"Факторы риска и вторичная профилактика ишемического инсульта у детей". тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Ушакова, Любовь Витальевна

• Ушакова, Любовь Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ушакова, Любовь Витальевна

Глава 1. Обзор литературы. Ишемический инсульт у детей.

1.1. Наследственные тромбофилии в развитии ишемического инсульта у детей.

1.2. Роль гомоцистеина в развитии ишемического инсульта у детей.

1.3. Церебральные артериопатии и другие факторы риска в генезе ишемического инсульта.

1.4. Лечение и вторичная профилактика ишемического инсульта у детей.

Глава 2. Материал и методы

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственного исследования

3.1. Клинико-анамнестические факторы риска у больных ишемическим инсультом.

3.2. Неврологическая симптоматика в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта.

3.3. Нейровизуализация у больных ишемическим инсультом.

3.4. Результаты Эхо-кардиографического исследования больных инсультом.

3.5. Наследственные тромбофилии, нарушения обмена гомоцистеина и результаты коагулологического исследования у больных ишемическим инсультом.

3.6. Лечение, проводимое в остром и восстановительном периодах заболевания.

Катамнестическое наблюдение за больными.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Факторы риска и вторичная профилактика ишемического инсульта у детей".»

Заболеваемость детским ишемическим инсультом составляет 0,79-2,7 на 100000 детей в год, причем у более половины детей формируется инвалидность в раннем и дошкольном возрасте, повторные и клинически «немые» инсульты наблюдаются у 20% пациентов (Зыков В.П. и соавт, 2005;de Veber G.et al,2000; Lanthier S.et al,2000; Kramarov E.et al, 1999). Самыми частыми факторами риска ишемического инсульта у детей европейской популяции являются инфекция верхних дыхательных путей, легкая травма головы, врожденные пороки сердца, нарушения обмена гомоцистеина и тромбофилические состояния (Rasul СН, et al,2009;Roach E.S et al,2009). Инфекция верхних дыхательных путей вызывает локальное воспаление сосудистой стенки с развитием церебральной артериопатии и повышением протромботического потенциала крови (Fullerton Н. et al, 2003). Артериопатия, возникающая в результате травматического фактора и повышенной физической нагрузки, становится причиной инсульта от 17% до 33% случаев (Fullerton Н., Johnston et al, 2001). До сих пор остаются не изученными инфекционный, травматический и клинико-анамнестические факторы риска развития ишемического инсульта у детей в российской популяции.

Первичные тромбофилии, обусловленные мутациями в генах системы гемостаза, являются фактором риска ишемического инсульта от 10-50% случаев у больных до 18 лет в европейской популяции (Carvalho K.S. et al,2002, Garg B.P et al, 2002; Lynch J.K. et al, 2004). Работы, посвященные изучению полиморфизмов в генах метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ), фактора Лейден, протромбина и фибриногена, показали их значимую роль в развитии инсульта у детей и взрослых (Калашникова Л.А. и соавт,2003; Зорилова И.В. и соавт,2006;0игап а1, 2005). Однако нет исследований рассматривающих комплекс из 11 протромботических генов с учетом всех звеньев системы гемостаза: сосудистого, тромбоцитарного, плазменного. Мутации в генах МТЫБЯ и МТЯК. регулируют обмен гомоцистеина, избыток которого реализуется через повреждение эндотелия и стимуляцию протромботических реакций (Козловская, 2003). Избыток гомоцистеина у взрослых оказывает системное повреждающее действие на эндотелий сосудов, с накоплением в сосудистой стенке липопротеидов низкой и очень низкой плотности, обуславливая атерогенный, сосудистый и коагуляционный факторы риска ишемического инсульта (Зорилова И.В. и соавт.,2006; Сайапео М. е1 а1 1999; Ргег^1ег М е! а1, 2002).У детей в настоящее время не достаточно изучена роль нарушений обмена гомоцистеина в развитии ишемического инсульта, что требует дальнейших исследований.

В 2008 году «Американская ассоциация по борьбе с инсультом и кардиоваскулярной патологии у детей» опубликовала рекомендации по профилактики и лечению ишемического инсульта у детей, прописывающие необходимость применения антиагрегантов и антикоагулянтов от 6-12 месяцев, исходя из причин и факторов риска ишемического инсульта, а также коррекцию уровня гомоцистеина. В настоящее время отсутствуют работы обосновывающие возможность экстраполирования данных рекомендаций для детей российской популяции, что определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования:

Изучение факторов риска и разработка принципов вторичной профилактики ишемического инсульта у детей.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-анамнестические факторы риска ишемического инсульта у детей.

2. Изучить роль протромботических полиморфизмов и нарушений обмена гомоцистеина у больных ишемическим инсультом в детском возрасте.

3. Определить подходы вторичной профилактики ишемического инсульта у детей.

Научная новизна:

Впервые оценены провоцирующие факторы риска ишемического инсульта, включающие инфекцию верхних дыхательных путей, легкую травму головы, интенсивную физическую нагрузку у детей российской популяции. Показана ведущая роль легкой травмы головы в развитии артериального ишемического инсульта у детей раннего возраста.

Определена значимость наследственной отягощенности по инсультам и тромботическим заболеваниям в семьях больных в развитии ишемического повреждения мозга у детей.

Выявлена высокая распространенность маркеров наследственных тромбофилий у детей российской популяции, доказана патогенетическая роль мутаций в генах протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат-редуктазы и метионин-синтаза редуктазы в развитии инсульта.

Обоснованы принципы вторичной профилактики ишемического инсульта для детей российской популяции.

Практическая значимость:

Показан высокий риск развития инсульта у детей в семьях, имеющих нарушения мозгового кровообращения у взрослых родственников, что требует составления родословной пациентов.

Определена значимость инфекции верхних дыхательных путей, легкой травмы головы и интенсивной физической нагрузки у детей с ишемическим инсультом, роль травматического фактора при повторных эпизодах заболевания.

Выявлена роль церебральной артериальной диссекции, фокальной транзиторной воспалительной артериопатии в развитии ишемического инсульта у детей российской популяции. Определена необходимость проведения МР-ангиографического исследования каждому больному в динамике.

Выявлена роль нарушений обмена гомоцистеина, обусловленных мутациями в генах метилентетрагидрофолат-редуктазы и метионин-синтаза редуктазы в патогенезе ишемического инсульта у детей. Показана коррекция гипергомоцистеинемии препаратами фолиевой кислоты, витаминами группы В.

Обоснованы рекомендации по профилактики ишемического инсульта у детей в зависимости от этиологии заболевания, типа артериопатии, коагулологических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущими факторами риска ишемического инсульта у детей являются инфекция верхних дыхательных путей, легкая травма головы, интенсивная физическая нагрузка, наследственная отягощенность по тромботическим заболеваниям.

2. Мутации в генах Протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат-редуктазы, метионин-синтаза редуктазы и нарушение обмена гомоцистеина определяют высокий риск развития артериального ишемического инсульта в детском возрасте.

3. Вторичная профилактика ишемического инсульта у детей складывается из коррекции фенотипических проявлений наследственных тромбофилий и нарушений обмена гомоцистеина.

Внедрение в практику

Разработанные методы диагностики и анализ клинико-анамнестических факторов риска, а также принципы вторичной профилактики ишемического инсульта у детей внедрены в практическую работу психоневрологического, нейрохирургического и нейроинфекционного отделений ДГКБ№9 им. Г.Н. Сперанского, в учебный процесс кафедры неврологии детского возраста ГОУ ДПО РМАПО.

Апробация работы:

Апробация работы прошла и рекомендована к защите на совместной научной конференции кафедры неврологии детского возраста ГОУ ДПО РМАПО, сотрудников отделения психоневрологии и нейрохирургии ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского, сотрудников отделения психоневрологии ТДКБ и сотрудников отделения психоневрологии и психосоматической патологии НЦЗД НИИ педиатрии им. Г.Н. Сперанского РАМН 28.01.2010 года.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, приложения, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа включает наличие 20 рисунков и 15 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Ушакова, Любовь Витальевна

Выводы:

1. Ишемический инсульт у детей является мультифакториальным заболеванием, при котором значительную роль играют наследственные тромбофилии, церебральные артериопатии и нарушения обмена гомоцистеина.

2. Ишемический инсульт развивается чаще у детей в семьях с наследственной предрасположенностью к тромботическим заболеваниям.

3. Факторами риска ишемического инсульта у детей являются мужской пол (67,5%), инфекция верхних дыхательных путей (32,5%), легкая травма головы (22,5%) и интенсивная физическая нагрузка(17,5%).

4. Анализ 11 генов системы свертывания крови показал, что наиболее значимыми в патогенезе инсульта являются мутации в генах протромбина, фактора Лейдена и генах регулирующих обмен гомоцистеина. Суммарная частота встречаемости данных генов у больных ишемическим инсультом выше в 2,14 раза, чем у здоровых детей.

5. Определен высокий уровень гомо- и гетерозиготных мутаций наследственных тромбофилий у здоровых детей, что требует дальнейшего изучения.

7. Полученные результаты исследования позволяют экстраполировать международные рекомендации по вторичной профилактике артериальных инсультов у детей, в основе которой лежит коррекция гипергомоцистеинемии, использование антиагрегантов и антикоагулянтов в зависимости от этиологии заболевания, типа выявленной артериопатии, фенотипических проявлений наследственных тромбофилий.

Практические рекомендации.

1. Всем пациентам с церебральным ишемическим инсультом необходимо проводить тщательный анализ провоцирующих факторов риска, таких как ушиб мягких тканей головы, инфекция верхних дыхательных путей и повышенная физическая нагрузка.

2. Показано составление родословной пациента с определением у родственников 1-Й степени родства цереброваскулярных, сердечнососудистых и тромботических заболеваний.

3. Необходимо проведение генетического исследования с определением мутаций в генах протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат редуктазы и метионин-синтаза редуктазы для выявления наследственных тромбофилий.

5. С целью исключения гипергомоцистеинемии необходимо определение уровня гомоцистеина в крови больных в остром и восстановительном периодах заболевания.

6. Целесообразно проведение МРТ с ангиографическим режимом для визуализации экстра- и интракраниальных артериальных сосудов в остром периоде заболевания, через 3, 6 и 12 месяцев для определения типа и течения артериопатии.

7. Медикаментозная вторичная профилактика инсульта заключается в экстраполяции рекомендаций MSIC 2008, предлагающих:

• применение Аспирина в дозе 1 -3 мг\кг\сутки в случаях высокого риска повторного инсульта, продолженном стенозе церебральной артерии, повторных тромботических событиях.

• применение Варфарина при гиперкоагуляционных состояниях, экстрацеребральной артериальной диссекции, высоком риске кардиальной эмболии.

• коррекцию гипергомоцистеинемии препаратами фолиевой кислоты, витаминами В6 и В12 в возрастных профилактических дозировках, диетотерапией.

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Интегрин Альфа-2, гликопротеина 1а, Полиморфизм 807 С->Т Являются субъединицами семейства адгезивных рецепторов ТБ, при участии которых образуется монослой ТБ на поверхности поврежденного сосуда или атеросклеротической бляшки. Наличие полиморфизмов может приводить к изменению скорости адгезии ТБ. Генетическая предрасположенность индивида к развитию кардиоваскулярных заболеваний, венозной тромбоэмболии, тромбозов, инфаркт миокарда у взрослых. Встречаемость в популяции 5-7%. Гомозиготный вариант мутации соответствует 3-кратному увеличению риска инфаркта миокарда (Швейцария) [140,27].

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Тромбоцитарный рецептор фибриногена, гликопротеина-За. Полиморфизм ЬЗЗР (Т->С) Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов вРМПа, известную как гликопротеин За. участвует в адгезии и сигнализации. Обеспечивает связь ТБ с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) ТБ и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия.[140,27]. Мутация приводит к повышенной склонности ТБ к агрегации, что обуславливает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, инфаркт миокарда), тромбоэмболических заболеваний. Может быть причиной неонатальной тромбоцитопении. Встречаемость в европейских популяциях 8-15%. У пациентов с этим вариантом мутации часто отмечается пониженная эффективность аспирина кактромболитического препарата. Действие полиморфизма обуславливает увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза и характеризуется ранним дебютом до 60 лет.

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Полиморфизм Р- Белок Р80Ь-1 (Р-селектин лиганд 1, СБ 162, Данный вариант встречается с частотой 8-10% в европейской селектин лиганд БЕЬРЬО) является высокоизбирательным популяции и является одним из возможных маркером гликопротеина рецептором Р-, Е- и Ь- селектинов, тромбоэмболии, тромбозов, инфаркта миокарда, ишемического

8ЕЬРЬС М621 обеспечивающий связывание нейтрофилов и инсульта. [140,27].

ОА) Т-лимфоцитов на поверхности эндотелия.

Выполняет важную роль во взаимодействии с тромбоцитами.

Полиморфизм М621 влияет на уровень белка

РБСЬ-! в плазме крови.

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Тромбоцитарный гликопротеин 1В Полиморфизм 5Т->С гликопротеина 1Ь («Козак-полиморфизм»). Гликопротеин 1Ь является субъединицей тромбоцитарного рецептора неинтегрированного типа. Повреждение поверхности атеросклеротической бляшки, как и нормальной стенки сосуда, приводит к высвобождению адгезивных белков субэндотелия, таких как высокомолекулярный гликопротеин - фактор Виллебранда, коллаген, фибронектин и ламинин. Взаимодействие рецепторов тромбоцита с ними приводит к прикреплению ТБ к стенке поврежденного сосуда и их активации. Основной субэндотелиальный белок, осуществляющий адгезию ТБ - фактор Виллебранда. Рецептор ТБ, взаимодействующий с этим фактором - 1Ь. Изменение в гене приводит к изменению скорости адгезии ТБ. Наличие гомозиготного варианта соответствует почти двукратному увеличению риска рецидивов инфаркта миокарда у пациентов. Мутация встречается с частотой 20-30% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний. Дисфункция гликопротеина 1Ь является одной из причин заболевания синдромом Бернара-Сулье и болезнью Виллебранда. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Фибриноген Полиморфизм -455 в->А Мутация -455 бета фибриногена сопровождается повышенной экспрессией гена, что обуславливает повышение уровня фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов. Мутация сопровождается повышенным содержанием фибриногена в крови, обуславливая тромбоэмболические заболевания, инсульт, кардиоваскулярные заболевания. Встречаемость в европейских популяциях 5-10%, увеличивает риск возникновения ишемического инсульта в 23 раза при увеличенном содержании фибриногена в крови (Нидерланды). В сочетании с артериальной гипертонией риск возрастает в 4 раза. Инсульты характеризуются многоочаговостью поражений: множественные лакунарные инфаркты. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Ингибитор активатора плазминогсна, полиморфизм -675 5С->4С. Является одним из основных компонентов тромболитической (противосвертывающей) системы крови. Является центральным компонентом фибринолитической системы. Регулирует тканевый\урокиназный активаторы плазминогена. Генетическая предрасположенность индивида к развитию тромбоза портальной вены, тромбозу внутренних органов и др. тромбоэмболии, ИБС, инфаркт миокарда, ожирение. Гетерозиготная мутация фенотипически может проявляться тенденцией к снижению активности тромболитической системы крови и повышению тромбообразования, более выраженного для тромбозов внутренних органов и портальной вены. Встречаемость в популяции гомозиготной формы 5-8%, увеличивает риск тромбозов в 1.7 раз, риск семейной предрасположенности к ИБС в 1.6 раз (Италия). [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Мутация Лейден 1691 G->A Коагуляцнонного фактора V(F5) Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм Gl691А Leiden (аминокислотная замена Arg (R)->Gin (Q) в позиции 506) обуславливает склонность к тромбообразованию, может приводить к артериальным тромбоэмболиям. инфаркту миокарда и инсульту, повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов. Эта точечная мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента - С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Распространенность в европейских популяциях 2-6%. При гетерозиготном носительстве риск тромбозов и тромбоэмболий увеличивается в 6-9 раз, при гомозиготном носительстве риск повышается в 80раз. Пациенты, имеющие мутацию, повышается риск развития тромбозов как осложнение травм и операций. Выражается рецидивирующими венозными тромбозами, тромбоэмболиями в молодом возрасте (риск повторного тромбообразования повышается в 3-6 раз, церебральных сосудов в 30 раз (Нидерланды)). Следует отметить, что риск развития венозных тромбозов увеличивается в 8 раз при сочетании с мутацией в гене МТНРЯ. Действие мутации значительно усиливается курением, повышая риск тромбообразования. У женщин приводит к невынашиванию беременности, либо к выкидышу на ранних сроках (риск не вынашивания беременности, раннего прерывания беременности увеличивается в 3 раза). Для пациентов с ВТЭ, имеющим мутацию Лейден, рекомендована более длительная антикоагулянтная терапия, по сравнению с пациентами с нормальным фактором V. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Протромбина Полиморфизм 20210 С->А Протромбин (коагуляционный фактор II или Р2) является одним из главных компонентов системы свертывания крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация гена протромбина 020210А характеризуется заменой нуклеотида гуанина (в) нуклеотидом аденин (А) в позиции 20210. Из-за увеличения экспрессии гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Поэтому тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена. Возникают нарушения в системе свертывания крови и приводят к сердечнососудистым заболеваниям (инфаркт) и тромбозам. Распространенность в европейских популяциях 2-3%. Мутация увеличивает риск развития инфаркта миокарда в 5 раз до 51 года, у женщин первый эпизод инфаркта миокарда варьирует от 18-44 лет. Курение при наличии данного генотипа повышает риск инфаркта миокарда в 40 раз. Риск венозных тромбозов увеличивается в 3 раза. Риск тромбоза увеличивается для всех возрастов и для обоих полов. Часто сочетается с Мутацией Лейден, что усугубляет тромботический прогноз, добавив осложнения характерные для этой мутации. Мутация может стать причиной фетоплацентарной недостаточности, не вынашивания беременности, внутриутробной гибели или задержки развития плода. Клинический генетический анализ лейденской мутации и мутации С20210А уместен из-за различных рисков для гомозиготных и гетерозиготных носительниц. Женщинам с семейной историей тромбозов, гомозиготных по Лейденской мутации и мутации С20210А протромбина, мутации С-белка или их комбинацией, нужда1ртся в антикоагуляционной терапии низкомолекулярными гепаринами с начала второго триместра беременности. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Коагуляционный фактор VII Полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A). Участвует в образовании кровяного сгустка путем взаимодействия с фактором III и активируя факторы IX и X системы свертывания крови. Вариант 353 Gin (10976А) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Наличие мутации приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска кардиоваскулярных заболеваний. Распространенность в европейских популяциях 10-20%. Снижает вероятность инфаркта миокарда в 2 раза даже при наличии заметного коронарного атеросклероза, а при инфаркте снижается риск фатального исхода. [140.27].

Сосудистое звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Метионин- синтаза редуктаза (MTRR) Полиморфизм Ген MTRR расположен на хромосоме 5р15.3-р15.2. Метионинсинтаза является белком в метаболизме метионина. Активная форма метионина участвует в реакции биохимического трансметилирования. MTRR. входит в состав «фолатных» генов (как и MTR и MTHFR). Также участвует в обмене гомоцистеина. Полиморфизмы в фолатных генах обуславливают высокий риск развития тромбофилий, развитие атеросклероза, рецидивирующего тромбоза и дефектов развития плода Скрининг мутации необходим у лиц с повторными венозными тромбоэмболиями, ТЭЛА до 50 лет, с ВТЭ необычной анатомической локализации (мозговые, брыжеечные, печеночные и т.п.). У женщин с первым ВТЭ. возникшим во время беременности, в послеродовом периоде, или во время приема оральных контрацептивов: а также женщин с внутриутробной гибелью плода во 2 и 3 триместрах. Полиморфизм усугубляется дефицитом в организме витамина В12. [140,27].

Сосудистое звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Метилснтетра гидрофолат-редуктаза (МТНР1*) термолабильиы и вариант А223У (677С->Т) Ген МТНП1 локализован на хромосоме 1 рЗб.З и играет роль в метаболизме фолиевой кислоты. Фермент катализирует восстановление 5.10-метилентетрагидрофолята в 5-метилентетрагидрофолят. Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - 8-аденозилметионина, играющего роль в метилировании ДНК. Дефицит фермента способствует как тератогенному действию (повреждающему плод), так и мутогенному повреждающему ДНК) действию. При этом происходит инактивация многих клеточных генов, в т.ч. - онкогенов. Нарушение фермента МТИт приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови, обладающего повреждающим действием на эндотелий сосудов и обуславливающего развитие коронарного атеросклероза, ишемического инсульта, энцефалопатии. Наличие мутации приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови, приводит к атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям (ИБС, Инфаркт миокарда) и атеротромбозу. Генотип 677С (С\С) может быть причиной врожденного дефекта нервной трубки у плода. Также может определять семейную предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Гомозиготный вариант мутации (Т\Т) встречается в 1016% европейцев и 10% испанцев, гетерозиготное носительство обнаруживалось в 50% случаях. [140,27]. Действие мутации усиливается курением. Присутствие гетерозиготного варианта приводит к повышению уровня гомоцистеина до 30 мкмоль\л. При гипергомоцистеинемии гомозиготный вариант мутации обнаруживается в 70% случаев. Гомозиготная мутация формы 677Т приводит почти к 10- кратному увеличению риска гипергомоцистеинемии. У пациентов с гипергомоцистеинемией часто наблюдается пониженное содержание фолиевой кислоты и вит.В12 в крови. У носителей гомозигот особенно высок риск развития побочных эффектов при приеме препаратов, используемых в химиотерапии рака.

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВОЗ — всемирная организация здравоохранения ВСА- внутренняя сонная артерия ГЦ- гомоцистеин

ЗЧМТ - закрытая черепно-мозговая травма ИИ - ишемический инсульт ИКД- измерение коэффициента диффузии ИТАП - ингибитор активатора плазминогена КТ - компьютерная томография

КТ-АГ- компьютерная томография с режимом контрастной ангиографии

МР-АГ - магнитно-резонансная томография с режимом ангиографии

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМГ- низкомолекулярные гепарины

НМК — нарушение мозгового кровообращения

ООО- открытое овальное окно

ПА - позвоночная артерия

ПМА - передняя мозговая артерия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАМН- Российская академия медицинских наук

САК - субарахноидальное кровоизлияние

СМА - средняя мозговая артерия

СМП - скорая медицинская помощь

ТБ - тромбоцит

УЗДГ - ультразвуковая доплерография

ФТЦА — Фокальная транзиторная церебральная артериопатия

ЦАД- церебральная артериальная диссекция

ЦАП - церебральные артериопатии

ЦВТ — церебральный венозный тромбоз

ЧДД- частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

CPISR - Canadian Pediatric Ischemic Stroke Registry

GP 1A - ИА-2 - интегрин альфа-2

GP IIIA - ТРФ - тромбоцитарный рецептор фибриногена GPIB (-5) T>C - тромбоцитарный гликопротеин 1В MTHFR - МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза MTRR - МСР - метионин синтазаредуктаза OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man SELPLG (M621 G>A) - Р-селектин лиганд гликопротеина STOP - Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia TOAST - the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ушакова, Любовь Витальевна, 2010 год

1. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М 1995г.

2. Баранов A.A. Пропедевтика детских болезней . «Медицина». 1998г. 336с.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001 г.

4. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. и др. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудовЛУАнгиология и сосудистая хирургия. 2002г. №1.-с.65-71.

5. Баркаган З.С., Бишевский K.M. Физиологические антикоагулянты. Современные представления о составе, функции и клиническое значение. \\ Лаб.дело.-1978-№ 10,с. 576-586.

6. Баркаган Л.З. Наследственный дефицит Антитромбина Шкак фактор тромбогенного риска в детском возрасте.\\Пед.-1983-№8, с.64-66.

7. Бондаренко Е.С., Шанько Г.Г. Неврология детского возраста. Минск. Высшая школа. 1985г.

8. Ворлоу Ч.П., Денис М.С., Ван Гейн Ж. и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. С.-Петербург: Политехника 1998; 221224.

9. Ю.Горбачева Ф.Е., Натяжкина Г.М., Зиновьева O.E., Ангельчева О.И. Ишемический инсульт вследствие расслоения ВСА. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение инсульт, 6, 2002.

10. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь мозга //Вестник РАМН 1993. - N7.- С. 34-39.

11. З.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта // Cohsilium medikum, 2000.Т.2,- N2.C 60-65.

12. Зыков В.П., Черкасов В.Г., Степанищев И.Л., Комарова И.Б., Семенова О.И. Популяционное исследование церебрального инсульта у детей в Москве. Альманах клинической медицины. Том VIII. Часть 3. Москва, 2005. стр.5-9.

13. Зыков В.П., Комарова И.Б., Чучин М.Ю., Черкасов В.Г., Ушакова Л.В. Диагностика ишемического инсульта у детей (обзор литературы, анализ клинических случаев). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение инсульт, 22, 2008.

14. Калашникова Л.А., Добрынина Л.А., Устюжанина М.К. Гипергомоцистеинемия и поражение головного мозга. Неврологический журнал №3,2004г.

15. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Озерова В.И., Пронин И.Н., Нейрорентгенология детского возраста. «Антидор», 2001 г,456с.

16. Копылов В.Н. Руководство по применению «SPN-экспресс». Научно-производственная фирма «Литех», Москва 2008г.

17. Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Диагностическая нейрорадиология. 2006г, с. 244-314.

18. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста. 2001 г, с. 149-176.

19. Лобов М.А., Сидорова О.П., Тараканова Т.Ю. Сегрегационный анализ синдрома патологической извитости ВСА. Альманах клинической медицины, том XIII, Москва, 2006г., с. 13-17.

20. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. Русский медицинский журнал, том 6,№3, с. 181-185.к

21. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М: Медицинская книга 2005.

22. Свирин П.В., Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Москва 2005г., кафедра КЛД. С. 6-8, с. 41-58.

23. Серебряный В.П., Мумладзе Э.Б., Литвак М.М. Семейный дефицит Антитромбина III \\ Пед.-1988-№11,с. 84-87.

24. Федин А.И., Ефимов B.C., Кашежева А.З., Кромм М.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта., Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, приложение инсульт,6,2002 год.

25. Шабалов Н.П. Детские болезни. «Питер», 2002 г., 822с.

26. Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Михайленко А. А., Кузнецов А.Н. Кардиоэмболический инсульт.- СПб., 1997.- 66 стр.

27. Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита.-СПб.: Наука, 1995,-229 стр.

28. Шмелева В.М. Особенности патогенеза и диагностики тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией.\\автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук.-Санкт-Питербург,2003г, с.23.

29. Achtman М. Global epidemiology of meningococcal disease. In: Cartwright К ed. Meningococcal disease. Chicester, England. Jhon Wiley, 1995. P. 159-175.

30. Agnetti A, Carano N, Sani E, Tchana B, Allegri V, Bernasconi S, Squarcia U. Cryptogenic stroke in children: possible role of patent foramen ovale. Neuropediatrics. 2006;37:53-56.

31. Akar N, Akar E, Deda G, Sipahi T, Ezer U. Co-existence of two prothrombotic mutations, factor V 1691 G-A and prothrombin gene 20210 G-A, and the risk of cerebral infarct in pediatric patients. Pediatr Hematol Oncol 1999;16:565-566.

32. Andrew M. Congenital prothrombotic disorders: presentation during infancy and childhood. In: Andrew MMP, Brooker L ed. Thromboembolic complications during infancy and childhood. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000 P.47-110.

33. Ann Neurol 2005; early online publication.

34. Aviv RI, Benseler SM, Silverman ED, Tyrrell PN, deVeber G, Tsang LM, et al. MR imaging and angiography of primary CNS vasculitis of childhood. AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 192-9.

35. Bauer K.A. , Rosenberg R.D. Congenital antithrombin III deficiency: Insights into the pathogenesis of the hypercoagulable state and its management using markers of hemostatic system activation. Am. J.Med., 1989, 87, 3B-43S.

36. Biller J, Garg BP, Rasura M. Epidemiology and etiology of stroke in the young: new therapeutic perspective for prevention. In: Fieschi C, Fisher M ed. Prevention of ischemic stroke. London: Martin Dunitz, 2000, 79-103.

37. Biousse V., D' Anglejan-Chatillon J., Touboul P.-J. Et al. Time course of symptoms in extracranial carotid artery dissection. A series of 80 patients. Stroke 1995; 26: 235-239.

38. Bonduel M., Sciuccati G., Hepner M., Pieroni G., Feliur Torres A., Mardaraz C., Frontroth J. P. Factor V Leiden and Prothrombin Gene G20210A Mutation in Children With Cerebral Thromboembolism American Journal of Hematology 73:81-86 (2003)

39. Brandt T, Grond-Ginsbach C. Spontaneous cervical artery dissection: from risk factors toward pathogenesis. Stroke. 2002 Mar;33(3):657-8.

40. Braun MU, Fassbender D, Schoen SP, Haass M, Schraeder R, Scholtz W, Strasser RH. Transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with cerebral ischemia. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 2019-2025.

41. Braun KP, Rafay MF, Uiterwaal CS, Pontigon AM, deVeber G. Mode of onset predicts etiological diagnosis of arterial ischemic stroke in children. Stroke 2007; 38: 298-302.

42. Braun KP, Bulder MMM, Chabrier S, Kirkham FJ., Uiterwaal CSP, Tardieu M, Ser bire G. The course and outcome of unilateral intracranial arteriopathy in 79 children with ischemic stroke. Brain 2009: 132; 544-557.

43. Brattstrom L.E., Hardebo J.E., Hultberg B.L. Moderate homocysteinemia -a possible risk factor for arteriosclerotic cerebrovascular disease. Stroke. Vol.15. 1984, p.1012-1016.

44. Broderick J., Talbot G.T., Prenger E., Leach A., Brott T. Stroke in children within a major metropolitan area: the surprising importance of intracerebral haemorage.//J.ChildNeurol/ 1993; 8:250-255.

45. Burak CR, Bowen MD, Barron TF. The use of enoxaparin in childrenwith acute, nonhemorrhagic ischemic stroke. Pediatr Neurol. 2003;29: 295-298.

46. Carvalho K.S., Grag B.P. Cerebral venosus thrombosis and venosus malformations in children.//Neurol.Clin. 2002; Vol. 20- N. 4 : 1061-1077.

47. Carvalho KS, Bodensteiner JB, Connoly PJ, Garg B. Cerebral venous thrombosis in children. J. Child. Neurol. 2001; 16: 574-580.

48. Carvalho KS, Garg BP. Arterial stroke in children. Neurol. Clin. 2002; 20: 1079-10100.

49. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis: Thromb.Haemost. 1999, V. 81, p. 165 176;

50. Comp PC, Nixon RR, Cooper MR, Esmon CT. Familial protein S deficiency is associated with thrombosis. J Clin Invest 1984;74:2082- 2088.

51. Cox MG, Wolfs TF, Lo TH, Kappelle LJ, Braun KP. Neuroborreliosis causing focal cerebral arteriopathy in a child. Neuropediatrics 2005; 36: 104-7.

52. Cupido CM, de Veber G, Adams M. A prospective clinical study of congenital heart disease in pediatric stroke. Ann. Neurol. 1996; 40:338

53. Chabrier S, Rodesch G, Lasjaunias P, Tardieu M, Landrieu P, Sebire G. Transient cerebral arteriopathy: a disorder recognized by serial angiograms in children with stroke. J.Child. Neurol. 1998; 13:27-32

54. De Veber GA, MacGregor D, Curtis R, Mayank S. Neurologic outcome in survivors of childhood arterial ischemic stroke and sinovenous thrombosis. J Child Neurol 2000; 15: 316-24.

55. DeVeber G, and the Canadian Paediatric Ischemic Stroke Study Group. Canadian Paediatric Ischemic Stroke Registry: analysis of children with arterial ischemic stroke. Ann Neurol 2000;48:526.

56. DeVeber G., Andrew M., Adams C., Bjornson B., Booth F., Buckley D. J., Ch.B., Camfield C. S., David M., Humphreys P., Langevin P., MacDonald E. A.

57. DeVeber G, Monagle P, Chan A, et al. Prothrombotic disorders in infants and children with cerebral thromboembolism. Arch Neurol. 1998; 55:1539-1543.

58. De Veber G, Chan A, Monagle P et al. Anticoagulation therapy in pediatric patient with sinovenous thrombosis: a cohort study. Arch Neurol. 1998; 55: 1533-1537

59. DeVeber G, Chan A, Monagle P, et al. Anticoagulation therapy in pediatric patients with sinovenous thrombosis: a cohort study. Neurology. 1998; 51:16221688.

60. De Veber G, Andrew M. Cerebral sinovenous thrombosis in children. Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 417-423

61. De Veber G, Andrew M, Adams M et al. Treatment of pediatric sinovenous thrombosis with low molecular weigth heparin. Ann. Neurol. 1995; 38 (suppl): S 32.

62. Delorme MA, Burrows RF, Ofosu FA, Andrew M. Thrombin regulation in mother and fetus during pregnancy. Semin. Thromb. Hemost. 1992; 18:81-90

63. Dewey HM, Sturm J, Donnan GA, et al. Incidence and outcome of subtypes of ischaemic stroke: initial results from the north East Melbourne stroke incidence study (NEMESIS). Stroke 2003:133-9.

64. Earley CJ, Kittner SJ, Fecser BR et al. Stroke in children and sickle cell disease: Baltimore Washington cooperative young stroke study. Neurology, 1998; 51:169-176.

65. Elkind MS, Cole JW. Do common infections cause stroke? Semin Neurol. 2006; 26: 88-99.

66. Faust S, Levin M, Harrison O et al." Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 408-416

67. Fullerton H. J., Johnston S. C., Smith W. S. Arterial dissection and stroke in children. Neurology, October 2001. Vol 57, N 7, 1155-1160.

68. Fullerton H.J., Wu Y.W., Zhao S., Johnston S. C. Risk of stroke in children: Ethnic and gender disparities. Neurology Vol 61 • N. 2 • JULY 22, 2003.

69. Gabis LV, Yangala R, Lenn NJ. Time Lag to Diagnosis of Stroke in Children. Pediatrics, 2002; 110: 924-928.

70. Ganesan V, Prengler M, Wade A, Kirkham FJ. Clinical and radiological recurrence after childhood arterial ischemic stroke. Circulation. 2006;-114:2170^ -2177.

71. Ganesan V, McShane MA, Liesner R, et al. Inherited prothrombotic states and ischaemic stroke in childhood. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:508-11.

72. Ganesan V, Prengler M, McShane MA, Wade AM, Kirkham FJ. Investigation of risk factors in children with arterial ischemic stroke. Ann Neurol 2003; 53: 167— 73.

73. Ganesan V., Senior Lecture in Paediatric Neurology, Institute of child Health. L.-P.Zou, J.-J. Wang, K.-L.Shi, S.-W. Li. Abstracts: Poster Prezentetion, the 7th European Neurology Society Congress, 26-29 sept., 2007. Kusadasi, Turkey.

74. Garg BP, Bruno A, Biller J. Moya-moya disease and cerebral ischemia1.: Batijer HH ed. Cerebrovascular disease. Philadelphia, Lippincott-Raven Press.1997, 489-499.

75. Garg BP, Ottinger CJ, Smith RR et al. Strokes in children due to vertebral artery trauma see comments. Neurology. 1993; 43: 2555-2558

76. Giroud M, Lemesle M, Gouyon JB, Nivelon JL, Milan C, Dumas R. Cerebrovascular disease in children under 16 years of age in city of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985 to 1993. J.Clin.Epidemiol. 1995;48:1343-1348.

77. Golomb MR, MacGregor DL, Domi T et al. Presumed pre- or perinatal arterial ischemic stroke: risk factors and outcomes. Ann. Neurol. 2201; 50:163-168.

78. Gordon AL, Ganesan V, Towell A, Kirkham FJ. Functional outcomefollowing stroke in children. J Child Neurol 2002;17:429-34.

79. Hagen P.T., Scholz D.G., Edwards W.D. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: An autopsy study of 965 normal hearts // Mayo Clin. Proc.- 1984.- Vol. 59.- P. 17-20.

80. Hagstrom JN, Walter J, Bluebond-Langner R, Amatniek JC, Manno CS, High KA. Prevalence of the factor V Leiden mutation in children and neonates with thromboembolic disease. J Pediatr 1998; 133:777- 781.

81. Hanna J.P., Furlan A.J. Cardiac disease and embolic sources // Caplan L.R., ed. Brain ischemia: Basic concepts and clinical relevance.- London, etc.: Springer-Verlag, 1995.- P. 299-315.

82. Heiro M., Nikoskelainen J., Engblom E., et al. Neurologic manifestations of infective endocarditis: A 17-year experience in a teaching hospital in Finland // Arch. Intern. Med.- 2000.- Vol. 160.- P. 2781-2787.

83. Higgins JJ, Kammerman LA, Fitz ChR. Predictors of survival and characteristics of childhood stroke. Neuropediatrics. 1991; 22:190-193.

84. Hoppe C, Matsunada A. Pediatric thrombosis. Pediatr. Clin. North Am. 2002; 49: 521-539.

85. Hung J, Landzberg MJ, Jenkins KJ, King ME, Lock JE, Palacios IF, Lang P.

86. Closure of patent foramen ovale for paradoxical emboli: intermediate-term

87. Ishicawa T, Sasaki H, Makino K et al. Pediatric brain stem infarctions causedby a basilar and vertebral artery occlusion: case report Neurosurg., 1992; 31: 365-368

88. Kang DW, Yoo SII, Chun S, Kwon KY, Kwon SU, Koh JY, Kim JS.1.flammatory and Hemostatic Biomarkers Associated With Early Recurrent Ischemic Lesions in Acute Ischemic Stroke. Stroke. Mar 5, 2009.

89. Kenet G, Sadetzki S, Murad H, et al. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children. Stroke 2000;31:1283-8.

90. Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD, Giles TD. Patent foramen ovale: a1.*review of associated conditions and the impact of physiological size. J Am Coll Cardiol. 2001;38:613-623.1.i

91. Khurana DS, Bonnemann CG, Dooling EC et al. Vertebral artery dissection:issues in diagnosis and managment. Pediatr. Neurol. 1996; 14: 255-258.

92. KLisiel W. Human plasma protein C. Isolation, characterization andmechanism of activation by a-thrombin. J. Clin. Invest., 1979, 64, 761-769.

93. Kirkham FJ, Prengler M, Hewes DK, Ganesan V. Risk factors for arterial ischemic stroke in children. J Child Neurol 2000;15:299-307.

94. Kirkham FJ, DeVeber GA, Chan AK, et al. Recurrent stroke: the role of prothrombotic disorders. Ann Neurol 2003;54 (suppl 7) :S110

95. Kirkham F. Improvement or progression in childhood cerebral arteriopathies:current difficulties in prediction and suggestions for research. Ann Neurol. 2006;59:580 -582.120. Kramarov E/ et all, 1999.

96. Lanthier S, Carmant L, David M, et al. Stroke in Children. The coexistenceof multiple risk factors predicts poor outcome. Neurology 2000; 54:371-7.

97. Lanthier S, Carmant L, David M, Larbrisseau A, de Veber G. Stroke inchildren: the coexistence of multiple risk factjrs predicts poor outcome. Neurology. 2000; 54:371-378

98. Lanthier S, Armstrong D, Domi T, deVeber G. Post-varicella arteriopathy ofchildhood: natural history of vascular stenosis. Neurology 2005; 64: 660-3.

99. Lanska MJ, Lanska DJ, Horwitz SJ, Aram DM. Presentation, clinical courseand outcome of childhood stroke. Pediatr. Neurol. 1991;7:333-341'

100. Lechat P, Mas JL, Lascault G et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 1148-1152.t

101. Leeuwis JW, Wolfs TF, Braun KP. A child with HIV-associated transient cerebral arteriopathy. AIDS 2007; 21: 1383-4.

102. Lens S.R., Sobey C.G. et al. Vascular dysfunction in monkeys withdietinduced hyperhomocysteinemia// J Clin invest.-1991-88. p. 24-29.

103. Lynch JK, Deborah GH, de Veber G. Report of the National Institute of

104. Neurological Disorders and Stroke Workschop on Perinatal and Childhood Stroke. Pediatrics, 2002; 109: 116-123.

105. Mackay M. T., Gordon A. Stroke in children. Australian Family Physician,

106. Vol. 36, No. 11, November 2007.

107. Malinov M.R., Boston A.G., Rrauss R.M., Homocysteine, diet and cardiovascular diseases. A statement for Health Professionals from thenutrition Committee.//American Heart Association. Circulation.- 1999.-99.-p. 178-182.

108. Management of Stroke in Infants and Children. A Scientific Statement Froma Special Writing Group of the AHA Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young» Stroke. 2008.

109. Mancini J, Girard N, Chabrol B et al. Ischemic cerebrovascular disease in children : retrospective study of 35 patients. J.Child. Neurol. 1997; 12:193199.

110. McColl MD, Chalmers EA, Thomas A, Sproul A, Healey C, Rafferty I,

111. McWilliam R, Eunson P. Factor V Leiden, prothrombin 20210G—>A and the MTHFR C677T mutations in childhood stroke. Thromb Haemost 1999;81:690-694.j

112. McCully K.S. Homocysteine, vitamins, and prevention of vascular disease// Mil med/-2004-V. 169-p. 325-329.i

113. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in children.

114. Chest. 1995;108(suppl):506S-522S.

115. Monagle P, Chan A., Massicotte MP, Chalmers E., Michelson AD.

116. Antithrombotic therapy in children. Chest 2004; 126(3):645S-687S.

117. Nachman R., Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann. Intern. Med., 1993,119, 819-827.

118. Newton TH, Gooding CA. Compression of superior sagittal sinus by neonatal calvarial molding. Neuroradiol. 1975; 115: 635

119. Nowak-Göttl U, Sträter R, Heinecke A, Junker R, Koch HG, Schuierer G, von Eckardstein A. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk

120. OMIM данные (Online Mendelian Inheritance in Man),http://www.ncbi.nih.gov.\entrez\query.fcgi?db=PubMed/,2007r.

121. Paediatric Stroke Working Group. Stroke in childhood: clinical guidelinesfor diagnosis, management and rehabilitation, 2004. London: Royal College of Physicians.82 pages Available at www.rcplondon. ac. uk/pub s/bo oks/childstroke/.

122. Prengler M, Sturt N, Krywawych S, Surtees R, Liesner R, Kirkham F.

123. Homozygous thermolabile variant of the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a potential risk factor for hyperhomocysteinaemia, CVD, and stroke in childhood. Dev Med Child Neurol. 2001;43: 220-225.

124. Quinlivan E. P., Gregory J F. Effect of food fortification on folic acid intakein the United States. Am J Clin Nutr 2003;77:221-5i I

125. Refsum H., Ueland P.M., Nygaard O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease: Annual Rev. Med., 1998, V. 49, p. 31 62.

126. Ribai P, Liesnard C, Rodesch G, Giurgea S, Verheulpen D, David P, et al.

127. Transient cerebral arteriopathy in infancy associated with enteroviral infection. Eur J Paediatr Neurol 2003; 7: 73-5.

128. Ridker P.M., Hennekense C.H. et al. Internetional of hiperhomocysteinemia,factor V leiden, and risk of future venosis tromboembolism. Circulation. 1997. Vol.95, p. 1777-1782.

129. Riela AR, Roach ES Etiology of stroke in children. J. Child. Neurol. 1993;8:201-220.

130. Roach et al. Management of Stroke in Infants and Children. Stroke.2008;39:2644-2691.

131. Rosendaal F., Koster T., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk ofthrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistans): Blood, 1995, V.85, p. 1504- 1508.

132. Satoh S, Shirane R, Yoshimoto T. Clinical survey of ischemiccerebrovascular disease in children in a district of Japan. Stroke. 1991; 22:586-589.

133. Saver JL, Easton JD.Dissection and trauma of cervicocerebral arteries. In:

134. Barnett HJM, ed. Stroke: pathophysiology, diagnosis and managment. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 769-786.

135. Selhub J., Jacques P.F., Wilson PWF et al. Vitamin status and entire asprimaiy determination of homocysteinemia in an elderly populationWJama/ 1993-270. p 2693-2698. :

136. Serbire G., Tabarki B., Saunders D. E., Leroy I., Liesner R., Saint-Martin C.,

137. Husson B., Williams A. N., Wade A., K;rkham F. J. Cerebral venous sinusthrombosis in children: risk factors, presentation, diagnosis and outcome. Brain (2005), 128, 477-489.

138. Serbire G, Fullerton H, Riou E, deVeber G. Toward the definition of cerebralarteriopathies of childhood. Curr Opin Pediatr 2004; 16: 617-22.

139. Ser bire G. Transient cerebral arteriopathy in childhood. Lancet 2006; 368:8.10.

140. Sirachainan N, Tapanapruksakul P, Visudtibhan A, Chuansumrit A,

141. Cheeramakara C, Atamasirikul K, Chotsuppakarn S, Areekul S. Homocysteine, MTHFR C677 T, vitamin B12, and folate levels in Thai children with ischemic stroke: a case-control study. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Dec;28(12):803-8.

142. Sharma P., senthikumar R.D., Brahmachari V. et al. Mining literature for acomprehensive pathway analisis: study for retrievel of homocysteine related genes for gender epidemic studies// Lipids Health Dis. 2006-V.5.-№ 1. Published on line.

143. Shcievink W.I., Spontaneous dissection of the carotid and vertebral arteries.

144. N. Engl J Med 2001; 344: 898-906.

145. Shcievink W.I., Mokri B., Piepgras D.G. Spontaneous dissection oficervicocefalic arteries in childhood and adolescence/ Nevrologi 1994; 44: 1607-1612.

146. Soman T, Rafay MF, Hune S, Allen A, MacGregor D, deVeber G. The risksand safety of clopidogrel in pediatric arterial ischemic stroke. Stroke. 2006;37:1120-1122.

147. Strater R, Becker S, von Eckardstein A, Heinecke A, Gutsche S, Junker R,

148. Kurnik K, Schobess R, Nowak-Gottl U. Prospective assessment of riskfactors for recurrent stroke during childhood-a 5-year follow-up study.i1.ncet. 2002;360:1540-1545.

149. Strater R, Kurnik K,Heller C, Schobess R et al. Aspirin versus low-dose lowmolecular-weight heparin: antithrombotic therapy in pediatric ischemic stroke patients: a prospective followup study. Stroke 2001 32: 2554-2558.

150. Tait R., Walker 1, Perry D. et all. Prevalence of antitrombin deficiency in thehealthy population. Br.J.Hematol., 1994,87,107-112.

151. Thomas D., Roberts H. Hypercoagulability in venos and arterial thrombosis.

152. Ann.Intern. Med., 1997,126, 638-644.

153. Tiah AL, Phelan E, McMenamin J, Webb D. Childhood Stroke Following

154. Varicella Infection Irish Medical Journal April 2004 Volume 97 No. 4.

155. Van Cott E.M., Laposata M. Laboratory evaluation of Hypercoagulablestates. Hemat. Oncol. Clin. N. Am., 1998,12,1141-1166.

156. Williams LS, Garg BP, Cohen M, Fleck JD, Biller J.Subtypes of ischemicstroke in children and young adalts. Neurology, 1997; 49:1541-154

157. Williams et al, 1997; Kolominsky-Rabas et al, 2001; Wraige et al, 2003.

158. Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the

159. Wu YM, Miller SP, Chin K et al. Multiple risk factors in neonatalsinovenous thrombosis. Neurol. 2002; 59: 315-320

160. Zcnz W, Bodor Z, Plotho J, Streif W, Male C, Bernert G, Rauter L,

161. Ebetsberger G, Kaltenbrunner K, Kurnik P, Lischka A, Paky F, Ploier R, HoËfler G, Mannhalter Muntean W. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A variant in children with ischemic stroke. Thromb Haemost 1998;80:763-766.

162. Zöller B. et al.,Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica1999;84:59-70.