).-P. 896-899.

70. Ostanin A.A. IL-2-Activated Killer Cells and Native Cytokines in Treatment of Patients with Advanced Cancer./ Ostanin A.A., Chernykh H.R., Leplina O.Y., Shevela E.Y., Niconov S.D., Kozlov V.A.// Russ. J. Immunol. 1997. - Dec; 2(3-4). - P. 167-176.

71. Pass H.I. Use of photodynamic therapy for the management of pleural malignancies. / Pass H.I., Donington J.S. // Semin. Surg. Oncol. 1995. -N.11(5)-P. 360-367.

72. Sato T. Locoregional immuno(bio)therapy for liver metastases.// Semin Oncol. 2002, - Apr; 29 (2), - P. 160-167.

73. Schwarz R.E. Enhanced antimetastatic activity of lymphokine-activated killer cells purified and expanded by their adherence to plastic. / Schwarz R.E., Vujanovic N.L., Hiserodt J.C. // Cancer research 1989. -N.49.-P. 1441-1446.

74. Sun Hui-Chuan. Preventive treatments for recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma A literature review of randomized control trials./ Sun Hui-Chuan, Tang Zhao-You// World Journal of Gastroenterology. - 2003. - N.9. - P.635-640.

75. Teichmann J.V. Susceptibility of human leukemia to allogeneic and autologous lymphokine-activated killer cell activity: analysis of 252 samples. / Teichmann J.V., Ludwig W.D., Thiel E. // Nat. Immun. -1992. -N. 11(3).-P. 117- 132.

76. Thompson R.L. Pleurodesis with iodized talc for malignant effusion using pigtail catheter./ Thompson R.L., Yau J.C., Donnelly R.J., Gowan D.J., Matzinger F.R. // Ann. Pharmacother. 1998. - Vol.32, N.7-8. -P. 739-742.

77. Toh U. Characterization of IL-2-activated TILs and their use in intrapericardial immunotherapy in malignant pericardial effusion./ Toh U., Fujii T., Seki N., Niiya F., Shirouzu K., Yamana H. // The Lancet Oncology. 2008. - Vol. 9. - P. 912-913.

78. Une Y. Adopted immunochemotherapy using IL-2 and spleen LAK cell-randomized study./ Une Y., Kawata A., Uchino J. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1991.-N. 92. - P. 1330-1333.

79. Viallat J.R. Malignant pleural effusions: recourse to early use of talc./ Viallat J.R., Boutin C. // Rev. Med. Interne. 1998. - Vol 19, N.l 1. -P.811-819.

80. Villat J.R. Intrapleural immunotherapy with escalating doses of IL-2 in metastatic pleural effusion./ Villat J.R., Boutin C., Rey F., Austul P.,

81. Farisse P., Brandely M. // Cancer. 1993. - Vol.71, N12f- P.4067-4071.

82. Vollenweider Iren. Development of four donor-specific phenotypes in human long-term lymphokine-activated killer cell cultures./ Vollenweider Iren, Moser René, Groscurth Peter. // Cancer Immunology, Immunotherapy. 1994. - Vol. 39, N. 5. - P. 305-312.