Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор биологических наук Капустин, Сергей Игоревич

• Капустин, Сергей Игоревич
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Капустин, Сергей Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Концепция мультифакторного патогенеза тромбоэмболических заболеваний. Классические факторы риска венозного тромбоза.

1.2. Современные представления о тромбофилии и ее роли в патогенезе тромбоэмболических заболеваний.

1.3. Молекулярно-генетические основы, принципы диагностики и популяционные особенности распространенности некоторых форм наследственных тромбофилий.

1.3.1. Наследственные тромбофилии, обусловленные дефицитом естественных антикоагулянтов.

1.3.2. Наследственная тромбофилия, обусловленная мутацией Gl 691А в гене фактора V свертывания крови.

1.3.3. Наследственная тромбофилия, обусловленная мутацией 20210 G/A в гене протромбина.

1.4. Концепция о полигенном характере наследственной тромбофилии и новые маркеры генетической предрасположенности к тромбозу.

1.4.1. Генетический полиморфизм компонентов плазменного звена гемостаза.

1.4.2. Генетический полиморфизм компонентов тромбоцитарного звена гемостаза.

1.4.3. Генетический полиморфизм факторов, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции.

1.4.4. Генетический полиморфизм компонентовренин-ангиотензиновой системы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ДНК У БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМ ТРОМБОЗОМ.

3.1. Особенности распределения полиморфизмов ДНК в общей группе больных с ВТ.

3.2. Особенности распределения полиморфизмов ДНК у больных с ВТ в зависимости от пола.

3.3. Особенности распределения полиморфизмов ДНК у больных с ранним и поздним дебютом ВТ.

Глава 4. "ГЕН-ГЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ" У БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМ ТРОМБОЗОМ.

4.1. Алгоритм поиска "неслучайных" генотипических сочетаний.

4.2. "Ген-генные взаимодействия" в общей группе больных с ВТ.

4.3. "Ген-генные взаимодействия" у больных с ВТ в зависимости от пола.

4.3.1. "Ген-генные взаимодействия " у женщин с ВТ.

4.3.2. "Ген-генные взаимодействия " у мужчин с ВТ.

4.4. "Ген-генные взаимодействия" у больных с ранним и поздним дебютом ВТ в зависимости от пола. у женщин с ранним дебютом ВТ. 121 у женщин с поздним дебютом ВТ. 132 у мужчин с ранним дебютом ВТ. .141 у мужчин с поздним дебютом ВТ.

4.4.1. "Ген-генные взаимодействия

4.4.2. "Ген-генные взаимодействия

4.4.3. "Ген-генные взаимодействия

4.4.4. "Ген-генные взаимодействия

Глава 5. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, ВОВЛЕЧЕННЫХ В РЕГУЛЯЦИЮ ГЕМОСТАЗА, И НЕКОТОРЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА.

5.1. Особенности генетического полиморфизма у больных с рецидивирующим течением ТГВНК.

5.1.1. Особенности распределения полиморфизмов ДНК у больных с рецидивирующим течением ТГВНК.

5.1.2. "Ген-генные взаимодействия "у больных с рецидивирующим течением ТГВНК.

5.2. Особенности генетического полиморфизма у больных ТГВНК, осложненным ТЭЛА.

5.2.1. Особенности распределения полиморфизмов ДНК у больных ТГВНК, осложненным ТЭЛА.

5.2.2. "Ген-генные взаимодействия"у больных ТГВНК, осложненным ТЭЛА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма»

Актуальность темы

Несмотря на значительные успехи современной медицины, тромбоэмболические заболевания (ТЭЗ) по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах [3, 9]. По оценке экспертов, каждый десятый житель Земли испытывает в течение жизни такие серьезные последствия артериального и венозного тромбоза, как острый инфаркт миокарда (ОИМ), ишемический инсульт (ИИ), тромбоз глубоких и поверхностных вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [251]. Частота возникновения венозного тромбоэмболизма (ВТ) в общей популяции составляет 1-2 случая на тысячу населения ежегодно, при этом более 90% тромбозов локализуется в системе нижней полой вены [150, 266]. Тромбозы глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) являются основной причиной развития различных форм ТЭЛА - от асимптоматических до фатальных [33]. Особую проблему представляют рецидивирующие формы ВТ. В то же время, более половины тромботических эпизодов в венозном русле протекают бессимптомно и обнаруживаются впоследствии при развитии таких осложнений, как ТЭЛА, хроническая венозная недостаточность и, к сожалению, достаточно часто на аутопсии [135, 231]. Фатальная ТЭЛА нередко является первым и единственным проявлением ВТ и занимает третье место в общей структуре причин внезапной смерти [16, 150]. Именно внезапность и чрезвычайно высокая скорость развития патологического процесса являются, пожалуй, основными причинами, не позволяющими в значительной части случаев эффективно предотвращать тяжелые последствия тромбоза. В связи с этим, одним из наиболее перспективных путей борьбы с ТЭЗ представляется своевременное принятие профилактических мер у лиц с повышенным риском их развития [19, 32].

На основании многочисленных эпидемиологических исследований установлен целый ряд ставших уже классическими факторов риска ВТ [251, 254]. Наряду с ними, важная роль в патогенезе ВТ отводится феномену тромбофилии - повышенной склонности индивида к тромбозу [3, 6, 12]. Исследования последних лет существенно расширили наши представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний. Во многом это объясняется успехами в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска, как генетическая предрасположенность. Еще в середине ХХ-го века, на основании клинических наблюдений семейных случаев ВТ, возникло предположение о том, что склонность к этой патологии может передаваться "по наследству", т.е. являться генетически опосредованной [164]. Однако, несмотря на выявление значительного числа протромботических аномалий гемостаза, феномен "наследственной тромбофилии" (НТ), в силу ряда причин, в течение долгого времени оставался невостребованным со стороны широкого круга специалистов практической медицины.

Настоящий прорыв в диагностике НТ и понимании ее роли в патологии человека начался с середины 90-х годов ХХ-го века, когда сперва Dahlback В. et al. охарактеризовали феномен "устойчивости к активированному протеину С" ("АПС-резистентности") как причину гиперкоагуляционного статуса почти у 50% пациентов с наследственной формой ВТ [92], а затем Bertina R.M. et al. выявили молекулярную основу данного феномена - мутацию Gl691А в гене фактора V свертывания крови (FV Leiden) [56]. Спустя всего 2 года после открытия мутации FV Leiden, Poort S.R. et al. при анализе гена протромбина у больных с ВТ обнаружили нуклеотидную замену G20210A, носительство которой было ассоциировано с повышенным уровнем фактора II в плазме и существенным риском развития заболевания [232]. Роль двух указанных мутаций в развитии гиперкоагуляционного синдрома и патогенезе ВТ была подтверждена целым рядом авторов, и сегодня эти генетические аномалии относят к числу наиболее распространенных форм НТ. Однако, несмотря на общепризнанную роль мутаций в генах факторов II и V в формировании генетической предрасположенности к ВТ, по-прежнему существует множество вопросов, касающихся целесообразности их диагностики в клинической практике. Сложившаяся ситуация во многом объясняется многофакторной природой ВТ и сложным характером взаимодействия генетических и экзогенных факторов риска (ФР), лежащих в основе или провоцирующих развитие патологических сдвигов в системе гемостаза [254]. Эпидемиологические исследования указывают также на возможность неодинакового вклада тех или иных факторов (в том числе, генетических) в патогенез ВТ у представителей различных популяционных групп [251].

Необходимость использования принципиально новых подходов при изучении основ генетической предрасположенности к тромбозу диктуется существующей на сегодняшний день концепцией о полигенном характере НТ, которая постулирует наличие в подавляющем большинстве случаев ТЭЗ не одного, а нескольких генетических вариантов, независимо или синергично модифицирующих риск развития заболевания [313]. В этой связи, особый интерес уделяется явлению аллельного полиморфизма, которое присуще большинству генов человека [5], в том числе, и тем, продукты которых участвуют в регуляции физиологического тока крови. К настоящему времени выявлено несколько десятков генетических вариантов, носительство которых ассоциировано с развитием протромботических сдвигов в системе гемостаза и/или риском ВТ [131, 191, 280]. Большинство из них кодирует компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, либо предрасполагает к развитию состояний, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции (гипергомоцистеинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия и др.).

Несмотря на интенсивный поиск новых генетических детерминант НТ, данные о роли большей части полиморфизмов ДНК в формировании индивидуальной предрасположенности к тем или иным тромботическим проявлениям остаются весьма противоречивыми. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению распространенности уже известных и потенциальных факторов риска ВТ в зависимости от пола пациентов, возраста, в котором произошла клиническая манифестация тромбоза, наличия классических ФР и т.д. К сожалению, достаточно редкими остаются публикации, в которых авторами проводится анализ так называемых "ген-генных взаимодействий", способных приводить к появлению неслучайных сочетаний полиморфных вариантов различных генов, увеличивающих риск возникновения ВТ. Наконец, существует множество нерешенных вопросов относительно целесообразности диагностики определенных полиморфизмов ДНК в клинической практике, что в значительной мере объясняется недостаточным количеством исследований, направленных на установление коррелятивных связей между особенностями клинического течения тромботического процесса и наличием определенных маркеров в генотипе пациента. Все это обусловило актуальность детального изучения роли некоторых генетических вариантов, способных оказывать влияние на функциональную активность системы гемостаза, в развитии ВТ у жителей Северо-Западного региона России (СЗрР).

Цель исследования

Установить роль аллельного полиморфизма некоторых генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза, в патогенезе наиболее распространенных клинических форм венозного тромбоэмболизма для совершенствования критериев при формировании групп повышенного риска и прогнозировании течения данной патологии.

Задачи исследования

1. Изучить характер распределения генетических полиморфизмов, ассоциированных с дисфункцией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также сосудистой стенки, у больных с ВТ.

2. Провести анализ "ген-генных взаимодействий" в группе больных с ВТ и выявить генотипические сочетания, ассоциированные с риском развития данной патологии.

3. Исследовать распределение генетических полиморфизмов и характер "ген-генных взаимодействий" в зависимости от пола пациентов и возраста, в котором произошел дебют ВТ.

4. Выявить аллельные варианты и их сочетания, характерные для пациентов с рецидивирующим течением ТГВНК.

5. Выявить аллельные варианты и их сочетания, характерные для пациентов с ТГВНК, осложненным ТЭЛА.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Аллельный полиморфизм генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза, составляет основу генетической предрасположенности к ВТ и является одним из важнейших факторов, определяющих характер его клинических проявлений.

2. Наиболее значимыми генетическими факторами риска ВТ у жителей Северо-Западного региона России являются мутации "169Ю/А" в гене фактора V и "2021(Ю/А" в гене фактора И, что согласуется с данными для других популяционных групп европеоидной расы. Неодинаковый характер "ген-генных взаимодействий" с аллельными вариантами, вовлеченными в регуляцию функциональной активности гемостаза, свидетельствует о различии патогенетических механизмов возникновения ВТ и особенностей его клинического проявления у носителей мутаций в генах факторов II и V.

3. Основу полигенной предрасположенности к ВТ составляют комбинации аллельных вариантов генов, ассоциированных с дисфункцией сосудистой стенки и развитием протромботических сдвигов в системе гемостаза. Увеличение спектра анализируемых ДНК-полиморфизмов и анализ их "ген-генных взаимодействий" позволяет установить причину тромбофилического статуса более чем у половины больных с ВТ.

4. Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизмов, ассоциированных с дисфункцией гемостаза, может быть использован для прогнозирования рецидивирующего течения ТГВНК и оценки риска возникновения ТЭЛА. Генетически обусловленная склонность к повышенной активации тромбоцитарного звена гемостаза является фактором риска развития ТЭЛА у пациентов с ТГВНК.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале проведен комплексный молекулярно-генетический анализ ДНК-полиморфизмов, ассоциированных с дисфункцией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также сосудистой стенки, у жителей Северо-Западного региона России, перенесших эпизод(ы) наиболее распространенных проявлений венозного тромбоза -ТГВНК или/и ТЭЛА. Получены доказательства полигенной природы предрасположенности к ВТ, позволяющие обосновать необходимость расширения спектра анализируемых ДНК-полиморфизмов при установлении причин наследственных тромбофилических состояний.

Показана существенная роль полиморфизмов, ассоциированных с дисфункцией тромбоцитарного звена гемостаза, а также сосудистой стенки, в возникновении ВТ и некоторых особенностях его течения, в том числе, и у носителей мутаций в генах факторов II и V.

Впервые установлена роль полиморфизма гена аполипопротеина Е (АроЕ) в патогенезе ВТ. Показано, что частота встречаемости (ЧВ) генотипа "АроЕ Е2/ЕЗ" у больных с ВТ существенно ниже, чем в группе здоровых лиц, что позволяет рассматривать данный генетический вариант в качестве протективного фактора. Среди пациентов с мутацией в гене фактора II или/и V увеличена доля лиц, не содержащих в генотипе аллеля "АроЕ ЕЗ", а сочетание аллеля "АроЕ Е4" с мутацией в гене протромбина является существенным фактором риска развития ТЭЛА как осложнения ТГВНК.

Анализ распределения генетических полиморфизмов у больных с ВТ в зависимости от пола пациентов и возраста, в котором произошел дебют заболевания, выявил значительное увеличение доли носителей аллеля "677Т" гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) в группе женщин, впервые перенесших ВТ в возрасте старше 45 лет. Показано, что генотип "1565СС" гликопротеина (Gp) Illa является самостоятельным фактором риска ВТ у женщин, особенно, в молодом возрасте. Выявлено преобладание носителей мутации FV Leiden в группе пациентов с дебютом ВТ в возрасте 45 лет и старше; для лиц, перенесших эпизод(ы) ВТ в молодом возрасте, характерно увеличение доли носителей аллеля "1166С" гена рецептора ангиотензина II первого типа (ATGR1), особенно, в гомозиготной форме.

Впервые проанализирован характер "ген-генных взаимодействий" между изученными полиморфизмами, как в общей группе больных с ВТ, так и в зависимости от пола и возраста пациентов; выявлены генотипические сочетания, представляющие собой неизвестные ранее факторы риска данной патологии.

На основании анализа распределения изученных полиморфизмов ДНК, а также характера "ген-генных взаимодействий" между ними, у больных с различными проявлениями ВТ получены данные, свидетельствующие о целесообразности использования результатов генетического тестирования компонентов, вовлеченных в регуляцию гемостаза, в клинической практике для прогнозирования характера течения ТГВНК.

Практическая значимость

Использование молекулярно-генетического анализа изученных в работе ДНК-полиморфизмов в комплексе с существующими алгоритмами функциональной диагностики тромбофилических состояний позволит значительно повысить эффективность выявления факторов риска заболеваний, обусловленных патологией гемостаза.

Данные о распределении генотипов 16-ти компонентов, вовлеченных в регуляцию гемостаза, в популяции Северо-Западного региона России могут быть использованы в качестве референтных при изучении молекулярных основ генетической предрасположенности к ТЭЗ.

Полученные в результате исследования данные о встречаемости аллельных вариантов и их сочетаний у пациентов с различными проявлениями ВТ могут быть использованы при формировании групп повышенного риска с целью принятия своевременных профилактических мер, направленных на снижение частоты ТЭЗ в популяции.

Комплексная оценка аллельного полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию гемостаза, у пациентов с ТГВНК позволит прогнозировать рецидивирующее течение заболевания и риск возникновения ТЭЛА, что будет способствовать снижению уровня смертности и инвалидизации этих больных.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертационной работы были представлены на Съездах Международного Общества по тромбозу и гемостазу: 15-ом (1998, Анталия, Турция), 18-ом (2001, Париж, Франция), 19-ом (2003, Бирмингем, Великобритания); на Съездах Европейской Ассоциации гематологов: 4-ом (1999, Барселона, Испания), 5-ом (2000, Бирмингем, Великобритания); на 17-ом Международном Конгрессе по тромбозу (2002, Болонья, Италия), на 3-ей Международной конференции по гипергомоцистеинемии (2003, Саарбрюкен, Германия), на 5-ой Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения" (2000, Москва), на научно-практических конференциях "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" (2000, 2004 гг., Санкт-Петербург), на 6-ой Всероссийской конференции "Атеротромбоз и артериальная гипертензия" (2001, Москва), на научной конференции "Молекулярные механизмы типовых патологических процессов" (2003, Санкт-Петербург), на II Съезде реаниматологов и анестезиологов Северо-Запада России (2003, Архангельск).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются при оказании стационарной и амбулаторной помощи в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (РосНИИГТ), на неврологическом отделении ЦМСЧ-122 г. Санкт-Петербурга, на отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии МУЗ "Первая городская клиническая больница" г. Архангельска, а также в научной и педагогической работе в РосНИИГТ, на кафедре нейрохирургии и неврологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета и на кафедре анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск).

По результатам исследований написаны и утверждены:

1. Пособие для врачей "Методы диагностики АПС-резистентности, обусловленной мутацией гена фактора V", 2001 г.

2. Пособие для врачей "Методы диагностики тромбофилий, обусловленных мутацией генов протромбина и метилентетрагидрофолат редуктазы", 2001г.

3. Пособие для врачей "Особенности профилактики и лечения тромбозов при наследственных тромбофилиях", 2003 г.

4. Методические рекомендации "Алгоритм исследования системы гемостаза у больных с наследственными тромбофилиями", 2003 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 40 рисунками. Библиография включает 314 источников, из них 41 -отечественных и 273 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Капустин, Сергей Игоревич

выводы

1. Одним из ведущих патогенетических механизмов ВТ является генетическая предрасположенность, основу которой составляет аллельный полиморфизм генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза. Выявленное многообразие аллельных вариантов и их сочетаний, увеличивающих риск возникновения ВТ в популяции Северо-Западного региона России, подтверждает многофакторный генез данной патологии, а также гипотезу о полигенном характере предрасположенности к ее развитию.

2. В результате анализа распределения ДНК-полиморфизмов 16-ти генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза, установлено, что:

- наличие в генотипе аллелей "FII 20210А" или/и "FV 1691 А" обнаруживается у 22.8% обследованных больных, по сравнению с 6.6% у лиц контрольной группы, и ассоциировано с более чем 4-кратным увеличением риска возникновения ВТ;

- частоты встречаемости генотипов "FI -455АА" и "АроЕ Е2/ЕЗ" у больных, перенесших ВТ, существенно ниже, чем в контрольной группе;

3. Показано, что сочетание аллелей "MTHFR 677Т" и "Gpla 807Т", а также комбинация генотипа "ТРА II" с носительством аллеля "АроЕ Е4" являются самостоятельными факторами риска развития ВТ в популяции Северо-Западного региона России.

4. Генотип "GpIIIa 1565СС" является самостоятельным фактором риска развития ВТ у женщин, особенно, в молодом возрасте; увеличение в группе больных женского пола частоты встречаемости аллеля "MTHFR 677Т" наиболее характерно для пациенток старшего возраста и обусловлено положительной ассоциацией данного варианта с носительством мутации FV Leiden или/и аллеля "Gpla 807Т".

5. Наличие мутации FV Leiden в гетерозиготном состоянии значительно чаще обнаруживается у лиц с дебютом ВТ в возрасте после 45 лет. У больных мужского пола с ранней манифестацией ВТ, являющихся носителями аллеля "FV 1691 А" или/и "FII 20210А", увеличена частота встречаемости генотипа "P2Y12 Н1/Н2" тромбоцитарного рецептора АДФ.

6. Аллельный полиморфизм генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза, оказывает влияние не только на риск возникновения, но и на особенности манифестации ВТ, в том числе, характер его клинических проявлений.

7. Для группы пациентов с рецидивирующим течением ТГВНК характерным является увеличение доли лиц с генотипом "PAI-1 5G/5G", а также снижение частоты встречаемости сочетаний генетических вариантов, ассоциированных с дисфункцией сосудистой стенки и активацией тромбоцитарного звена гемостаза.

8. Наиболее характерными отличиями группы больных с ТГВНК, перенесших ТЭЛА, по сравнению с группой лиц с неосложненным ТГВНК, являются снижение доли носителей мутации FV Leiden, увеличение частот встречаемости генотипа "P2Y12 Н2/Н2", а также сочетаний генетических вариантов, ассоциированных с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и дисфункцией сосудистой стенки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДА] ■ 51S

1. При обследовании больных с венозными тромбозами, наряду с общепринятыми методами оценки функциональной активности гемостаза, рекомендуется проведение молекулярно-генетической диагностики наследственных тромбофилических состояний, которая показана всем пациентам - независимо от пола, возраста, наличия иных факторов риска, предшествовавших тромботическому эпизоду, особенностей анамнеза и т.д. Молекулярно-генетическое тестирование может проводиться в любое время, поскольку его результаты не зависят от особенностей функционального состояния пациента, характера проводимой терапии и т.д.

2. Наряду с выявлением "традиционных" генетических детерминант наследственной тромбофилии (мутаций в генах факторов II и V), для наиболее эффективного прогнозирования характера течения ТГВНК необходима комплексная оценка состояния аллельного полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию гемостаза:

- в первую очередь, рекомендуется проведение генетического анализа компонентов плазменного (факторы I, II, V, XII свертывания крови, PAI-1) и тромбоцитарного (Gpla, GpIIIa, P2Y12) звеньев гемостаза, а также MTHFR и АроЕ;

- исследование полиморфизма генов ТРА, Gplba, eNOS и компонентов РАС (AGT, АСЕ и ATGR1) может рассматриваться как факультативное.

3. При обнаружении у пациентов с ТГВНК мутации FV Leiden следует обращать внимание на то, что одновременное наличие в генотипе аллелей "MTHFR 677Т", "FXII 46Т", "FI -455А" и "AGT 704С" ассоциировано в этом случае с увеличением риска развития ТЭЛА. Отсутствие в генотипе аллеля "АроЕ ЕЗ", генетически обусловленная тенденция к гипофибринолизу или/и повышенной АДФ-зависимой активации тромбоцитов могут рассматриваться как факторы риска развития повторных эпизодов ТГВНК у лиц с мутацией FY Leiden.

4. При обнаружении у больных ТГВНК мутации "2021(Ю/А" в гене протромбина особое внимание следует обращать на состояние полиморфизма генов АроЕ и Р2У12, поскольку наличие аллеля "АроЕ Е4" или/и "Р2У12 Н2" является в данном случае существенным фактором риска развития ТЭЛА.

5. Генетически обусловленная склонность к повышению активации тромбоцитарного звена гемостаза должна рассматриваться как фактор риска ТЭЛА у пациентов с ТГВНК, особенно, при наличии в генотипе аллельных вариантов, ассоциированных с дисфункцией сосудистой стенки.

6. В связи с вариабельностью клинических проявлений ВТ и реальной возможностью принятия в значительной части случаев профилактических мер по предотвращению тромботических эпизодов, досимптоматическая диагностика наследственных тромбофилических состояний является одним из наиболее оптимальных подходов к формированию групп повышенного риска тромбоза и прогнозированию возможного характера его течения.

7. Полученные данные о распределении генотипов 16-ти компонентов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности системы гемостаза, в группе лиц, не имевших в анамнезе тромботических осложнений, могут быть использованы в качестве референтных при изучении основ генетической предрасположенности к различным тромбоэмболическим заболеваниям в популяции Северо-Западного региона России.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Капустин, Сергей Игоревич, 2007 год

1. Айяла Ф. Введение в популяционную и эволюционную генетику. М.: Мир, 1984.-232 с.

2. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П. и др. // Предтромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. М.-Амстердам. - 1999. - 297 с.

3. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. "Гены предрасположенности" и генетический паспорт // Природа. 1999. - № 3. - С. 17-27.

4. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". (Введение в предиктивную медицину). СПб.: "Интермедика", 2000. - 272 с.

5. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Проблемы гематологии. -1996.-№3.-С. 5-15.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. // Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. -М.: "Ньюдиамед", 2001. 296 с.

7. Белязо O.E. Клиническая значимость исследования тромбоцитарного звена гемостаза у больных с артериальными и венозными тромбозами // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2004. - Т. 11, № 3. - С. 68-73.

8. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - №1. - С. 6-7.

9. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 400 с.

10. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. // Учебное пособие. Под ред. проф. Н.Н.Петрищева, проф. Л.П.Папаян. СПб, 1999. - 117 с.

11. Зубаиров Д.М. Тромбофилии // Казанский медицинский журнал. -1996.-№ 1.-С. 1-15.

12. Зубаиров Д.М. // Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000. - 364 с.

13. Кириенко А.И., Мишнев О.Д., Цициашвили М.Ш., Агафонов В.Ф. Проблема послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике // Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. - Т. 9, №1.- С. 61-65.

14. Кобилянская В.А. Особенности лабораторной диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С. Автореф. дис. канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 2000. - 22С.

15. Мазуров В.И., Шавловский М.М. Генетика мультифакториальных заболеваний. Диагностическое и прогностическое значение эндогенных факторов риска // Медицинский академический журнал. 2006. - Т. 6, № 1. -С. 73-82.

16. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Тромбофилические состояния, тромбозы и тромбоэмболии в акушерской практике // Акушерство и гинекология. 1987. -№12. - С. 62-67.

17. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. -М.: "РУССО", 2001. 704 с.

18. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: "Триада-Х", 2003. - 904 с.

19. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. М.: Мир, 1984. - 480 с.

20. Паншина A.M. Изменения в системе гемостаза при врожденной тромбофилии, связанной с Р1А1/А2 полиморфизмом гена тромбоцитарного рецептора гликопротеина Ilb-IIIa. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2002. - 22с.

21. Папаян Л.П., Хролова П.В. Оптимальный метод исследования активированного парциального тромбопластинового времени // Лабораторное дело. 1980. - № 11. - С. 666-668.

22. Папаян Л.П. Метод исследования активности фактора Виллебранда // Лабораторное дело. 1982.-№5.-С. 19-21.

23. Папаян Л.П., Кобилянская В.А., Папаян К.А. Патогенез и проблемы диагностики тромбофилии // Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / Под ред. H.H. Петрищева, Л.П. Папаян. СПб.: Издательство СПбГМУ, 1998. С. 3-12.

24. Папаян Л.П. Особенности диагностики тромбофилии // Лаборатория. -2000.-№3.-С. 12-13.

25. Папаян Л.П., Кобилянская В.А., Шейдина A.M. и др. Изменения в системе гемостаза у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной мутацией фактора V свертывания крови (фактор V Лейден) // Терапевтический архив. 2001. № 7. - С. 47-51.

26. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики // Русский медицинский журнал. 1999. - № 3. - С. 181-185.

27. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия // Система гемостаза / Под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Издательство СПбГМУ, 2003. С. 27-40.

28. Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Кириенко А.И. Массивная эмболия легочных артерий. М.: Медицина, 1990. - 336 с.

29. Савельев B.C. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? // Хирургия. 1999.-№ 6. - С. 60-63.

30. Савельев B.C., Матюшенко A.A. Тромбоэмболия легочных артерий. Точка зрения хирурга // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1999. -№6.-С. 6-11.

31. Сироткина О.В. Молекулярно-генетические основы развития предрасположенности к артериальным тромбозам: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 2003. - 22 с.

32. Урбах В.Ю. Биометрические методы. -М: Наука, 1964.-415 с.

33. Шитикова A.C. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации // Сб. "Клинико-лабораторная диагностика предтромботических состояний". СПб. - 1991. - С. 38-52.

34. Шитикова A.C. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: Издательство СПбГМУ, 2000. - 227 с.

35. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. М. - СПб.: "Издательство БИНОМ" - "Невский Диалект", 2000. - 448 с.

36. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 4. - С. 26-29.

37. Шмелева В.М., Капустин С.И., Блинов М.Н., Папаян Л.П. Гипергомоцистеинемия значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т. 3, №4.-С. 28-34.

38. Alderton W.K., Cooper С.Е., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition // Biochem. J. 2001. - Vol. 357(Pt 3). - P. 593615.

39. Alves J.D., Ames P.R. Atherosclerosis, oxidative stress and auto-antibodies in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome // Immunobiology. 2003. - Vol. 207. - P. 23-28.

40. Ardissino D., Mannucci P.M., Merlini P.A. et al. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction // Blood. 1999. - Vol. 94. -P. 46-51.

41. Ariens R.A.S., Philippou H., Nagaswami C., Weisel J.W., Lane D.A., Grant P.J. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 988995.

42. Ariens R.A.S., Lai T.-S., Weisel J.W., Greenberg C.S., Grant P.J. Role of factor XIII in fibrin clot formation and effects of genetic polymorphisms // Blood-2002.-Vol. 100.-P. 743-754.

43. Arruda V.R., von Zuben P.M., Chiaparini L.C. et al. The mutation Ala677-»Val in the methylene tetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis. Thromb. Haemost. 1997. - Vol.77. - P. 818-821.

44. Atsumi Т., Bertolaccini M.L., Koike T. Genetics of antiphospholipid syndrome // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2001. - Vol. 27. - P. 565-572, vi.

45. Bajzar L., Kalafatis M., Simioni P. et al. An antifibrinolytic mechanism describing the prothrombotic effect associated with factor V Leiden // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 2949-2952.

46. Baudin B. Angiotensin II receptor polymorphisms in hypertension. Pharmacogenomic considerations // Pharmacogenomics. 2002. - Vol. 3. - P. 6573.

47. Bauer K. The thrombophilias: well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications // Ann. Intern. Med. 2001. - Vol. 135. - P. 367-373.

48. Berndt M.C., Shen Y., Dopheide S.M., Gardiner E.E., Andrews R.K. The vascular biology of the glycoprotein Ib-IX-V complex // Thromb. Haemost. -2001.-Vol. 86.-P. 178-188.

49. Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C // Nature. 1994. - Vol. 369.-P. 64-67.

50. Bertina R.M. Genetic approach to thrombophilia // Thromb. Haemost. -2001.-Vol. 86.-P. 92-103.

51. Bertina R.M., Poort S.R., Vos H.L., Rosendaal F.R. The 46C-*T polymorphism in the factor XII gene (F12) and the risk of venous thrombosis // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 597-599.

52. Bjórgell O., Nilsson P.E., Nilsson J.A. et al. Location and extent of deep vein thrombosis in patients with and without FV:R506Q mutation // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83. - P. 648-651.

53. Blann A.D., Lip G.Y.H. Virchow's triad revisited: the importance of soluble coagulation factors, the endothelium, and platelets // Thromb. Res. 2001. - Vol. 101.-P. 321-327.

54. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. -1994.-Vol. 24.-P. 63-69.

55. Boven H.H. van, Reitsma P.H., Rosendaal F.R., Bayston T.A., Chowdhury V., Bauer K.A. et al. Factor V Leiden (FV R506Q) in families with inherited antithrombin deficiency // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 75. - P. 417-421.

56. Boven H.H. van, Lane D.A. Antithrombin and its inherited deficiency states // Semin. Hematol. 1997. - Vol. 34. - P. 188-204.

57. Bozic M., Teran N., Peterlin B., Stegnar M. Fibrinogen polymorphisms TaqI, Haelll and Bell are not associated with a higher risk of deep vein thrombosis // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003. - Vol. 33. - P. 164-169.

58. Bray P.F., Jin Y., Kickler T. Rapid genotyping of the five major platelet alloantigens by reverse dot-blot hybridization // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 4361-4367.

59. Bray P.F. Integrin polymorphisms as risk factors for thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 337-344.

60. Brewer H.B.Jr., Zech L.A., Gregg R.E., Schwartz D., Schaefer E.J. NIH conference. Type III hyperlipoproteinemia: diagnosis, molecular defects, pathology, and treatment // Ann. Intern. Med. 1983. - Vol. 98. - P. 623-640.

61. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on investigation and management of thrombophilia. Review. // J. Clin. Pathol. -1990.-Vol. 43.-P. 703-710.

62. Broekmans A.W., Bertina R.M., Reinalda-Poot J. Hereditary protein S deficiency and venous thromboembolism. A study in three families // Thromb. Haemost. 1985. - Vol. 53. - P. 273-277.

63. Camilleri R.S., Cohen H. No association between pulmonary embolism or deep vein thrombosis and the -455G/A beta-fibrinogen gene polymorphism // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2005. - Vol. 16. - P. 193-198.

64. Carp H., Dolitzky M., Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 433-438.

65. Carraro P. Guidelines for the laboratory investigation of inherited thrombophilias. Recommendations for the first level clinical laboratories II Clin. Chem. Lab. Med. 2003. - Vol. 41. - P. 382-391.

66. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 165-176.

67. Cayatte A.J., Palacino J.J., Horten K., Cohen R.A. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14.-P. 753-759.

68. Chalupsky K., Cai H. Endothelial dihydrofolate reductase: critical for nitric oxide bioavailability and role in angiotensin II uncoupling of endothelial nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2005. Vol. 102. - P. 9056-9061.

69. Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E., Cahalane S., Fowler B., Graham I. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1149-1155.

70. Clemetson K.J., Clemetson J.M. Platelet collagen receptors // Thromb. Haemost. -2001. Vol. 86. - P. 189-197.

71. Collen D. The plasminogen (fibrinolytic) system // Thromb. Haemost. -1999.-Vol. 82.-P. 259-270.

72. Colombo M.G., Paradossi U., Andreassi M.G., Botto N., Manfredi S., Masetti S., Biagini A., Clerico A. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49.-P. 389-395.

73. Comp P.C., Nixon R.R., Cooper M.R., Esmon C.T. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74.-P. 2082-2088.

74. Corral J., González-Conejero R., Martinez C., Rivera J., Lozano M.L., Vicente V. Platelet aggregation through prothrombinase activation induced by non-aggregant doses of platelet agonists // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2002. - Vol. 13.-P. 95-103.

75. Crabos M., Bertschin S., Buhler F.R., Rogg H., Evequoz D., Eberhard M., Erne P. Identification of ATI receptors on human platelets and decreased angiotensin II binding in hypertension // J. Hypertens. Suppl. 1993. - Vol. 11.— P. S230-231.

76. Crowther M.A., Kelton J.G. Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system // Ann. Intern. Med.-2003.-Vol. 138.-P. 128-134.

77. Cushman M., Rosendaal F.R., Psaty B.M. et al. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 79. - P. 912-915.

78. Dahlback B. Purification of human C4b-binding protein and formation of its complex with vitamin K-dependent protein S // Biochem. J. 1983. - Vol.209. -P. 847-856.

79. Dale G.L., Friese P., Batar P. et al. Stimulated platelets use serotonin to enhance their retention of procoagulant proteins on the cell surface // Nature. -2002.-Vol. 415.-P. 175-179.

80. Dalmon J., Laurent M., Courtois G. The human P fibrinogen promoter contains a hepatocyte nuclear factor 1-dependent interleukin-6-responsive element // Mol. Cell. Biol. 1993. - Vol. 13. - P. 1183-1193.

81. Daly M.E., Beauchamp N.J. Inherited protein S deficiency: from genotype to phenotype // Haematologica. 2003. - Vol. 88. - P. 363-367.

82. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis//Arteriosclerosis. 1988.-Vol. 8.-P. 1-21.

83. De Stefano V., Finazzi G., Mannucci P.M. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management // Blood. 1996. - Vol. 87. -P. 3531-3544.

84. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients // Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3562-3565.

85. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K., Leone G. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - Vol. 24. - P. 367-379.

86. De Stefano V., Rossi E., Paciaroni K., Leone G. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications // Haematologica. 2002-Vol. 87.-P. 1095-1108.

87. Deguchi H., Pecheniuk N.M., Elias D.J., Averell P.M., Griffin J.H. High-density lipoprotein deficiency and dyslipoproteinemia associated with venous thrombosis in men // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 893-899.

88. Dekou V., Gudnason V., Hawe E., Miller G.J., Stansbie D., Humphries S.E. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men // Thromb. Haemost. 2001. -Vol. 85. - P. 67-74.

89. Dinauer D.M., Friedman K.D., Hessner MJ. Allelic distribution of the glycoprotein la (alpha2-integrin) C807T/G873A dimorphisms among caucasian venous thrombosis patients and six racial groups. Br. J. Haematol. 1999. - Vol. 107.-P. 563-565.

90. Duell P.B., Malinow M.R. Homocysteine: an important risk factor for atherosclerotic vascular disease // Curr. Opinion. Lip. 1997. - Vol. 8. - P. 28-34.

91. Dzau V.J., Re R. Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine: a paradigm shift? // Circulation. 1994. - Vol. 89. - P. 493-498.

92. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia // Thromb. Diath. Haemorrh. 1965.-Vol. 13.-P. 516-530.

93. Eichinger S., Pabinger I., Stumpften A. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with and without factor V Leiden // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 624-628.

94. Eichinger S., Stumpften A., Hirschl M. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism // Thromb. Haemost. 1998. -Vol. 80.-P. 566-569.

95. Eichner J.E., Kuller L.H., Orchard TJ. et al. Relation of apolipoprotein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1993.- Vol. 71.-P. 160-165.

96. Eichner J.E., Dunn S.T., Perveen G., Thompson D.M., Stewart K.E., Stroehla B.C. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2002. - Vol. 155. - P. 487-495.

97. Endler G., Exner M., Mannhalter C. et al. A common C—»T polymorphism at nt 46 in the promoter region of coagulation factor XII is associated with decreased factor XII activity // Thromb. Res. 2001. - Vol. 101. - P. 255-260.

98. Fatini C., Gensini F., Battaglini B. et al. The CI 166 allele of the AT1R gene associated with ACE DD phenotype increases the risk for deep venous thrombosis // Minerva Cardioangiol. 1999. - Vol. 47. - P. 530.

99. Fatini C., Gensini F., Sticchi E. et al. ACE DD genotype: an independent predisposition factor to venous thromboembolism // Eur J Clin Invest. 2003. -Vol. 33.-P. 642-647.

100. Feussner G., Piesch S., Dobmeyer J., Fischer C. Genetics of type III hyperlipoproteinemia // Genet. Epidemiol. 1997. - Vol. 14. - P. 283-297.

101. Flores J., Garcia-Avello A., Flores V.M., Navarro J.L., Canseco F., Perez-Rodriguez E. Tissue plasminogen activator plasma levels as a potential diagnostic aid in acute pulmonary embolism // Arch. Pathol. Lab .Med. 2003. - Vol. 127. -P. 310-315.

102. Fontana P., Gaussem P., Aiach M., Fiessinger J.N., Emmerich J., Reny J.L. P2Yj2 H2 haplotype is associated with peripheral artery disease. A case-control study // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 2971-2973.

103. Francis C.W., Connaghan D.G., Scott W.L., Marder V.J. Increased plasma concentration of cross-linked fibrin polymers in acute myocardial infarction. Circulation. 1987. - Vol. 75. - P. 1170-1177.

104. Franco R.F., Santos S.E.B., Elion J., Tavella M.H., Zago M.A. The prevalence of the G20210A polymorphism in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene in different human populations // Acta Haematol. 1998. - Vol. 100.-P. 9-12.

105. Franco R.F., Reitsma P.H., Lourenco D. et. al. Factor XIII Val34Leu is a genetic factor involved in the etiology of venous thrombosis // Thromb. Haemost-1999.-Vol. 81.-P. 676-679.

106. Franco R.F., Reitsma P.H. Genetic risk factors of venous thrombosis // Hum. Genet. 2001. - Vol. 109. - P. 369-384.

107. Gandrille S., Alhenc-Gelas M. and Aiach M. A rapid screening method for the factor V Arg 506->Gln mutation. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1995. -Vol.6.-P.245-248.

108. Gathof B.S., Picker S.M., Rojo J. Epidemiology, etiology and diagnosis of venous thrombosis // Eur. J. Med. Res. 2004. - Vol. 9. - P. 95-103.

109. Gehring N.H., Frede U., Neu-Yilik G. et al. Increased efficiency of mRNA 3' end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia // Nat. Genet. 2001. - Vol. 28. - P. 389-392.

110. Girolami A., Simioni P., Scarano L., Girolami B. Venous and arterial thrombophilia // Haematologica. 1997. - Vol. 82. - P. 96-100.

111. Girolami A., Simioni P., Scarano L., Carraro G. Prothrombin and the prothrombin 20210 G to A polymorphism: their relationship with hypercoagulability and thrombosis // Blood Rev. 1999. - Vol. 13. - P. 205-210.

112. González-Conejero R., Lozano M.L., Rivera J., Corral J., Iniesta J.A., Moraleda J.M., Vicente V. Polymorphisms of platelet membrane glycoprotein Iba associated with arterial thrombotic disease // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 27712776.

113. Grant P.J. The genetics of atherothrombotic disorders: a clinician's view // J. Thromb. Haemost. 2003. -Vol. l.-P. 1381-1390.

114. Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S., Kleiss A J., Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease // J. Clin. Invest. 1981. - Vol. 68. -P. 1370-1373.

115. Grody W.W., Griffin J.H., Taylor A.K., Korf B.R., Heit J.A. American College of Medical Genetics consensus statement on factor V Leiden mutation testing // Genet. Med. 2001. - Vol. 3. - P. 139-148.

116. Grunewald M., Germowitz A., Beneke H., Guethner C., Griesshammer M. Coagulation factor II activity determination is not useful as a screening tool for the G20210A prothrombin gene allele // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 141-142.

117. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hiatt B.L., O'Connor C.M. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 2908-2913.

118. Hackeng T.M., van't Veer C., Mejers J.C., Bouma B.N., Human protein S inhibits prothrombinase complex activity on endothelial cells and platelets via direct interactions with factors Va and Xa // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. -P. 21051-21058.

119. Hamsten A., de Faire U., Walldius G., Dahlen G., Szamosi A., Landou C., Blomback M., Wiman B. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction // Lancet. 1987. - Vol. 2. - P. 3-9.

120. Haverkate F., Samama M. Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. Report on a study of the SSC subcommittee on fibrinogen Review. // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73. - P. 151-161.

121. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N., Petterson T.M., Lohse C.M., O'Fallon W.M., Melton III L.J. The epidemiology of venous thromboembolism in the community // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 452-463.

122. Heit J.A., O'Fallon W.M., Petterson T.M. et. Al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162. - P. 1245-1248.

123. Herrmann S.M., Poirier O., Marques-Vidal P. et al. The Leu 33/Pro polymorphism (P1A1/P1A2) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is not related to myocardial infarction in the ECTIM study // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 1179-1181.

124. Hillarp A., Zoller B., Svensson P.J., Dahlback B. The 2021 OA allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 990992.

125. Hixson JE, Vernier DT. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal // J Lipid Res. 1990. - Vol. 31. - P. 545-548.

126. Hixson J.E. Apolipoprotein E polymorphisms affect atherosclerosis in young males //Arterioscler. Thromb. 1991.-Vol. 11.-P. 1237-1244.

127. Hollopeter G., Jantzen H.M., Vincent D., Li G., England L., Ramakrishnan V., Yang R.B., Nurden P., Nurden A., Julius D., Conley P.B. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs // Nature. 2001. - Vol. 409.-P. 202-207.

128. Humphries S.E., Talmud P.J., Hawe E., Bolla M., Day I.N.M., Miller G.J. Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke: a prospective study // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 115-119.

129. Ishanow A., Okamoto H., Watanabe M. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy // Jap. Heart J. 1998. -Vol. 39.-P. 87-96.

130. Jern C., Ladenvall P., Wall U., Jern S. Gene polymorphism of t-PA is associated with forearm vascular release rate of t-PA // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 454-459.

131. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V., Lifton R.P., Williams C.S., Charru A., Hunt S.C., Hopkins P.N., Williams R.R., Lalouel J.M. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. 1992. - Vol. 71. -P. 169-180.

132. Jordan F.L.J., Nandorff A. The familial tendency in thromboembolic disease // Acta Med. Scand. 1956. - Vol. 156. - P. 267-275.

133. Kainulainen K., Perola M., Terwilliger J. et al. Evidence for involvement of the type 1 angiotensin II receptor locus in essential hypertension // Hypertension. -1999.-Vol. 33.-P. 844-849.

134. Kang S.S., Zhou J., Wong P.W.K., Kowalisyn J., Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase // Am. J. Hum. Genet. 1988. - Vol. 43. - P. 414-421.

135. Kapur R.K., Mills L.A., Spitzer S.G., Hultin M.B. A prothrombin gene mutation is significantly associated with venous thrombosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997.-Vol. 17.-P. 2875-2879.

136. Kapustin S.I., Blinov M.N., Imyanitov E.N. et al. Underrepresentation of the -455A ß-fibrinogen allele in survivors of pulmonary embolism // Thromb. Res. -2002.-Vol. 106.-P. 89-90.

137. Kerins D.M., Hao Q., Vaughan D.E. Angiotensin induction of PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide angiotensin IV // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 2515-2520.

138. Kessler C., Spitzer C., Stauske D. et al. The apolipoprotein E and beta-fibrinogen G/A -455 gene polymorphisms are associated with ischemic stroke involving large-vessel disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17.-P. 2880-2884.

139. Kluft C., Dooijewaard G., Emeis J.J. Role of the contact system in fibrinolysis // Semin. Thromb. Hemost. 1987. - Vol. 13. - P. 50-68.

140. Koeleman B.P.C., Reitsma P.H., Allaart C.F., Bertina R.M. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C deficient families//Blood. 1994.-Vol. 84.-P. 1031-1035.

141. Kohler H.P., Carter A.M., Stickland M.H., Grant P.J. Levels of activated FXII in survivors of myocardial infarction association with circulating risk factors and extent of coronary artery disease // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 79.-P. 14-18.

142. Kohler H.P., Futers T.S., Grant P.J. FXII (46C->T) polymorphism and in vivo generation of FXII activity // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 745747.

143. Kontula K., Ylikorkala A., Miettinen H. et al. Arg506Gln factor V mutation (factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of myocardial infarction // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73. - P. 558-560.

144. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H., Briet E., Vandenbroucke J.P., Bertina R.M. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 15031506.

145. Kritzik M., Savage B., Nugent D.J., Santoso S., Ruggeri Z.M., Kunicki T.J. Nucleotide polymorphisms in the a2 gene define multiple alleles that are associated with differences in platelet ct2f3i density // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 23822388.

146. Kroll M.H., Heliums J.D., Mclntire L.V., Schafer A.I., Moake J.L. Platelets and shear stress // Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 1525-1541.

147. Kulkarni S., Dopheide S.M., Yap C.L. et al. A revised model of platelet aggregation // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 783-791.

148. Kunicki T.J., Orchekowski R., Annis D., Honda Y. Variability of integrin alpha 2 beta 1 activity on human platelets // Blood. 1993. - Vol. 82. - P. 26932703.

149. Kunitada S., FitzGerald G.A., Fitzgerald D.J. Inhibition of clot lysis and decreased binding of tissue-type plasminogen activator as a consequence of clot retraction // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 1420-1427.

150. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 9-13.

151. Lahoz C., Schaefer E.J., Cupples L.A. et al. Apolipoprotein E genotype and cardiovascular disease in the Framingham Heart Study // Atherosclerosis. 2001. -Vol. 154.-P. 529-537.

152. Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A., Bertina R.M., Bochkov N.P., Boulyjenkov V. et al. Inherited thrombophilia: Part 1 // Thromb. Haemost.1996.-Vol. 76.-P. 651-662.

153. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and thrombosis arterial disease//Blood. 2000. - Vol. 95. -P. 1517-1532.

154. Larsson P.T., Schwieler J.H., Wallen N.H. Platelet activation during angiotensin II infusion in healthy volunteers // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2000.-Vol. 11.-P. 61-69.

155. Lee A.J., Fowkes F.G.R., Lowe G.D.O., Connor J.M., Rumley A. Fibrinogen, factor VII and PAI-1 genotypes and the risk of coronary and peripheral atherosclerosis: Edinburgh Artery Study // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. -P. 553-60.

156. Leeuwen R.T.J. Extracellular proteolysis and the migration vascular smooth muscle cell // Fibrinolysis. 1996. - Vol. 10. - P. 59-74.

157. Loscalzo J., Welch G. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. - Vol. 38. - P. 87-104.

158. Ludwig M., Wohn K.D., Schleuning W.D., Olek K. Allelic dimorphism in the human tissue-type plasminogen activator (t-PA) gene as a result of an Alu insertion/deletion event // Hum. Genet. 1992. - Vol. 88. - P. 388-392.

159. Lynch J.K., Nelson K.B., Curry C.J., Grether J.K. Cerebrovascular disorders in children with the factor V Leiden mutation // J. Child. Neurol. 2001. - Vol. 16.- P. 735-744.

160. Mahley R.W., Weisgraber K.H., Huang Y. Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 103. - P. 5644-5651.

161. Margaglione M., Grandone E., Cappucci G. et al. An alternative method for PAI-1 promoter polymorphism (4G/5G) typing // Thromb. Haemost. 1997. -Vol. 77.-P. 605-606.

162. Margaglione M., Seripa D., Gravina C. et al. Prevalence of apolipoprotein E alleles in healthy subjects and survivors of ischemic stroke. An Italian case-control study // Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 399-403.

163. Margaglione M, Brancaccio V, De Lucia D. et al. Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonaiy embolism // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 1405-1411.

164. Marmont A., Palmieri A. Thrombophilia; a hematological and clinical problem // Minerva Med. 1951. - Vol. 42. - P. 58-61.

165. Martinelli I., Cattaneo M., Panzeri D. et al. Low prevalence of factor V-.Q506 in 41 patients with isolated pulmonary embolism // Thromb. Haemost. -1997.-Vol. 77.-P. 440-443.

166. Martinelli I., Mannucci P.M., de Stefano V., Taioli E., Rossi V., Crosti P. et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 2353-2358.

167. McGlennen R.C., Key N.S. Clinical and laboratory management of the prothrombin G20210A mutation // Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. - Vol. 126. -P. 1319-1325.

168. McKenzie C.A., Abecasis G.R., Keavney B. et al. Trans-ethnic fine mapping of a quantitative trait locus for circulating angiotensin I-converting enzyme (ACE) //Hum. Mol. Genet.-2001.-Vol. 10.-P. 1077-1084.

169. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y., Chakrabarti R., Miller G.J. Fibrinolytic activity, clotting factors and long-term incidence of ischaemic heart disease in the North wick Park Heart Study // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1076-1079.

170. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J. et al. Risk of venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis // Blood Coagul. Fibrinolysis.2001.-Vol. 12.-P. 713-720.

171. Metcalfe P., Watkins N.A., Ouwehand W.H., Kaplan C., Newman P., Kekomaki R., De Haas M., Aster R., Shibata Y., Smith J., Kiefel V., Santoso S. Nomenclature of human platelet antigens // Vox Sang. 2003. - Vol. 85. - P. 240245.

172. Miles J.S., Miletich J.P., Goldhaber S.Z., Hennekens C.H., Ridker P.M. G20210A mutation in the prothrombin gene and the risk of recurrent venous thromboembolism // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 37. - P. 215-218.

173. Miller J.A., Thai K., Scholey J.W. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to losartan and angiotensin II // Kidney Inter. -1999.-Vol. 56.-P. 2173-2180.

174. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucl. Acid. Res. 1988. - Vol. 16.-P. 1215-1218.

175. Moncada S., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 2002-2012.

176. Mulatero P., Morra di Cella S., Veglio F. Hypertension, genotype and oral contraceptives // Pharmacogenomics. 2002-. Vol. 3. - P. 57-63.

177. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M., Shimasaki Y., Kugiyama K.,1. HOC.

178. Ogawa H., Motoyama T., Saito Y., Ogawa Y., Miyamoto Y., Nakao K. T~ —>C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 2864-2870.

179. Olds R.J., Lane D.A., Chowdhury V., De Stefano V., Leone G., Thein S.L. Complete nucleotide sequence of the antithrombin gene: evidence for homologous recombination causing thrombophilia // Biochemistry. 1993. - Vol. 32. - P. 4216-4224.

180. Patracchini P., Aiello V., Palazzi P., Calzolari E., Bernardi F. Sublocalization of the human protein C gene on chromosome 2ql3-ql4 // Hum. Genet.- 1989.-Vol. 81.-P. 191-192.

181. Perrier A. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A single disease entity with different risk factors? // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 1234-1236.

182. Philipp C.S., Dilley A., Saidi P. et al. Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene as a thrombophilic risk factor after hip arthroplasty // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 80. - P. 869-873.

183. Press R.D., Bauer K.A., Kujovich J.L., Heit J.A. Clinical utility of factor V Leiden (R506Q) testing for the diagnosis and management of thromboembolic disorders//Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. - Vol. 126. -P. 1304-1318.

184. Ray J.G. Meta analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thrombosis disease // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158. - P. 2101 -2116.

185. Quinn M.J., Topol E.J. Common variations in platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications // Pharmacogenomics. 2001. - Vol. 2. - P. 341352.

186. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1133-1134.

187. Reitsma P.H. Protein C deficiency: from gene defects to disease // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 344-350.

188. Renner W., Cichocki L., Forjanics A., Koppel H., Gasser R., Pilger E.G. -455A polymorphism of the fibrinogen beta gene and deep vein thrombosis // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol.32. - P. 755-758.

189. Rezaee F., Gijbels M., Offerman R., Verheijen J. Genetic deletion of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in APOE3-Leiden mice reduces progression of cholesterol-induced atherosclerosis // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 90. - P. 710-716.

190. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J., Manson J.E., Vaughan D.E. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 940-943.

191. Ridker P.M., Glynn R.J., Miletich J.P., Goldhaber S.Z., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation // Ann. Intern. Med. 1997. -Vol. 126.-P. 528-531.

192. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C., Stampfer M.J., Lindpaintner K. P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 385388.

193. Ridker P.M., Hennekens C.H., Miletich J.P. G20210A mutation in prothrombin gene and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 999-1004.

194. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 13431346.

195. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance)//Blood. 1995.-Vol. 85.-P. 1504-1508.

196. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M. et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood. 1997. - Vol. 89. - P. 2817-2821.

197. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease // Thromb. Haemost.- 1999.-Vol. 82.-P. 610-619.

198. Saksela O., Rifkin D.B. Cell-associated plasminogen activation: regulation and physiological functions // Annu. Rev. Cell. Biol. 1988. - Vol. 4. - P. 93-126.

199. Samama M.M., Dahl O.E., Quinlan D.J., Mismetti P., Rosencher N. Quantification of risk factors for venous thromboembolism: a preliminary study for the development of a risk assessment tool // Haematologica. 2003. - Vol. 88. - P. 1410-1421.

200. Santoro S.A., Zutter M.M. The a2Pi integrin: a collagen receptor on platelets and other cells // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74. - P. 813-821.

201. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H., Haberbosch W., Gardemann A. Association of the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients // Blood. 1999. - Vol. 93. - P. 2449-2453.

202. Schaefer E.J. Lipoproteins, nutrition, and heart disease // Am. J. Clin. Nutr-2002.-Vol. 75.-P. 191-212.

203. Schroeder V., Chatterjee T., Kohler H.P. Influence of blood coagulation factor XIII and FXIII Val34Leu on plasma clot formation measured by thromboelastography // Thromb. Res. 2001. - Vol. 104. - P. 467-474.

204. Schunkert H., Hense H.W., Muscholl M., Luchner A., Riegger G.A. Association of angiotensin converting enzyme activity and arterial blood pressure in a population-based sample // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14. - P. 571-575.

205. Segui R., Estelles A., Mira Y. et al. PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 111. - P. 122-128.

206. Seligsohn U., Zivelin A. Thrombophilia as a multigenic disorder. Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 297-301.

207. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 1222-1231.

208. Schousboe I., Feddersen K., Rojkjaer R. Factor Xlla is a kinetically favorable plasminogen activator // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 10411046.

209. Schwartz E.I., Papayan L.P., Baranovskaya S.S. et al. The genetics predisposition to thrombophilia in Russian population // Abstracts of the XVII-th Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis. -Washington, D.C., USA. 1999.

210. Shanmugan V., Sell K.W., Saha B.K. Mistyping ACE heterozygotes // PCR Methods Appl. 1993. - Vol. 3. - P. 120-121.

211. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., Petterson T.M., O'Fallon W.M., Melton L.J. III. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158.-P. 585-593.

212. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W. et al. Risk for subsequent venous thromboembolism complications in carriers of the prothrombin or the factor V gene mutation with a first episode of deep-vein thrombosis // Blood. 2000. - Vol. 96.-P. 3329-3333.

213. Smith J.D., Miyata M., Poulin S.E., Neveux L.M., Craig W.Y. The relationship between apolipoprotein E and serum oxidation-related variables is apolipoprotein E phenotype dependent // Int. J. Clin. Lab. Res. 1998. - Vol. 28. -P. 116-121.

214. Solymoss S. Risk factors for thromboembolism: pathophysiology and detection // CMAJ. 2000. - Vol. 163. - P. 991-994.

215. Sonoda A., Murata M., Ito D. Association between platelet glycoprotein Ibalpha genotype and ischemic cerebrovascular disease // Stroke. 2000. - Vol. 31.-P. 493-497.

216. Soria J.M., Almasy L., Souto J.C. et al. A quantitative-trait locus in the human factor XII gene influences both plasma factor XII levels and susceptibility to thrombotic disease // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 70. - P. 567-574.

217. Staessen J., Kuznetsova T., Wang J.G., Emelianov D., Vlietinck R., Fagard R. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular risk // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 9-17.

218. Stearns-Kurosawa D.J., Kurosawa S., Mollica J.S., Ferrell G.L., Esmon C.T. The endothelial cell protein C receptor augments protein C activation by the thrombin-thrombomodulin complex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93.-P. 10212-10216.

219. Stein P.D., Kayali F., Olson R.E. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey. J. Pediatr.- 2004. Vol. 145. - P. 563-565.

220. Su Y., Han W., Giraldo C., De Li Y., Block E.R. Effect of cigarette smoke extract on nitric oxide synthase in pulmonary artery endothelial cells // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. - Vol. 19. - P. 819-825.

221. Suzuki H., Eguchi K., Ohtsu H., Higuchi S. et al. Activation of endothelial nitric oxide synthase by the angiotensin II type 1 receptor // Endocrinology.2006. Vol. 147. - P. 5914-5920.

222. Svejgaard A., Ryder L.P. HLA and disease associations : Detecting the strongest association // Tissue antigens. 1994. - Vol.43. - P. 18-27.

223. Sykes T.C.F., Fegan C., Mosquera D. Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease // J. Clin. Pathol. Mol. Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 300-306.

224. Tanaka M., Suzuki A. Haemostatic abnormalities in acute myocardial infarction as detected by specific blood markers // Thromb. Res. 1994. - Vol. 76.-P. 289-298.

225. The Procare Group. Comparison of thrombotic risk between 85 homozygotes and 481 heterozygotes carriers of the factor V Leiden mutation: retrospective analysis from the Procare Study // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2000. Vol. 11.-P. 511-518.

226. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D.N., Haverkate F., van de Loo J.C.W. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 63 5-641.

227. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier 0. et al. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 910-913.

228. Tosetto A., Frezzato M., Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of nonfatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project // J. Thromb.Haemost.-2003.-Vol. l.-P. 1724-1729.

229. Tripodi A., Mannucci P.M. Laboratory investigation of thrombophilia // Clin. Chem. 2001. - Vol. 47. - P. 1597-1606.

230. Van der Bom J.G., de Knijff P., Haverkate F., Bots M.L., Meijer P., de Jong P.T., Hofman A., Kluft C., Grobbee D.E. Tissue plasminogen activator and risk of myocardial infarction: the Rotterdam Study // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2623-2627.

231. Van't Veer C., Kalafatis M., Bertina R.M. et al. Increased tissue factor-initiated prothrombin activation as a result of the Arg506—>Gln mutation in factor V Leiden // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 20721-20729.

232. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R., Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1453-1457.

233. Vasquez-Vivar J., Kalyanaraman B., Martasek P. et al. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 9220-9225.

234. Virchow R. Gesammalte abhandlungen zur wissenschaftlichen medtzin. -Frankfurt: Medinger Sohn & Co., 1856. P. 219-732.

235. Voetsch B., Damasceno B.P., Camargo E.C.S., Massaro A., Bacheschi L.A., Scaff M. et al. Inherited thrombophilia as a risk factor for the development of ischemic stroke in young adults // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83. - P. 229233.

236. Voetsch B., Loscalzo J. Genetic determinants of arterial thrombosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 216-229.

237. Voutilainen S., Morrow J.D., Roberts L.J. 2nd, Alfthan G., Alho H., Nyyssonen K., Salonen J.T. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. -P. 1263-1266.

238. Wang J.G., Staessen J.A. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system: relevance for susceptibility to cardiovascular disease // Eur. J. Pharmacol-2000.-Vol. 410.-P. 289-302.

239. Ward K., Hata A., Jeunemaitre X., Lifton R.P., Lalouel J.M. A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia // Nat. Genet. 1993. -Vol. 4.-P. 59-61.

240. Wartiovaara U., Perola M., Mikkola H. et al. Association of FXIII Val34Leu with decreased risk of myocardial infarction in Finnish males // Atherosclerosis. -1999.-Vol. 142.-P. 295-300.

241. Watkins P., Eddy R., Fukushima Y., Byers M., Cohen E., Dackowski W., Wydro R., Shows T. The gene for protein S maps near the centromere of human chromosome 3 // Blood. 1988. - Vol. 71. - P. 238-241.

242. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M. et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis // N. Engl.

243. H J. Med.-1996.-Vol. 334.-P. 1090-1094.

244. Weiss N. Mechanisms of increased vascular oxidant stress in hyperhomocysteinemia and its impact on endothelial function // Curr. Drug Metab.- 2005. Vol. 6. - P. 27-36.

245. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism // Circulation. -2003. Vol. 107. - P. 1-4 -1-8.

246. Wilson P.W., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: a meta-analysis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1996.-Vol. 16.-P. 1250-1255.

247. Wiman В., Ljungberg В., Chmielewska J., Urden G., Blomback M., Johnsson H. The role of the fibrinolytic system in deep vein thrombosis // J. Lab.

248. J Clin. Med. 1985. - Vol. 105. - P. 265-270.

249. Wright R.A., Flapan A.D., Alberti K.G., Ludlam C.A., Fox K.A. Effects of captopril therapy on endogenous fibrinolysis in men with recent, uncomplicated myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 67-73.

250. Xu N., Zhou L., Ohlin A.K., Nilsson A. Role of platelet factor Xa in chylomicron-prothrombin complexes induced platelet activation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 208. - P. 765-772.

251. Zimrin A.B., Gidwitz S., Lord S. et al. The genomic organization of platelet glycoprotein Ilia // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 8590-8595.

252. Zoller B., Svensson P.J., He X., Dahlback B. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 25212524.

253. Zoller B., Garcia de Frutos P., Hillarp A., Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease // Haematologica. 1999. - Vol. 84. - P. 59-70.