Химико-токсикологическое исследование ламотриджина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Соболева, Лилия Владимировна

• Соболева, Лилия Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Соболева, Лилия Владимировна

Введение

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.ю

Глава 1 Ламотриджин как противоэпилептический препарат и объект химико-токсикологического исследования.

1.1 Общая характеристика ламотриджина.

1.1.1 Применение ламотриджина в медицинской практике, лекарственное взаимодействие.

1.1.2 Фармакодинамика, фармакокинетика и метаболизм ламотриджинап

1.2 Токсикологическая характеристика ламотриджина.И

1.2.1 Противопоказания к применению и побочное действие ламотриджина.

1.3 Методы изолирования ламотриджина из биологических объектов

1.4 Методы идентификации и количественного определения ламотриджина.

1.4.1 Обнаружение ламотриджина методом хроматографии в тонком слое сорбента.

1.4.2 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе ламотриджина.

1.4.3 Метод спектрофотометрии в анализе ламотриджина.

1.4.4 Применение газовой хроматографии в анализе ламотриджина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологическое исследование ламотриджина»

Актуальность темы. В настоящее время эпилепсия является одной из наиболее актуальных проблем неврологии. Особенность лечения заключается в необходимости длительного (иногда многолетнего или пожизненного) ежедневного приема противоэпилептических препаратов. Как и все эффективные лекарственные средства, эти препараты не лишены побочных эффектов: возможно негативное влияние как на нервную систему и психическую сферу, так и на внутренние органы [11,16,53]. Частота побочных эффектов и осложнений противоэпилептической терапии остается высокой. Следует иметь в виду, что все препараты, применяемые для лечения эпилепсии, в той или иной степени высоко токсичны. Они оказывают влияние на когнитивные функции, кроветворную систему, могут вызывать нарушение функции печени и почек, приводить к тератогенному воздействию [44].

Одним из широко применяемых препаратов этой группы является ламотриджин [25]. Данный препарат относится к новому поколению противоэпилептических средств [15].

Ламотриджин применяют как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоэпилептическими средствами (фенитоин, фенобарбитал, конвулекс и др.) [55]. Наряду с положительным терапевтическим эффектом, ламотриджин в определенных условиях (при передозировке, злоупотреблении, повышенной чувствительности организма) оказывает токсическое действие на организм человека, в том числе с летальным исходом.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что не было проведено систематических исследований по изолированию, идентификации и количественному определению ламотриджина в биологических объектах; отсутствует схема химико-токсикологического анализа ламотриджина, позволяющая надежно идентифицировать отравления ламотриджином. 5

В связи с этим комплексное исследование по разработке методик изолирования, идентификации и количественного определения ламотриджина в биологических объектах является актуальной задачей.

Цель и задачи исследования: Целью исследования является разработка схемы химико-токсикологического исследования ламотриджина в биологических объектах (кровь, моча, печень, почки) с помощью современных физико-химических методов.

Для выполнения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- Разработать методики изолирования ламотриджина из биологических объектов (кровь, моча, печень, почки);

- Разработать методики идентификации ламотриджина в извлечениях из биологических объектов;

- Разработать методики количественного определения ламотриджина в извлечениях из биологических объектов;

- Предложить схему химико-токсикологического анализа ламотриджина при отравлениях;

- Апробировать разработанные методики изолирования, идентификации и количественного определения на лабораторных животных (крысах).

Научная новизна работы. Определены оптимальные условия экстракции ламотриджина из водных растворов. С помощью метода математического планирования эксперимента - «латинский квадрат» изучались одновременное влияние на процесс жидкость-жидкостной экстракции ламотриджина четырёх факторов (природы органического растворителя, значения рН среды, наличия электролитов и продолжительности экстракции). Установлено, что на процесс изолирования ламотриджина методом жидкость-жидкостной экстракции влияют значение рН среды, природа органического растворителя и наличие электролита.

Найдены оптимальные условия для изолирования ламотриджина из биологических объектов (кровь, моча, печень, почки). Разработаны методики идентификации ламотриджина в извлечениях из биологических объектов с помощью современных физико-химических методов (ТСХ, ВЭЖХ и ГХ/МС) и химических реакций (хромогенные и микрокристаллоскопические). Разработаны методики количественного определения ламотриджина в извлечениях из биологических жидкостей и внутренних органов трупа с помощью методов ВЭЖХ и ГХ, позволяющие обнаружить изучаемое лекарственное вещество с относительным стандартным отклонением для всех исследуемых биологических объектов не превышающим 10,2%.

Полученные экспериментальные данные по изолированию, идентификации и количественному определению ламотриджина в модельных смесях, нашли свое подтверждение при апробации разработанных методик на биологических объектах (кровь, моча, печень, почки) лабораторных животных (крыс). /

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования.

Разработаны методики химико-токсикологического анализа ламотриджина. Обосновано применение этих методик в практике химико-токсикологических лабораторий, что позволит достоверно диагностировать факт отравления ламотриджином и оценить его степень.

На основании разработанных методик предложена схема химико-токсикологического анализа ламотриджина.

Материалы внедрения. По результатам исследования Ученым советом ФГУ «Российский Центр судебно-медицинской экспертизы» Минздравсоцразвития России информационное письмо «Определение ламотриджина в биологических объектах при проведении химико-токсикологического и судебно-химического анализа» и рекомендовано к использованию в химико-токсикологических лабораториях.

Связь задач с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Выполненная диссертационная работа соответствует области исследования №4 «Разработка методов анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах для фармакокинетических исследований, эколого-фармацевтического мониторинга, судебно-химической и наркологической экспертизы».

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 33 таблицы, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (4 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 109 источников, из которых 41 иностранный.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Соболева, Лилия Владимировна

Общие выводы

1. Определены оптимальные условия экстракции ламотриджина из водных растворов методом математического планирования эксперимента «латинский квадрат» в зависимости от четырех факторов (природы органического растворителя, значения рН среды, наличия электролитов и продолжительности экстракции): экстрагент -хлороформ, значение рН среды - 9, электролит - аммония сульфат до насыщения. Выход ламотриджина в найденных условиях составил в среднем около 96,0±2%.

2. Разработаны методики изолирования ламотриджина из модельных проб крови, мочи, печени, почек, позволяющие выделить изучаемое лекарственное вещество из крови до 80%, из мочи до 89%, из печени -76%, из почек - 75%.

3. Разработаны методики идентификации ламотриджина в извлечениях из биологических объектов (кровь, моча, печень, почки) с помощью предварительного исследования методом ТСХ. Методика специфична, воспроизводима, чувствительна. Предложены три системы растворителей для идентификации ламотриджина в извлечениях из биологических объектов как индивидуально, так и в присутствии лекарственных веществ, применяемых с ним совместно (фенитоин, фенобарбитал).

4. Разработаны методики идентификации ламотриджина хромогенными и микрокристаллоскопическими реакциями, позволяющие надежно идентифицировать изучаемое лекарственное вещество при анализе как биологической жидкости (мочи) при остром отравлении ламотриджином, так и вещественных доказательств в виде лекарственного препарата.

5. Разработаны методики идентификации ламотриджина в извлечениях из биологических объектов с помощью подтверждающего исследования физико-химическими методами: ГХ/МС (предел обнаружения для исследуемых биологических объектов находится в интервале от 19 до 21 мкг в пробе) и ВЭЖХ (предел обнаружения для исследуемых биологических объектов находится в интервале от 20 до 25 мкг в пробе). Методики специфичны, воспроизводимы, что говорит об их пригодности.

6. Разработана методика количественного определения ламотриджина в биологических объектах (крови, моче, печени, почках) с помощью метода ВЭЖХ. Данная методика обладает следующими валидационными характеристиками: воспроизводимостью, специфичностью, линейностью и пределом количественного определения для крови -74 мкг в 10мл, для мочи- 68 мкг в 10 мл, для печени - 79 мкг в Юг, для почек-81 мкг в 10 г.

7. Разработана методика количественного определения ламотриджина с помощью метода ГХ в извлечениях из биологических объектов (крови, мочи, печени, почек). Методика валидна; предел количественного определения составляет для крови -63 мкг в Юмл, для мочи- 57 мкг в 10 мл, для печени - 7 мкг в Юг, для почек-68 мкг в 10 г.

8. Разработана схема химико-токсикологического исследования ламотриджина в биологических объектах (крови, моче, печени, почках), которая позволит достоверно идентифицировать и количественно определить ламотриджин при диагностике отравлений в практике химико-токсикологических лабораторий.

9. Разработанные методики изолирования, идентификации и количественного определения апробированы на биологических жидкостях и внутренних органах лабораторных животных (крысах). Исследования подтверждают возможность надежной идентификации и количественного определения ламотриджина в биологических объектах в случае отравлений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Соболева, Лилия Владимировна, 2012 год

1. Анализ водных растворов азотсодержащих лекарственных веществ методом капиллярной газовой хроматографии / И.Л. Журавлева и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, №5. - С. 58-63.

2. Бабаян, Э.А. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и их прекурсоров: Государственные и ведомственные акты, метод. материалы. Комментарии. / Э.А. Бабаян, A.B. Гаевский, Е.В. Бардин М.: МЦФЭР, 2003.-Зч.

3. Беликов, В.В. Применение ВЭЖХ в анализе флавоноидных препаратов/ В.В. Беликов // Проблемы стандартизации и контроля качества лекарств, средств: материалы докл. Всес.конф — М., 1991,— Т.2, Ч.1.— С.14-16.

4. Беликов, В.Д. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации/ В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак— М.: Медицина, 1973.— 229 с.

5. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учеб. для вузов / В.Г. Беликов Пятигорск, 2003. - 720 с.

6. Береговых, В.В. Нормирование фармацевтического производства: Обеспечение качества продукции /В.В. Береговых, А.П. Мешковский М.: Ремедиум, 2001. - 528 с.

7. Березкин, В.Г. Роль газа-носителя в газо-жидкостной хроматографии / В.Г. Березкин // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. им. Д.И. Менделеева). 2003. - Т. 97, №1. - С. 35-43.

8. Березкин, В.Г. Современная капиллярная газовая хроматография / В.Г. Березкин // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). 1994. - Т. 38, №1. - С. 21-25.

9. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии/ И.Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский 2-е изд., перераб. и доп.- Л.: Химия, 1986.-200с.

10. Боль: патофизиологические подходы к лечению /И. Мищук и др.// Укр. мед. газета. 2005. - № 2. - С. 11-12.

11. Броди, М. Течение и рациональная терапия эпилепсии / М Броди. // Междунар. неврол. журн. 2005. - № 4. - С. 72-83.

12. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа / М.И. Булатов, A.B. Калинкин 5-е изд., перераб. - Л.: Химия, 1986.-432 с.

13. Васильева, Л.Н. Использование высокоэффективной хроматографии для идентификации барбитуратов в трупном материале / Л.Н. Васильева, В.А. Карташов, Т.С. Малолеткина // Судеб.-мед. экспертиза. 1992. - №3. - С.28-29.

14. Вилков, Л.В. Физические методы исследования в химии/ Л.В. Вилков // Соросовский образовательный журнал. -1996.-№5.-С.-25-33.

15. Власов, П.Н. Клиническая характеристика и перспективы использования новых противоэпилептических препаратов у взрослых/ П.Н. Власов//Фарматека. -2002.-№1.-С.-25-33.

16. Власов, П.Н. Опыт клинического применения ламотриджина, топирамата и леветирацетама у взрослых за рубежом и в России / П.Н. Власов // Фарматека. 2004. - № 19/2096. - С. 52 - 56.

17. Влияние ламотриджина и карбамазепина на развитие аудиогенной судорожной реакции у крыс линии Крушинского -Молодкиной / И.Б. Федотова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т.59, №6. - С. 6 - 9.

18. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт и др. // Фарматека. — 2005.-№2(98).-С. 77-78.

19. Гаевый, M. Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / М.Д. Гаевый, П.А. Галенко-Ярошевский, В.И. Петров -Волгоград: Офсет, 1996.-451 с.

20. Гехт, А.Б. Современная стратегия лечения эпилепсии / А.Б. Гехт// Фарматека. 2002.-№1.-С. 15-24.

21. Горбачева, H.A. Применение ТСХ-анализа при судебно-химическом исследовании мочи на опиаты / H.A. Горбачева, A.M. Орлова // Судеб.-мед. экспертиза. 2003. - №3. - С. 34-38.

22. Гризодуб, А.И. Оценка хроматографического разделения в трехкомпанентных системах раствортелей для тонкослойной хроматографии/А.И. Гризодуб, В.П. Георгиевский // Журн. физ. химии.-Т.55, вып.б-С. 1550-1553.

23. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических и сильнодействующих веществ (обзор) / Е.В. Дегтерев, A.B. Гаевский, Е.А. Зенкова // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32, №8. - С. 48-54.

24. Дементьева, Н. И. Качественный газохроматографический анализ лекарственных веществ/Н.И. Дементьева// фармация. -1982.-№3.-С.37-41.

25. Дубенко, А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии / А.Е. Дубенко / Укр. bîch. психоневрол. 2005. - Т. 13, вып. 1. - С. 101-103.

26. Егорова, Э.И. Микрокристаллоскопические реакции идентификации лекарственных препаратов с красителями / Э.И. Егорова, Е.А. Краснов, C.B. Терентьева // Фармация. 1985.-№3. - С. 76-78.

27. Зенкевич, И.Г. Некоторые особенности количественного анализа компонентов эфирных масел в высокоэффективной жидкостной хроматографии/ И.Г.Зенкевич, В.М. Косман, К.Г. Ткаченко // Раст. ресурсы. 1999.- Т.35,вып.1.- С.128-137.

28. Зенкевич, И.Г. Формирование базы данных по индексам удерживания лекарственных веществ в обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии / И.Г. Зенкевич // Журн. прикладной химии 1994. - Т.67, вып.4. - С. 1877-1882.

29. Изолирование и определение различных наркотических и лекарственных веществ после кислотного гидролиза биологического материала / А.И. Барцев и др. // Судеб.-мед. экспертиза. 1998. - №6. -С. 26-27.

30. Изотов, Б.Н. Экстракция органических соединений в модельных системах ткань печени водные растворы / Б.Н. Изотов, Э.Г. Николаева, И.А. Козлова // Судеб.-мед. экспертиза. - 1996. - №4. - С. 35-37.

31. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного СФМ-детектирования / Л.П. Букреева и др. // Хим. -фармац. журн. 2000. - №5. - С. 55-56.

32. Кальченко, О.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография в анализе тромексана/ О.И. Кальченко, Н.В.Игнатьев // Хим.-фармац. журн.- 1994.- Т.28, №5.- С.63-64.

33. Карасек, Ф. Введение в хромато-масс-спектрометрию: пер. с англ./ Ф.Карасек, Р. Клемент.—М.: Мир, 1993.— 237 с.

34. Карташев, В.А. Экстрагирование токсических лекарственных веществ в системе: биологический материал растворитель / В.А. Карташев. - Майкоп, 2002. - 84 с.

35. Коган, Ю.А. Отечественное оборудование для количественной тонкослойной хроматографии / Ю.А. Коган, М.А. Гольцберг // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. - Т. 42, №1. -С. 136-140.

36. Кукушкин, M.JI. Неврогенная (невропатическая) боль / M.JI. Кукушкин // Медицина. 2006. - № 2. - С. 24-27.

37. Ламотриджин: фармакоп. ст. ФС 42-14295-06:- М., 2006. -11с.

38. Левайн, Б.Распределение ламотриджина в двух посмертных случаях /Б. Левайн, Р. А. Джуфер, Д.Э. Смиэлек// Журн. Аналит. Токсикологии. 2004.- № 7.- С.635-637

39. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский -16-е изд., перераб. и доп. М.: Новая волна, 2011. - 650 с.

40. Мелентьев, А.Б. Влияние pH среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами / А.Б. Мелентьев // Судеб.-мед. экспертиза. 2003. - №2. - С. 40-43.

41. Мухин, К.Ю. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / К.Ю. Мухин, A.C. Петрухин М.: Арт-Бизнес Центр, 2000.-319 С.

42. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств / Г.И. Барам и др. // Фарматека 2002. - № 11. - С. 71-74.

43. Новые возможности ВЭЖХ в фармакопейном анализе / Г.И. Барам и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 143, №1. - С. 75-79.

44. Новый справочник химика и технолога. Аналитическая химия. Ч. III. / Ю.А. Барбалат и др. СПб.: Профессионал, 2004. - 692 с.

45. Обзор физико-химических методов стандартизации настоек экстрактов и эликсиров в ведущих странах Европы и Америки/ И.Г.Зенкевич и др. // Фармация.- 2002.- № 2.- С.45-48; № 3.- С.45-46.

46. Основы аналитической химии. / Ю. А. Золотов и др. /под ред. Ю. А. Золотова. — М.: Высш. шк., 2002 587с.

47. Павленко, А.Ю. Болевой синдром: патофизиологические механизмы развития и методы воздействия на этапах оказания медицинской помощи / А.Ю.Павленко, A.A. Хижняк // Медицина неотложн. состояний — 2006. № 1. - С. 29-39.

48. Психиатрия и наркология: учебник / H.H. Иванец и др. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 832 с.

49. Пылаева O.A. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии/ O.A. Пылаева, К.В. Воронкова, A.C. Петрухин// Фарматека. -2004.-№9/10-С. 34-41.

50. Регистр лекарственных средств в России. Энциклопедия лекарств. Ежегод. сб. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. М.: РЛС, 2004.- Вып. 11-1504 с.

51. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко и др. М.: Ремедиум, 2000. - 398 с.

52. Саломатин, Е.М. Судебно-химический анализ трупного материала на наличие лекарственных и наркотических соединений / Е.М. Саломатин, Э.Г. Николаева // Судеб.-мед. экспертиза. 1999. - №3. - С. 21-22.

53. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2005.-1488 с.

54. Титова, А.В. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе / А.В. Титова // Фармация. 1989. - №1. - С. 80-83.

55. Томилин, В.В. Современное состояние и перспективы развития химико-токсикологичеких (судебно-химических) исследований в Российской Федерации / В.В. Томилин, Е.М. Саломатин // Судеб.-мед. экспертиза. 2001. - №3.- С. 28 - 33.

56. Ушкалова, Е.А. Влияние антиконвульсантов на качество жизни больных эпилепсией / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2003. - № 1679. - С. 29-40.

57. Халецкая, О.В. Прогнозирование течения эпилепсии в дебюте заболевания у детей раннего возраста / О.В. Халецкая/ЛСлиническая эпилептология. 2009. - С. 31 - 35.

58. Цыбулина, М.Г. Физико-химические методы анализа производных имдазола в биологических жидкостях: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02. / Цыбулина Маргарита Геннадиевна. Пятигорск, 1996.148 с.

59. Шатц, В.Д. Выбор условий элюирования в обращенно-фазовой хроматографии. Приближенная оценка удерживания полифуикциональных кислородсодержащих соединений/Шатц В.Д., Сахартова О.В. // Журн. аиалит. химии. — 1984. — Т. 39, № 8. — С. 1496—1503.

60. Эпштейн, Н.А. Оценка предела количественного определения с учетом требований к воспроизводимости результатов анализа / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, №11.- С. 52-54.

61. Эпштейн, Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т.38, № 4. - С. 40-56.

62. Юрьев, K.JI. Медикаментозное лечение эпилепсии у взрослых пациентов: обзор доказательных клинических рекомендаций/K.JI. Юрьев// Укр. мед. часопис.-2004.-№7/8. -С.5-27.

63. Яшин, Я.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы / Я.И. Яшин, А.Я. Яшин // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. - Т. 97, №1. - С. 6479.

64. A rapid liquid chromatographic method for the determination of lamotrigine in plasma/ Matar К. M. et al.//J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. -1998.- Vol. 17,№3.- P. 525-531.

65. Advances in neuropathic pain /R.H. Dworkin et al. //Arch. Neurol. -2003. Vol. 60. - P. 1524-1534.

66. Antiepileptic drugs in the treatment of neuropathic pain / E. Eisenberg et al. // Drugs. 2007. - Vol. 67. - P. 1265-1289.104

67. Backonja, M.M. Defining neuropathic pain/ M.M. Backonja // Anesth. Analg. 2003. - Vol. 97. - P. 785-790.

68. Backonja, M.M. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain/ M.M. Backonja // Neurology. 2002. - Vol. 59, №2.-P.14-17.

69. Badcock, N.R. The Liquid liquid extractions in systematic toxicological analysis / N.R. Badcock, G.D. Zoanetti // Ann. Clin. Biochem. -1996. - Vol. 33. - P.75-77.

70. Badcock, N.R. The use diethyl ether for extractions acidic drags / N.R. Badcock, G.D. Zoanetti // Ann. Clin. Biochem. 1996. - Vol. 33. -P.75-77.

71. Barbosa, N. R. Validated high-performance liquid chromatographic method for the determination of lamotrigine in human plasma/ N. R. Barbosa, A. F. Midio// Journal of Chromatography B.-2000.- Vol. 741, №2.- P. 289293.

72. Ben-Menachem. E. New antiepileptic drugs and non-pharmacological treatments / E.Ben-Menachem // Current Opinion in Neurology.-2000.- Vol. 13- P.165-170.

73. Bottiger,Y. Lamotrigine drug interactions in a TDM material/ Y. Bottiger, J. O. Svensson, L. Stahle //Therapeutic Drug Monitoring.-1999.- Vol. 21,№2- P. 171-174.

74. Brodie, M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy/ M.J. Brodie // Lancet. 1995. -Vol. 345. - P. 476-479.

75. Gas Chromatographic Retention Indices of Solvent and Other Volatile Substances for Use in Toxicological Analysis. Berlin, 1992. - 332 p.

76. Cheng, C. L. Determination of lamotrigine in small volumes of plasma by high-performance liquid chromatography/ C. L. Cheng , C. H. Chou, O. Y. P. Hu// J. of Chromatography B.-2005.- Vol. 817,№2. P. 199-206.

77. Cociglio, M. R. Performance analysis of a reversed-phase liquid chromatographic assay of lamotrigine in plasma using solvent-demixing extraction/ M. Cociglio, R. Alric, O. Bouvier //J. of Chromatography.- 1991.-Vol. 572,№1-2.- P.269-276.

78. Cummins, T.R. Voltage-gated sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain/ T.R. Cummins, A.M. Rush // Expert. Rev. Neurother. 2007.- Vol. 7. - P. 1597-1612.

79. Determination of lamotrigine in human plasma by high-performance liquid chromatography/ P. Angelis-Stoforidis et al.//J. of Chromatography B.-1999.- Vol. 727, №1-2.- P.l 13-118.

80. Determination of lamotrigine in whole blood with on line solid phase extraction/ S. Bompadreet al.// J. of Chromatography B.-2008 -Vol. 863,№1.- P.177-180.

81. Determination of United Lamotrigine, Carbamazepine and Carbamazepine Epoxide in Human Serum by Gas Chromatography Mass Spectrometry/ J. Hallbach et al. // Clinical Chemistry and States Laboratory Medicine. -1997. -Vol. 35. P. 755-760.

82. Development of a validated stability indicating LC method for lamotrigine," /S. Pollisetty et al.// Chromatographia.-2009.- Vol. 70,№l-2.-P.271-276.

83. Elliot, S.P. The extraction power the chloroform / S.P. Elliot, K.A. Hale // Analitic. Toxicological. 1998. - Vol. 22. - P.279-289.

84. Emami, J., Development and validation of a new HPLC method for determination of lamotrigine and related compounds in tablet formulations / J. Emami, N. Ghassami, F. Ahmadi //J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2006.- Vol. 40,№4.- P. 999-1005.

85. Guénault, N. Increase in dihydroxycarbamazepine serum levels in patients co-medicated with oxcarbazepine and lamotrigine/N. Guénault, P.t

86. Odou, H. Robert //Europ. J. of Clinical Pharmacology.- 2003.- Vol. 59,№ 10.-P. 781-782.

87. Isolation and characterization of a novel quaternary ammonium-linked glucuronide of lamotrigine Department of Medicinal Chemistry/ M. W. Sinz et al.//College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis.- 1991.-Vol. 19, №1.- P.149-153.

88. Lamotrigine analysis in blood and brain by high-performance liquid chromatography/ M. M. Castel-Branco et al.// J. of Chromatography B.2001.-Vol. 755, №1-2.- P.l 19-127.

89. Lamotrigine pharmacokinetic evaluation in epileptic patients submitted to VEEG monitoring/ M. Almeida et al.// Europ. J. of Clinical Pharmacology.- 2006.- Vol. 62, №9.-P. 737-742.

90. New high-performance liquid chromatographic method for plasma serum analysis of lamotrigine / D. A. Croci et al.//Therapeutic Drug Monitoring. 2001.-Vol. 23, №6.- P. 665-668.

91. Optimized procedure for lamotrigine analysis in serum by highperformance liquid chromatography without interferences from other frequently coadministered anticonvulsants/ M. Torra et al.//Therapeutic Drug Monitoring. 2000 Vol. 22, №5,- P. 621-625.

92. Pharmacokinetic interaction between retigabine and lamotrigine in healthy subjects/Robert Hermann et al.// Europ. J. of Clinical Pharmacology.2002.- Vol. 58, №12.- P. 795-802.

93. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment oftrigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality

94. Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the107

95. European Federation of Neurological Societies /G. Gronseth et al. // Neurology. 2008. - Vol. 71. - P. 1183-1190.

96. Rapid HPLC analysis of the antiepileptic lamotrigine and its metabolites in human plasma/ S. M. Addolorata et al.//J. of Separation Science.-2007.- Vol. 30, №14.- P. 2249-2255.

97. Simultaneous determination of lamotrigine, zonisamide and carbamazepine in human plasma by high-performance liquid chromatography /E. Griner-Sosanko// Biomedical Chromatography.-2007.- Vol. 21, №3.- P. 225-228.

98. Simultaneous determination of lamotrigine, zonisamide, and carbamazepine in human plasma by high-performance liquid chromatography / E. Greiner-Sosankoet al. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.- 1997.- Vol. 35 ,№ 3.- P.-755-759.

99. Snyder, L.R. Practical HPLC Method Development / L.R. Snyder, J J. Kirkland, J.L. Glajch. -2-nd ed.- New York: J. Wiley, 1997. -450p.

100. Three-dimensional isobolographic analysis of interactions between lamotrigine and clonazepam in maximal electroshock-induced seizures in mice / J. Jarogniew et al.// Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. -2004.- Vol. 370.- №5,P.- 369-380.

101. Vidal, E. Determination of lamotrigine in human serum by liquid chromatography/ E. Vidal, C. Pascual, L. Pou //J. of Chromatography B.-1999.- Vol. 736, №1-2.- P.295-298.

102. Wyszomirska, E. Identification and assay of lamotrigine in human milk with gas chromatography and densitometry / E. Wyszomirska, K.

103. Cherwinska // Acta Poloniac pharmaceutical drug research.- 1999.- Vol. 56, №2.- P.101-105.

104. Youssef. N. F. Development and validation of spectrophotometric, TLC and HPLC methods for the determination of lamotrigine in presence of its impurity/ N. F. Youssef, E. A. Taha// Chemical and Pharmaceutical Bulletin.-2007.- Vol. 55,№4.- P.541-545.

105. Свтушенко, O.O. Фармакологический анализ центральных нейромед1аторних механизмов действия протисудомних препаратов: автореф. дю. канд. мед. наук: 14.03.05/ О.О. Свтушенко KieB, 2005. -20с.