Химиотерапия на аутоплевральной жидкости в лечении больных раком легкого с опухолевым плевритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Лейман, Игорь Александрович

• Лейман, Игорь Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лейман, Игорь Александрович

ВВЕДЕНИЕ 4.

ГЛАВА 1.

Современные подходы к лечению больных раком легкого обзор литературы) 10.

ГЛАВА 2.

Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения 43.

2.1 .Характеристика клинического материала 43.

2.2. Методы исследования

2.3. Методика и схема химиотерапии на аутоплевральной жидкости 60.

ГЛАВА 3.

Результаты лечения больных раком легкого с опухолевым плевритом 65. 3.1 Непосредственные результаты химиотерапии на аутоплевральной жидкости 65. 3.2. Осложнения и побочные эффекты химиотерапии на аутоплевральной жидкости 75. 3.3 Ближайшие результаты лечения больных раком легкого с опухолевым плевритом 85.

ГЛАВА 4.

Биохимические^ исследования 96.

ГЛАВА 5.

Динамика иммунного статуса больных раком легкого, подвергавшихся химиотерапии на аутологичной плевральной жидкости 102.

ГЛАВА 6.

Характер и направленность адаптационных реакций под влиянием химиотерапии на аутоплевральной жидкости 109.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиотерапия на аутоплевральной жидкости в лечении больных раком легкого с опухолевым плевритом»

Рак легкого занимает ведущее место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России, составляя по данным на 2000 год 14,1% или 43,48 на 100000 человек в год. При этом для мужской части населения данный показатель равняется 24,5% или 64,18 на 100000. Каждая третья злокачественная опухоль, диагностируемая у мужчин, локализуется в органах дыхания (Старинский В. В., 2002). В структуре смертности от онкологической патологии умершие от рака легкого также занимают первое место, составляя 21% (Чиссов В. И., 1999). Более чем в 33,6% случаев диагноз рака легкого впервые ставится уже в 4 стадии заболевания (Аксель Е. М., 2003). Одним из критериев запущенности является наличие специфического выпота в плевральную полость. По данным литературы, опухолевый плеврит осложняет течение рака легкого в 24-50% (Бычков М. Б., 1998), составляя 7-24,5 на 100000 населения в год (Малаев С. Г., 2000; Sahn S. А., 1998). Медиана выживаемости при наличии экссудата равна 4 месяцам (Dobashi К., 1992).

Накопление жидкости в плевральной полости приводит к сдавлению легкого, смещению органов средостения в противоположную сторону и в результате к дыхательной и сердечной недостаточности (Малаев С. Г., 2000). Ведение таких пациентов представляет собой значительные трудности. У больных раком легкого со злокачественным плевритом радикальное лечение невозможно. Лишь небольшое число больных с выпотом, развившимся по причинам, не связанным с инвазией опухоли в плевру, могут быть с успехом оперированы (Акопов A. JL, 2001). Лучевое воздействие этой категории пациентов также нельзя провести по причине наличия жидкости в плевральной полости.

Традиционное лечение таких больных заключается в эвакуации экссудата, внутриплевральном или системном введении лекарственных веществ-с целью прекратить накопление жидкости (Малаев С. Г., 2000). Чаще, чем другие типы рака легкого, диссеминацию по плевре дает аденокарциыома (Акопов А. Л., 2001), которая относится к химиорезистентным опухолям. Эффективность традиционной системной- химиотерапии при злокачественном плевральном выпоте, связанном с немелкоклеточным раком легкого, не превышает 25-35%, причем ремиссии обычно носят кратковременный характер (Fujita A. et al., 1997; Naito Т. et al., 1997). Нередко опухолевые плевриты развиваются у ослабленных пациентов, у которых, учитывая высокую токсичность противоопухолевых препаратов, проведение химиотерапии становится затруднительным. Местное I введение цитостатиков в плевральную полость в какой-то мере снижает их токсическое действие, однако также не позволяет достичь стойкой ремиссии (Tohda Y. et al., 1999). Интраплеврально вводятся такие- химиопрепараты, как тиофосфамид, блеомицетин, 5-фторурацил, цисплатин и другие (Малаев С. Г., 2000). Ликвидацию выпота, кроме экссудата в осумкованных полостях, не требующего удаления, удается достичь в 35-40% (Бычков М. Б., 1998). В свою очередь^ частые плевральные пункции вызывают значительную потерю жидкости, белков [соотношение белка экссудата к содержанию его а плазме крови больше 0,5 (Assi Z. et al., 1998), т. е. с 1 литром экссудата теряется более 30 грамм белка], микроэлементов. Это приводит к ухудшению и без того ослабленного статуса и истощению больных (Акопов А. Л. 2001).

В 1980 г.- КХ С. Сидоренко была разработана и внедрена в практику оригинальная методика введения химиопрепаратов на ау-токрови, которая позволяет вводить высокие дозы цитостатиков без увеличения частоты и выраженности токсических реакций, и эффективна практически при всех локализациях. С этого времени в Ростовском научно — исследовательском онкологическом институте успешно и широко применяются различные методики химиотерапии на аутобиологических жидкостях (аутогемохимиотерапия, ау-толимфохимиотерапжя, аутоплазмохимиотерапия), показывая высокую противоопухолевую активность при снижении частоты и выраженности побочных явлений, уменьшение иммунодепрессии и даже некоторый иммуностимулирующий эффект, увеличение безрецидивного периода и длительности жизни больных. (Сидоренко Ю. С., 1980, 1999, 2002, 2003).

Учитывая: все вышеизложенное и расценивая аутоплевраль-ную жидкость как одну из биологических сред организма, содержащую сывороточный альбумин, нам представляется перспектив1 ным ее использование у больных с опухолевыми плевритами при раке легкого как среды для растворения химиопрепаратов при проведении системной и внутриплевральной химиотерапии. Это позволит провести у больного химиотерапию на аутобиологической среде, при этом возвращая в организм белок и микроэлементы, которые он вынужденно теряет при эвакуации экссудата из плевральной полости. После ликвидации выпота вторым этапом лечения планируется лучевая терапия.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком легкого с опухолевыми плевритами путем проведения химиотерапии на аутоплевральной жидкости.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. разработать^ метод химиотерапии на аутоплевральной жидкости;

2. изучить побочные проявления и., осложнения химиотерапии на аутоплевральной жидкости в сравнении с традиционным способом введения химнопренаратов^

3. изучить непосредственные и ближайшие результаты применения метода;

4. изучить возможность применения лучевого- воздействия после ликвидации плеврального выпота;

5. изучить изменения иммунологических показателей крови больных раком легкого в ходе, лечения;

6. изучить изменение характера- адаптационных реакций; у больных раком легкого с опухолевым плевритом в процессе: лечения.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• разработан и. применен в клинике Ростовского научно-исследовательского института способ лечения? больных раком легкого с опухолевыми плевритами, включающий системную химиотерапию на аутоплевральной жидкости в сочетании с внутриплевральнымх введением химиопрепаратов, растворенных на аутоплевральной жидкости (решение о выдаче патента РФ на изобретение: № 2004125430/14(027365) от 23.09.2005 года).

• оценена воздействие; предполагаемого способа химиотерапии на аутоплевральной жидкости на показатели иммунного статуса больных, статистически достоверно доказано отсутствие иммунодепрессии.

• описан характер и, динамика адаптационных реакций: в процессе химиотерапии на аутоплевральной жидкости, показано, что по мере проведения лечения в динамике процент реакции стресса неуклонно уменьшается, а процент антистрес-сорных реакций увеличивается.

• исследовано качество жизни больных раком легкого с опухолевым плевритамг прошедших химиотерапию на аутоп-левральной жидкости, используя шкалу Карновского и шкалу ВОЗ достоверна доказано улучшение качества жизни пациентов.

• описаны характер и выраженность побочных реакций при химиотерапии на аутоплевральной жидкости, доказано уменьшение токсических проявлений цитостатиков при указанном способе введения.

Практическая значимость работы

Внедрение данного метода позволяет улучшить непосредственные и ближайшие реаультаты лечения больных раком легкого с опухолевым плевритом, снизить побочное токсическое влияние химиопрепаратов на организм, требующее дополнительного лечения, улучшить качество жизни больных раком легкого с опухолевыми плевритами^ уменьшить дыхательные и сердечно-сосудистые расстройства, обусловленные наличием экссудата.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение химиотерапии на аутоплевральной жидкости для лечения больных раком легкого с опухолевыми плевритами.

Основное положение, выносимое на защиту

Химиотерапии на аутоплевральной жидкости является высокоэффективным и малотоксичным способом лечения больных раком легкого с опухолевым плевритом.

Внедрение результатов работы

Способ химиотерапии на аутоплевральной жидкости внедрен и применяется в торакальном отделении,- отделении химиотерапии клиники Ростовского научно-исследовательского института.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 16 марта 2006 года на заседании Ученого совета Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ, получено решение о выдаче патента РФ на изобретение № 2004125430/14(027365) от 23.09.2005 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит иа введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и методов лечения, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка используемой литературы, который представлен 132 отечественными источниками и 90 зарубежными. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Лейман, Игорь Александрович

выводы

1. Применение разработанного способа введения химиопрепаратов на аутоплевральной жидкости статистически достоверно (р<0,05) увеличивает процент ремиссии накопления экссудата и регрессии первичного опухолевого очага по сравнению с контрольной группой (96,7±3,2% и 60±8,9% против 36,7±8,7% и 16,7±6,8% соответственно).

2. Использование разработанного способа введения химиопрепаратов достоверно снижает количество и степень выраженности побочного действия цитостатиков (лейкопения II — III степени и диспептические явления III степени в основной группе не отмечены против 36,7±8,7% и 33,3±8,5% соответственно в контроле).

3. Результаты иммунологических исследований констатировали отсутствие иммунодепрессивного воздействия химиопрепаратов, вводимых на аутоплевральной жидкости. У больных основной группы по сравнению с контрольной отмечается статистически достоверно более высокий процентный и абсолютный уровень лимфоцитов (28,6±8,2% и 1,38 х107л против 19,5±7,2% и 0,83 х107л в контроле), абсолютное содержание Т-лимфоцитов. (0,64 х107л и 0,42 х107л), в том числе цито-токсических (CD8+) (0,35 х107л против 0,24 х107л), В-лимфоцитов (0,2 х109/л и 0,14 х 105/л), а также функционально активных в РБТЛ Т- и В-клеток (р<0,05).

4. По мере проведения химиотерапии на аутоплевральной жидкости в динамике процент реакции стресса неуклонно уменьшается (с 43Д±9% до 3,3±3,2%), а процент антистрессорных реакций увеличивается (с 56,7±9% до 98,7±3,2%). Число элементов напряженности в этой группе больных существенно меньше (уменьшение со 190 до 133), что свидетельствует о переходе реакций на более высокие^ благоприятные для организма уровни реактивности.

5. Применение химиотерапии на аутоплевральной жидкости позволило провести 43,3±9% больным лучевую терапию на первичный очаг и у 23,3±7,7% на метастазы в плевру, в то время как в контрольной лучевое лечение было проведено лишь 6,7±4,5% пациентам (р<0,05).

6. Проведение в основной группе химиотерапии на аутоплевральной жидкости достоверно увеличивает среднюю продолжительность жизни больных почти в 2 раза (7,0±2,2 месяца против 4,0±1,3 месяцев в контроле), повышает качество жизни этих пациентов (р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ I

Первичный рак легкого является частой причиной возникновения плеврального выпота. По данным литературы, опухолевый плеврит осложняет течение рака легкого в 24-50% (Бычков М. Б., 1998, 2001), составляя 7-24,5 на 100000 населения в год (Малаев С. Г., 2000; Sahn S. А., 1998). Известно, что частота развития экссудации или транссудации в плевральную полость при всех видах злокачественных опухолей составляет около 70 случаев на 100 000 населения в год^ от 10 до 35% из них связаны с раком легкого (Акопов A.JL, 2001; Sahn S.A., 1998). История учения о плевритах имеет многовековую давность. В течение столетий велось изучение этиологии, патогенеза плевритов и наиболее целесообразных методов их лечения. Недостаточная эффективность лечения (полные ремиссии удается достичь в 35 - 40% (Оразгельдыев К.Р., 2001)) и нередкое развитие опухолевых плевритов у химиорезистентных и ослабленных больных, у которых невозможно применить традиционные методы лечения, заставляют искать новые подходы к лечению данной патологии. Наиболее частой причиной выпота является метастазирование в плевру и лимфатические узлы средостения. Плевральный выпот при опухолях имеет сложное происхождение: накопление жидкости обусловлено увеличением проницаемости капилляров вследствии их воспаления или разрыва эндотелия, а также ухудшением лимфатического дренажа из-за обструкции лимфатических путей опухолью и прорастания опухоли в плевру. Накоплению выпота могут способствовать нарушение питания и снижение содержания белка в сыворотке крови (Left A., Hopewell Р.С., Costello J., 1978^ Sahn S.A., 1985; Hausher F.H., Yarbo J.W., 1987). Накопление жидкости в плевральной полости приводит к сдавле-нию легкого, смещению средостения и в результате к дыхательной и сердечной недостаточности (Абдурасулов Д.М., 1985; Малаев С.Г., 2000). Часто плеврит, являясь единственным проявлением опухолевого процесса, может быть причиной смерти больного. (Бычков М.Б., 2001). У подавляющего большинства больных раком легкого и злокачественным выпотом радикальное лечение невозможно. В литературе встречаются лишь единичные наблюдения успешного хирургического лечения таких пациентов. (Yokoi К., Miyazawa N., 1996). Поэтому эффективная паллиативная терапия опухолевых плевритов является важным аспектом лечения больных с распространенным злокачественным процессом. Пункции плевральной полости, как правило, являются лишь временным средством купирования симптомов плеврального выпота. Постоянная элиминация из организма вместе с плевральным экссудатом большого количества белка, электролитов, иммунокомпетентных клеток, наблюдающаяся при повторных пункциях или дренировании плевральной полости, приводит к ухудшению и без того ослабленного статуса и истощению больных.

В 1980 г. Ю. С. Сидоренко была разработана и внедрена в практику оригинальная методика введения химиопрепаратов на ау-токрови, которая позволяет вводить высокие дозы цитостатиков без увеличения частоты и выраженности токсических реакций, и эффективна практически при всех локализациях. С этого времени в Ростовском научно — исследовательском онкологическом институте успешно и широко применяются различные методики химиотерапии на аутобиологических жидкостях (аутогемохимиотерапия, ау-толимфохимиотерапия, аутоплазмохимиотерапия), показывающие высокую противоопухолевую активность при снижении частоты и выраженности побочных явлений, уменьшение иммунодепрессии и даже некоторый иммуностимулирующий эффект, увеличение безрецидивного периода и длительности жизни больных (Сидоренко

Ю. С., 1980, 1999). Мы расцениваем аутоплевральную жидкость как одну из биологических сред организма, содержащую сывороточный альбумин, и нам представляется перспективным ее использование у больных с опухолевыми плевритами при раке легкого для растворения химиопрепаратов при проведении системной и внутриплевральной химиотерапии. Это позволяет провести у больного химиотерапию-нааутобиологической среде, при этом, с одной стороны, повышая эффективность лечения и уменьшая ее токсические проявления, а, с другой стороны, возвращая в организм белок, чикооэлементы. которые пациент вынужденно теряет при эвакуации экссудата из плевральной полости.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком легкого с опухолевыми плевритами путем химиотерапии на аутоплевральной жидкости.

Клинический материал для настоящего исследования представлен 60 больными раком легкого с опухолевым плевритом, которые находились на лечении в отделении торакальной хирургии Ростовского научно-исследовательского института с 2003 по 2005 годы.

В зависимости от использования метода химиотерапии все больные были разделены на 2 группы. В основной группе (30 человек) пациенты подвергались системной химиотерапии на аутоплевральной жидкости в сочетании с внутриплевральным введением химиопрепаратов, растворенных на аутоплевральной жидкости. Контрольная группа - 30 больных, для лечения которых применялся традиционный способ системного и внутриплеврального введения химиопрепаратов.

Возраст больных находился в диапазоне от 36 до 76 лет. В большинстве случаев заболевание выявлялось у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет (38 человек), что составило 63,3±8,7%. При этом наибольшее число больных входило в возрастные группы 50

59 и 60-69 летг что в процентном отношении соответствовало 33,3±8,6% и 30±8,3% соответственно.

Заболевание было зарегистрировано у 35 мужчин (58±6,3%) и 25 женщин (42±6,3%), при этом выявленное распространение соответствует литературным сведениям.

Распределение больных по полу и возрасту было следующим: в основную группу вошли 20 мужчин в возрасте от 36 до 76 лет, средний возраст составил 56 лет, женщин — 10 человек, возраст колебался от 44 до 67 лет, средний возраст составил 59 лет. Контрольную группу составили 15 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет, и 15 женщин в-возрасте от 45 до 68 лет, средний возраст мужчин составил 55 лет, женщин — 60 лет.

Распределение пациентов по клинико-анатомической форме процесса: среди мужчин основной группы центральный рак легкого выявлен у 15 (75±7,9%), периферический — у 5 больных (25±7,9%); в контрольной группе у 10 (66,7±8,6%) и 5 (33,3±8,6%) соответственно. Среди женщин центральный рак был у 6 (60±8,9%) в основной группе и 9 (60±8,9%) в контрольной, периферический — у 4 (40±8,9%) в основной и 6 (60±8,9%) в контрольной группе.

При оценке распространенности злокачественного процесса мы руководствовались клинической классификацией рака легкого по стадиям и по системе TNM, разработанной специальным комитетом противоракового союза (5-е издание, 1997), согласно которой в основной группе распределение мужчин по стадиям опухолевого процесса было следующим: IIIB стадия - 8 человек (40%), IV - 12 больных (60±8,9%); в контрольной группе соответственно: IIIB — 5 (33,3±8,6%), IV - 10 человек (66,7±8,6%). Среди женщин в основной группе на долю IIIB стадии пришлось 5 пациентов (50±9,1%), на IV - тоже 5 (50±9,1%); в контрольной группе: IIIB - 6 (40±8,9%), IV - 9 больных (60±8,9%).

Верификацил процесса имела место во всех случаях: плоскоклеточный рак обнаружен у 21,7±5,3% человек, железистый — у 43,3±6,3%, мелкоклеточный рак наблюдался у 18,3±4,9% больных, у 16,7±4,8% пациентов была получена верификация карцинома без уточнения гистотипа.

Таким образом, состав исследуемых групп больных раком легкого с опухолевым плевритом по возрасту, полу, стадии, гистологическому строению опухолей, локализации первичного очага репрезентативен и статистически сопоставим (р<0,05).

При поступлении больных в клинику заболевание во всех случаях было ярко манифестировано, что связано как с наличием самой опухоли, так и с проявлениями экссудативного плеврита, усугубляющего состояние больных. Так, одышка отмечена у 100% больных, кашель — у 100%, кровохарканье - у 16±4,7%, боль в грудной клетке - у 63±6,2%, гипертермия — у 26±5,6%. Слабость, недомогание, быстрая утомляемость наблюдались у 100% пациентов.

Среди сопутствующей патологии чаще всего наблюдались хронический бронхит и сердечно-сосудистая патология, которые встречались более чем у половины больных. Кроме этого встречались следующие заболевания: хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, хронический остеомиелит, сахарный диабет I и II типа.

При оценке непосредственных результатов лечения мы использовали объективные и субъективные критерии.

Субъективные критерии оценки непосредственных результатов лечения основывались на изменении клинической картины рака легкого с опухолевым плевритом, которые отмечались самими больными: уменьшение или исчезновение одышки, кашля, кровохарканья, болевого синдрома и т.д.

Объективную оценку эффективности лечения проводили по двум направлениям:

1. Степень накопления экссудата в плевральной полости:

2. Оценку эффективности химиотерапии относительно первичного опухолевого процесса проводили согласно критериям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения (Гарин A.M., Трапезников Н.Н., 19.78;Т1ереводчикова Н.И., 1996).

Для оценки эффективности лечения мы использовали как объективные, так и субъективные критерии.

На момент начала лечения у пациентов имелись жалобы, включающие не один, а несколько субъективных симптомов. Клинические наблюдения в процессе лечения подтвердили статистически достоверный положительный эффект проводимой терапии (р<0,05). На фоне лечения у 100% больных основной группы отмечалось значительное уменьшение выраженности клинической симптоматики: уменьшение одышки у 30 (100%) из 30 больных, снижение интенсивности болей у 18 (100 %) из 18 пациентов, из них исчезновение болевого синдрома было у 93,3±4,5%, уменьшение кашля у 30 (100 %) из 30. больных, из них практически полное исчезновение кашля у 90±5,4%. В контрольной группе у 43,3±9% пациентов про-грессирование основного процесса на фоне проводимого лечения сопровождалось нарастанием клинической симптоматики, усилением одышки, оставался мучительный приступообразный кашель, усиливалась слабость, общее недомогание, что связано как с про-грессированием заболевания, так и с токсичностью проводимой системной полихимиотерапией.

На момент начала лечения у пациентов основной группы одышка и кашель являлись наиболее частыми клиническими симптомами и присутствовали у 100% пациентов до лечения, в то время как после лечения практически не встречались у больных основной группы.

Ремиссия относительно накопления экссудата достигнута в основной группе у 96,7±3,2%, в то время как в контрольной — только у 36,7±8,7%, прогрессирование было у 3,3% в основной группе и у 63,3±8,7% в контроле. Частичная регрессия первичного опухолевого процесса отмечалась у 60±8,9% больных основной группы, стабилизация — у 40±8,9%, прогрессирования не отмечено на фоне лечения ни у одного больного, получавшего химиопрепараты на аутоплевральной жидкости. При этом в контрольной группе у 43,3±9% больных констатировано прогрессирование процесса, частичная регрессия — лишь у 16,7±6,8% пациентов, стабилизация — у 40±8,9%.

Результаты лечения, как и следовало ожидать, были лучше у больных с мелкоклеточным и плоскоклеточным раком легкого, это было правомочно как для основной, так и для контрольной группы больных. Однако у больных с железистым раком легкого (адено-карцинома), получавшим химиотерапию на аутоплевральной жидкости, результаты лечения были значительно лучше контрольной группы. Мы это объясняем тем, что комплекс химиопрепарат — белок, образующийся: при инкубации плевральной жидкости и хими-опрепарата, обладает большей эффективностью и в отношении такой относительно малочувствительной к химиотерапии опухоли, какой является аденокарцинома легкого. А ведь именно при этой гистологической картине чаще всего возникает опухолевый экссу-дативный плеврит.

В качестве инструментов для оценки качества жизни больных мы использовали 5-бальную систему ВОЗ и шкалу Карновского. Большая часть пациентов как основной, так и контрольной групп на момент начала лечения преимущественно соответствовали 3—2 балам по шкале ВОЗ и 70 — 60% по шкале Карновского. На момент окончания лечения и через 2 недели после лечения состояние большинства больных основной группы соответствовало 1 баллу по шкале ВОЗ (56,7±9% и 70±8,3%), в то время как среди пациентов, получающих химиотерапию по стандартной методике, это составляло 20±7,3% и 13,3±6,1% соответственно. Разница статистически достоверна (р<0Д)5).

Категория больных, чье состояние было расценено как соответствующее 3 баллам по шкале ВОЗ, изначально составляла в основной и контрольной группе 13,3±6,1% и 16,7±6,8% соответственно. Это были наиболее тяжелые пациенты, тяжесть которых можно было объяснить как наличием самого заболевания, так и многократными предшествующими пункциями, которые выполнялись в условиях районных, городских больниц, противотуберкулезных диспансеров, сопровождающимися значительной потерей белка. Опухолевая интоксикация приводила к нарушению и потере аппетита, что вело к явно недостаточному, неадекватному потере поступлению питательных веществ в организм, а «мобилизация» поступивших все-таки в организм в первую очередь на нужды самой раковой опухоли вела в истощению, кахексии таких больных. Введение химиопрепаратов на аутоплевральной жидкости позволяло не только возвращать белок, микроэлементы обратно в организм, но и оказывало более мощный противоопухолевый эффект, вело к скорейшему прекращению накопления экссудата и к регрессии или стабилизации первичного опухолевого процесса на фоне, что немаловажно, уменьшения побочных проявлений цитостатиков. Все вышеперечисленное не могло не отразиться на изменении качества жизни таких больных. Действительно, к моменту окончанию лечения лишь 3,3% в основной группе продолжали соответствовать по тяжести состояния 3 баллам, что значительно отличалось от показателей в контрольной группе: 23,3±7,7% после лечения и 40,0±8,9% через 2 недели после лечения. Это объясняется тем, что традиционный способ введения: химиопреларатов, применявшийся у больных в контрольной группе, не только не прекращал потерю белка с плевральными пункциями, но и на фоне значительно меньшей эффективности (заболевание нередко продолжало прогрессировать, что сопровождалось как увеличением темпов накопления жидкости ъ плевральной полости, так и усилением опухолевой интоксикации, нарастанием клинической и рентгенологической симптоматики) выраженными побочными проявлениями вводимых химиопрепаратов (цисплатин^ доксорубицин, циклофосфан, блеомицетин). Определение функциональной активности по шкале Карновского лишь подтверждает изложенное выше. Если сравнить показатели, соответствующие 80% функциональной активности до и через 2 недели после лечения, то в основной группе это будет 10±5,4% и 70±8,3%, а в контрольной 6,7±4,5% и 13,3±6,1% соответственно. При этом для шестидесятипроцентной функциональной активности это будет 10±5,4% и 3,3±3,2% и 10±5,4% и 23,3±7,7% соответственно. Не лучшие результаты можно видеть и в группе больных, чья функциональная активность оценивалась в 50% по шкале Карновского: 3,3±3,2% и 0% в основной группе против 6,7±4,5% и 16,7±6,8% в контрольной. Таким образом, химиотерапия на аутоплевральной жидкости статистически значимо в сравнении с традиционным способом введения химиопрепаратов улучшает качество больных раком легкого с опухолевым плевритом.

При бактериологическом исследовании плевральной жидкости у всех больных посев роста не давал, бактериологический анализ из плевральной полости до и после лечения не выявил факта ее инфицирования в процессе проводимых манипуляций.

Статистически достоверного различия между содержанием белка в плевральной жидкости и в сыворотке крови перед проведением химиотерапии в. обеих группах не было (р>0,05). При этом процентное содержание альбуминов в плевральной жидкости было в среднем 56,8±9% от общего белка. Так, процентное содержание альбуминов в плевральной жидкости в основной группе было в среднем 55,2±9% от общего белка экссудата, а в контрольной группе - 58,4±9%. В сыворотке крови альбумины в среднем составляли 50,2±9% от общего белка плазмы в основной группе и 52±9% в контроле.

При сравнительном анализе выявлено, что содержание белка сыворотки крови в процессе лечения на аутоплевральной жидкости увеличивалось^ в среднем на 7,4% от исходного. При этом в контрольной группе больных выявлена отрицательная динамика уровня содержания белка сыворотки крови в процессе лечения, который снижался в среднем более чем на 13%, а у трех больных (10±5,4%) снижение содержания белка сыворотки крови сочеталось с развитием отечности нижних конечностей, что было расценено как безбелковые оттеки и потребовало в качестве коррекции переливания свежезамороженной плазмы и белковых препаратов (альбумин). Таким образом^ химиотерапия на аутоплевральной жидкости способствует сохранению собственных белков организма, что неизменно является одним из факторов, улучшающих общее состояние больных и качество их жизни. Сравнительный анализ щелочной фосфатазы в плевральной жидкости и сыворотке крови показал, что у тех больных, у которых концентрация щелочной фосфатазы экссудата значительно превышала концентрацию ее в сыворотке крови, получены менее благоприятные результаты, несмотря на проводимое лечение.

С целью оценки факторов общего иммунитета у больных раком легкого осуществляли исследование периферической крови, взятой как до начала лечения, так и через 7-14 дней после окончания химиотерапии. После применения химиотерапии на стандартных растворителях у больных контрольной группы и введения химиопрепаратов на аутологичной плевральной жидкости у больных основной группы, были получены неодинаковые изменения иммунологических показателей. Так, проведение химиотерапии с традиционным способом введения химиопрепаратов вызвало у больных статистически достоверное снижение всех абсолютных параметров иммунного статуса по сравнению с исходными; кроме того, у них отмечено снижение некоторых показателей, вычисленных в относительных значениях, а именно, процентного уровня лимфоцитов (с 28,3±1,33 до 19,5±1,49%) и митогенного ответа В-клеток в РБТЛ на ЛПС (с 35,5±1Д6 до 30,9±1,24%).

При этом у больных основной группы наблюдались статистически значимое снижение уровня лейкоцитов с (6,62±0,35) до (4,86±0,4)х109/л и абсолютного количества Т-лимфоцитов, отвечающих на КонА (с (0,36±0,02) до (0,28±0,03)х109/л, который, тем не менее, остается более высоким, чем у пациентов контрольной группы.

Большинство исследованных показателей клеточного иммунитета у больных, основной группы не изменялись, хотя продолжали оставаться на низком уровне, что, по-видимому, обусловлено тяжестью данного контингента больных.

В ходе исследования неспецифических адаптационных реакций выявлено, что по мере проведения химиотерапии на аутоплевральной жидкости в динамике - в середине курса лечения, при его окончании и через 2 недели после завершения химиотерапии процент реакции стресса неуклонно уменьшается (с 43,3±9% до J

3,3±3,2%), а процент антистрессорных реакций увеличивается (с 56,7±9% до 96,7±3,2%).

Число элементов напряженности в этой группе больных существенно меньше (уменьшение со 190 до 133), что говорит о переходе реакций на более высокие, благоприятные для организма уровни реактивности. В контрольной же группе с традиционным способом введения химиопрепаратов, процент стресса, напротив, постепенно нарастал и достиг максимума через 2 недели после завершения химиотерапии (с 33,3±8,5% исходно до 66,7±8,5%). Процент антистрессорных реакций соответственно снижался (с 66,7±8,5% до 33,3±8,5%). Увеличивается и число элементов напряженности (со 180 исходно до 211 единиц после лечения и 205 через 2 недели после завершения химиотерапии).

Химиотерапия на аутоплевральной жидкости значительно лучше переносилась больными, чем традиционная полихимиотерапия за счет уменьшения токсических проявлений цитостатиков. Как известно, проведение химиотерапии сопряжено токсическими проявлениями цитостатиков, что зачастую является причиной прекращения химиотерапии. Ни у одного из 30 больных основной группы лейкоциты не снижались ниже 3 х109/л, в то время как в контрольной группе лейкопения II степени констатирована у 26,7±8% пациентов, а трем больным (10±5,4%) из-за стойкой лейкопении III степени химиотерапия была прекращена. Наиболее распространенным осложнением был диспептический синдром, который присутствовал практически у всех пациентов, как основной, так и контрольной группы, но степень выраженности была различной: диспепти-ческие явления: IU степени не отмечены в основной группе против 33,3±8,5% в контрольной.

Важным критерием оценки эффективности метода лечения служит выживаемость больных. Средняя продолжительность жизни пациентов основной, группы, составила 7,0±2,2 месяца, в то время как в контрольной - 4,0±1,3 месяца. Семь из 30 (23,3±7,7%) больных, получивших, химиотерапию на аутоплевральной жидкости, прожили более 1 года, в то время как при традиционном способе введения химиопрепаратов из 30 больных никто не дожил до 1 года, а полгода прожили 6 пациентов (20±7,3%).

Применение данного способа позволило провести 43,3±9% больным лучевую терапию на первичный очаг и у 23,3±7,7% на метастазы в плевру, в то время как в контрольной лучевое лечение было проведено лишь 6,7±4,5% пациентам* (р<0,05). Средняя продолжительность жизни при этом у больных основной группы, получивших вторым этапом дистанционную гамматерапию составила 10,2±1,1 месяц (в целом средняя продолжительность в основной группе 7,0±2,2 месяца). В контрольной группе средняя продолжительность жизни получивших лучевую терапию пациентов была 8,1±0,5 месяца против 4,0±1,3 месяца'у данной группы наблюдения в целом. Разница статистически достоверна (р<0,05)

Мы считаем, что предложенный нами способ химиотерапии, с использованием аутоплевральной жидкости как аутобиологической среды для растворения, химиопрепаратов, является способом выбора для лечения больных, которым в результате комплекса обследований поставлен диагноз рак легкого, осложненный опухолевым плевритом, неподлежащие оперативному лечению и лучевой терапии, обладает более выраженным противоопухолевым действием в сравнении с традиционным способом введения химиопрепаратов, меньшей токсичностью, продлевает и улучшает качество жизни данных больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лейман, Игорь Александрович, 2006 год

1. Абдурасулов Д.М. Вопросы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с метастатическими опухолями. Ташкент, 1985.

2. Абисатов Х.А^ Исанов Ж.Н. Продолжительность жизни больных раком легкого после хирургического лечения в зависимости от топографии поражения метастазами регионарных лимфоузлов // Здравоохранение Казахстана. 1992. № 8. С. 26 — 29.

3. Айрапетов К.Г. Нетрадиционные методы химиотерапии в лечении неходжкинких лимфом: Автореф.дисс. . канд.мед наук. Ростов-на-Дону, 2001. 24 с.

4. Айтаков З.Н., Сдвижков A.M., Урбанович Л.Л. Рак легкого в Москве // I съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. Ч. 2. С. 370.

5. Акопов А.Л. Плевральный выпот при раке легкого. Пульмонология. №4. 2001. С.72-77.

6. Александров Н.Н., Павлов А.С. Современные принципы лучевой терапии рака легкого // Актуальные вопросы лечения рака легкого. М., 1981. С. 30 95.

7. Апанасевич В.И. Очерки клинической онкологии. Рак легкого, Владивосток 2004.

8. Бахлаев И.Е., Толпинский А.П. Рак легкого. Петрозаводск 2000.

9. Барсегян B.C., Вагнер Р.И. Отдаленные результаты лечения рака легкого// I съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. Ч. 2. С. 371.

10. Бычков М.Б. Опухолевые плевриты (дифференциальная диагностика и лечение). РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2001.

11. Белоусов Е.А., Базаров А.С. Методологические основы оценки результатов клинических исследований в онкологии. // Российский онкологический журнал. 2000. №5. С. 42-45.

12. Березкин Д.П., Вагнер Р.И., Филатов В.И., Екимов В.И. Выживаемость больных раком легкого (по материалам ВЦИЭЛ) // Вопросы онкологии. 1988. №7. С. 809-814.

13. Бердавлетов С.А. Причины не радикально оперированных больных раком легкого // Вопр. онкологии. 1975. № 2. С. 88 — 92.

14. Бебезов Х.С. Возможности и пути улучшения диагностики и лечения рака легкого: Автореф. Дис. . д-ра мед. наук. М., 1992.

15. Бирюков Ю.В., Добровольский С.Р., Григорьева С.П. Экономные операции в хирургии рака легкого // Хирургия. 1991. №1. С. 47-53.

16. Бисенков Л.Н., Гришаков С.В., Шалпев С.А. Хирургия рака легкого в далеко зашедших стадиях заболевания. СПб. 1998.

17. Блинов Н.Н., Келлер Ю.М. Пробные торакотомии при раке легкого // Вопр. онкологии. 1982. № 9. С. 53 — 57.

18. Блинов Н.Н. Некоторые гуманистические аспекты онкологии (докл.) // Вопр. онкол. 1996. - №3. - С. 108.

19. Блинов Н.Н., Комяков И.П., Лазо В.В. и др. Пути повышения качества жизни-онкологических больных. — Пособие для врачей онкологов и научных работников. СПб, 1996. — 18 с.

20. Блинов Н.Н., Комяков И.п., Чулкова В.А. и др. Комплексное лечение путь к улучшению качества жизни онкологических больных. // Вопр. онкологии. - 1997. - №1. - С. 67-71.

21. Бойко А.В., Черниченко А.В. Лучевая терапия рака легкого // Лучевая терапия злокачественных опухолей. М., 1996. С. 165 192.

22. Бойко А.В^ Черниченко А.В., Мещерякова И.А., Соколов Д.В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого // Практ. онкология:. 2000. № 3. С. 24 28.

23. Бордюшков Ю.Н. Пути повышения эффективности нетрадиционных методов лечения // Пути повышения выживаемости в онкологии. М., 1994. С. 3-8.

24. Бордюшков^ Ю.Н. Исследование экспериментальных данных для улучшения результатов аутогемо- и аутолимфохимиотера-пии // Высокие технологии в онкологии. Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. Казань, 4-7 октября 2000 г. Т.З. С. 307-308.

25. Вагнер Р.И., Зайцев В.Ф.^ Шуткин В.А. Характеристика мета-стазирования рака легкого у больных молодого возраста // Вест, хирургии. 1986. № П. С. 11-14.

26. Вагнер Р.И., Кучава В.О., Пожарийский К.М. Роль интраопе-рационной биопсии в выявлении регионарных метастазов легкого // Вопр. онкологии. 1986. № 7. С. 30 35.

27. Верховцева А.И.,-Нормантович В.А., Кирсанова Л.Д., Ратнер О.Н. Аутолимфолейкохимиотерапия рака молочной железы и ряда других локализаций. Новое в решении проблем онкологии. Москва. 1990. С.49-65.

28. Владимирова Л.Ю. Неоадьювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. дне. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000. 32с.

29. Гагуа P.O. Местнораснространенный немелкоклеточный рак легкого: Автореф. дне. . д-ра мед. наук. М., 1990.

30. Гагуа Р.О.^ Давыдов М.И. и др. Местнораспространенный рак легкого: диагностика и результаты хирургического лечения // I съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. Ч. 2. с. 373.

31. Гагуа P.O., Кучава В.О., Георгидзе Д.М. и др. 20-летний опыт хирургического лечения рака легкого // Онкология 2000. Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000. С. 493.

32. Гаркави Л.Х^, Квакина Е.Б. О принципе периодичности в развитии адаптационных реакций и реактивности// Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону, 1990. С. 64-100.

33. Гаркави Л.Х., Шихлярова А.И., Барсукова Л.П. и др. Применение структурированных магнитных полей при лечении опухолей различных локализаций.// Пособие для врачей. Ростов-на-Дону, 1999.

34. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Екатеринбург. 2003 год. 336 с

35. Гаркави Л.Х. Использование антистрессорных реакций как вспомогательный метод лечения онкологических больных. // Международная конференция «Актуальные вопросы онкологии», Крым, 1-6 окт., 1998. С. 32-33.

36. Гаспарян С.А.,. Островерхов Г.Е., Трапезников Н.Н. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей. Москва. 1970.

37. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. Москва. 1982. 224 С.

38. Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С., Тюлядин С.А., Горбунова В.А. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии // Вопр. Онк. 1995. Т.41. №2. С. 116-124.

39. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей .СПб: СОТИС, 1999. 152 с.

40. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Трапезников Н.Н. Изучение механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста как основы для создания новых противоопухолевых препаратов // Вопросы биол. мед.фарм.химии. 1999. №2. С. 3-11.

41. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры тканей в гематологии. Томск. 1992. 272 с.

42. Горшков Ю.И., Киселев В.Ю, Горшков В.Ю. Комплексное лечение больных раком легкого при специфическом плеврите. Нижегор.меджурн. 1995. - №4. - 100 с.

43. Горшков В.Ю. Хирургическое лечение рака легкого III стадии заболевания: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Н. Новгород, 1996.

44. Гришаков CJ3. Расширенные, комбинированные резекции в хирургическом лечении рака легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1995.

45. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого. М., 1994.

46. Давыдов МЛ., Нормантович В.А., Полоцкий Б.Е. Бронхоан-гиопластические операции в пульмонологии // Вест. ОНЦ АМН России. 1995. Ж 1. С. 32-38.

47. Давыдов М.И., Нормантович В.А. и соавторы «Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование», Российский онкологический журнал, №6^2000, 14-17.

48. Дарьялова С.Д., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Рос. онкол. журнал. 2000. № 1. С. 48 55.

49. Двойрин В.В, Трапезников Н.Н. Социально-экономические последствия курения в России. Вестник ОНЦ РАМН. 1994. №4. С. 3-5.

50. Девятченко Т.Ф. Возможности индивидуального прогнозирования результатов хирургического лечения рака легкого: Ав-тореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1975.

51. Денисов JLE. Результаты хирургического лечения некоторых малоизученных групп больных раком легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1975.

52. Долгих В.Т. Опухолевый рост (избранные лекции). М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2001. 81 с.

53. Долматова OJC. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1995. 22с.

54. Друкин Э.Я. Расширенные и комбинированные операции при раке легкого // Вопр. онкологии. 1980. № 4. с. 104 108.

55. Жуков Н. А. Руководство по внутренним болезням. Омск -1998.

56. Журавлев A.R. К вопросу о двусторонних плевральных выпотах. В кн.: Проблемы терапевтической и хирургической пульмонологии. СПб.; 1997. 216-217.

57. Заридзе Д.Г., Мень Т.Х. Приоритетные направления противораковой борьбы в России. Российский онкологический журнал, №5, 2001, С. 5-17.

58. Захарычев В.Д. Прогностические факторы при операбельном немелкоклеточном раке легкого // Клинич. хирургия. 1989. № 10. с. 7 9.

59. Зверев Я.Ф., Зыков Ю.Н. Эффективность этакриновой кислоты в условиях экспериментального и канцероматозного плеврита. Барнаул. 2003.

60. Зырянов Б.Н., Сиянов B.C., Величко С.А., Макаркин Н.А. Рак легкого. Новые подходы в диагностике и лечении. Томск, 1997.

61. Исакова Н.Н., Кулаков Ю.В., Бойко И.А., Молдованова Л.М. О диагностике экссудативных плевритов. 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва. 2002.

62. Игитов В.И^ Буланов Н.Н., Нечунаев В.П., Скворцова И.И. и соавт. Внутриполостная химиотерапия при лечении злокачественных опухолей брюшной и грудной полостей. Барнаул. 2003.

63. Ионова Т.Новик А.а., Сухонос Ю.А. Качество жизни онкологических больных. Вопросы онкологии. 1998. Т. 44. № 6.

64. Карташов С.З. Нетрадиционные методы лечения рака легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Ростов-на-дону, 2001.

65. Кашикова Х.Ш. Лекарственная терапия опухолевых плевритов. Дисс. канд. мед. наук. М., 1989.

66. Киндзельский ЛЛ., Бутенко А.К. Естественные клетки-киллеры и их роль в противоопухолевой защите организма // Эксперим. онкол. 1983.Т.5. №3. С. 3-6.

67. Колесников И.С., Лыткин М.И. Хирургия легких и плевры. Л., 1988.

68. Колесников В.А., Шалаев С.А. Возможности оперативного лечения далеко зашедших форм рака легкого // Вест, хирургии им. Грекова. 1982. № 1. с. 5 10.

69. Комарова В.П. Качество жизни как один из критериев оценки эффективности лечения // М-лы V Ежегодной Российской Онкологической конференции, М., 27-29 ноября 2001. С. 114.

70. Куликова Е.В., Витвицкий В.М., Кохно А.В. Введение эритроцитов, нагруженных доксорубицином, больным с лимфо-пролиферативным заболеванием. Гематология и трансфузио-логия. 1998. Т.43. №4. С.43-46.

71. Куницын А.Г. Методы хирургического лечения больных раком легкого:. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1982.

72. Лайт Р.У. Болезни плевры. Москва 1986.

73. Лазутин Ю.Н. Неоадьювантная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1996. 29с.

74. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. Москва. 1962.

75. Лактионов. К Л. Эпидермоидный рак легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1988.

76. Лященко В.И. Клиническое течение и радикальность хирургического лечения рака легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М. 1976.

77. Малаев С.Г. Опухолевые плевриты и метастатические опухоли легких. Медицинская помощь, №2, 2000.

78. Малейко МЛ. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка. Автореф. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1998. 24с. ч

79. Мерабишвили В.М., Дитченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). Практическая онкология, №3, 2000, С. 3-7.

80. Муратходжаев Н.К., Каххаров Ж.Н., Прокудина Т.Н. Опыт комбинированной внутриплевральной терапии неоперабельного рака легкого. Тезисы докладов IV всероссийского съезда онкологов. Ростов. 1995. С.347 349.

81. Никуличев Л.А. Хирургическое лечение низкодифференциро-ванного немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М. 2000.

82. Новиков Д.К., Новикова В.И. Клеточные методы иммунодиагностики. Минск. 1979. 221 с.

83. Павлов А.С., Пирогов А.И., Трахтенберг А.Х. Лечение рака легкого. М 1979.

84. Панков А.К., Чирвина Е.Д. Пневмонэктомия с медиастиналь-ной лимфаденэктомией по поводу рака легкого // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. М., 1990. № 5. С. 47-49.

85. Парсаданян A.M. Хирургическое лечение местнораспростра-ненного немелкоклеточного рака легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998.

86. Перельман М.И., Денисов Л.Е., Одинцов С.В., Николаев А.П. Результаты диагностики и лечения рака легкого в условиях диспансеризации населения // I съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. Ч. 2. С. 386.

87. Петерсон Б.Е. Хирургическое лечение злокачественных опухолей. М., 1976.

88. Петерсон Б.Е., Трахтенберг А.Х., Кукош В.И. Принципы хирургического лечения рака легкого // Вопр. онкологии. 1982. № 2. С. 42 45.

89. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. Москва. 1986. 208 С.

90. Переводчикова Н.И. Проблема терапии рака легкого в начале XXI. Сборник «Новое в терапии рака легкого» Москва 2003.

91. Полоцкий Б.Е. Хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1995.

92. Попова И.Л. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогрануломатоза: Дисс. . канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 1999. 150 с.

93. Потанин В.П., Тазиев P.M. и др. Хирургическое лечение рака легкого в III А стадии // I съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. Ч. 2. С. 387 388.

94. Рукосуев А.А. Медиастинальная лимфодиссекция в хирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1994. № 2. С. 38 42.

95. Сапин М.Р. «Анатомия человека». Москва. 1996. Том 1.

96. Селье Г. Стресс без дистресса. Москва, 1979. 123 с.

97. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в лечении рака шейки матки. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1978. 16с.

98. Сидоренко Ю.С. Способ лечения рака. А.С. №940379 СССР. 1982.

99. Сидоренко Ю.С. Клинико — экспериментальные аспекты эндолимфатической полихимиотерапии. Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. Москва. 1985. С. 95-104.

100. Сидоренко Ю.С. Некоторые аспекты диагностики, лечения и диспансеризации онкологических больных. Автореферат дис. . доктора мед. наук. Москва. 1987. 21с.

101. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов на — Дону. 2002.

102. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Верховцева А.И. и соавторы. Аутоплазмохимиотерапия в лечении больных раком молочной железы. Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. Москва. 2003. С. 224-231.

103. Соколов В.В., Чиссов В.И., Петерсон С.Б. и соавторы. Способ фотодинамической терапии злокачественных поражений плевры. Патент 2204427 России МПЛ А71 5/067. Московский НИОИ. №2001132734/14, опубликовано 20.05.2003, бюл. №14.

104. Соколов В.А. Плевриты. Екатеринбург. 1998.

105. Солдаткина Н.В. Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Дисс. . канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2000. 143 с.

106. Семилеткин О.М. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. Автореф.дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1999. 28с.

107. Старинский В.В, Петрова Г.В., Чиссов В.И., Харченко Н.В., Грецова О.П. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. Российский онкологический журнал, №3, 2002, С. 39-44.

108. Трахтенберг А.Х., Кузьмин И.В. Ранний рак легкого. М., 1985. С. 167-211.

109. Трахтенберг А.Х., Иванов В.П. Хирургический метод в лечении больных мелкоклеточным раком легкого // Вопр. онкологии. 1985. № 10. С. 41-47.

110. Трахтенберг А.Х. Рак легкого. М., 1987.

111. Трахтенберг А.Х., Бойко А.В., Борисов В.И. и др. Хирургическое и комбинированное лечение больных немелко-клеточным раком легкого III А стадии // I съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. Ч. 2. С. 389-390.

112. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопуль-монология. М., 2000. С. 240-242.

113. Филов В.А., Гершанович M.JL, Акимов М.А., Акимов А.А. Проблемы онкологической фармакологии / вопр. Онк.1998. Т. 44. №6. С. 651-661.

114. Фримель X. Иммунологические методы. М., 1987. 456 с.

115. Хабиб О. Экссудативный плеврит злокачественной этиологии: проблемы лечения. Русский Медицинский Журнал. 1997. Том 5. №19.

116. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., 1995. 219 с.

117. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого. М., 1994.

118. Харченко В.П., Хмелевский Е.В. Комбинированное и хирургическое лечение рака легкого./ Современные технологии в онкологии, материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005. Т1, С. 264.

119. Черновский А.К. Прогнозирование исходов хирургического лечения рака легкого с использованием ЭВМ: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1981.

120. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Мамонтов А.С. Торакальная онкология. М. 1994.

121. Чиссов В.М., Старинский В.В. «Злокачественные новообразования в России в 1998 (Заболеваемость и смертность)» Москва 1999.

122. Чиссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития // Российский онкологический журнал.1999. №4. С. 50-54.

123. Чучалин А.Г. Плевра: патофизиологические и клинические аспекты. Пульмонология 1999; 1. 6-10.

124. Чхиквадзе В.Д. Комбинированное и хирургическое лечение рака легкого: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1990.

125. Шматков Н.П., Щербинин И.Н, Щербинина И.Н., Шматков А.Н. Плазменно-аргоновая обработка метастазов в плевре — новый способ ликвидации выпотного плеврита. Харцызск. 1997.

126. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика плевритов// Русский Медицинский журнал. 1999. Том 7. №5.

127. Юдин JI.A., Королева И.М. Компьютерная томография плевры// Вестник рентгенологии и радиологии. 1997; 2. 11-15.

128. Aelony Y., King R., Boutin С. Thoracoscopic talc powder for chronic recurrent pleural effusion. Ann. Intern. Med. 1991; 115:778-782.

129. Angeletti C., Mussi A., Chella A. et al. Surgical treatment of non-small-cell lung and solitary brain metastasis. Lung Cancer Frontiers in Science and Treatment // Ed G. Motta. Genoa: Grafi-cal J.P. 1994. P. 549-556.

130. Arriagada R., Le Chevalier T. et al. Cisplatin based chemotherapy (CT) in patients with loully advanced NSCLC: late analysis of a French randomized trial // Proc. ASCO. 1997. № 16. P. 446a.

131. Assi Z., Caruso J.I., Herndon J., Patz E.F. "Cytologically proved malignant pleural effusions: distribution of transudates and exudates". Chest 1998, 113: 1302-1304.

132. Ataullakhanov F.I., Isaev B.B., Kohna A.V. et al. "Pharmacokinetics of Doxorubicin in patients with lymphoproliferative disoders after infusion of Doxorubicin-loaded erythrocytes". Erythrocytes as Drag Carriers. N.-Y., L., 1997.

133. Aurea P., Di Gaetano P., Caira A. et al. La chirurgia nel trattamento del cancro polmonare (non microcitoma) con positive N2 (stadio III a) // Acta chir. Ital. 1994. № 4. P. 488 490.

134. Baxevanis C.N., Dedoussi G.V., Papadopulos N.G et al., Cancer. 1994. - Vol. 74. - P.1275-1282.

135. Bayly TC, Kisher DL, Sybert A, et al. Tetracycline and quinacrine in the control of malignant pleural effusions. Cancer 1978;41:1188-92.

136. Belani C.P., Einardson T.R., Arikian S.R. et al. Cost effectiveness analysis of pleurodesis in the management of malignant pleural effusion. J. Oncol. Management. 1995; 1(2): 24.

137. Bernkessell B. Bronchialkarzinoma Diagnostik und Jlera // Azrneimitteltherapie. 1994. № 9. S. 283 288.

138. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968, V. 21 (Suppl. 77). P. 77.

139. Bunn P.A., Kelly K. New treatment agents for advanced small cell and non-small cell lung cancer // Seminars in oncology. 1995 (Suppl. 6). № 22. P. 53 63.

140. Bushmann I., Guhlmann C.A., Eisner K. et al. F-18 FDG PET for primary diagnosis of pleural processes. Nuklearmedizin 1999; 38. 319-322.

141. Casali A., Gronfra Т., Rinaldi M. et al. Treatment of malignant pleural effusion with intracavitary Corynebacterium parvum. Thorax. 1985; 40:515.

142. Ceresoli G., Reni H., Chiesa G. et al. Multimodality therapy (MMT) in stage III A NSCLC: long term results and pattern of relapse in resected patients // Lung Cancer. 1998. Vol. 21 (Suppl. 1). P. S40.

143. Chernov B.,Sakin S.A. Carcinomatous involvement of the pleura: an analysis of 96 patients. Am. J. Med. 1977; 63: 695 -699.

144. Ciriaco P., Rendina E.A., Venuta F. et al. Preoperative chemotherapy and immunochemotherapy for locally advanced stage III A and III В non-small cell lung cancer. Preliminary results // Europ. J. of Cardio-Thoracic Surgery. 1995. № 9. P. 305 309.

145. Cline M. J., Haskell Ch. M. Cancer chemotherapy. Phy-ladelphia: W. Saunders сотр., 1980.

146. Corg C., Restrepo I., Schwerk W.B. Sonography of malignant pleural effusion. Eur. Radiol. 1997; 7: 1195-1198.

147. Crisci R. Ruolo della chirurgia nel trattamento dei tumori del polmone al III stadio // G. Ital. maltorace. 1989. № 4. C. 282 289.

148. Dandy C.A., Adebonojo S.A., Moritz D.M. Video-assisted talc pleurodesis for malignant pleural effusion utilizing local anesthesia and I. V. sedation. Chest 1998; 113:739-742.

149. Depierre A. Neo-adjuvant chemotherapy in non-small-cell lung cancer: hope for progress // Lung Cancer. 1998. Vol. 21 (Suppl. 1). P. S24 25.

150. Emad A., Rezain G.R. Treatment of Malignant Pleural Effusions with a Combination of Bleomycin and Tetracycline. A comparison of Bleomycin or Tetracyclin Alone versus a Combination of Bleomycin and Tetracyclin. Cancer. 1996; 78(12): 2498-501.

151. Friedel G., Hruske D., Poomes H. Neoadjuvant chemotherapy for stage III NSCLC // Lung Cancer. 1998. Vol. 21 (Suppl. 1). P. S26.

152. Friedman P. Lung cancer: updateon staging classifications // Amer. J. Roentgenol. 1988. V. 50. № 2. P. 261.

153. Fujita A., Takabatake H., Tagaki S., Sekine K. Efficacy of systemic chemotherapy in adenocarcinoma of the lung with pleu-ritis carcinomatosa. Gan To Kagaku Ryoho 1997; 24: 1987-1991.

154. Gatzemeier U. Protoadjuvant chemotherapy prior to radiotherapy // Lung Cancer. 1998 (Suppl. 1). Vol. 21. P. S28 S29.

155. Guo Y., Xing Z. Chin. Med. J. 1994. - Vol. 107. - P. 903905.

156. Gurtler R. Therapie und Prophylaxe toxisher Nebenwirkun-gen der antineoplastischen Chemotherapie. — In: Allgemeine Tu-mor-chemotherapie\Hrsgl. S. Tanneberger. Berlin, 1980, s. 285 - 331.

157. Gravelyn TR et al. Tetracycline pleurodesis for malignant pleural effusion: a 10C year retrospective study. Cancer 1987;59(11):1973-7.

158. Green M.R. Unresectable stage in non-small cell Lung cancer: lessons and directions from clinical rescarn // J. Nat. Cancer inst. 1991. № 6. P. 382 383.

159. Haffty В., Goldberg N., Gerstley J. Results of radical radiation therapy in clinical stage I, technically operable non-small cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988. Vol. 15. P. 69 73.

160. Hausher F.H., Yarbo J.W. Diagnosis and treatment of malignant pleural effusion// Cancer Met Rew 1987; 6(1): 24-30.

161. Hayakawa K., Mitsuhashi N., Futura M. et al. High-dose radiation therapy for inoperable non-small cell lung cancer without mediastinal involvement // Strahlenther. Oncol. 1996. Vol. 172(9). P. 489 495.

162. Hori Т., Mise K., Kan N. et al. Biotherapy. 1992. - Vol. 5. - P. 21-29.

163. Hughos R., Mintrzer R., Shields T. et al. Management of the Hilar Mass // Chest. 1981. № l. p. 85 91.

164. Ishida Teruyoshi, Tateishi Magahiro et al. Surgical treatment of patients with non-small cell Lung cancer and mediastinol Lymph insolvement // J. Surg. Oncol. 1990. № 3. P. 161 166.

165. Jensik R.J. The role of segmental resection of primary lung cancer // Chest. 1986. V.89. №4. P. 335-338.

166. Jondal M., Holm G., Wigzell H. Surface markers of human T- and B-lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red cells // J. exp. Med. 1972. V. 136. P. 207-222.

167. Kefford RF, Woods RL, Fox R, et al. Intracavitary adria-mycin, nitrogen mustard and tetracycline in the control of malignant effusions// Med J Austral 1980;2:447-8.

168. Keller S.M. Surgical treatment of non-small-cell lung cancer // Mount Sinai J. Med. 1995. V. 62. № 3. P. 198-203.

169. Landreneau R.J., Mack M.J., Dowling R.D. et al. The role of thoracoscopy in lung cancer management// Chest 1998; 113:68-128.

170. Laquet I.K. Present views of the surgical treatment of non-small cell Lung cancer // Kon. Acad. Geneesh. Bela. 1994. № 5. P. 473 493.

171. Laquet I.K., Klaveren R.J. et al. Complete resection for unsuspected N2 non-small cell Lung Cancer (Stage III A) // Radiol, and Oncol. 1994. № 4. P. 341 345.

172. Left A., Hopewell P.C., Costello J. Pleural effusion from malignancy. Ann Int Med 1978; 88:532-7.

173. Liu X., Li D., Zhang C. et al. Med. Sci. J. 1993. - Vol. 8. - P. 186-189.

174. Manegold С., Gatzemeir U., von Pawel J. et al. Front-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with MTA and cisplatin: a multicenter phase II trial // Ann. Oncol: 2000. № 11. P. 435 440.

175. McLeod D.T., Calverley P.M., Millar J.W. Further experience of Corynebacterium parvum in malignant pleural effusion// Thorax. 1985; 40:515-516.

176. Motteucci P., Tresoldi M., Chies G. et al. Tumori. 1994. -Vol. 80. - P. 246-250.

177. Mountain C.F. Surgery for stage III a N2 non-small cell; lung cancer// Cancer. 1994. № 10. P. 2589 - 2598.

178. Muul L.M.,. Nason-Burchenal K., Cater C.S. et ah// J: Immunol. Meth; 1987. - Vol. Л ОК - P. 171-181.

179. Monaco M., Spinelli F. et al. La limfadenectomia carcinoma polmonare;// Acta chir. ital. 1996. № 3. C. 220 226.188: Monte S.A., Ehya H., Lang W. Positive effusion cytology as a initial presentation of malignancy// Acta Cytol. 1987; 31: 448-452.

180. Naito Т., Satah H., Ishikawa H. et al. Pleural effusion as a significant prognostic factor in non-small cell lung cancer.// Anti cancer Res. 1997; 17: 4743-4746.

181. Nio Y., Nagami H:, Tamura K. et al; Multi-institutional randomized clinical study on the; comparative effects of intracavital chemotherapy alone versus immunotherapy for malignant effusion// Br. J. Cancer. 1999; 80: 775-785.

182. Osoba D. Current applications to health-related quality-of-life assessment in oncology// Supp. Care of Cancer, 1997, 5, 100104.

183. Parkin D.M. et al.Cancer incidence, in five continents Vol.7, I ARK, Sci.Pabl.№143. Lion, 1997.

184. Patz E.F., McAdams H.P., Erasmus J.J. et al. Sclerotherapy for malignant pleural effusion: a prospective randomized trial of bleomycin vs doxycycline with small-bore catheter drainage// Ibid. 1998. - Vol. 113. - P. 1305-1311.

185. Perng R.P., Chen Y.M., Wu M.F. et al. Phase II trial of intrapleural paclitaxel injection for non-small-cell lung cancer patients with malignant pleural effusions// Resp. Med. 1998; 473479.

186. Robertson J.H., Purrisi А.Т., Hazuka M.J. et al. Dose escalation for NSCLC using conformal radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. № 35. P. 197 201.

187. Rosental S., Curran W., Herbert S. et al. Clinical stage II non-small cell lung cancer treated with radiation therapy alone: The significance of clinically staged ipsilateus hilar adenopathy // Cancer (Philad.). 1992. Vol. 70. P. 2410 2417.

188. Ruckdeschel J.C., Moores D., Lee J.Y. et al. Intrapleural therapy for malignant pleural effusion: A randomized comparison of bleomycin and tetracyclin// Chest. 1991; 100: 528 531.

189. Sahn S.A. Malignant pleural effusion// Clin Chest Med 1985;6:113-25.

190. Sahn S.A., Good T. Pleural fluid pH in malignant effusions: Diagnostic, prognostic and therapeutic implications// Ann. Intern. Med. 1988; 108: 345-350.■•■■'• ' 152 ' .•'■■.■

191. Sahn S.A. Malignancy metastatic to the pleura// Clin. Chest1. Med. 1998; 19: 351 361.

192. Sakao Jukinori, Hata Enjo et al. Surgical treatment of patient with non-small cell? Lung cancer and medical Lymph involvement // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1997. № 5. P. 711 -717. .

193. Saijo N. New chemotherapeutic agens for the treatment of non-small cell lung, cancer: the Japanese experience // Chest. 1998, Jan. 113(1 Suppl.). P. S17 S23.

194. Shniepp-Mendelssohn K., Hohle K.D., Tiedems M. et al. Bronchialkarzinoms: Sind die Ergebnisse Zu verbessern. Sump. Annlasslich 30 Kollog. "Bronchialkarzinom: Iher. 1997" // Atemwegs und - Langembrankh. 1997. Vol. 23. № 6. P. 316 — 371. ■

195. Tanaka A., Sato T. Adhesion therapy for malignant pleural effusion, (intrapleural administration of OK-432 with minocycline). Nippon Kokyuki Gakkai Zasshi. 1999; 37: 531-537.

196. Tagawa Iutaka, Maunoga Masofuru et al. Significance of bilateral midiastinal Lumph node dissection throught medial sternotomy in non-small-cell Lung cancer // Acta med. Nagasaki. 1994. № 1 3. P. 176 - 178.

197. Takita H., Blumenson L., Raghavan D. Neoadjuvant chemotherapy of stage III A and В lung carcinoma using the PACCO regimen // J. of Surgical Oncology. 1995. № 3. P. 147 150.

198. Tohda Y., Iwanaga Т., Takada M. et al. Intrapleural administration of cisplatin and etoposide to treat malignant pleural effusions in patient with non-small cell lung cancer// Chemotherapy 1999; 45: 197-204.

199. Trovo M., Miatel E., Veonesi A. et al. Combined radiotherapy and chemotherapy vs radiotherapy alone in locally advanced bronchogenic carcinoma: A randomized stady // Cancer. 1990. № 65. P. 400 -404.

200. Truter E.J. Heat-stabilized* albumin microspheres as a sustained drag delivery system for the antimetabolite, 5-fluoracil// Artifical Cells, Blood Substitutes and Immobilization Biotechnology. 1995. Vol. 23. №5. P.579-586.

201. Van de Molengaft F.J., Vooijs G.P. The interval between the diagnosis of malignancy and the development of effusion, with reference to the role of cytologic diagnosis// Acta Cytol. 1988,32:183-186.

202. Vargas F.S., Teixeira L.R. Pleural malignancies// Curr. Opir. Pulm. Med. 1996; 2:335-340.

203. Wada I., Yokouchi M. et al. Pharmacokinetics of etoposide after intrathoracic instillation to lung cancer patients with pleural effusion// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1999; 37: 254-259.

204. Wallach HW. Intrapleural tetracycline for malignant pleural effusions// Chest 1975;68:510-2.

205. Watanabe J. Current status treating advanced non-small cell lung cancer // J. Jap. Sos. Cancer. 1995. № 2. P. 12 16.

206. Yanagawa H., Takeuchi E., Susuki Y. et al. Presence and potent immunosuppressive role of interleukin-10 in malignant pleural effusion due to lung cancer// Cancer Lett. 1999; 8: 27-32.

207. Yamaguchi E., Nagai A., Sakamoto K., Takizawa T. Mor-plio logical changes in the pleura caused by intracavitary administration of bleomycin// Gan To Kagaku Ryoho. 1991; 18: 971 -975.

208. Yokoi K., Miyazawa N. Pleuropneumonectomy and postoperative adjuvant chemotherapy for Carcinomatous pleuritis in primary lung cancer: a case report of long-term survical// Eur J Cariothorac Surg. 1996; 10: 141-143.

209. Zhang Guo-liang, Liu Jun, Zhao Dong-youngt, Jiang Guan-chao et al. Zhongguo xiongxinxueguan waike linchuang zazhi// Chin. J. Clin. Thorac. and Cardiov. Surg. 2002. - 9, №1 - C.17-19.

210. Zoloznik AJ, Oswald SG, Langin M. Intrapleural tetracycline in malignant pleural effusion// Cancer 1983;51:752-5.