Химико-токсикологический анализ парацетамола и его основного метаболита n-аминофенола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Козлова, Виктория Вячеславовна

• Козлова, Виктория Вячеславовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Козлова, Виктория Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Применение парацетамола в медицине, общая характеристика, токсикологическое значение парацетамола, случаи отравлений, пути метаболизма

1.1. Применение парацетамола в медицинской практике, общая характеристика

1.2. Пути метаболизма парацетамола

1.3. Отравление парацетамолом 16 1.4Методы обнаружения и количественного определения парацетамола и n-аминофенола в лекарственных препаратах и биологических объектах

1.2.1. Методы идентификации парацетамола и п-аминофенола

1.2.2. Методы количественного определения парацетамола

1.5. Методы определения и изолирования парацетамола и его основного метаболита из биологических объектов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологический анализ парацетамола и его основного метаболита n-аминофенола»

Актуальность темы. Парацетамол находит широкое применение в медицинской практике как противовоспалительное средство при заболеваниях вызванных аденовирусами, риновирусами, вирусами герпеса, гриппа,при инфекциях мононуклеоза, а так же как тест для определения глюкуронидов у человека.

Наряду с терапевтическим эффектом парацетамол при передозировках оказывает токсическое действие на организм. Широкое применение парацетамола в медицинской практике, токсическое действие на организм при передозировках, случаи смертельных отравлений придают этому лекарственному веществу определенное токсикологическое значение. Несмотря на токсичность парацетамола, методы доказательства его в биологическом материале не разработаны. Разработанные методики определения парацетамола в биологических жидкостях не применимы при общем ходе химико-токсикологического анализа биологического обьекта на лекарственные препараты. Не изучены оптимальные условия извлечения парацетамола из водных растворов, что не позволяет сделать выбор наиболее подходящих растворителей для экстракции изучаемого препарата и его основного метаболита n-аминофенола из вытяжек и для очистки парацетамола после выделения из биологического материала. Не предложены частные методики изолирования, обнаружения и определения парацетамола в трупном материале. Отсутвуют данные о сохраняемости парацетамола при гнилостном разложении биологического материала, что очень важно при проведении судебно-химического анализа на наличие указанных веществ.

Особый интерес для проведения судебно-химической экспертизы представляют вопросы превращения лекарственных веществ. Парацетамол в организме претерпевает изменения с образованием ряда продуктов основным из которых является n-аминофенол. Однако, методики обнаружения парацетамола и n-аминофенола при совместном присутствии в доступной литературе не описаны, а также не определена чувствительность цветных реакций при обнаружении обоих веществ.

Несомненно, что возможность определения одного из метаболитов лекарственного препарата в трупном материале расширит границы судебно-медицинской экспертизы и позволит судебно-следственным органам иметь более веские доказательства при решении вопроса об отравлении.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явиляется разработка методологического подхода к выделению, обнаружению и определению парацетамола и его основного метаболита n-аминофенола для проведения судебно-химических исследований с использованием современных хроматографических методов анализа и включение разработанных методик в соответствующие методические разработки (информационное письмо). Решение поставленной целей возможно с помощью следующих задач:

- найти оптимальные условия разделения и обнаружения парацетамола и п-аминофенола методами ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ;

- изучить оптимальные условия экстракции парацетамола и n-аминофенола из водных растворов органическими растворителями в зависимости от различных факторов;

- изучить возможность использования при анализе извлечений из печени на исследуемые вещества методов ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ;

- провести сравнительное изучение по выделению парацетамола и п-аминофенола из печени общепринятыми судебно-химическими методами изолирования;

- предложить схему и методологический подход к анализу трупного материала на парацетамол и п-аминофенол;

- изучить сохраняемость парацетамола и его основного метаболита при гнилостном разложении печени трупов.

Поставленные задачи решались путем обобщения анализа и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. На основе сравнительных данных результатов исследований

- найдены оптимальные условия разделения и способы детектирования парацетамола и n-аминофенола с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ);

- разработаны условия разделения и обнаружения парацетамола и п-аминофенола с помощью методов газожидкостной хроматографии (ГЖХ) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Предел обнаружения ГЖХ методом 0,1 мг парацетамола и 0,05 мг n-аминофенола, ВЭЖХ методом 2,3 мкг/мл парацетамол, 30 мкг/мл п-аминофенол;

- изучены условия экстракции парацетамола и n-аминофенола из водных растворов органическими растворителями, показано, что максимум экстракции парацетамола наблюдается при рН 1-7 эфиром, в присутствии электролитов, п-аминофенол экстрагируется при рН 5-7 этилацетатом без электролитов;

- предложена методика полуколичественного определения парацетамола и п-аминофенола методом ТСХ в извлечениях из печени; научно обоснована и разработана схема обнаружения, изолирования и определения парацетамола из трупного материала (печени), по нативному соединению и по продукту гидролиза парацетамола п - аминофенолу;

- впервые изучена сохраняемость парацетамола при гнилостном разложении трупного материала. Парацетамол и его метаболит n-аминофенол можно обнаружить в консервированной этанолом печени в концентраци 5 % и 24 % соответственно в течение двух лет.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. Предложены методики идентификации и количественного определения парацетамола и n-аминофенола в вытяжках из биологического материала методами газовой и высокоэффективной жидкостной хроматографии, полуколичественного определения методом тонкослойной хроматографии. Разработанные методики анализа парацетамола и п-аминофенола рекомендованы для использования в химико- токсикологических лабораториях с целью определения их подлинности и диагностики отравления.Методики имеют ряд преимуществ: позволяют в одной пробе одновременно определять парацетамол и п-аминофенол,

Материалы внедрения. Предложенные методики апробированы и внедрены в практику судебно- химических лабораторий Краевого Бюро судебно-медицинской экспертизы Ставропольского края и Бюро судебно- медицинской экспертизы Астраханской области. Составлено информационное письмо «Определение парацетамола в биологическом материале при проведении судебно-химического исследования», проект которого принят к рассмотрению в Российском центре судебно-медицинской экспертизы г. Москва (вх.№ 290 от 10.02.03).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена по плану научно исследовательских работ "Совершенствование контроля качества лекарственных средств" Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации № 01960009199) и соответствует проблеме «Фармация» межведомственного научного совета № 38 Ученого совета Минздрава России.

Структура и обьем работы. Диссертационная работа представляет собой машинописную рукопись, изложенную на 139 страницах, состоящую из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов, списка литературы. В диссертации приводится 14 рисунков и 41 таблица. Библиографический указатель включает 136 источников, из них 72 на иностранных языках.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на 53, 55 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 1997,2000 гг.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Основные положения выносимые на защиту.

- результаты разработки методик обнаружения и количественного определения парацетамола и п-аминофенола присовместном присутствии;

- результаты разработки методик пробоподготовки, изолирования и очистки извлечений содержащих парацетамол и n-аминофенол из объектов биологического происхождения (печени трупа);

- способы обнаружения и количественного определения парацетамола и п-аминофенола в извлечениях из биологического материала (печени трупа);

-критерии сохраняемости парацетамола и п-аминофенола в трупном материале в зависимости от времени и условий хранения;

-схема и результаты выбора общего методологического подхода к анализу трупного материала, содержащего парацетамол.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Козлова, Виктория Вячеславовна

Общие выводы:

1. Изучено хроматографическое поведение смеси парацетамола и п-аминофенола в тонком слое сорбента. Рекомендовано для разделения веществ использовать системы: хлороформ-н-бутанол-25%раствор аммиака (70:40:5) или этилацетат- 10%раствор натрия гидроксида-25%раствор аммиака (9:2,7:0,1:0,2). Предложена схема детектирования и определена чувствительность каждого реагента по отношению к парацетамолу и n-аминофенолу. Определена чувствительность 14 реагентов-проявителей по отношению к парацетамолу и п-аминофенолу. Предложена методика полуколичественного определения парацетамола и n-аминофенола. Данным методом можно определить от 1 до 6 мкг каждого в пробе.

2. Предложено полуколичественное определение парацетамола и п-аминофенола в извлечениях из печени использовать с помощью разработанной ТСХ методики. Предел обнаружения в 100 г печени 0,24 мг для обоих веществ.

3. Разработаны условия разделения и обнаружения парацетамола и п-аминофенола с помощью ВЭЖХ. Предел обнаружения для парацетамола 29,55 мкг/мл, для п-аминофенола 0,91 мкг/мл. Разработана методика количественного определения, относительная погрешность определения находится в пределах ±1,2% для парацетамола, и ±1,6% для п-аминофенола.

4. Разработаны условия разделения и обнаружения парацетамола и п-аминофенола с помощью ГЖХ. Предел обнаружения для парацетамола 0,8 мг, для п-аминофенола 0,05 мг. Разработана методика количественного определения относительная ошибка определения находится в пределах ± 3% для п-аминофенола и ± 1,4% для парацетамола.

5. Эмпирическим методом и методом математического планирования эксперимента определены оптимальные условия экстрагирования парацетамола и n-аминофенола из водных растворов. Для парацетамола они составляют рН 1,0-7,0 экстрагент-эфир поциями по 50 мл, время экстракции 3 минуты, электролит сульфат аммония до 20% концентрации; n-аминофенол выделяется при рН 6,0-8,0 этилацетатом порциями по 50 мл, время экстракции 3 минуты, без электролита. Установлено, что экстракционным методом из водного раствора можно извлечь как парацетамола так и n-аминофенола до 97 %.

6. Показано, что парацетамол и n-аминофенол могут быть обнаружены общепринятыми методами изолирования (Стаса-Отто, Васильевой, Крамаренко), но только в количествах не превышающих 40 % для парацетамола, и 28 % для п-аминофенола.

7. Предложена методика пробоподготовки, изолирования и очистки извлечений из печени при исследовании на парацетамола и п-аминофенол. Данным методом изолирования можно обнаружить до 63 % парацетамола и

67 % п-аминофенола.

8. Разработана методика, основанная на изолировании и определении парацетамола по продукту его расщепления n-аминофенолу. Предложенный метод позволяет определять до 75% вещества.

9. Предложены способы обнаружения парацетамола и n-аминофенола в извлечениях из печени с помощью ТСХ, ГЖХ и ВЭЖХ методов. Ошибка определения не превышает ±5%.

10. Установлено, что парацетамол добавленный к 100 г печени трупа в количестве 10 мг, обнаруживается в течение года. Использование этанола в качестве консерванта позволяет обнаруживать и определять парацетамол в трупном материале до двух лет хранения. При добавлении 10 мг п-аминофенола к 100 г печени его можно обнаружить и определить в течение двух лет в консервированных и неконсервированных объектах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Козлова, Виктория Вячеславовна, 2004 год

1. Солдатенков А.Т.,Основы органической химии лекарственных веществ./ А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Щендрик М.:Химия, 2001.-192с.

2. Запруднов A.M. Парацетамол в педиатрической практике./А.М. Запруднов М., 1994.-С.29-33,41-42.

3. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание ( по состоянию на 1 янв. 2000г.).-М.2000.- 1204 с.

4. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Словарь справочник лекарственных средств. Для практич. врачей./ М.Д. Машковский, С.Д. Южаков М.: Новая волна, 2002.-604 с.

5. Новые аспекты применения некоторых противовоспалительных средств. /Ивашкин, В.Т., Фисенко В.П., Маевская М.В., Макароянц М.Л.-Депонир. ВИНИТИ-12.03.96. №8.- 4 С.

6. Бурчинский, С.Г. Парацетамол- новые перспективы клинического применения./ С.Г. Бурчинский// Фармакол.вюн.- 2000.- №6.- С. 11-13.

7. Acetaminophen is not drags analgetic / Chrubasik S., Gunck H., Zappe N.A., Jtutzke О Л Eur. J. Anaesthesiol.-1998.-15, №4.-P.397-408.- Англ.

8. Некоторые проявления иммунотропной активности панадола /И.С.Фрейдин, П.Г.Назаров, Р.П.Огурцов, А.В.Полевщиков // Клинич. фармакология и терапия.-1996.-Т.5, N3.-C.42-46.

9. Paracetamol as a test drug to determine glucuronide formation in man. Effects of inducers and of smoking / K.W.Bock, J.Wiltfang, R.Dlume, et. al. // Eur.J.clin.Pharmacol.-1987.-Vol.31, N6.-P.677-683.

10. Roberts Jeanette C., Differential chemoprotection against acetaminophen-induced hepatotoxity by latentiated L- cysteines./C. Roberts Jeanette, L. Phonent Holly ,Szakaes. // Chem. res. toxicol.- 1998.- Vol.11,№11.- C.1274-1282.

11. Ахмед Мохаммед Абу Ебейд, Клинико-иммунологические и фармакологические аспекты при местном лечении хроническгопростатита. / Мохаммед Абу Ебейд Ахмед .// Уролопя.-1998.- 2, №2 С. 66-68.

12. Meinton N.A., Fatal paracetamol poisoning in an epileptikal / N.A.Meinton, J.A.Henry, R.J.Frankee // Hum.toxicol.-1988.-Vol.7, N1.-P.33-34.

13. Avramova J. Simultaneus determinations of propyphenazone,paracetamol and coffein in blood by high perfomance liguid chromatography /J. Avramova // J.Pharm. Biomed. Analysis.-1989.-Vol.7, N10.-P. 1221-1224.

14. Mc.Murray J., Trends in analgetic self-poisoning /J.Mc.Murray, D.B.Northridge, A.A.H.Lawson // Brit.J.Clin.pharmacol.-1988.-Vol.25, N1.-P.120-121.

15. Sharma Surcsh C., Analysis of pharmaceuticals-assy for aspirin,paracetamol and coffein mixtures / C.Sharma Surcsh, R.S.Saxena, K. Talnar Santon // Indian J. Pharm. Sci.- 1990.- Vol.52,N2.- P.103-107.

16. Prescriptions of pharmaceutical preparations./ S. Barnar,Parc B.C., Stor R.S.// J. Fluor Chem.-1989.-Vol.45, №1-P.176.

17. Calataynd J. M., Determination of ibuprofen in presence of paracetamol in pharma-seutical dosage forms./ J. M. Calataynd // Ind.Chem.-1991.- Vol.63, № 2.-P.71.

18. Analysys of bone marrow and decomposed body fissue for the presence of paracetamol and dextropropoxyphen / R.W.S.Hewitt, A.A. Hiscutt, B.Johnson //J. Forens Sci.Sol.-1989.- Vol.297, №3.-P.300-306.

19. A survery on pain complaints and health care utilization in a Jerman population sample./ Chrubasik S., Junck H.,Zappe H.A., Itulzke О.// Eur. j. Anaesthesiol.-1998.-Vol. 15, № 4.- P.397-408.

20. Paracetamol, pharmacodynamik, klinsche toxicologue und pharmakokinetic /N.A.Ali, R.W.Marshall, E.M.Allen, et. al. //Brit. J.clin.Pharmacol.-1983.-Vol.13, N10, P.-591-596.

21. Селезнев, Е.Ф. Количественная оценка некоторых кинетических параметров лекарственных веществ у людей./ Е.Ф. Селезнев// Фармация.-1986.- Т.З, № 4.- С.80-85.

22. Clarke's. Isolation and identification of drugs.-2 Ed.- London,1986.- P.428-429.23.ФС 42-3292-96 парацетамол

23. ГОСТ №5209-76 n-аминофенол

24. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: В 2 ч.: Учеб. для студентов фармац. ин-тов, и фармац. фак-тов мед. ин-тов. -2-е изд., перераб. и доп./ Беликов В.Г.,- Пятигорск, 1996.-Ч.2.-С.196.

25. Preformulation stadies И: Stability of drug substances in solid pharmaceutical system./ C. Ripouteran-Rouxel, O.Conort, J.P.Lames, et. al.// Pharmacoterapy.-1999.-Vol.l9,№ 4.-P. 522.

26. Лакин K.M., Биотрансформация лекарственных средств./ К.М. Лакин, Ю.Р. Крылов, М.: Медицина,-1987.-150 с.

27. Кобляков В.А., Цитохромы семейства Р-450 и роль их активации прокан-церогенов./ В.А.Кобляков // Вопросы мед.химии.- 1987.- №12.- С.5-14.

28. Хирц. Ж. Аналитические методы исследования метаболитов лекарственных веществ: Пер. с франц.- М.: Медицина, 1975.- С.39-40.

29. Ивашкин В.Г., Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола./ В.Г. Ивашкин, М.В. Маевская. В.П. Фисенко // Рос. Ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1999.-Т.9б№2.-С.83-88.

30. Ланор, Д. Отравление собаки парацетамолом / Дивье Ланор, П.Р. Тхонг // Ветеринар.-1998.-N1.-C.22-25.

31. Творовский Д.Е., Использование квантово- химических и термохимических рассчетов для обоснования аллергенного и метгемоглобинобразующего действия ксенобиотиков : Дис. . канд. фармац. наук./ Д.Е.Творовский. Пятигорск, 1999.-165с.

32. Mande J. Formation and fate an oxydented metabolite n-aminophenol -produced in the course of drug metabolism in starvation / J.Mande,G.Banhequi,T.Garzo // J. basic, and clin.physiol.and pharmacol.-1992.-N3.-P.289.

33. Glucuronidation toxicy: is enzyme induction important? / Jerry J. Hjelle, Curtis D. Klaassen // Pharmacol, and Exp. Ther.-1984.-Vol.228, N2- P.407-413.

34. D.Klaosen Curtis D., Soluration of glucuronidation in the in situ in testine / D.Klaosen Curtis, DanielGoon //Call and mol. aspects glucuronidat; proc. inot. congr. Montpellier, 27-29 apr. Paris; London, 1988.- P.159-167.

35. Michael H.Curt, Biochemical basis for deficient paracetamol glucuronidation in cats: An interspecies comparison of enzyme constraint in liver microsomes / Michael H.Curt, David J. Jrunflatt // J. Pharm. and Pharmacol.-1997.- Vol.49, N4.-P.446-449.

36. Paracetamol forgifthing med letal levernecrose /B.Serensen Flemming, Landbo Bodil Mercusse Niels.// Ugeskr. laeger.-1986.-Vol. 148, N42.- P.2689-2690.

37. Monteaqudo F.S.E., Paracetamol poisoning at Groote Schuur Hospital. A 5-year experiense / F.S.E.Monteaqudo, P.I.Folf// S. Afr. Med. J.-1987.-Vol.72, №6.-P.733-736.

38. Фартушный, А.Ф. Смертельные дозы и концентрации некоторых лекарственных веществ в биологических объектах /А.Ф. Фартушный // Суд. мед. экспертиза - 1999. -N 4.-С.16-19.

39. Paracetamol hepatotoxycity: evidence for the involvement of N-acetyl-n-benzoguinoneimine /Y.A.Blair,A.Huggett A// Brit.J.Pharmacol.-1983.-Vol. 79, Proc.suppl.-P. 373.

40. Determination of body acetaminofeni by mass-spectrometric analysis./ Gary P.

41. Brey, Philip M.Harrison.,O'Grady , et. al. // Hum. and exp. toxicol. -1992.-Vol. 11,1. N4.-P.265-270.

42. Smith J.A.E.,Paracetamol toxicy: is enzyme induction important?/J.A.E.

43. Smith, J.D. Hine, P.Becr, P.A.Routledge //Hum. Toxicol.-1986.- Vol.5 N.6.1. P.383-385.

44. Nitrotyrosine protein adducts in hepatic centrilobular areas following toxic doses of acetaminiphen in nice/ A.Hinson Jack ,L. Pike Sherryle, R. Pumford Neil, R. Mayeux Phillip // Chem. Res. Toxicol. -1998.- Vol.11, №6.- C.604-607.

45. An accelerated storage test with programmed temperature rise/ Rikimoti Naoto, Matsumoto Reizo,Hisaka Vjiro,Aoki Ysamu,Maura Tokayo et el.// Иякухин кэнхю.-1989ю-Уо1.20, N6.- P.l 173-1180.

46. Yntoxication polimedicamentouse fatali :role preponderant du Diantalvic. Apropus d7une observation /C.Durrien, M.Ducaudre, E. Pendouil, et. al. // J.Toxicol.elin.et exp.-1989.-Vol.9, N3.-P.215-216.

47. The hepatotoxic effects of a combination poisoning./ J. Pershad J., P.Palmisano,King W., M.Nichols // J.Toxicol. Clin. Toxicol.-1997.-Vol. 35, №5.-P.493.

48. Potentiation of cadmium nephrotoxicity by acetaminophen /A.M.Bernard, R.D.Russis, A.Ouled Amor ,R.R.Laowerys // Arch. Toxicol.-1988.- Vol.62, N4.-P.159-167.

49. Eouse B.L., Effect of chlordecone and mirex on the acute hepatotoxici of acetaminophen in nice / B.L.Eouse,E.Hodgson // Jen. Pharmacol.-1987.-Vol. 18, N6.-P.623-630.

50. Москаленко,C.B. Влияние пектиновых веществ на биохимические процессы детоксикации при химической патологии печени: Автореф. Дис. .канд.фармац. наук/ С.В. Москаленко.- Пятигорск, 1978.- 22 с.

51. Пороги чувствительности человека как показатель взаимодействия лекарств / М.В. Комендантова, Е.В. Зорян, Е.М.Александрова, Л.Н.Пашук // Фармакология и токсикология 1982.-№3.- С.41-44.

52. Burda, Piotr.Ostre zatrucia paracetamolem /Piotr Burda // Wiad lek.-1987.-Vol.40, N13.-P.879-883.

53. Aspect of orthodox medicines (therapeutic drugs) poisoning in urbon Zimbabwe /C.F.B.Nachi, T.Habane, P.Satumba, O.M.J.Kasilo //Hum. And exp.toxicol.-1992.- Vol.11, N5.-P.329-333.

54. Tsokos-Kuhn, Eudence in vivo for elevation of antracellular fru Ca m the liver after diquat, acetaminophen, and CC14 /Tsokos-Kuhn, Janiceo// Biochem. Pharmacol.-1989.-Vol.38, N18,- P3061.

55. Efficacitedes charbos actives dans le traitement des intoxications medicamenteuses /M.Haron Kouka,J.M.Yaquenoer,F.Erb,A.Gayot,M.Traisnel //J.Toxicol.clin. et exp.-1989.-Vol.9, №3.-P.255-260.

56. Holme John A., Absorption and metabolism of acetaminophen by the in situ perfused rat small./ A. Holm John.,Jacobson Dag.//Lancet.-1986.-Vol.84, N84.-P.804-805.

57. Demotes M., Acetaminophen toxicity in the developing embryon./Demotes M., G.Vincon , C.Jerry //Hospital pellegrin Bordeux. -1984.-Vol. 42, №1.-P. 9-13.

58. Крамаренко, В.Ф. Химико токсикологический анализ: Практикум / В.Ф. Крамаренко- Киев, Вища школа.-1982.- С.110-120,150.

59. Международная фармакопея. Изд. 3,- Женева ВОЗ, 1990.-Т.З.-С.267-271.

60. Микеш О. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам.- М.: Мир 1982.- Т.2.-С.580-587,611, 633.

61. Шталь.Э,Хроматография в тонких слоях./ Э.Шталь- М.:Мир.-1965.- С.508.

62. Швайкова, М.Д.Токсикологическая химия./ Швайкова М.Д. -М.: Медицина, 1975.-С.184-191.

63. Хабаров А.А., Методы качественного и количественного анализа парацетамола в лекарственных формах и биологических жидкостях./А.А. Хабаров, Т.В. Курцева- Курск, 1985,- 18 с. Деп. в ВИНИТИ 3.07.85г., № 4793-85.

64. Analisys of body fissue for the presence of paracetamol./ M.Hagenlocher, M.Soliva, Witter F., et. al. // Pharm. Industr.,-1987.- Vol. 49, №12.- P.1290-1294.-Англ.

65. Vila Gato, J.L. Application de la crom,atografia liguida de alta resulcion al estudio la biotransformation de paracetamol /Vila J.L., Gonzales Giocolchea A.,Duran Barbpsa R.// Farm. Chim.,- 1987.- Vol.4, №6.- P.489-490, 492-493.

66. Stare, A. Kontrolle der Stabilitat Von Feststoffen / Stare A., Kny L.//Zbl. Pharm Pharmakother. Und Laboratoriumsdiagn.-1978.- Jg.ll7,Vol. №9.- S.937-950.

67. Tomancova, H. TLC- spectrodenzitometricne simultanni stanoweni, paracetamolu, cofeinu, guajakolucyerinetheru a kyseliny acetylsalicylove v analgeticno-antipyreticnych pripravach /Tomancova H., Vasatova M.// Ces. Farm.1988,-Bd., N7.- P.291-294.

68. Use of cerum (III) sulphat in the spectrophotometry determination of paracetamol in pharmaseuticals preparation /Sultan S.M., Alzamic I.Z., Aziz Alrahman A.M., Asha I.//Analyst.-1986.- Vol.l 11, №8.- P.919-921.

69. Vyas P., Potentiometric titration of paracetamol in nonaqueous medium / Vyas P.,Khart R.B.// Yndian J. Pharm. Sci. 1988.- Vol.50, №5.- P.279-281.

70. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных препаратов: Обзор / А.П. Арзамасцев, Д.Б. Никуличев, Д.М. Попов, А.В. Соколов // Хим. Фарм. Журн.1989.- Т.23,№4.-С.486-491.

71. Стаскин Е.А., Практическая ВЭЖХ / Е.А. Стаскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде- М.: Химия, 1986.- 288 С.

72. Беликов, В.Г. Количественное определение лекарственных веществ в смесях методом производной спектрофотометрии / В.Г. Беликов, Е.Н. Вергейчик, А.С. Саушкина//Научн. тр. /ВНИИФ.- М.,1988.- Т.26,- С.7-10.

73. Беликов, В.Г. Идентификация фармацевтических препаратов в лекарственных формах с помощью производной спектрофотометрии/ В.Г. Беликов, Е.Н. Вергейчик // Совершенствование методов качества лекарств: Сб.научн. тр.- М., -1980.- Т.18.-С. 9-13.у

74. Беликов, В.Г. Использование дифференциальной и производной спектрофото- метрии для анализа лекарственных форм / В.Г. Беликов, Е.Н. Вергейчик// Современные аспекты создания и иссл. лек. форм: Всесоюзн. научн. конф.- Баку, 1984.-С.113-115.

75. Issopoulos P.R., Spectrophotometrik determination of acetaminophen by reductions of molybdenum. Anal. Lett. -1990. Vol.23, №6, P. 1057-1068.

76. Спектрофотометрическое определение парацетамола в сложных лекарственных смесях / Федюкина Н.В., Крупская Н.В., Гуценко и др. // ВНИИ химии и технол. лек. Харьков, 1992.-120 с.

77. C.Sadec М., Analysis of tablets contaning paracetamol./ M.C. Sadec// Anal. Lett., 1986.-Vol.19, №34.-P.479-488.

78. The effects of chloridine on paracetamol disposition and kinetiks / N.M.Wool-hause, K.K.Adjepon- Iamoah, L.F. Prescott // Brit. J. Clin. Pharmacol.- 1986.-Vol.21., N6.- P. 322-324.

79. Parimo P., Analysis of paracetamol and oxyphenbutazon analgesic capsule preparation by difference spectroscdopy. / P. Parimo// Ind. Pharm.-1987. Vol. 13, №1.- P.127-145.

80. Some spectrophotometric method for determination of certane antypyretic drugs

81. Chalteriec P.K., Jain C.L., Sithi P.D.// J.Pharm. Biomed. Anal.- 1987.- Vol.7, N6.- P.693-698.

82. Беликов В.Г., Определение п-аминофенола в п-ацетаминофеноле./ В.Г. Беликов,С.Н. Степанюк, Ш.Ш. Чеченов //Методы анализа и контроля качества продукции в химической промышленности./ НИИТЭХИМ.- М.,1984.- Вып.7.-С.17-19.

83. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектро- фотометрическим методам анализа./ М.И. Булатов, И.П. Калинкин-Л.: Химия. 1976.-206 с.

84. Calataynd J.M., Determination of paracetamol oflow injection-spectrophotometric method./ J.M.Calataynd,M.C.P.Marti, Vives.//Analysis lett.-1986,-Vol. 19,№19-20.- P.2023-2038.

85. Дементьева H.H., Качественный газо-хроматографический анализ азотсодержащих лекарственных веществ / Н.Н. Дементьева, Т.А. Завражная, В.Н. Потапова // Фармация.- 1971.- Т.20.,№2.- С.45-50.

86. ГЖХ определение фенацетина, степени его чистоты, и парацетамола в лекарственных препаратах / Е.С.Евтушенко, Д.З.Яскина, Ф.М.Шемякин // Тр. центральн. аптечн. научн.-исслед. ин-та ЦАНИИ.-М.Д971.- Т.П.- С.153-158.

87. Quantitative gas chromatography in the analisis multicomponent tablets contaning paracetamol./ M.K.Srivastava, S.Ahmads, D.Singh, I.C.Shukla// Analist,1985.-Vol. 110 №6.- P.735-737.

88. Изучение стабильности таблеток парацетамола производимых в Йеменской республике./Сами Абдулла Абдо.// Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (49; 1994; Пятигорск): Материалы.-Пятигорск, 1994.-С 108.

89. Tebbett I.R., Analysis tablets contaning aspirin, paracetamol,ascorbic acid dy HPLS /Tebbett I.R., Omile C.I., Danesh B.// J. Chromatography.- 1985,- Vol.329., N1.- P.196-198.

90. Jinxum Zhou, HPLC analysis of tablets contaning paracetamol and ascorbinic acid./ Zhou Jinxum, Wang Erkang.//Anal.Chim. Acta.- 1985.- Vol.236, N2.-P.293-296.

91. Ravi Jain, Simultaneos determination of acetaminophen and ibuprophen using revers phase HPLS in different drug dosage forms./ Jain Ravi, Tain Chote L.,Bansal Y.K.//Indian drugs, 1990.-Vol.27,№12. -P.615-617.

92. Husain S., Analysis of multicomponent tablets contaning paracetamol, ibuprophen and diasepam by HPLS using veriable velength U.V. Vis and photodiode arry detectors./ Yndian drug.-1989.-Vol.26,№10.- P.557-560.

93. El-Kommos M.E., Determination of phenyltoloxamine, salicylamide, coffeine, paracetamol,codeinand phenacetin by HPLC./ El-Kommos M.E.,Emara K.M.// Nalanta.-1989.-Vol.36.,№6.-P.678-679.

94. Dosage plasmatigue du p. par. chromatographic liguide haute performance. Application a une etude pharmacocinetique / F.Demtes-Mainard, I.Vonson, C.Jarry, H.Altin //Ann.Biol. Clin.- 1984.-Vol.42, N1.- P.9-13.

95. High pressure liquid chromatographic analysis of paracetamol and coffein in capsules./ M.Patruncy , H.Wollman, P.Hillman, P.Wiegler //Zbl. Pharm.- 1986.-Vol.125, N1.- P.17-20.

96. Онегова, H.C. Фармацевтический и химико-токсикологический анализ лекарственных смесей содержащих пропифеназон: Автореф. Дисс. . .канд.фармац. наук / Н.С. Онегова Пятигорск, 2002.-23 с.

97. Love, L. Direct injection of unfread serum using nonionic and ionik micellar liquid chromatography for determination of drugs / L.Love, J.Cline, Arunyanart Monop.//J. Pharm. and Biomed. Anal.-1985.- Vol.3.,N6.-P.511-512.

98. Быкова, И.Г. Совершенствование методов контроля качества и стандартизация парацетамола и лекарственных форм на его основе: Автореф. Дисс. .канд.фармац. наук/И.Г. Быкова-Москва, 1998.-24 с.

99. The effect of the molecular weight of polyethylene glycol on the bioavalability of paracetamol-polyethylene glycol solid dispersions /Taih Ravi, jain Chote L. Bansae X.R.//Indian Drugs.- 1990.- Vol.27., N12.- P.615-617.

100. La prevention des hepatitis fulminanter dues an paracetamol est-elle correctiment assuree? / P.Harry,Ph Bourrier, G.Bonachour, et. al. //J.Toxicol.clin.et exp.-1989.- Vol. 9, N5.- P.327-329.

101. Lin S.Y. Physicochemical stability of physical and ground mixtures of acetaminophen with cyclodextrins under Storage Condition. / S.Y. Lin // Xenobiotica.-1991.-Vol.23,№ 15.-P.314.

102. Sadler- Szoke A., Ynclusions komplexe von B-cyclodextrin mit paracetamol und phenacetin./A.Sadler- Szoke, K.Kralova, L. Mitterhauszerova //Pharmazie-1983.- Vol.38.,N8.-P.547-548.

103. Юб.Безуглый T.B., Косвенное полярографическое определение парацетамола./ В.Д.Безуглый, Т.В.Жукова // Фармация.- 1982.- T.31,N 6.- С. 42-45.

104. Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб. научн.тр,- М.:1 ММИ им. Сеченова.- М. 1987.- 280 с.

105. Bramwell Н., Method for determining paracetamol in whole blood by chronoamperometiy following enzymatic hydrolysis./ H.Bramwell, A.E. Y.Casst, P.N.B.Green // Analyst/-1990.-Vol. 115,N2.-P. 185-188.

106. Determination of serum acetaminiphen in emergensy toxicology: Evaluetionof never methods./ Edinboro Leslie E. et all./ J. Toxikol. Clin. -1991.-Vol.29,N2.-P .241-255.

107. Chronoamperometry determinations of paracetamol in human serum / M.H.Nannot Lainx, N.Houdet, M. Lhermitte, et. al. //Ann. Biol. Clin.- 1986,- Vol. 44, N2.- P.139-140.

108. Murray S., Laser mass spectra of simple aliphatic and aromatic amino drags./ S. Murray, A.R.Boobis // Biomed. And Environ. Mass Spectrom.- 1986.-Vol.l3,N2.- N91-93.

109. Metabolic profiling of body fluids by proton NMR: Sulf poisoing episdes with paracetamol ( acetaminophen ) / L.R Bales., J.D. Bell, J.K. Nicholson, et. al. //Magn. Resonan.Med.-1988.-Vol.6, N3.-P.300-301.

110. Pershad J.,The silent killer./ J. Pershad, P.Palmisano, W. Ring, M. Nichols // J. Toxikol. Clin. Toxikol.-1997. Vol.35, N5.-P.493.

111. Some spectroscopy method for determination of certane antypyretic and antyrhumatic drugs./Issa A.S., Beltagy I.A.,Kassim M., et. al. // Talanta.-1985.-Vol.32,N3.-P.209-224.

112. Государственная фармакопея СССР.-11-е изд.- М.: Медицина, 1987.-Вып.1,- 336с.- 1989.- Вып. 2. -398с.

113. Беликов В.Г., Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента./ В.Г. Беликов, В.Д. Пономсарев, Н.И. Коковкин-Щербак,- М., Медицина, 1973.- 232 с.

114. Болыпев, JI.H. Таблицы математической статистики./ JI.H Болынев., Н.В. Смирнов, М.,1983,- С.376-379.

115. Verma, К.К. Spectrophotometry determination of paracetamol with iody benzoic /Verma K.K., Jain AM Analysis.- 1984.- Vol. 109,№6.- P.735-737.

116. Qurish, S.Z. Spectrophotometric determination in tablets/ Qurish S.Z.,Saeed A.//Ramana Rao I., Avadhanulu a.B.,Vasta Diecep K., Pantulu A.R.R.// An. chim.-1990.- Vol.6,№3-4.- P.203-207.

117. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ / Ю.Ф. Крылов, Е.Ю. Крынецкий, Б.С. Прохоров, А.Ф. Рымин // Хим. фармац. журн.- 1986.-Т.20,№>12.-С.1504-1508.

118. Козлова, В.В. Выбор оптимальных условий разделения парацетамола и п-аминофенола методом ТСХ / В.В. Козлова, Е.В. Компанцева // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55;2000; Пятигорск): Материалы. .-Пятигорск.-2000.- С.107.

119. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии./ М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец,-М.: Мир,1980.- 621 с.

120. Козлова В.В. Методика обнаружения в моче парацетамола и его метаболита n-аминофенола./В.В.Козлова // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (53;1997; Пятигорск): Материалы.-Пятигорск, 1997.-С.75.

121. Выбор условий элюирования в обращенно-фазовой хроматографии. Зависимость коэффициентов емкости от концентрации органического компонента подвижной фазы. / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова, В.А. Беликов и др. // Журн. аналит химии,-1984.-Т.39, №2,- С.ЗЗ 1-340.

122. Козлова, В.В.Обнаружение и определение парацетамола и п-аминофенола при остром отравлении./ В.В.Козлова // Пробл.экспертизы в медицине -2002.-№3- С.30-32.

123. Зиньковский, В.Г. Оптимизация экстракции лекарственных веществ из биологических сред./ В.Г. Зиньковский, Н.Я. Головенко, О.В. Жук.// Хим.-фармац.-журнал 1983.-Т.17,№3,- С.361-366.

124. Коренман И.М., Экстракция в анализе органических веществ./ И.М. Коренман,-М.: Химия, 1977.-200 с.

125. Лурье Ю.Ю., Справочник по аналитической химии./ Ю.Ю. Лурье,-М.: Химия, 1971.-456 с.

126. Альберт А.,Константы ионизации кислот и оснований./А. Альберт,Е. Сержант,-М.: Химия, 1964.-180 с.

127. Кильдишев К.И., Вопросы отравления парацетамолом. / К.И.Кильдишев, В.В.Козлова // Пробл. экспертизы в медицине 2002.- №3.- С. 15-16.

128. Hutchinson D.W., Analisis of peptides hydrolizates by HLPC and Mass-spectrometry./Hutchinson D.W // Org.Mass.Spectrometr.-1987.-Vol.22,№5.-452 p.