Фармацевтический и химико-токсикологический анализ лекарственных смесей, содержащих пропифеназон тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Онегова, Наталья Сергеевна

• Онегова, Наталья Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Онегова, Наталья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ, ТОКСИЧНОСТЬ И МЕТОДЫ 13 АНАЛИЗА СЛОЖНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СМЕСЕЙ, СОДЕРЖАЩИХ ПРОПИФЕНАЗОН, ПАРАЦЕТАМОЛ, КОФЕИН И КОДЕИН

1.1. Фармакодинамика и фармакокинетика пропифеназона, пара- 14 цетамола, кофеина и кодеина

1.2. Токсичность, противопоказания к применению и побочное действие 17 препаратов «Каффетин» и «Саридон»

1.3. Методы анализа пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина 19 в лекарственных препаратах

1.3.1. Обнаружение пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина в 19 лекарственных препаратах

1.3.2. Количественное определение пропифеназона, парацетамола, кофеи- 21 на и кодеина в лекарственных препаратах

1.3.2.1. Титриметрические методы

1.3.2.2. УФ - спектрофотометрия

1.3.2.3. Хроматографические методы

1.4. Методы изолирования, обнаружения и определения пропифена- 31 зона, парацетамола, кофеина и кодеина в биологических жидкостях

1.4.1. Способы очистки и выделения из биологических объектов про- 31 пифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина

1.4.2. Анализ извлечений из биологических объектов на пропифеназон, парацетамол, кофеин и кодеин ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ОБНАРУЖЕНИЯ ПРО- 38 ПИФЕНАЗОНА, ПАРАЦЕТАМОЛА, КОФЕИНА И КОДЕИНА ФОСФАТА В ПРЕПАРАТАХ «КАФФЕТИН» И «САРИДОН»

2.1. Исследуемые вещества, их свойства

2.2. Идентификация пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина 38 фосфата методом ТСХ

2.2.1. Выбор сорбента

2.2.2. Выбор подвижной фазы

2.2.2.1. Изучение хроматографической подвижности пропифеназона, па- 42 рацетамола, кофеина и кодеина фосфата в индивидуальных растворителях

2.2.2.2. Изучение хроматографической подвижности исследуемых ве- 43 ществ в двухкомпонентных подвижных фазах

2.2.2.3. Изучение хроматографической подвижности исследуемых ве- 45 ществ в трехкомпонентных подвижных фазах

2.2.2.4. Изучение хроматографической подвижности исследуемых ве- 47 ществ в четырехкомпонентных подвижных фазах

2.2.2.5. Выбор способа детектирования исследуемых веществ на пла- 50 стинке и определение чувствительности методики

2.3. Идентификация пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина 53 фосфата в таблетках «Каффетин» и «Саридон» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.3.1. Выбор состава подвижной фазы, скорости расхода элюента и объе- 54 ма вводимой пробы

2.3.2. Обнаружение компонентов препарата «Саридон» с помощью ВЭЖХ

2.3.3. Обнаружение компонентов препарата «Каффетин» с помощью 65 ВЭЖХ

2.3.3.1. Методика обнаружения пропифеназона, парацетамола и кофеина в таблетках «Каффетин» 2.3.3.2 Методика обнаружения кодеина фосфата в таблетках «Каффетин» 66 ВЫВОДЫ

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕ- 69 ЛЕНИЯ ПРОПИФЕНАЗОНА, ПАРАЦЕТАМОЛА, КОФЕИНА И КОДЕИНА ФОСФАТА В ПРЕПАРАТАХ «КАФФЕТИН» И «САРИДОН» 3.1. Оптимизация условий спектрофотометрического анализа лекар- 69 ственных препаратов «Саридон» и «Каффетин»

3.1.1. Выбор оптимальных условий количественного спектрофотомет- 69 рического определения лекарственных форм

3.1.2. Выбор аналитических длин волн (АДВ) для анализа

3.1.3. Использование метода наименьших квадратов для спектрофотометрического анализа компонентов таблеток «Саридон»

3.2.1. Определение кодеина фосфата в препарате «Каффетин» с помощью экстракционной фотометрии

3.1.4. Применение упрощённого метода расчётов при анализе многокомпонентной лекарственной формы таблетки «Каффетин» 3.2. Разработка методики определения кодеина фосфата методом экс- 94 тракционной фотометрии

3.3. Разработка методики определения компонентов таблеток «Каффе- 99 тин» и «Саридон» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

ВЫВОДЫ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА УСЛОВИЙ ЭКСТРАКЦИИ ПРОПИФЕ- 111 НАЗОНА, ПАРАЦЕТАМОЛА, КОФЕИНА И КОДЕИНА ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ

4.1. Изучение оптимальных условий экстракции парацетамола из водных 112 растворов

4.2. Изучение оптимальных условий экстракции пропифеназона из вод- 116 ных растворов

4.3. Изучение степени экстракции кофеина и кодеина в условиях, опти- 120 мальных для пропифеназона и парацетамола

4.4. Расчет основных констант, характеризующих процесс экстракции исследуемых соединений

ВЫВОДЫ

ГЛАВА 5. ИЗОЛИРОВАНИЕ, ОБНАРУЖЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ В 126 МОЧЕ ПРОПИФЕНАЗОНА, ПАРАЦЕТАМОЛА, КОФЕИНА И КОДЕИНА

5.1. Общая характеристика исследуемого объекта

5.2. Обоснование выбора необходимого объема мочи для проведения 128 анализа

5.3. Подготовка мочи к экстракции пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина

5.4. Экстракция из мочи пропифеназона, парацетамола, кофеина и 130 кодеина

5.5. Выбор системы растворителей для анализа извлечений из мочи с 132 помощью ТСХ на изучаемые вещества

5.5.1. Определение границ обнаружения исследуемых веществ 135 с помощью ТСХ в моче

5.5.2. Определение специфичности обнаружения компонентов таблеток 136 «Каффетин» и «Саридон» с помощью ТСХ

5.6. Разработка способов очистки экстрактов из мочи

5.6.1. Использование сорбционной микроколоночной хроматографии

5.7. Методика обнаружения и определения пропифеназона, парацетамо- 144 ла, кофеина и кодеина с помощью ВЭЖХ в извлечениях из мочи

5.7.1. Анализ извлечений из мочи, содержащей пропифеназон, 144 парацетамол и кофеин

5.7.2. Обнаружение и определение кодеина с помощью ВЭЖХ в извлече- 147 ниях из мочи

5.7.3. Обнаружение и определение с помощью ВЭЖХ кофеина в извлече- 147 ниях хлороформом из мочи при рН=

5.8. Определение пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина с 148 использованием фотометрических методов в извлечениях из мочи

5.8.1. Определение пропифеназона, парацетамола, кофеина с помощью 149 УФ - спектрофотометрии в извлечениях из мочи

5.8.2. Определение кодеина с помощью экстракционной фотометрии в 153 извлечениях из мочи

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармацевтический и химико-токсикологический анализ лекарственных смесей, содержащих пропифеназон»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В современной фармакотерапии все больше используются многокомпонентные лекарственные формы. Создание таких средств оправдано с точки зрения фармакологии, так как действие многих лекарственных веществ на организм человека дополняет друг друга [1], Чаще всего сочетаются противовоспалительные нестероидные вещества с обезболивающими средствами [2]. В число таких сочетаний входят комбинации производных пара-аминофенола с производными пиразолона. Одновременно с ними в состав лекарственных форм часто включаются производные пурина и морфинана. В настоящее время наиболее типичные сочетания включают, как правило, парацетамол, из анальгетиков -анальгин (метамизол) и сравнительно новое вещество - пропифеназон.

Усиление фармакологического действия сложных лекарственных средств одновременно приводит к повышению их токсичности. Это связано с целым рядом явлений. С одной стороны следует отметить одновременное воздействие входящих в препарат компонентов на одни и те же органы человека (сердце, печень ,почки, легкие и др.), с другой - возможное изменение пути метаболизма под действием веществ друг на друга.

В группе анальгезирующих препаратов преобладают отравления ненаркотическими анальгетиками и противовоспалительными препаратами, в частности содержащими анальгин (максиган, спазмалгон и др.) - 25,97%, индоме-тацин- 15,58% и парацетамол (колдрекс, панадол) - 12,99% [3].

Немалую роль в росте числа отравлений комбинированными препаратами играет широко распространенная в настоящее время рекламная компания в средствах массовой информации, приводящая к бесконтрольному использованию лекарственных веществ и самолечению.

По отчетам наркологических диспансеров, токсикологических центров и химико-токсикологических лабораторий острые отравления комбинированными лекарственными веществами, в том числе наркотическими и сильнодействующими составляют от 16,5% до 33,4% [4].

Объектами исследования в этих случаях являются кровь, моча и слюна. Наибольшую информацию о причине отравления можно получить при исследовании мочи на токсические вещества и их метаболиты. Однако, анализ многокомпонентных смесей и биологических объектов на них представляет определенные трудности, так как совместное присутствие нескольких веществ, их метаболитов и эндогенных соединений в анализируемой пробе требует большой предварительной подготовки. Поэтому изыскание новых, совершенствование и унификация существующих методов анализа многокомпонентных лекарственных смесей является актуальной проблемой.

Решение задач, стоящих перед фармацевтическим и химико-токсикологическим анализом во многом зависит от эффективного использования комплекса современных физико-химических методов, позволяющих надежно и оперативно получать информацию о качестве лекарственных средств, проводить быструю диагностику отравлений и выбор способа детоксикации.

К числу таких методов относятся слектрофотометрия, ГЖХ, ВЭЖХ, ТСХ, которые находят все большее применение в аналитической практике, фармацевтическом и химико-токсикологическом анализах. Эти методы доступны, позволяют проводить быстрый контроль содержания веществ в широком диапазоне концентраций. Они включены в ГФ XI и фармакопеи ряда зарубежных стран. Использование спектрофотометрии при исследовании сложных лекарственных смесей и биологических объектов затруднено наложением полос поглощения определяемых и «фоновых» веществ, что требует разработки специальных методологических подходов к анализу.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ - разработать методику разделения и обнаружения пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина фосфата с помощью ТСХ;

- предложить схему детектирования исследуемых веществ на хроматографиче-ских пластинках, определить чувствительность и специфичность методики;

- изучить условия разделения и обнаружения компонентов препаратов «Каффетин» и «Саридон» с помощью ВЭЖХ;

- изучить аналитические возможности УФ - спектров поглощения и кислотно -основных свойств исследуемых веществ и выявить оптимальные условия спек-трофотометрического анализа четырех- и трехкомпонентных лекарственных форм, содержащих пропифеназон, парацетамол, кофеин и кодеин фосфат;

- обосновать возможность и выбрать оптимальные условия использования модифицированного метода Фирордта для количественного определения веществ, входящих в препараты «Каффетин» и «Саридон»;

- разработать методики количественного определения пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина фосфата с помощью ВЭЖХ и фотометрии;

- изучить оптимальные условия экстракции исследуемых веществ из водных растворов органическими растворителями в зависимости от различных факторов;

- обосновать и предположить способы очистки экстрактов из мочи от эндогенных примесей;

- изучить возможность использования при анализе извлечений из мочи на исследуемые вещества методов ТСХ, ВЭЖХ, УФ - спектрофотометрии и экстракционной фотометрии;

- предложить схему и методологический подход к анализу сложных лекарственных препаратов и мочи на компоненты таблеток «Каффетин» и «Саридон».

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Разработана методика разделения с помощью ТСХ и предложена схема детектирования пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина фосфата, входящих в состав таблеток «Каффетин» и «Саридон».

Разработаны условия разделения и обнаружения изучаемых препаратов с помощью ВЭЖХ на отечественном хроматографе «Милихром - 4». Определена чувствительность методики.

Впервые изучены оптимальные условия экстракции из водных растворов органическими растворителями пропифеназона и парацетамола и определена возможность извлечения в выбранных условиях кофеина и кодеина.

Предложены методы количественного определения парацетамола, пропифеназона, кофеина и кодеина фосфата в лекарственных формах и биологической жидкости - моче с использованием УФ - спектрофотометрии (модифицированный метод Фирордта), ВЭЖХ и экстракционной фотометрии.

Научно обоснована и разработана методика изолирования из мочи компонентов таблеток «Каффетин» и «Саридон».

Предложен способ очистки извлечений с помощью сорбционной хроматографии на полисорбе - 1.

Разработана схема обнаружения в извлечениях из мочи парацетамола, пропифеназона, кофеина и кодеина с помощью ТСХ, ВЭЖХ, УФ - спектрофотометрии, экстракционной фотометрии.

Определена специфичность методик по отношению к некоторым веществам кислотного и основного характера.

Разработана подробная схема и методологический подход к анализу мочи на сложные лекарственные смеси «Каффетин» и «Саридон», содержащие соответственно 4 и 3 компонента.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработанные методики анализа лекарственных препаратов «Каффетин» и «Саридон» рекомендованы для использования в центрах контроля качества лекарственных средств и лабораториях по сертификации лекарственных препаратов, в химико-токсикологических и криминалистических лабораториях с целью определения их подлинности и диагностики отравлений, а также в учебном процессе на кафедрах фармацевтической и токсикологической химии фармацевтических вузов при изучении сложных лекарственных смесей.

Составлены методические рекомендации «Обнаружение и определение пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина в таблетках «Каффетин» и апробированы на фармацевтическом заводе ОАО «АЙ СИ ЭН» ЦЛК.

Разработанная схема пробоподготовки, изолирования, очистки извлечений, обнаружения и количественного определения пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина предложена для анализа мочи в наркологических и химико-токсикологических лабораториях в случае индивидуальных и комбинированных отравлений.

Методики анализа таблеток «Каффетин» включены в информационное письмо «Обнаружение и определение компонентов таблеток «Каффетин» в моче» и внедрены в практику Областного наркологического диспансера г. Ростов -на - Дону, Краевого клинического наркологического центра г. Ставрополь, Республиканского наркологического диспансера и Бюро судебно-медицинской экспертизы г. Владикавказ, в учебный процесс на занятиях интернов - аналитиков, на цикле общего усовершенствования врачей - лаборантов и элективных курсах для студентов на кафедре токсикологической химии Пермской государственной фармацевтической академии. Направлены в Республиканский наркологический диспансер г. Элиста, а также в химико - токсикологические лаборатории г. Чита для апробации и внедрения.

По теме диссертационной работы опубликовано 8 научных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты диссертационной работы доложены: - на 54 - 57 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 1999 - 2002 гг.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 173 страницах печатного текста, содержит 58 таблиц, 17 рисунков. Работа состоит из введения, пяти глав, выво

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Онегова, Наталья Сергеевна

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:

1. Изучено хроматографическое поведение компонентов таблеток «Саридон» и «Каффетин» в тонком слое сорбента. Рекомендовано для контроля качества препаратов использовать системы: диоксан - хлороформ - ацетон -25%аммиак (50:45:3:2) или толуол - ацетон - этанол - 25%аммиак (45:45:7,5:2,5). Предложена схема детектирования и определена чувствительность каждого реагента по отношению к изучаемым веществам.

2. Разработаны условия разделения и обнаружения компонентов таблеток «Саридон» и «Каффетин» с помощью ВЭЖХ. Время удерживания составило для парацетамола 3,08 мин., пропифеназона 5,73 мин., кофеина 4,0 мин. и кодеина 4,67 мин. Чувствительность методики для пропифеназона 0,03 мкг, парацетамола и кофеина по 0,02 мкг каждого, кодеина 0,20мкг.

3. Для количественного определения с помощью УФ - спектрофотометрии использован модифицированный метод Фирордта. Относительная погрешность определения находится в пределах для пропифеназона 1,18 -1,39%, парацетамола 0,72 - 0,92% и кофеина 1,28 - 1,33%.

4. Количественное определение кодеина в таблетках «Каффетин» предложено проводить методом экстракционной фотометрии, основанной на реакции с тропеолином 00, после предварительного отделения его от остальных компонентов смеси. Относительная погрешность определения составляет ±3,38%.

5. Разработана методика количественного определения парацетамола, пропифеназона и кофеина в таблетках «Саридон» и «Каффетин» методом ВЭЖХ. Относительная погрешность определения находится в пределах для парацетамола 1,19-1,21%, пропифеназона 1,16 - 1,71% и кофеина 1,22 - 1,63%.

6. Определение кодеина методом ВЭЖХ проводят в отдельной навеске после предварительного отделения его методом экстракции. Относительная погрешность определения не превышает ±1,74%.

7. Методом математического планирования эксперимента определены оптимальные условия изолирования парацетамола и пропифеназона из водных растворов: рН раствора 2-12, экстрагент - этилацетат, время экстракции 5 минут, электролит хлорид натрия или сульфат аммония, добавленные до насыщения. Изучена степень экстракции кофеина и кодеина в условиях, оптимальных для пропифеназона и парацетамола.

8. Установлено, что экстракционным методом из водного раствора можно извлечь 97,08±1,32% пропифеназона, 96,86±1,28% парацетамола, 97,11±1,29% кофеина и 96,72±1,21% кодеина. Ошибка определения находится в интервале 1,21-1,32%.

9. Предложена методика пробоподготовки, изолирования и очистки извлече ний из мочи при исследовании на компоненты таблеток «Саридон» и «Каффетин».

Ю.Предложены способы обнаружения парацетамола, пропифеназона, кофеина и кодеина в извлечениях из мочи с помощью ТСХ и ВЭЖХ. Границы обнаружения в 50мл мочи методом ТСХ составляют для парацетамола от 20 до 140 мкг, пропифеназона от 15 до 60 мкг, кофеина от 16 мкг до 2,8мг и кодеина от 14мкг до 80 мкг. Предел обнаружения с помощью ВЭЖХ в вводимой пробе мочи составляет для пропифеназона 0,03 мкг, парацетамола и кофеина по 0,02 мкг каждого и кодеина 0,20 мкг.

11.Разработаны методики количественного определения в извлечениях из мочи пропифеназона, парацетамола, кофеина и кодеина с использованием ВЭЖХ, УФ - спектрофотометрии и экстракционной фотометрии. Ошибка определения не превышает соответственно для пропифеназона ±5,16%, парацетамола ±5,32%, кофеина ±4,47% и кодеина ±5,10%.

12.Разработан методологический подход и предложена методика анализа мочи на компоненты таблеток «Каффетин» и «Саридон» при химико - токсикологических исследованиях, позволяющих определять пропифеназона 84,95

86,65%, парацетамола 81,65 - 85,20%, кофеина 90,37 - 90,80% и кодеина 88,28 - 90,27%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Онегова, Наталья Сергеевна, 2003 год

1. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Под ред. И.С. Чекмана и др. Киев: Здоров я, 1986. - 234 с.

2. Регистр лекарственных средств России, PJIC Доктор -4-е изд. - М.: РЛС, 2001.-330с.

3. Лекарственные препараты в структуре обращений в ИКТЦ по поводу острых химических отравлений населения / В.И. Казачков, Н.Н. Литвинов, Ю.Н. Остапенко и др. // Фармация. 1995. - Т. 44, № 6. - С. 19 - 27.

4. Clarke's Isolation and identification of drugs. London: the Pharmaceutical Press, 1986.- 1293 p.

5. Полонский, B.M. Аспирин, другие салицилаты и парацетамол безрецептурные анальгетики / В.М. Полонский // Фарматека. - 1996. - №2. - С.36-45.

6. Об условиях использования препаратов, содержащих парацетамол / В.П. Фисенко, Т.А. Гуськова, А.Г. Рудаков и др. // Ведомости Фармакол. Ком. -1998. №2.- С. 3.

7. Фисенко, В.П. Парацетамол : проблемы эффективности и безопасности /

8. B.П. Фисенко //Ведомости Фармакол. Ком. 1998. - № 4. - С. 3 - 4.

9. Ozkan, J. In vitro quality control study of paracetamol containing tablets in Turkish drug market / J. Ozkan, J. Ozalp, A. Savaser // J. pharm. Belg. - 1998. -VOL. 53, № 3, - P.233 // РЖ 19. Химия. Свод. т. / ВИНИТИ. - 1999. - № 15.1. C. 31.

10. Ю.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 4-е изд., перераб, испр. и доп. - М.: Астра Фарм. Сервис, 1998г.- 1600с.

11. Basic and Clinical Pharmacology. 2 nd edition / Edited by B.G. Katzung. Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1984. - 888 p.

12. Руководство по судебно медицинской экспертизе отравлений / Под ред. Р.В. Бережного и др. - М.: Медицина, 1980. - С.413.

13. Швец, Ф. Фармакодинамика лекарств с экспериментальной и клинической точки зрения: В 2 т. 4 - е изд. перераб. и доп. / Ф. Швец - Братислава: Изд. Словацкой академии наук, 1971. - Т.1. - С. 244-344.

14. Селезнев, Е.Ф. Токсические и смертельные концентрации лекарственных веществ в плазме крови человека / Е.Ф. Селезнев // Фармация. 1986. - Т. 35, №4. С. 80-85.

15. Машковский, М.Д. Лекарственнные средства: В 2 т. 13 - е изд., новое. -Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 1. - С. 148 - 149.

16. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / Еремин, С.К., Изотов Б.Н., Ве-селовская Н.В. М.: Медицина, 1993. - 259 с.

17. Регистр лекарственных средств России / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. М.: ИН-ФАРМХИМ, 1993. - 1006 с.

18. Вредные вещества в промышленности: В 3 т. 7 - е изд., перераб. и доп. / Под ред. Н.В. Лазарева, Э,Н. Левиной. - Л.: Химия, 1976. - 623 с.

19. Харкевич, Д.А. Фармакология : Учебник / Д.А. Харкевич -4-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. - 544 с.

20. Fournier, Е.Р. Acute intoxication and illness due to mild analgesics/ E.P. Fournier // Brit. J. Clin. Pharm. 1980. - №2, - P. 381 - 384// РЖ 75. Токсикология: Свод. т./ВИНИТИ. - 1981. - №7. - C.40.

21. Minton, L.A. Fatal paracetamol poisoning in an epileptical/ L.A. Minton, J.A. Herry, J. Fronkelr // Hum. Toxical. 1988. - VOL. 7, №1, - P. 33 - 34.

22. Машковский М.Д. Лекарственнные средства: В2т. -13-е изд., новое. -Харьков: Торсинг, 1997. Т. 1. - С. 160 - 164.

23. Стадниченко Э.И. Судебно химическое определение анальгина / Стадни-ченко Э.И., Губенко В.А., Соловьева Е.В. // Фармация. - 1983. - № 5. - С. 82 -83.

24. НД 42 1749 - 98 таблетки «Каффетин»

25. НД 42 7087 - 97 таблетки «Саридон»

26. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец.: Пер. со словац.: В 2 т. -М.: Мир, 1980.- Т. 1.-295 с.

27. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография /Ю. Кирхнер.: Пер. с англ.: В 2 т. -М.: Мир, 1981.- 1135с.

28. ЗО.Определение содержания примесей в амидопирине и его растворах для инъекций методом ВЭЖХ / А.А. Тулаганов, С.А. Волков, А.В Михалев и др. // Хим. фармац. журн. - 1991. - Т. 25, № 8. - С. 74 - 76.

29. ЗЬСмякин, А.П. Применение метода ВЭЖХ для количественного определения амидопирина в лекарственных формах и идентификации примесей в препарате / А.П. Смякин, А.С. Берлянд // Фармация. 1991. - Т. 40, № 6. - С. 72 -74.

30. Количественное определение содержания примесей в анальгине и его растворах для инъекций методом ВЭЖХ / А.А. Тулаганов, А.В Михалев, Л.М. Осокина и др. // Хим. фармац. журн. - 1992. - Т. 26, № 4. - С. 76 - 77.

31. Тулаганов, А.А. Контроль качества и стандартизация ненаркотических анальгетиков пиразолонового ряда: Автореф. дис. . канд. фармац. наук. / А. А. Тулаганов. М., 1986. - 18 с.

32. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля качества пропифеназона / А.А. Тулаганов, J1.M. Осокина, А.В Михалев и др. // Фармация. 1992. - Т. 61, № 1. - С. 69 - 70.

33. Parimoo, P. Determination of propyphenazone and ketoprofen in drug formulations by high perfomance liquid chromatography / P. Parimoo, A. Bharathi, B.V. Atul // Indian J. Pharm. Sci. 1996.- VOL 58, № 5. - P. 205-207.

34. Анализ лекарственных смесей/ А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова и др. М.: Компания Спутник +, 2000. - 275с.

35. Погодина, Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм /Л.И. Погодина Минск: Вышейшая шк., 1985. - с.

36. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия В 2 ч. 4.2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для вузов / В.Г. Беликов Пятигорск, 1996. - 608 с.

37. Справочник провизора аналитика / Под ред. Д.С. Волоха, Н.П. Максютиной. - Киев: Здоровь'я, 1989. - 200 с.

38. Фармацевтический анализ лекарственных средств / Под общ. ред. В.А. Шаповаловой. Харьков: ИМП Рубикон, 1995. - 400 с.

39. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Учеб. пособие / Под ред. Арзамасцева. -2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1995.-320 с.

40. Методы анализа лекарств / Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко, Ф.А. Митченко. Киев: Здоровь'я, 1984. - 224 с.

41. Сами, Абдула Абдо Разработка способов контроля доброкачественности и стабильности лекарственных форм, содержащих парацетамол: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / Абдула Абдо Сами. Пятигорск, 1994. - 24 с.

42. Государственная фармакопея СССР X издания. М.: Медицина, 1968. -1079с.

43. Dinc, Erdal. Application of the ratio spectra derivative spectrophotometry and Vierordt's method to quantitative analysis of paracetamol and metamizol in pharmaceutical formulation/ Dine Erdal, Onur Feyyaz// Sci. pharm. 1999. - VOL. 67, № l.-P. 57-68.

44. Hanaee, J. Determination of acetaminophen in presence of codeine in pharmaceutical formulations by derivative spectrophotometry / J Hanaee // Indian J. Pharm. Sci. 1997. - VOL. 59, № 1. - P. 37-39.

45. Toral, M.I. Determination of mefenamic acid and paracetamol by first derivative spectrophotometry / M.I Toral, P. Richter, E. Araya // Anal. Lett. 1996. -VOL. 29, № 15. - P.2679 -2689.

46. Yucesoy, С. First derivative UV spectrophotometric determination of paracetamol in the presense of doxilamine succinate / C. Yucesoy, A. Yardimci, K. Tu-lek // J. pharm. belg. 1995. - VOL. 50, № 4. - P.416.

47. Erk, N. Simultaneous с termination of analgine and paracetamol in tablets by spectrophotometric methods / N. Erk, F. Onur // Anal. Lett. 1997. -VOL. 30, № 6. - P.1201 -1210.

48. Murillo, J.A. Application of first derivative fluorescence spectrophotometry to the simultaneous determination of paracetamol and salicylamide in pharmaceuticals / J.A Murillo, L.F. Garcia // Anal. Lett. 1996. -VOL. 29, № 3, - P.423 -438.

49. Erk, N Spectrophotometric determination of paracetamol and hyoscine N bytyl bromide in film - coated tablets / N. Erk // Sci. pharm. - 1996. - VOL. 64, № 2. -P. 173- 183.

50. Yucesoy, C. Derivative UV spectrophotometric determination of paracetamol and mefenamic acid in acidic and alkaline media / C. Yucesoy, A. Yardimci, N. Erk, //IUPAC Congr. (35; 1995; Istanbul); Abstr. II, Sec. 4 6. - Istanbul. -1995.-P. 1105.

51. Оценка качества суппозиториев с азафеном и парацетамолом / О.В. Мич-ник, Г.В. Алфимова, JI.A. Мичник и др. // Человек и лекарство: Тез. Докл. 3 Рос. нац. конгр. 16-20 апр. 1996г.-М., 1996.-С.316.

52. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: В 2 ч. Ч. 1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин -тов и фак. мед. ин -тов / В.Г. Беликов -М.: Высш. шк., 1993.-432 с.

53. Charles, Mellissa Simultaneous determination of aspirin, salicylamide, and caffeine in pain relievers by target factor analysis / Charles M., Martin Nea W., Msimanga Huggins Z // J. Chem. Educ. 1997. -VOL. 74, № 9. - P. 1114 -1117.

54. Eustaquio, A. Determination of paracetamol in intact tablets by use of nearinfra-red transmittance spectroscopy / A. Eustaquio, M Blanco, R.D Jee // Anal. chim. acta 1999. -VOL. 383, № 3. - P.283 -290.

55. Eustaquio, Alba Nearinfrared Spectroscopic analysis of paracetamol in tablets

56. Eustaquio Alba, Graham Paul, Jee Roger.D. // J. Pharm. and Pharmacol. -1998. -VOL. 50, Suppl. P.87.

57. Trafford A.D. A rapid quantitative assay of intact paracetamol tablets by reflectance near infrared spectroscopy / Trafford A.D., Jee R.D., Graham Paul // Analyst - 1999. -VOL. 124, № 2. - P.163 - 167.

58. Tantishaiyakul, V. Fourier transform infrared spectrometric determination of paracetamol and ibuprofen in tablets / V. Tantishaiyakul, N. Phadoongsombut, S. Kamaung //Pharmazie 1999. -VOL. 54, № 2. - P.l 11 - 114.

59. Noroozian, E. Determination of codeine in pharmaceutical products by solid-phase microextraction gas chromatography / E. Noroozian, S. Z. Mohammadi // J. pharm. belg. - 1998. - VOL. 53, № 3. - P. 227.

60. Государственная фармакопея СССР. 11 - e изд. - M.: Медицина, 1987. -Вып. 1. - 336 с. - 1989. - Вып. 2. - 398 с.

61. Yang, F. Zhongnan gongye daxue xuebao / Yang Fuguo, Fang Zheng // J. Cent. S. Univ. Technol. 1997. - VOL. 28, № 2. - P. 201-202. // РЖ 19. Химия: Свод. т. / ВИНИТИ. - 1998. - № 3. - С. 31.

62. Spell, J.Ch. Analysis of an analgesic mixture utilizing a nonporous octadecylsil si lane stationary phase for feversed-phase fast HPLC / J.Ch. Spell, J.T. Stewart// J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. 1999.- VOL 22, № 2.- P. 297305.

63. Определение кофеина и хлорфенирамина в комплексных препаратах на основе экстрактов лекарственных растений / Э.М. Наумова, Н.С.

64. Евтушенко, А.В. Пихтарь и др. // Человек и лекарство: Тез. Докл. 5 Рос. нац. конгр. 21 25 апр. 1998г. - М., 1998. - С.662.

65. Ferguson Glenda, К. Quantitative HPLC analysis of an analgesic/caffeine formulation : determination of caffeine / K. Ferguson Glenda // J. Chem. Educ. -1998. VOL 75, № 4. - P. 467-469.

66. Aboul-Enein, H.Y. Simultaneous determination of caffeine and ergotamine in pharmaceutical dosage formulation by capillary electrophoresis / H.Y. Aboul-Enein, S.A. Bakr // J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. 1997. - VOL 20, № l.-P. 47-55.

67. Haque, A. Simultineous determination of codeine, caffeine, butalbital, and aspirin by free solution capillary electrophoresis / A. Haque, J.T. Stewart // J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. 1999. - VOL. 22, № 8. - P. 1193 - 1204.

68. Vogt, С. Determination of caffeine and other purine compounds in food and pharmaceuticalsty micellar electrokinetic chromatography / C. Vogt, S. Conradi., E. Rohde // J. Chem. Educ. 1997. - VOL 74, № 9. - P. 1126-1130.

69. Hague, A. Determination of acetaminophen, caffeine, and butalbital in a commercial tabletdosage form by micellar electrokinetic chromatography / A. Hague, J.T. Stewart // J. Lig. Chromatogr. and Relat. Technol. 1999. - VOL 22, № 14.-P. 2159-2166.

70. Крамаренко, В.Ф. Химико токсикологический анализ: Практикум /В.Ф. Крамаренко - Киев: Вища школа, 1982. - 272 с.

71. Золотое, Ю.А. Концентрирование микроэлементов / Ю.А. Золотов, Н.М. Кузьмин. М.: Химия, 1982. - 288 с.

72. Зиньковский В.Г. Оптимизация экстракции лекарственных веществ из биологических сред / В.Г. Зиньковский, Н.Я. Головенко, О.В. Жук // Хим. фармац. журн. - 1983. - Т. 17, № 3. - С. 361 - 366.

73. Plavsic, F. Charcoal extraction of acidic, neutral and basic drugs from human serum / F. Plavsic // Period biologorum. 1980. - VOL 82, № 3. - P. 289-296 // РЖ 75. Токсикология: Свод.т. / ВИНИТИ. - 1981. - № 6. - С. 56.

74. Ostrenga J.A. Urine drug screening and interpritation of test results / A. Os-trenga J. // Pharmachem Newslett 1980. - VOL 9, № 8. - P. 1 - 5 // РЖ 75. Токсикология: Свод.т. / ВИНИТИ. - 1981. - № 6. - С. 56.

75. Damiani, Р.С. Rapid determination of paracetamol in blood serum samples by first-derivative UV absorption spectroscopy / P.C, Damiani, M.E. Ribone, A.C. Olivieri // Anal. Lett. 1995. - VOL 28, № 12. - P. 2219-2226.

76. Gilar, M. HPLC stanoveni paracetamolu v seru s dialytickou predupravou vzorku / M. Gilar // Chem. Listy. 1995. - VOL 89, № 4. - P. 246 - 250. // РЖ 19. Химия: Свод. т. / ВИНИТИ. - 1997. - № 6. - С. 28.

77. Современные методы химико токсикологического анализа: Сб. науч. тр. -М.: 1 ММИ им. Сеченова, 1986. - 280 с.

78. Witte, P. Einsatz von Ionen austausschern bei der Vorbereitung biologischer Proben in der Arzneimittelkontrolle / P. Witte, Wolff Monica, L. Kny // Phar-mazie. 1989. -VOL. 44, № 10. - P.686 - 689.

79. Современные проблемы допинг контроля в спорте: Сб. науч. тр. М.: 1 ММИ им. Сеченова, 1985. - С. 129.

80. Weinmann, W. Fast screening for drugs of orbuse by solid-phase extraction combined with flow-injection ionspray-tandem mass spectrometry / W. Weinmann, M. Svoboda // J. Anal. Toxicol. 1998. - VOL 22, № 4. - P. 319-328.

81. Hall David, O. Automated solid phase extraction of drugs of abuse / O. Hall David, D. Blevins Dennis //A cost-effective approach. Pittsburgh Conf. Anal. Chem. and Appl. Spectrosc., March 16-21,1997: Book Abstr. Atlanta - 1997. -P.310

82. Позднякова, B.T. Микрокристаллический анализ фармацевтических препаратов и ядов / В.Т. Позднякова М.: Медицина, 1968. - 227 с.

83. Определение опиатов в моче человека на микроколоночном жидкостном хроматографе «Милихром 2» / Д.Э. Бодрина, М.Н. Громова, С.К. Еремин и др. // РЖ. Наркологическая токсикология / ВИНИТИ. - 1991. - №2. - С. 8 -10.

84. Separation and identification of drugs of abuse in drug cottons by high performance liquid chromatography coupled with electrochemical array detectors / Peter

85. Huettl, Stephen Koester, Lee Hoffer and al. // Electroanalysis 1999. - VOL 11, №5.-P. 313-319.

86. Pusecker, K. On-flow identification of metabolites of paracetamol from human urine using directly coupled CZL-NMR and CEC-NMR spectroscopy / K. Pusecker, P. Gfrorer, Tseng Li-Hong and al. // J. Anal. Commun. 1998. - VOL 35,№7. -P. 213-215.

87. Mathis, D.F. GLC/TLS analysis of codeine and morphine in urine with derealization techniques / D. Mathis, R.D. Budd // J. Clin. Toxical. 1980. - VOL 16, № 2. - P. 181 - 188 // РЖ 75. Токсикология: Свод.т. / ВИНИТИ. - 1981. - № 4.-С. 56.

88. Zweidinger, R.A. Quantitative GLC determination of codeine in plasma / R.A. Zweidinger, F.M. Weinberg, R.W. Handy // J. Pharm. Sci. 1976. - VOL 65, № 3.-P. 427-429.

89. Киселев, A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии: Учеб. пособие для хим., биолог, и химико технолог, спец. Вузов / А.В. Киселев - М.: Высш. шк., 1986. - 360 с.

90. Крамаренко, В.Ф. Анализ ядохимикатов / В.Ф. Крамаренко, Б.М. Туркевич -М.: Химия, 1978.-264 с.

91. Ю.Рабинович, В.А. Краткий химический справочник / В.А. Рабинович, З.Я. Хавин -2-е изд., испр. и доп. Л.: Химия, 1978. - 392 с.

92. Киселев, A.B. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии / А.В. Киселев, Д.П Пошкус., Я.И. Яшин М.: Химия, 1986. - 272 с.

93. Микеш, О. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / О. Микеш М.:Мир, 1982. - 699с.

94. Модифицированные кремнеземы в сорбции, катализе и хроматографии / Под. ред. Лисичкина Г.В. М.: Химия, 1986. - 248 с.

95. Шатц, В.Д Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии /В.Д. Шатц, О.В. Сахартова Рига: Зинатне, 1988. - 390 с.

96. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ / Ю.Ф. Крылов, Е.Ю Крынецкий, Б.С. Прохоров, А.Ф. Рылин // Хим. -фармац. журн. 1986. - Т. 20, №12. - С. 1504 - 1508.

97. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных препаратов: Обзор / А.П. Арзамасцев, Д.Б. Никуличев, Д.М. Попов, А.В. Соколов // Хим. фармац. журн. - 1989. - Т. 23, №4. - С. 486 - 491.

98. Куликов, А.Ю. Оптимизация условий жидкостной хроматографии при контроле качества некоторых лекарственных средств и субстанций: Автореф. дис. канд. хим. наук / А.Ю. Куликов. Харьков, 1997. - 16 с.

99. Препаративная жидкостная хроматография: Пер. с англ. / Под ред. Бидлинг Мейер Б. - М.: Мир, 1990. - 358 с.

100. Стыскин, Е.Л. Практическая ВЭЖХ / Е.Л. Стыскин, Л.Б Ициксон., Е.В. Брауде М.: Химия, 1986. - 288 с.

101. Бернштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Бернштейн, Ю.Л. Каминский Л.: Химия, 1986. - 200 с.

102. Штерн, Э. Электронная адсорбционная спектроскопия в органической химии / Э. Штерн, К. Тиммонс.: Пер. с англ. М.: Мир, 1974. - 296 с.

103. Каленюк, Т.Г. Некоторые теоретические обоснования спектрофотометрического анализа лекарственных смесей: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / Т.Г. Каленюк. Львов, 1972. - 18 с.

104. Гудым, В.К. Теоретическая оценка точности спектрофотометрического анализа многокомпонентных смесей / В.К. Гудым, Г.А. Воробьев // Завод, лаб. 1972. - Т. 38, № 7. - С. 778 - 781.

105. Дубровкин, И.М. Исследование фильтрующих свойств метода алгебраической коррекции фона / И.М. Дубровкин // Журн. прикл. спектроскопии. 1982. - Т. 36, №1. - С. 122 - 126.

106. Дубровкин, И.М. Спектрофотометри я по методу регистрации производных / И.М. Дубровкин // Журн. прикл. спектроскопии. 1983. - Т. 39,№6.-С. 885-899.

107. Васильев, А.Ф. Вычисление дисперсий концентраций для аддитивных многокомпонентных смесей / А.Ф. Васильев // Зав.лаб. 1965. - Т. 31, № 11.-С. 1331 - 1337.

108. Кац, М.Д. О количественном критерии для выбора оптимальных спектральных позиций при анализе многокомпонентных смесей по спектрам поглощения / М.Д. Кац, М.Я. Розкин // Завод, лаб. 1972. - Т. 38, № 6. - С. 688-690.

109. Перьков, И.Г Выбор оптимальных длин волн и прогнозирование погрешностей в многокомпонентном спектрофотометрическом анализе / И.Г. Перьков, А.В. Дрозд, Г.В. Арцебьтиев// Журн. аналит. химии. 1987. - Т. 42, № 1. - С. 68-77.

110. Булатов, Н.И. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа / Н.И. Булатов, И.П. Калинкин -Л.: Химия, 1986.-432 с.

111. Вергейчик, Е.Н. Разработка методов производной и дифферинциальной спектрофотометрии для анализа лекарственных средств: Дис. докт. фар-мац. наук /Е.Н. Вергейчик. Пятигорск, 1988. - 260 с.

112. Гризодуб, А.И. Модифицированный метод Фирордта / А.И. Гризодуб, М.Г. Левин, В.П. Георгиевский // Журн. аналит. химии. 1984. - Т. 39, № 11. -С. 1987- 1990.

113. Крамаренко, В.Ф. Фотометрия в фармацевтическом анализе / В.Ф. Крамаренко, В.И. Попова- Киев: Здоров'я, 1972. 190 с.

114. Лурье, Ю.Ю. Справочник аналитической химии и смежным методам / Ю.Ю. Лурье М.: Химия, 1979. - 480 с.

115. Химико токсикологический анализ веществ, вызывающих одурманивание: Метод, указания. М.: МЗ СССР, 1989. - 122 с.