Химико-токсикологическое исследование тиаприда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Калекин, Роман Анатольевич

• Калекин, Роман Анатольевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Калекин, Роман Анатольевич

Введение 5 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1 Применение тиаприда в медицине, общая характеристика, токсикологическое значение

1.1 Общая характеристика нейролептиков

1.1.1 Применение нейролептиков в медицине

1.1.2 Группа нейролептиков - замещённые бензамиды

1.1.3 Отравления нейролептиками

1.1.4 Фармакологическое действие тиаприда на организм человека

1.1.5 Фармакодинамика и фармакокинетика тиаприда

1.1.6 Противопоказания к применению, побочное действие и передозировка тиаприда

1.1.7 Взаимодействие и усиление действия лекарственных средств с тиапридом

1.2 Методы анализа тиаприда

1.2.1 Качественный анализ тиаприда

1.2.2 Количественное определение тиаприда

1.3 Методы изолирования нейролептиков из биологических объектов при химико-токсикологическом исследовании

1.4 Анализ лекарственных веществ при исследовании извлечений из биологических объектов

1.4.1 Идентификация лекарственных веществ в химико-токсикологическом анализе

1.4.2 Количественное определение лекарственных веществ в химико-токсикологическом анализе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологическое исследование тиаприда»

Актуальность темы. В связи со значительным ростом числа психических заболеваний в медицинской практике растет и потребность в психотропных препаратах, в том числе в нейролептиках. Вместе с тем нейролептики при передозировке, взаимодействии с другими лекарственными средствами, злоупотреблении ими, повышенной чувствительности организма могут привести к отравлениям.

Отравления нейролептиками антипсихотического действия прочно занимают 3-4 место среди отравлений лекарственными препаратами. В психиатрической практике отравления лекарственными препаратами этой группы занимают 10-15%. Отравления у детей младшего возраста являются случайными, подростки часто применяют антипсихотические нейролептики в смесях с целью получения наркотического эффекта, так как они потенцируют действие наркотических анальгетиков, снотворных и других седативных средств.

Таким лекарственным препаратом является тиаприд, который относится к группе замещённых бензамидов, его химическое название -1Ч-/2-(диэтиламино)этил/-2-метокси-5-(метилсульфанил) бензамид.

Бесконтрольное и длительное применение тиаприда сопровождается развитием побочных действий. При употреблении лекарственного препарата в больших дозах (передозировка) наблюдаются: выраженный седативный эффект; нарушение сознания (вплоть до комы); экстрапирамидальные расстройства, остановка сердца, приводящая к так называемому синдрому «внезапной смерти». В связи, с этим тиаприд включен в «Перечень наименований токсичных веществ, наиболее часто встречающихся при острых отравлениях» - приказ МЗ РФ №460 от 29 декабря 2000 г. «Об утверждении учетной документации токсикологического мониторинга».

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что не было проведено систематических исследований по разработке методик изолирования, идентификации и количественного определения тиаприда в биологических объектах. Опубликованы тезисы (Скрипниковой Н.В. с соавторами), в которых приведены подходы по судебно-химическому анализу тиаприда в трупном материале хроматографическими и спектральными методами. Отсутствуют данные о сохраняемости тиаприда при гнилостном разложении биологического материала, что очень важно при проведении судебно-химического анализа на наличие указанного лекарственного вещества.

Аналитическая диагностика (химико-токсикологический анализ) таких средств позволяет своевременно диагностировать отравление (острое, хроническое, смертельное) и является одним из способов борьбы с наркоманией, токсикоманией.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методологического подхода к изолированию, обнаружению и количественному определению тиаприда для проведения анализа с использованием современных физико-химических методов.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• изучить оптимальные условия экстракции тиаприда из водных растворов с последующей разработкой методик его изолирования из биологических объектов;

• разработать способы обнаружения тиаприда в извлечениях из биологических объектов с помощью химических и современных физико-химических методов;

• разработать методики количественного определения тиаприда в извлечениях из различных биологических объектов;

• предложить схему химико-токсикологического и судебно-химического анализа тиаприда.

Научная новизна работы. Впервые теоретически обоснованы условия экстракции тиаприда из водных растворов (значение рН среды, природа органического растворителя, присутствие электролита, продолжительность экстракции).

Найденные оптимальные условия использованы нами для разработки методик изолирования тиаприда из биологических объектов.

Показана возможность идентификации тиаприда в извлечениях из биологических объектов с помощью химических (хромогенных и микрокристаллоскопических реакций), физико-химических (тонкослойной хроматографии, газожидкостной, высокоэффективной жидкостной хроматографии) и оптических методов (УФ-, ИК-спектрофотометрии).

Проведены исследования по определению ЛД50 и ЛДюо тиаприда при пероральном введении мышам. Получены результаты, информирующие о характере токсического действия, наблюдаемые при интоксикации тиапридом.

Установлено, что при проведении судебно-химического исследования на тиаприд возможно изъятие и направление на исследование печени, почек, желудка с содержимым, тонкого кишечника, селезёнки, лёгких и сердца.

Получены результаты, свидетельствующие о том, что идентификация и количественное определение тиаприда во внутренних органах трупа представляется возможным в течение суток после его перорального приёма.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. Теоретически обоснованные и экспериментально подтвержденные методики изолирования, идентификации и количественного определения тиаприда в биологических жидкостях (кровь, моча, желчь, слюна) и биологическом материале (печень) позволили разработать схемы его химико-токсикологического и судебно-химического анализа.

Использование данных схем анализа тиаприда позволяет диагностировать острые отравления в плане оказания своевременной помощи пострадавшим или установить факт отравления при летальном исходе.

Результаты экспериментальных исследований использованы . в подготовке новой медицинской технологии.

Материалы внедрения. Разработанные методики изолирования тиаприда из биологических объектов, его идентификации и количественного определения апробированы в химико-токсикологической лаборатории Республиканского наркологического диспансера РСО-Алания, судебно-химического отделения краевого клинического Бюро судебно-медицинской экспертизы Ставропольского края и химико-токсикологической лаборатории наркологического диспансера в г. Ростове-на-Дону. Составлена новая медицинская технология «Определение тиаприда в биологических объектах при проведении химико-токсикологического и судебно-химического анализа», проект которой принят к рассмотрению в Российском центре судебно-медицинской экспертизы г. Москва (вх.№106 от 31.01.06).

Связь задач с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации №01200206156).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на Г71 странице печатного текста, содержит 22 рисунка и 44 таблицы, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (4 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 148 источников, из которых 25 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Калекин, Роман Анатольевич

Общие выводы

1. Определена степень экстракции тиаприда из водных растворов в зависимости от экстрагента, значения рН среды, присутствия электролита, которая составляет 93%;

2. Разработаны методики изолирования тиаприда из биологических жидкостей (моча, кровь, слюна, желчь) с достижением наилучшего выхода.

3. Проведена сравнительная оценка изолирования тиаприда классическими методами: Стаса-Отто, А.А. Васильевой и В.Ф. Крамаренко. Установлено, что наибольший выход тиаприда из печени наблюдается при использовании модифицированного нами метода А.А. Васильевой.

4. Установлено, что предложенная методика изолирования тиаприда из трупного материала, а также метод Стаса-Отто применимы для исследования объектов, подвергшихся гнилостному разложению (со сроком хранения в течение 180 суток).

5. Разработаны методики идентификации тиаприда в извлечениях из биологических объектов с использованием хромогенных и микрокристаллоскопических реакций, а также метода тонкослойной хроматографии. Определен предел обнаружения (0,1-0,3 мкг) тиаприда данными методами.

6. Показана возможность использования для идентификации тиаприда в извлечениях из биологических объектов ряда физико-химических методов: ИК-, УФ-спектрофотометрии, ВЭЖХ и ГХЖ. Определен предел обнаружения (от 0,7 до 2,5 мкг/мл исследуемого раствора) тиаприда каждым методом.

7. Разработаны методики количественного определения тиаприда в извлечениях из биологических объектов с помощью методов УФ-спектрофотометрии, ВЭЖХ и ГЖХ. Валидационная оценка разработанных методик количественного определения тиаприда в биологических объектах показала, что они дают воспроизводимые и достоверные результаты.

8. Изучена токсичность тиаприда на экспериментальных животных и определены ЛД5о и ЛДюо- Установлено, что оптимальным объектом судебно-химического исследования являются: печень, почки, желудок с содержимым, тонкий кишечник, селезёнка, лёгкие и сердце.

9. Показано, что максимальная концентрация тиаприда во внутренних органах и в крови наблюдается через 2 часа после перорального введения, в моче - через 3 часа, в слюне - через 1 час. Тиаприд может быть достоверно идентифицирован и количественно определён в данных биологических объектах в течение суток после приема внутрь.

157

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Калекин, Роман Анатольевич, 2006 год

1. Авруцкий, Г.Я. Лечение психически больных: Руководство для врачей / Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува. 2-е изд., доп. и перераб. - М.: Медицина, 1988.-527 с.

2. Анализ водных растворов азотсодержащих лекарственных веществ методом капиллярной газовой хроматографии / И.Л. Журавлева и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, №5. - С. 58-63.

3. Андерсон, А.А. Газо-жидкостная хроматография в анализе фармацевтических препаратов / А.А. Андерсон, М.В. Шиманская // Современные аспекты исследований в области фармации: тез. докл. -Рига, 1977.-С. 177-178.

4. Андерсон, А.А. Качественный и количественный анализ фармацевтических препаратов / А.А. Андерсон, Я.Ф. Ошис, М.В. Шиманская // Всерос. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): тез. докл. -Кишинев, 1980. С. 238-239.

5. Анохина, И.П. Нейрохимические механизмы психических заболеваний / И.П. Анохина М., 1975.- 102 с.

6. Балткайс, Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ / Я.Я. Балткайс, В.А. Фатеев-М., 1991 152 с.

7. Баринов, Е.Х. Динамика отравлений детей лекарственными препаратами / Е.Х. Баринов, И.М. Серебренников // Вопр. судеб, медицины. 1994. -№3 - С. 112-114.

8. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации / В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев,

9. Н.И. Коковкин-Щербак М.: Медицина, 1973. - 229 с.

10. Беликов, В.Г. Спектрофотометрическое определение метронидазола и этимизола при совместном присутствии в моче. / В.Г. Беликов, М.Г. Цыбулина, С.В. Клочков // Судеб.-мед. экспертиза. 1995. - №4. -С. 27-29.

11. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учеб. для вузов. / В.Г. Беликов -Пятигорск, 2003. 720 с.

12. Беллами, JI. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул / JL Беллами: пер. с англ. -М.: Мир, 1971. 320 с.

13. Береговых, В.В. Нормирование фармацевтического производства: Обеспечение качества продукции / В.В. Береговых, А.П. Мешковский -М.: Ремедиум, 2001. 528 с.

14. Березкин, В.Г. Роль газа-носителя в газо-жидкостной хроматографии / В.Г. Березкин // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. - Т. 47, №1. - С. 35-43.

15. Березкин, В.Г. Современная капиллярная газовая хроматография / В.Г. Березкин // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). -1994.-Т. 38, №1,-С. 21-25.

16. Берштейн, И .Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии. 2-е изд., перераб. и доп. / И.Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский - Л.: Химия, 1986.-200с.

17. Будько, А.П. Количественное определение тестифенона и хлорфенацина в биологических жидкостях методом ВЭЖХ / А.П. Будько, Е.А. Серебрякова, Н.В. Демидова // Хим.-фармац. журн. 1996. - №2. - С. 5253.

18. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа / М.И. Булатов, А.В. Калинкин 5-е изд., перераб. - Л.: Химия, 1986.-432 с.

19. Веселовская, Н.В. Хроматографический анализ фенциклидина, его метаболитов и аналогов в биологической жидкости / Н.В. Веселовская,

20. С.А. Савчук, Б.Н. Изотов // Судеб.-мед. экспертиза. 1999. - №2. -С. 20-25.

21. Вилков, JI.B. Физические методы исследования в химии . Резонансные и электрооптические методы: учеб. для хим. спец. вузов / JI.B. Вилков, Ю.А. Пентин М.: Высш. шк., 1989. - 288 с.

22. Вольграм, Е.Н. Методы изолирования 3-адреноблокаторов / Е.Н. Вольграм // Судеб.-мед. экспертиза. 1990. - №2. - С. 38-40.

23. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / под ред. Н.В. Лазарева. Л.: Медгиз, 1954.-392 с.

24. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: пер. с англ. / под ред. А. Хеншен и др. М.: Мир, 1988. - 688 с.

25. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт и др. // Фарматека. 2005. - №2 (98).-С. 77-78.

26. Вяхирев, Д.А. Руководство по газовой хроматографии: учеб. пособие для хим. и хим.-технолог. спец. вузов 2-е изд. перераб. и доп. / Д.А.Вяхирев, А.Ф. Шушунова-М.: Высш. шк., 1987. - 335 с.

27. Гаевый, М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / М.Д. Гаевый, П.А. Галенко-Ярошевский, В.И. Петров Волгоград: Офсет, 1996.-451 с.

28. Георгиевский, В.П. 50-лет тонкослойной хроматографии / В.П. Георгиевский, Ю.В. Шостенко // Фармация. 1989. - Т.38, №3. -С. 86-87.

29. Георгиевский, В.П. Применение величин hRf и hRst для идентификации флавоноидов и антрахинонов / В.П. Георгиевский // Раст. ресурсы. -1982. Вып. 3. - С. 427-434.

30. Гольберт, К.А. Курс газовой хроматографии 2-е изд. испр. и доп. / К.А. Гольберт, М.С. Видергауз - М.: Химия, 1974. - 376 с.

31. Гризодуб, А.И. Оценка хроматографического разделения в трехкомпонентных системах растворителей для тонкослойной хроматографии / А.И. Гризодуб, В.П. Георгиевский // Журн. физ. химии. 1981. - Т.55, Вып. 6. - С. 1550-1553.

32. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических и сильнодействующих веществ (обзор) / Е.В. Дегтерев,

33. A.В. Гаевский, Е.А. Зенкова // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32, №8. -С. 48-54.

34. Дейнека, В.И. ВЭЖХ в исследовании флавоноидов. Определение рутина /

35. B.И. Дейнека, A.M. Григорьев, В.М. Староверов // Хим.-фармац. журн. -2004. Т.38, № 9. - С. 23-25.

36. Дементьева, Н.Н. Качественный газохроматографический анализ лекарственных веществ / Н.Н. Дементьева // Фармация. 1982. - №3. - С. 37-41.

37. Диагностическое значение определения ацетальдегида в крови, моче и ликворе / Ю.Е. Морозов и др. // Судеб.-мед. экспертиза 2003. - № 4.1. C. 35-37.

38. Дмитриев, М.Т. Санитарно-химический анализ загрязняющих веществ в окружающей среде: справ, изд. / М.Т. Дмитриев, Н.И. Казнина, И.А. Пинигина М.: Химия, 1989. - 368 с.

39. Добровольский, А.В. Психотропные средства у пациентов с соматическими заболеваниями / А.В. Добровольский, М.Ю. Дробижев // Журн. неврологии и психиатрии 1998. - № 7. - С. 53-62.

40. Добровольский, А.В. Психотропные средства у пациентов с соматическими заболеваниями / А.В. Добровольский, М.Ю. Дробижев // Журн. неврологии и психиатрии 1998. - № 8. - С. 57-65.

41. Елизарова, М.К. Особенности экстрагирования 2-метилоксибензола и 3-метилоксибензола из водных растворов / М.К. Елизарова, JI.JI. Квачахия, В.К. Шорманов // Судеб.-мед. экспертиза 2004. - № 2. - С. 25-27.

42. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская М.:Медицина, 1993. - С. 54-58.

43. Жуков, О.И. Метод определения аминазина в биологическом материале с помощью ВЭЖХ / О.И. Жуков, В.В. Купчиков // Хим.-фармац. журн. -1998.-№10.-С. 53-54.

44. Зайцев, И.Д. Физико-химические свойства бинарных и многокомпонентных растворов неорганических веществ: Справочник / И.Д. Зайцев, Г.Г. Асеев. М.: Химия, 1988. - 414 с.

45. Залялова, З.А. Острые лекарственные экстрапирамидные нарушения / З.А. Залялова, Э.И. Богданов // Журнал неврологии и психиатрии 2003. -№4.-С. 48-54.

46. Залялова, З.А. Экстрапирамидные нарушения, обусловленные приемом нейролептиков / З.А. Залялова, Э.И. Богданов // Неврологич. вестн. -2000. Т.32. № 3-4. - С. 52-59.

47. Зенкевич, И.Г. Формирование базы данных по индексам удерживания лекарственных веществ в обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии / И.Г. Зенкевич // Журн. прикладной химии -1994. Т.67, вып.4. - С. 1877-1882.

48. Изолирование и определение различных наркотических и лекарственных веществ после кислотного гидролиза биологического материала / А.И. Барцев и др. // Судеб.-мед. экспертиза. 1998. - №6. - С. 26-27.

49. Изучение УФ-характеристик производных 5-нитрофурана и разработка методик оценки их качества / Т.Н. Боковикова и др. // Фармация. 1991. -Т. 11., № 3. - С. 27-30.

50. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного СФМ-детектирования / Л.П. Букреева и др. // Хим. фармац. журн. — 2000. - №5.-С. 55-56.

51. Исследование уровня концентрации теофиллина в сыворотке крови и слюне человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии / Б.Е. Кушкенбаева и др. // Современные методы химико-токсикологического анализа: сб. науч. тр. М., 1986. - С. 180189.

52. Карташев, В.А. Экстрагирование токсических лекарственных веществ в системе: биологический материал растворитель / В.А. Карташев. -Майкоп, 2002. - 84 с.

53. Катаев, С.С. Химико-токсикологический анализ каннабиноидов в моче методом хромато-масс-спектроскопии / С.С. Катаев, И.Ю. Смирнова, В.А. Залесова // Судеб.-мед. экспертиза. 2000. - №1. - С. 27-31.

54. Киселев, А.В. Межмолекулярное взаимодействие в адсорбции и хроматографии / А.В. Киселев. М.: Высш.шк., 1986. - 360 с.

55. Кислун, Ю.В. Обнаружение наркотических и других одурманивающих веществ в моче методом газо-жидкостной хроматографии: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Кислун Юрий Владимирович. М., 1993.-23 с.

56. Клиническая токсикология детей и подростков / под ред. И.В. Марковой и др. СПб.: Интермедика, 1998. -Т.1.-302 с.

57. Коваленко, Г.А. УФ-спектрофотометрический метод определения концентрации кислотных и основных центров на поверхности носителейи адсорбентов / Г.А. Коваленко, М.П. Ванина // Завод, лаб. 1999. - Т.65, № 9. - С. 43-46.

58. Коган, Ю.А. Отечественное оборудование для количественной тонкослойной хроматографии / Ю.А. Коган, М.А. Гольцберг // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. - Т. 42, №1. -С. 136-140.

59. Козырев, В.Н. Психотропные средства, применяемые в психиатрическом стационаре (фармакоэпидемиологические аспекты) / В.Н. Козырев, А.В. Смулевич, М.Ю. Дробижев // Журнал неврологии и психиатрии 2003. -№ 11.-С. 25-32.

60. Коренман, И.М. Методы количественного химического анализа: Справочник / И.М. Коренман М.: Химия, 1989. - 118 с.

61. Король, А.Н. Неподвижные фазы в газожидкостной хроматографии: Справочник / А.Н. Король М.: Химия, 1985. - 240 с.

62. Крамаренко, В. Ф. Химико-токсикологический анализ: практикум / В. Ф. Крамаренко Киев: Вища школа, 1982. - С. 65-78.

63. Крендаль, Ф.П. Взаимодействие нейролептиков с другими лекарственными средствами / Ф.П. Крендаль // Фармация 1983. - № 1 -С. 74-77.

64. Куликов, А.Ю. Оптимизация условий жидкостной хроматографии при контроле качества некоторых лекарственных средств и субстанций: автореф. дис. . канд. хим. наук: 15.00.02 / Куликов Александр Юрьевич. -Харьков, 1997.- 16 с.

65. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

66. Лощинин, А.Н. Газохроматографический анализ производных 1,4-бензодиазепина в биологических жидкостях: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Лощинин Алескей Николаевич. М., 1980.- 19 с.

67. Максимович, Я.Б. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств: 4-е изд., перераб. и доп. / Я.Б. Максимович, А.И. Гайденко Киев: Здоров'я, 1988. - 144 с.

68. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский -14-е изд., перераб., исправ. и доп. М.: Новая волна, 2001. - Т.1. - 540 с.

69. Мелентьев, А.Б. Определение клозапина в крови и моче методом ГХМС / А.Б. Мелентьев, И.В. Курочкина // Судеб.-мед. экспертиза. 1999. - №4. - С. 27-29.

70. Митрука, Б.М. Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине / Б.М. Митрука: пер. с нем. М.: Медицина, 1978. - 600 с.

71. Михеева, М.Н. Отечественный силикагель для тонкослойной хроматографии / М.Н. Михеева, Л.И. Брутко // Фармация. 1983. - Т.32, №3. - С. 53.

72. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств / Г.И. Барам и др. // Фарматека 2002. -№ 11.-С. 71-74.

73. Новые возможности ВЭЖХ в фармакопейном анализе / Г.И. Барам и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2003. - Т. 135, № 11. -С. 75-79.

74. Новые возможности ВЭЖХ в фармакопейном анализе / Г.И. Барам и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 143, №1. - С. 75-79.

75. Новый справочник химика и технолога. Аналитическая химия. Ч. III. / Ю.А. Барбалат и др. СПб.: Профессионал, 2004. - 692 с.

76. Определение диазепама и его метаболитов в крови методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии / А.А. Файбушевич и др. // Фармакология и токсикология 1986. - № 5 -С. 20-22.

77. Оруджев, Н.Я. Медико-социальная характеристика и адаптация лиц, употребляющих наркотики / Н.Я. Оруджев // Журнал неврологии и психиатрии 2002. - № 3 - С. 59-64.

78. Пат. 2174681 Российская Федерация, 7 G 01 N 33/48 Способ диагностики холестеатомы среднего уха / В.И. Самбулов и др. (РФ). №94007812/15; заявл. 21.05.95; опубл. 15.06.98. Бюл. №10.- 5 с.

79. Пешкова, В.М. Методы адсорбционной спектроскопии в аналитической химии: учеб. пособие для ун-тов / В.М. Пешкова, М.И. Громова М.: Высш. шк., 1976. - 280 с.

80. Пиняжко, P.M. УФ-спектрофотометрия в фармацевтическом анализе / P.M. Пиняжко, Т.Г. Каленюк Киев: Здоровья, 1976. - 88 с.

81. Популярная медицинская энциклопедия / под ред. Б.В. Петровского. -М.: Сов. энцикл., 1983. 704 с.

82. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология / под ред. А.Б. Смулевича, A.JI. Сыркина. М.: Медицина, 1994 - 226 с.

83. Пятницкая, И.Н. Наркомании / И.Н. Пятницкая М.: Медицина, 1987. -284 с.

84. Рабкин, Е.Б. Атлас цветов / Е.Б. Рабкин М.: Медгиз, 1956. - 54 с.

85. Райский, В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней / В.А. Райский М., 1988. - 306 с.

86. Раменская, Г.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств (фармакогенетика и фармакокинетика) / Г.В. Раменская // Фармация. 2004. - №3. - С. 42.

87. Родовниченко, М.С. Обнаружение и количественное определение лидокаина и новокаинамида в биологических жидкостях / М.С. Родовниченко, Т.Х. Вергейчик, М.Г. Цыбулина // Судеб.-мед. экспертиза. 1998. - №1. - С. 24-27.

88. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко и др. М.: Ремедиум, 2000. - 398 с.

89. Саломатин, Е.М. Судебно-химический анализ трупного материала на * наличие лекарственных и наркотических соединений / Е.М. Саломатин, Э.Г. Николаева // Судеб.-мед. экспертиза. 1999. - №3. - С. 21-22.

90. Саушкина, А.С. Сборник задач по фармацевтической химии: учеб. пособие по фармацевтической химии для студентов фармацевтических вузов и фармац. фак-тов мед. вузов / А.С. Саушкина Пятигорск, 2003. -274 с.

91. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / JI.H. Сернов, В.В. Гацура- М., 2000. 352 с.

92. Скрипникова, Н.В. Определение тиаприда в трупном материале хроматографическими и спектральными методами / Н.В. Скрипникова, Д.Э. Бодрина, Е.М. Саломатин // Перспективы развития и совершенствования судебно-медицинской службы Российской

93. Федерации: материалы V Всерос. съезда судеб, медиков М.; Астрахань, 2000. - С. 324-326.

94. Смит, А. Прикладная ИК-спектроскопия / А. Смит: пер. с англ. М.: Мир, 1982.-328 с.

95. Современные методы химико-токсикологического анализа: сб. науч. тр. -М., 1986.-280 с.

96. Спивак, Л.И. Осложнения психофармакологической терапии / Л.И. Спивак, В.А. Райский, Б.С. Виленский- Л., 1988. 202 с.

97. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2002.-1488 с.

98. Столяров, Б.В. Руководство к практическим работам по газовой хроматографии: учеб. пособие для вузов 3-е изд., перераб. / Б.В. Столяров, И.М. Савинов, А.Г. Витенберг - Л.: Химия, 1988. - 336 с.

99. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде Л.: Химия, 1986.-288 с.

100. Сурай, П.Ф. Аппаратура для тонкослойной хроматографии на пластинках с закрепленным слоем / П.Ф. Сурай, М.С. Жедек // Лаб. дело. 1981.-№6.-С. 371-373.

101. Томилин, В.В. Современное состояние и перспективы развития химико-токсикологических (судебно-химических) исследований в Российской Федерации / В.В. Томилин, Е.М. Саломатин // Судеб.-мед. экспертиза. 2001. - №3. - С. 28-33.

102. Томилин, В.В. Состояние и перспективы развития судебно-медицинской службы Российской Федерации /В.В. Томилин // Судеб.-мед. экспертиза. 2001. - №3. - С. 7-12.

103. Трофимов, А.Р. Система автоматической идентификации лекарственных веществ по ИК-спектрам на базе ЭВМ / А.Р. Трофимов, Е.Г. Кульянов // Всерос. съезд фармацевтов (5; 1987; Ярославль): материалы .-Ярославль, 1987. С. 320-321.

104. Унифицированная УФ-спектрофотометрическая методика определения подлинности дибазола в лекарственных средствах / Т.Н. Боковикова и др. // Решение актуальных задач фармации на современном этапе: тез. докл. науч. конф. .-М., 1994.-С. 166-167.

105. УФ-спектрофотометрическое определение ароматических аминокислот / Е.Р. Рошаль и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т.25, № 4. - С. 80-83.

106. Фармакоп. ст. 42-3808-99 Раствор тиаприда 5% для инъекций. М., 1999. - 6 с.

107. Фармакоп. ст. 42-3851-99 Тиаприд. М., 1999.- 8 с.

108. Фармакоп. ст. Таблетки тиаприда 0,1 г. М., 1999. - 6 с.

109. Химико-токсикологический анализ веществ, вызывающих одурманивание: метод, указания М., 1989. - 122 с.

110. Цыбулина, М.Г. Физико-химические методы анализа производных имидазола в биологических жидкостях: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02. / Цыбулина Маргарита Геннадиевна. Пятигорск, 1996.- 148 с.

111. Черонис, Н.Д. Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа / Н. Д. Черонис, Т. С. Ma М.: Химия, 1973. -576 с.

112. Чиркин, А.А. Диагностический справочник терапевта: Клинич. симптомы, программы обследования больных, интерпретация данных / Чиркин А.А., Окороков А.Н., Гончарик И.И. Минск.: Беларусь, 1992. -688с.

113. Шабанов, П.Д. Наркология: Практическое руководство для врачей / П.Д. Шабанов М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 560 с.

114. Шабанов, П.Д. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитации / П.Д. Шабанов, О.Ю. Штакельберг- С-Пб.: Лань, 2000. 324 с.

115. Шляхов, Э.Н. Практическая эпидемиология / Э.Н. Шляхов Кишинев: Штиница, 1986. - 242 с.

116. Экстрагирование 1,2- и 1,4-диоксибензола из водных растворов / М.К. Елизарова и др. // Судеб.-мед. экспертиза 2003. - № 4. - С. 32-35.

117. Эпштейн, Н.А. Оценка предела количественного определения с учетом требований к воспроизводимости результатов анализа / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, №11.- С. 52-54.

118. Эпштейн, Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн.- 2004. Т.38, № 4. - С. 40-56.

119. Юлдашев, З.А. Обнаружение этоксимина в биологических жидкостях / З.А. Юлдашев, Х.С. Зайнутдинов, В.А. Попков // Судеб.-мед. экспертиза.- 1993. №1. - С. 41-42.

120. Юлдашев, З.А. Определение толуина в биологической жидкости / З.А. Юлдашев, Х.С. Зайнутдинов, В.А. Попков // Судеб.-мед. экспертиза. -1992.-№4.-С. 31-33.

121. Яшин, Я.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы / Я.И. Яшин, А.Я. Яшин // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. - Т. XLVII, №1. -С. 64-79.

122. Abuse of neuroleptic drugs / P. Buckley et al. // Brit. J. Addiction. 1991.- Vol. 86, № 6. P. 789-790.

123. Furst, S. Akute intoxikationen bei Patienten einer medizinischen intensivstation / S. Furst, W. Habscheid // Dtsch. Med. Wochenschr. 1993. -Vol. 118, №23.-P. 849-853.

124. Badcock, N.R. The Liquid liquid extractions in systematic toxicological analysis / N.R. Badcock, G.D. Zoanetti // Ann. Clin. Biochem. - 1996. - Vol. 33. - P.75-77.

125. Badcock, N.R. The use diethyl ether for extractions acidic drags / N.R. Badcock, G.D. Zoanetti // Ann. Clin. Biochem. 1996. - Vol. 33. - P.75-77.

126. Ban, T.A. Psychopharmacology for the aged / T.A. Ban London, 1980. -356 p.

127. British Pharmacopoeia London, 2001. - Vol. 11. - P. 141 - 144.

128. Neuroleptik induced acute extrapyramidal syndromes and tardive diskinesia / D.E. Casey // Psychiat Clin North Am. 1993. - Vol. 16. - P. 589-610.

129. Clark, W.G. Principles of psychopharmacology. / W.G. Clark, J del Giudice -London, 1978.-210 p.

130. Clarke, I.G.K. Isolation and identification of Drags / I.G.K. Clarke. -London, 1986. P. 134, 266-268.

131. Elliot, S.P. The extraction power the chloroform / S.P. Elliot, K.A. Hale // Analitic. Toxicological. 1998. - Vol. 22. - P.279-289.

132. Gas Chromatographic Retention Indices of Solvent and Other Volatile Substances for Use in Toxicological Analysis. Berlin, 1992. - 332 p.

133. II maltrattamento dell bambino mediante infossicazione / M.G. Peisino et al. // Minerva pediat. 1993. - Vol. 45, № 10. - P. 401-405.

134. International Conference on Harmonization (ICN) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of analytical procedures: Methodology, ICN-Q2B. Geneva, 1996. -412 p.

135. Kapil. D. Movement disorders induced by dopamin blocking agents. In: Seminars in neurology / D. Kapil, M.D.Sethi. // Ann. Clin. Biochem. 2001. -Vol. 21, №1.-P. 59-74.

136. Koves, E.M. The Liquid liquid schemes for acidic drags / E.M. Koves, J. Wells // Forensic Science. - 1992. - Vol. 37. - P.42-60.

137. Koves, E.M. The Liquid liquid schemes for benzodiazepines / E.M. Koves // Chromatography - 1995. - Vol. 69. - P.103-119.

138. Snyder, L.R. Practical HPLC Method Development, 2-nd ed. / L.R. Snyder, J.J. Kirkland, J.L. Glajch. New York: J. Wiley, 1997. - 450 p.

139. Lane, R.M. Clin Pract / R.M. Lane, M. Sweeney, J.A. Henry New York, 1994. - P. 257-262.

140. Ethyl acetate for the extractions of the drags. / D. Lo et al. // Forensis science Int. 1997. - Vol. 90, - P. 205-214.

141. Ojanpera, J. The Liquid liquid extractions of the Ethyl acetate for the drags / J. Ojanpera, I. Rasanen, E. Vuori // Journal Analitical Toxicological. - 1996. Vol. 20. - P. 204-208.

142. Olanzapine-induced neuroleptic malignant syndrome // Primary Psychiat. -1999. Vol. 6, № 4. - C. 19-20.

143. Peters, D.H. Drugs / D.H. Peters, D. Faulds // Analitic. Toxicological -1994. Vol. 47. - P. 1010-1032

144. Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Washington, 1994. - 578 p.

145. Primary psychiatry / A.F. Schatzber et al. // Chromatography 1997. -Vol. 4, №7. - P. 35-60.

146. Screening techniques for Liquid liquid extractions / A. Turcant et al. // Clinical Chemia. - 1988. - Vol. 34. - P. 1492-1497.