Клиническое значение и возможности коррекции тромбофилий у терапевтических больных с венозными тромбоэмболиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Котельников, Михаил Викторович

• Котельников, Михаил Викторович
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Котельников, Михаил Викторович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика группы пациентов, включенных в исследование.

3.2. Анализ исходов венозных тромбоэмболий.

3.3. Распространенность изучаемых тромбофилий (гипергомоцистеинемии, фактора V Лейдена, протромбина С20210А) по протоколам исследования.

3.4. Влияние факторов риска на уровень гомоцистеина плазмы.

3.5. Результаты наблюдения пациентов в зависимости от типа тромбофилии и проведения гомоцистеинснижающей терапии.

3.5.1. Влияние гомоцистеинснижающей терапии на уровень гомоцистеина плазмы.

3.5.2. Влияние полиморфизма 5,10-МТГФР С667Т на результаты гомоцистеинснижающей терапии.

3.5.3. Влияние гомоцистеинснижающей терапии на исходы венозных тромбоэмболий.

3.5.3.1. Влияние гомоцистеинснижающей терапии на частоту выздоровления у больных с венозными тромбозами.

3.5.3.2. Влияние гомоцистеинснижающей терапии на частоту развития ХВН у больных с венозными тромбоэмболиями.

3.5.3.3. Влияние гомоцистеинснижающей терапии на частоту развития ВЛГ у больных с ТЭЛА.

3.5.4. Влияние полиморфизма 5,10-МТГФР С667Т на исходы венозных тромбоэмболий.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение и возможности коррекции тромбофилий у терапевтических больных с венозными тромбоэмболиями»

Актуальность проблемы

Лечение венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и их осложнений (хронической венозной недостаточности, вторичной легочной гипер-тензии), является одним из наименее исследованных вопросов современной медицины. Актуальность проблемы заключается в широком распространении заболевания, частой инвалидизации населения и высокой летальности, что обусловлено развитием ТЭЛА, хронической венозной недостаточности (ХВН), вторичной легочной гипертензии (ВЛГ) [77, 78].

Распространенность тромбоза глубоких вен в странах Европы и Северной Америки составляет 1000—1600 случаев на 100 тыс. населения. Летальность от ТЭЛА остается на одном уровне в течение более чем 40 лет и составляет 15— 17 %, достигая при массивных ТЭЛА 70 % [77].

Хроническая венозная недостаточность и ее наиболее тяжелое проявление — венозные трофические язвы голеней - являются причиной инвалидизации 1 % взрослого населения. Даже в экономически развитых странах частота трофических язв венозной этиологии среди трудоспособного населения составляет 1—2 %, а в старших возрастных группах - 4-5 % [76, 135].

Нерешенным остается и вопрос выявления предикторов развития венозных тромбозов. В связи с отсутствием у пациентов'каких-либо известных факторов риска развития заболевания, каждый второй случай ТЭЛА может быть отнесен к категории идиопатических [42, 138].

В" 1856 году Р. Вирхов выделил три основных механизма, образования> тромбов: изменения в сосудистой стенке, замедление скорости-кровотока и изменения состояния крови (гиперкоагуляция, тромбофилия). Если значение первых двух звеньев патогенеза тромбообразования (изменения в сосудистой стенке и замедление скорости кровотока) были неоднократно подтверждены, то понимание механизмов, лежащих в основе самого слабого положения Р. Вирхова - изменения состояния крови (тромбофилий), - начали разрабатываться только в последние десятилетия.

Проведенные в этом направлении исследования дали возможность установить, что возникновение гиперкоагуляционных состояний связано с воздействием различных факторов риска, которые условно подразделяются на приобретенные и наследственные (истинные тромбофилии) [71, 192].

Клиническое значение таких приобретенных факторов риска, как наличие АФЛ-антител, онкологические заболевания, беременность и послеродовый период, прием оральных контрацептивов и гормонозаместительная терапия, достаточно хорошо изучено. Результатом этих исследований стало создание стандартов лечения вышеназванных состояний, требующих проведения антитром-ботической терапии различной длительности и интенсивности [28, 29, 32, 70, 73,74,96, 101,117, 123, 136, 151, 152, 153, 155, 162].

Гораздо сложнее обстоит дело с клиническим значением факторов риска, связанных с изменениями в системе гемостаза (истинными тромбофилиями). Открытие большого числа тромбофилических состояний позволило принципиально улучшить понимание генеза возникновения венозных тромбоэмболий. Однако остается неясным, каким образом эта информация может использоваться при лечении данной категории больных.

Современные стандарты лечения ТГВ и ТЭЛА подразумевают необходимость назначения гепаринотерапии с дальнейшим продолжением лечения непрямыми антикоагулянтами. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами является высокоэффективным методом профилактики рецидивов ТЭЛА, развития ХВН и ВЛГ. Однако ее результаты в значительной степени сводятся на нет при возникновении больших кровотечений, частота которых составляет 2-3 % в год [77, 78]. Кроме того, по данным Prandoni и соавт. [178], количество рецидивирующих венозных тромбозов после прекращения антикоагулянтной терапии составляет 24,8 % в течение первых 5 лет и 30,3 % - в течение 8 лет. В других исследованиях утверждается, что этот риск составил около 5-15 % в год в течение первых нескольких лет [26, 185, 200]. Нерешенность этих проблем заставляет искать новые пути лечения и профилактики венозных тромбоэмболий.

Цель работы

Уменьшение частоты развития осложнений при лечении венозных тромбоэмболий (хронической венозной недостаточности и вторичной легочной ги-пертензии) с помощью адекватной оценки клинического значения различных тромбофилий и возможности их коррекции.

Задачи работы

1. Определить распространенность и клиническое значение следующих тромбофилических состояний у терапевтических больных с венозными тромбо-эмболиями: гипергомоцистеинемии, мутации фактора V Лейдена, полиморфизма 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (5,10-МТГФР) С667Т, протромбина С20210А.

2. Изучить влияние гомоцистеинснижающей терапии на частоту развития осложнений при венозных тромбоэмболиях (хронической венозной недостаточности и вторичной легочной гипертензии).

3. Изучить влияние полиморфизма 5,10-МТГФР С667Т на эффективность гомоцистеинснижающей терапии при венозных тромбоэмболиях.

4. Разработать оптимальную схему лечения пациентов с венозным тромбо-эмболиями и гипергомоцистеинемией и оценить ее эффективность.

Научная новизна

1. Впервые выявлено, что гипергомоцистеинемия является наиболее часто встречаемой тромбофилией (78,6 %) у пациентов с венозными тромбоэмболия-ми терапевтического профиля. Второй по частоте распространения тромбофилией является мутация 5,10-МТГФР С667Т. Частота ее распространения среди пациентов с гипергомоцистеинемией составляет 51,7 %. Распространенность мутаций фактора V Лейдена и протромбина 020210А среди пациентов с венозными тромбоэмболиями значительно ниже: она составляет соответственно 5,4 и 2,7 %.

2. Впервые показано, что гипергомоцистеинемия у пациентов с венозными тромбоэмболиями является фактором риска развития хронической венозной недостаточности и вторичной легочной гипертензии.

3. Впервые определено, что гомоцистеинснижающая терапия витаминами группы В уменьшает частоту развития хронической венозной недостаточности и вторичной легочной гипертензии у больных с венозными тромбоэмболиями и гипергомоцистеинемией.

4. Впервые выявлено, что эффективность гомоцистеинснижающей терапии у больных с венозными тромбоэмболиями и гипергомоцистеинемией зависит от типа полиморфизма 5,10-МТГФР С667Т:

- при отсутствии мутации или гетерозиготной мутации 5,10-МТГФР С667Т стандартная терапия гипергомоцистеинемии витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой является высокоэффективным методом лечения, позволяющим снизить гомоцистеин плазмы (пГЦ) в среднем соответственно на 70,8 и 74,3 %;

- гипергомоцистеинемия и гомозиготная мутация 5,10-МТГФР С667 являются состояниями, резистентными к терапии витаминами группы В.

Практическая значимость

1. Доказано, что гипергомоцистеинемия является существенным фактором риска развития осложнений при венозных тромбоэмболиях: хронической венозной недостаточности и вторичной легочной гипертензии.

2. Установлено, что наличие гипергомоцистеинемии у пациентов с венозными тромбоэмболиями является показанием к проведению гомоцистеинсни-жающей терапии — с целью уменьшения риска возникновения хронической венозной недостаточности и вторичной легочной гипертензии.

3. Разработан алгоритм лечения пациентов с венозными тромбоэмболиями и гипергомоцистеинемии, основанный на выявлении полиморфизма 5,10-МТГФР С667Т.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Котельников, Михаил Викторович

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с венозными тромбоэмболиями терапевтического профиля распространенность тромбофилий составляет:

- гипергомоцистеинемия — 78,6 %;

- мутация 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы С667Т - 51,7 % (среди пациентов с гипергомоцистеинемией). На долю гомозиготной мутации мети-лентетрагидрофолатредуктазы С667Т приходится 8,3 % всех случаев ТЭЛА, а на долю гетерозиготной мутации метилентетрагидрофолатредуктазы С667Т-41,7 %; мутация фактораУ Лейдена - 5,4 %; мутация протромбина 020210А - 2,7 %.

2. Гипергомоцистеинемия является существенным фактором риска развития осложненных исходов венозных тромбоэмболий: частота развития хронической венозной, недостаточности при гипергомоцистеинемии увеличивается на 46,7 % (р<0,001), а вторичной легочной гипертензии — на 51,8 % (р<0,01).

3. Гипергомоцистеинемия является «модифицируемым» тромбофиличе-ским состоянием. Проведение гомоцистеинснижающей терапии витаминами группы В (фолиевой кислотой, пиридоксином и цианкобаламином) приводит к снижению гомоцистеина плазмы на 62,5 % (р<0,001).

4. Гомоцистеинснижающая терапия витаминами группы В (фолиевой кислотой, пиридоксином и цианкобаламином) у больных с венозными тромбоэмболиями уменьшает риск развития хронической венозной недостаточности на 47,6 % (р<0,01) и вторичной легочной гипертензии - на 40,4 % (р<0,01).

5. Диагностика полиморфизма 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы С667Т имеет принципиальное значение для определения схемы лечения гипергомоцистеинемии у больных с венозными тромбоэмболиями:

- гипергомоцистеинемия с гетерозиготной мутацией 5,10-метилентетрагидро-фолатредуктазы С667Т или без ее мутации является корригируемым тром-бофилическим состоянием, требующим проведения терапии витаминами группы В и стандартной схемы проведения антитромботической терапии;

- гипергомоцистеинемия с гомозиготной мутацией 5,10-метилентетрагидро-фолатредуктазы С667Т является состоянием, резистентным к терапии вита-минами^группы В, требующим проведения длительной (не менее года) антитромботической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с венозными тромбоэмболиями необходимо проводить исследования уровня гомоцистеина плазмы для выявления лиц, относящихся к группе повышенного риска развития хронической венозной недостаточности и вторичной легочной гипертензии.

2. Показания к проведению гомоцистеинснижающей терапии у пациентов с венозными тромбоэмболиями определяются на основании диагностики уров ня гомоцистеина плазмы и полиморфизма 5,10-метилентетрагидрофола-тредуктазы С667Т (см. схему на рисунке).

3. При наличии гипергомоцистеинемии и гомозиготной (+/+) мутации 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы С667Т у больных с венозными тромбоэмболиями гомоцистеинснижающая терапия неэффективна. Таким.больным показан длительный (не менее года) стандартный курс антитромботического лечения (гепаринотерапия с пролонгацией лечения непрямыми антикоагулянтами).

4. Отсутствие мутации 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы G667T или ! ее гетерозиготная мутация (-/+) являются показанием к проведению гомоцисте-< инснижающей терапии витаминами группы В (фолиевая кислота 3 мг три раза в день постоянно + 5% пиридоксин — 2,0 мл (100 мг) внутримышечно один раз в сутки №10+ 0,05% цианкобаламин —1,0 мл (500 мкг) внутримышечно один раз в сутки №10 в течение месяца.

АКТ - антикоагулянтная терапия

Рисунок - Алгоритм лечения больных с венозными тромбоэмболиями при выявлении гипергомоцистеинемии.

5. Поддерживающая гомоцистеинснижающая терапия проводится фолие-вой кислотой по 3 мг три раза в день под контролем уровня гомоцистеина плазмы. При повышении уровня гомоцистеина плазмы (>15 ммоль/л) в процессе проведения монотерапии фолиевой кислотой к лечению добавляются витамины В6 и Вп (нейромультивит по 1 табл. три раза в день).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Котельников, Михаил Викторович, 2005 год

1. Барабанова Е.И. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы) / Е.И. Барабанова, О.О. Большакова // Артериальная гипер-тензия. 2004. - № 1. — С. 12-15.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Барка-ган. М.: Медицина, 1980. - 366 с.

3. Беркоу Р. Руководство по медицине. The Merck Manual of Diagnosis and therapy / P. Беркоу, Э. Флетчер /- M. : Мир, 1997. XXXIV+1045c.

4. Внутренние болезни по Тинсли' Р. Харрисону / Э. Фаучи, Ю. Браун-вальд, К. Иссельбахер и др. М. : Практика, 2002. - 577 с.

5. Вуд М. Э. Секреты онкологии и гематологии / М.Э. Вуд , П.Ф. Банн. -М.: Бином, 2001.-558 с.

6. Лечение оральными антикоагулянтами. Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А. А. Шмидта-Б. А. Кудряшова. М., 2003. - 28 с.

7. Мутация в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме / Т.М. Решет-няк, Л.И. Патрушев, Т.Л. Тихонова и др. // Тер.архив. 2002. - № 5. -С. 28-32.

8. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг). Методические рекомендации / З.С. Баркаган, А.П. Момот, И.А. Тараненко, Я.Н. Шойхет. Барнаул, 2002. - 53 с.

9. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М., 1999.-462 с.

10. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболиче-ских осложнений. Российский Консенсус. М., 2000. - 20 с.

11. Тромбоэмболия легочных артерий: диагностика, лечение и профилактика / И. Кириенко, А.А. Матюшенко, В.В. Андрияшкин, Д.А. Чуриков // Consilium medicum. 2001. - № 6. - С.224-228.

12. Шевченко О.П. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко // Лаборатория. 2002. — № 1. — С. 3-7.

13. Шевченко О.П. Гомоцистеин / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, Н.В. Червякова. М. : Реафарм, 2002. - 48 с.

14. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д. Шиффман ; Под общей ред. акад. Ю.В. Наточина М. : Бином, 2000. - 446 с.

15. Яковлев В. Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика // Русс.мед.журн. 1998. - № 16. - С.1036-1047.

16. A comparison of enoxaparin with placebo for prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients // N. Engl. J. Med. -1999. Vol. 341. - P. 793-800.

17. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulation after a first episode of venous thromboembolism / S. Schulman, A.S. Rhedin, P. Lindmarker et al. // N. Eng. J. Med. 1995. - Vol. 332. -P.1661—1665.

18. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism / C. Kearon, M. Gent, J. Hirsh et al. // N. Eng. J. Med. 1999. - Vol.349. -P. 901-907.

19. A novel and rapid whole-blood assay for D-dimer in patients with clinically suspected vein thrombosis / P.S. Wells, P. Brill-Edwards, P. Stewenson et. al. // Circulation. 1995. Vol. 91. -P. 2184-2187.

20. A prospective study on cardiovascular events after acute pulmonary embolism / C. Becattini, G. Agnelli, P. Prandoni et al. // Eur. Heart J. -2005.-Vol. 26.-P. 77-83.

21. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism / M. Miniati, R. Prediletto, B. Formichi et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 159. - P. 864-874.

22. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families / B.P.C. Koeleman, P.H. Reitsma, C.F. Allaart, R.M. Bertina // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 10311035.

23. Adjusted subcutaneous heparin versus warfarin sodium in the long-term treatment of venous thrombosis / R. Hull, T. Delmore, C. Carter et al. // N. Engl. J. Med. 1982. - Vol. 306. - P. 189.

24. Analysis of the F8 gene in individuals with high plasma factor VIII: levels and associated venous thrombosis / E.P.G. Mansvelt, M. Laffan, J.H. McVey, E.G.D. Tuddenham // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 80. -P. 561-565.

25. Anderson R. A. Catastrophic Antiphospholipid syndrome / R. A. Anderson , R. Cervera // Curr. Opin. Haematol. 2000. - Vol.7. - P.325-329.

26. Antiphospholipid syndrome.Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients / R. Cervera, J.Ch. Piette, J. Font et al. // Arthritis. Rheum. 2002. - Vol. 46. - P.1019-1027.

27. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease / T.M. Hyers, G. Agnelli, R.D. Hull et al. // Chest. 1998. - Vol. 114/115, Suppl. -P. 561-578.

28. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease / T.M. Hyers, G. Agnelli, R.D. Hull et al. // Chest. 2001. - Vol.119, 1 Suppl. -P. 176.

29. Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoagulants // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 83-91.

30. Assotiation of plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar infarction / T. Sasaki, M. Watanabe, Y. Nagai et al. // Stroke. 2002. - Vol. 33, No. 6. - P. 1493-1499.

31. Bauer K.A. Management of thrombophilia // Thrombosis and Haemostasis. 2003. - Vol.1, No. 7. - P. 1429-1434.

32. Bauer K.A. The thrombophilias: well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications // Ann Int Med. 2001. - Vol.135. -P.367-373.

33. Beall A.C. Pulmonary embolectomy // Ann. Thorac. Surg. 1991. -Vol. 51.-P.179.

34. Belardinelli L. The Cardiac effects of adenosine / L. Belardinelli, J. Linden, R.M. Berne // Prog. Cardiovasc. Dis. 1989. - Vol.32. - P.73-97.

35. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism / P.M. Ueland, S. Hustad, J. Schneede et al. // Trends in Pharmacol. Sci. 2001. - Vol. 22. - P. 195-201.

36. Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease: causal or causual? / W.G. Christen, U.A. Ajani, R.J. Glynn, CH. Hennekens // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160. - P. 422^134.

37. Bacci P.A. Когда начинать лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей? // Медикография. — 2000. — Вып.4, Т. 22, №3. С.51.

38. CarmelR. Homocysteine in Health and Disease / R. Carmel, D.W. Jacobsen. UK: Cambridge University Press, 2001. - P.289-305.

39. Clinical epidemiology of venous thromboembolic disease. Results of a French multicentre registry / E. Ferrari, M. Baudouy, P. Cerboni et al. // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - P. 685-691.

40. Clinical experience with antithrombin III concentrate in treatment to , congenital and acquired deficiency of antithrombin / R.S. Schwartz, K.A. Bauer, R.D. Rosenberg et al. // Am. J. Med. 1989. - Vol. 87 (Suppl. 3B) . t - P. 53-60.

41. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac or pulmonary disease / P.D. Stein, M.L. Terrin, C.A. Hales et al. // Chest. 1991. - Vol. 100. - P. 598-603.

42. Comparing Different Methods for Homocysteine Determination / B. Zappacosta, S. Persichilli, D. Scribano et al. // Clin. Chem. Lab. Med. -1999.-Vol. 40, No. 11.-P. 1139-1142.

43. Contribution of thermolabile methilentetrahydropholate reductase variant to total plasma homocysteine levels in healthy men and women. Inter99 (2) / L.L.N. Husemoen, T.F. Thomsen, M. Fenger et al. // Gen. Epidemiol. 2003. - Vol. 24. - P. 322-330.

44. Dahlback B. Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism // J. Int. Med. — 1995. Vol.237. - P. 221-227.

45. Deep vein thrombosis and thrombophilia: indications for testing and clinical implications / P. De Moerloose, M. Alhenc-Gelas, F. Boehlen et al. // Sem. Vase. Med. 2001. - Vol. 1. - P. 89-95.

46. Demonstration of rapid onset vascular endothelian dysfunction after hyperhomocysteinemia: an affect reversible with vitamin C therapy / J.C. Chambers, A. McGregor, J. Jean-Marie et al. // Curculation. 1999. -P.l 156-1160.

47. Determination of total homocysteine in plasma: comparison of the Abbott Imx immunoassay with high perfomance liquid chromatography / M. L. Zighetti, V. Chanarangkul, A. Tripodi et al. // Haematologica. -2002.-Vol. 87.-P. 89-94.

48. Effect of homocysteine-lowering therapy on restenosis after percutaneous coronary intervention for narrowings in small coronary arteries / G. Schnyder et al. // Amer. J. Cardiology. 2003. - Vol. 91. -P. 1265-1269.

49. Egeberg O. Beherited antithrombin deficiency causing thrombophilia // Thromb Diath. Haemorr. 1965. - Vol.13. - P. 516-530.

50. Elevated fasting total plasma homocysteine levels and cardiovascular disease outcomes in maintenance dialysis patients. A prospective study / A.G. Boston, D. Shemin, P. Verhoef et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol.17. - P. 2554-2558.

51. Emergent pulmonary embolectomy: the treatment for massive pulmonary embolus / R.J. Robinson, J. Fehrenbacher, J.W. Brown et al. // Ann. Thorac. Surg. 1986. - Vol. 42. - P. 52-55.

52. Endothelial dysfunction and elevation of S-adenosylhomocysteine in cystathionine B-synthase-deficient mice / S. Dayal, T. Bottiglieri, E. Arning et al. // Circ. Res. -2001. Vol. 88. - P. 1203-1209.

53. Engman M. Homocysteinemia: new information about an old risk factor for vascular disease // J. Insur. Med. 1988. - Vol.30, No. 4. - P. 231-236.

54. Evaluation of revised PIOPED criteria for ventilation perfusion scintigraphy in patients with suspected pulmonary embolism / H.D. Sostman, R.E. Coleman, D.M. DeLong et al. // Radiology. 1994. -Vol. 193.-P. 103-107.

55. Factor V Leiden (R506Q) in families with inherited antithrombin deficiency / H.H. Van Boven, P.H. Reitsma, F.R. Rosendaal et al. // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 75. - P. 417-421.

56. Factor V Leiden and risk recurrent idiopathic venous thromboembolism / P.M. Ridker, J.P. Miletich, M.J. Stampfer et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2900-2902.

57. Facts and Recommendations about Total Homocysteine Determinations An Expert Opinion / H. Refsum, A.D. Smith, P.M. Ueland et al. // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50. - P. 3-32.

58. FodingerM. Molecular biology of 5.10-methylenetetrahydrofolate reductase / M. Fodinger, W. Horl, G. Sunder-Plassmann // J. Nephrology. 1999.-Vol.13.-P.l-17.

59. Free protein S deficiency is a risk factor for venous thrombosis / E.M. Faioni, C. Valsecchi, A. Palla et al. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol.78. -P. 1343-1346.

60. Freedman M.D. Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects // J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol.32. — P. 196-209.

61. Frequency of pregnancy-related venous throboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis / P.W. Friederich, В.J. Sanson, P. Simioni et al. // Ann. Intern. Med. — 1996. -Vol.125.-P.955-960.

62. Genetic and asquired risk factors of venous thromboembolism / R. Verhaeghe, P. De Moerloose, J.C. Eikenboom et al. // Pulmonary Vascular Pathology: A Clinical Update. European Respiratory Society. 2004. — Vol. 9, Monograph 27, Chapter 1. - P. 1-14.

63. Geographic distribution of the 20210G to A prothrombin variant / F.R. Rosendaal, C.J.M. Doggen, A. Zivelin et al. // Thromb. Haemost. 1998. -Vol. 79. - P. 706-708.

64. Ginsberg J.S. Management of venous thromboembolism during pregnancy / J.S. Ginsberg, S.M. Bates // J. Thromb. Haemost. 2003. -Vol.1.-P.1435-1442.

65. Ginsberg J.S. Use of antithrombotic agents during pregnancy / J.S. Ginsberg, I. Greer, J. Hirsh // Chest. 2001. - Vol.119. - P. 122-131.

66. Gruberg L. FACIT: results from the folate after coronary intervention trial. 52nd Annual Scientific Session, American College of Cardiology, March 30 April 2, 2003 Электронный ресурс. // www.medscape.com/viewarticie/452026

67. Guidelines of the American Venous Forum (2nd edition). Handbook of venous disorders / Edited by Piter Gloviczki and Games ST Yao., Arnold. -2001.

68. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force Report. European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 1301-1336.

69. Guidelines or Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis. The Sixth (2000) ACCP // Chest. 2001. - Vol. 119 (Suppl. 1). -370 p.

70. Gumulec I. Incidence of hyperhomocysteinemia in patients with symptoms of thrombophilia // Suppl. J. Thromb. Haemostasis (XIX Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis). — 2003, Jul. Abstract: P0446.

71. Haynes W.G. Hyperhomocysteinemia, vascular function and atherosclerosis: effects of vitamins // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2002. — Vol. 16.-P. 391-399.

72. Hereditary protein S deficiency: clinical manifestations / L. Engesser, A.W. Broekmans, E. Briet et al. // Ann. Int. Med. 1987. - Vol.106. -P.677-682.

73. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis / C.M.J. Meijers, L.H.W. Tekelenburg, N.B. Bouma et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P.696-701.

74. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis / Vlieg A. Van Hylckama, I.K. van der Linden, R.M. Bertina, F.R. Rosendaal // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 3678-3682.

75. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolusm / R.A. Kraaijenhagen, P.S. Anker, M.M. Koopman et al. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83. - P. 5-9.

76. High risk of cerebral-vein thrombosis in patients with hyperhomocysteinemia / T. Battaglioli, I. Martinelli, S.M. Passamonti, P.M. Manmicci // Suppl. to the J. of Thrombosis and Haemostasis. 2003, July. - Abstract: P0422.

77. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C Resistance) / F.R. Rosendaal, T. Koster, J.P. Vanderbruoucke, P.H. Reitsma // Blood. 1995. - Vol. 85. - P. 15041508.

78. Homocysteine and cardiovascular disease / H. Refsum, P.M. Ueland, O. Nygard, S.E. Vollset // Ann. Rev. Med. 1998. - Vol. 49. - P. 31-62.

79. Homocysteine and major coronary events: a prospective population study amongst women / P. Knekt, G. Alfthan, A. Aromaa et al. // J. Intern. Med. 2001. - Vol. 249. - P. 461-465.

80. Homocysteine, MTHFR 677C-T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis / P.J. Kelly, J. Rosand, J.P. Kistler et al. // Neurology. 2002. - Vol. 27. - P.529-536.

81. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members / R.N. Schimke, V.A. McKusick, Huang et al. // JAMA. 1965. - Vol. 193. -P. 711-719.

82. Hyperhomocysteinemia and vein thrombosis: a meta-analysis / P. Den Heijer, F.R. Rosendaal, HJ. Blom et al. // Thromb Haemost. 1998. -Vol. 80. - P.874-877.

83. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and idiopathic cases / P. Hainaut, C. Jaumotte, D. Verbeist et al II Thromb. Res. 2002. - Vol. 106, No. 2. - P. 121-125.

84. Impairment of endothelial functions by acute Hyperhomocysteinemia and reversal antioxidant vitamins / F. Nappo, N. De Rosa, R. Marfellla et al. // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 2113-2118.

85. Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions / P.W. Kamphuisen, J.C.J. Eikenboom, H.L. Vos et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. -P. 680-683.

86. Increased serum homocysteine and sudden .death resulting from coronary atherosclerosis with fibrous plaques / A.P. Burke, V. Fonseca, F. Kolodgue et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22, No. 11. -P.1936-1941.

87. Influence of coronary vessel size on renarrowing process and late angiographic outcome after successful balloon angioplasty / D.P. Foley et al. //Circulation. 1994. - Vol.90. - P. 1239-1251.

88. Inhibition of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cell by homocysteine but not cysteine / H. Wang, M. Yoshizumi, K. Lai et al. II J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P.25380-25385.

89. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop / W.A. Wilson, A.E. Gharavi, T. Koike et al. // Arthritis Rheum. 1999.-Vol. 42. - P.1309-1311.

90. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, J. Selhub et al. // Curculation. 1997. - Vol. 95, No. 7. -P.1777-1782.

91. Kang S.S. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for occlusive vascular disease / S.S. Kang, P.W.K. Wong, M.R. Malinow // Ann. Rev. Nutr. 1992. - Vol. 12. - P. 279-298.

92. Key N.C. Hyperhomocysteinemia and thrombophilia / N.C. Key, R.C. McGlennen // Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. - Vol. 126, No. 11. -P.1367-1375.

93. Kredich N.M. Role of S-adenosylhomocysteine in adenosine-mediated toxicity in cultured mouse T lymphoma cells / N.M. Kredich, Jr.D.V. Martin//Cell. 1977.-Vol. 12.-P. 931-938.

94. Krumdieck C.L. Mechanisms of homocysteine toxicity on connective tissues: implication for the morbidity of aging / C.L. Krumdieck, C.W. Prince // J. Nutr. 2000. - Vol.130. - P.365S-368S.

95. Lechner K. Antithrombin III concentrates are they clinically useful? / K. Lechner, P.A. Kyrie // Thromb Haemostas. - 1995. - Vol. 73. - P. 340348.

96. Lentz S.R. Mechanisms of thrombosis in hyperhomocysteinemia // Curr. Opin. Hematol. 1998. - Vol. 5. - P. 343-349.

97. Lifestyle factors and plasma homocysteine concentration in a general population sample / A. De Bree, W. Verschuren, H. Blom, D. Kromboot // Amer. J. of Epidemiology. — 2001. Vol.154. - P. 150-154.

98. Low plasma levels of vitamin B (6) are independently associated with a heightened risk of deep vein thrombosis / M. Cattaneo, R. Lombardi, A. Lecchi et al. // Circulation. -2001. Vol.104, No. 20. -P.2442-2446. .

99. Malinow M.R. Homocysteine, diet, and cardiovascular diseases: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association / M.R. Malinow, A.G. Bostom, R.M. Krauss // Curculation. 1999. - Vol. 99. - P. 178-182.

100. Managing Oral Anticoagulant Therapy // Chest. 2001. - Vol.119. -P.22-38.

101. McCully K.S. Vascullar pathology of homocysteinemia: implications for pathogenesis of arteriosclerosis // Amer. J. Pathol. 1969. - Vol. 56. -P. 111-128.

102. Medina M. Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functoion / M. Medina, J.L. Urdiales, M.I. Amores-Sanchez // Eur. J. Biochem.- 2001. -Vol. 268.-P. 3871-3882.

103. Meta-analysis of the risk of venous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disease or previous thrombosis / D.G. Wahl, F. Guillemin, E. de Maistre et al. // Lupus. 1998. - Vol. 7. - P. 15-22.

104. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and bone mineral density in postmenopausal Japanese women / M. Miyao, H. Morita, T. Hosoi et al. // J. Bone Min. Res. -1998. Vol. 1. - P.13S373:W304.

105. Mortality and causes of death in families with the factor V Leiden mutation (resistance to activated protein C) / E.T. Hille, R.G. Westehddorp, J.P. Vandenbroucke, F.R. Rosendaal // Blood. 1997. -Vol.89.-P.1963-1967.

106. Mortality and causes of death in inherited antithrombin deficiency / H.H. Van Boven, J.P. Vandenbroucke, R.G. Westendorp, F.R. Rosendaal // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 452-455.

107. Mudd S.H. Disorders of Transsulfiiration / S.H. Mudd, H.L. Levy, J.P. Kraus // The metabolic and molecular basis of inherited disease. New-York : McGraw-Hill. - 2001. - P.2007-2056.

108. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C / R.M. Bertina, B.P.C. Koeleman, T. Koster et al. // Nature. 1994. - Vol. 369. - P. 64-67.

109. Newly diagnosed malignancy in patients with venous thromboembolism. Search or wait and see? / M.H. Prins, R.J.K. Hettiarachchi, A.W.A. Lensing, J. Hirsh // Thromb. Haemost. 1997. -Vol. 78.-P. 121-125.

110. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem / J.D. Kark, J. Seihub, B. Adler et al. // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 131.-P. 321-331.

111. Opinions Regarding the Diagnosis and Management of Venous Thromboembolic Disease. ACCP Consensus Statement // Chest. — 1998. -Vol.113. -P.499-504; 567-574.

112. OudkerkM. Pulmonary angiography: technique, indications and interpretations / M. Oudkerk, EJ.R. van Beek, J.A. Reekers // Pulmonary Embolism. Berlin : Blackwell Science, 1999. -P.135-159.

113. Pantep Angchaisuksiri. Geneticc Risk Factors of Venous Thromboembolism in Thai Patients // Program Abstract the Third Asian-Pacific Congress on Thrombosis and Hemostasis (Bangkok, Thailand). — 2004, Oct. 14-16. S2-1, P.35.

114. Phenotypic variability of cardiovascular manifestation in Marfan Syndrom / B. Giusti, M.C. Porciani, T. Bruneiii et al. // Eur. Heart J. -2003. Vol.24. - P. 2038-2045.

115. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus / M. Perti, R. Roubenoff, G.E. Dallal et al. // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1120-1124.

116. Plasma homocystein as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease / P. S. Sachdev et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346, No. 7.-P. 476-483.

117. Plasma homocysteine concentration predicts mortality in noninsulin-dependent diabetic patients with and without albuminuria / C.D. Stehouwer, M.A. Gall, P. Hougaard et al. // Kidney Int. 1999. - Vol. 55. -P. 308-314.

118. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease / O. Nygard, L.E. Nordrehaug, P.M. Ueland et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 230-236.

119. Plasma total homocysteine, cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study / S.E. Vollset, H. Refsum, O. Nygard et al. // Amer. J. Clin. Nutr. 2001. - Vol. 74. - P. 130-136.

120. Porter J.M. Reporting standarts in venous disease: An update / J.M. Porter, G.L. Moneta// J. Vase. Surg. 1995. - Vol. 21. - P. 635-645.

121. Postmenopausal hormone therapy increases the risk for venous thromboembolic disease. The Heart and EstrogenVProgestin Replacement study / D. Grady, N.K. Wenger, D. Herrington et al. // Ann. Intern. Med. — 2000. Vol. 132. - P.689-696.

122. Prevalence of antithrombin deficiency in healthy population / R.G. Tait, I.D. Walker, D.J. Perry et al. // Brit. J. Haematol. 1994. - Vol. 87. -P. 106-112.

123. Prevention of venous tromboembolism. International consensus statement. (Guidelines According to Scientific Evidencee) // Intern. Angiol. 1997. - Vol. 16. - P. 3-28.

124. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-age British men / I.J. Perry, H. Refsum, R.W. Morris et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1395-1398.

125. Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatiens: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophillia Study) / T. Koster, F.R. Rosendaal, E. Briet et al. // Blood. 1995. - Vol. 85. - P. 2756-2761.

126. Pulmonary embolectomy: a 20 years experience at one center / G. Meyer, D. Tamisier, H. Sors et al. // Ann. Thorac. Surg. 1991. - Vol. 51. -P. 232-236.

127. Pulmonary Embolism New Paradigms in Diagnosis and Therapy // Chest.-2001.-Vol. 120.-P. 1556-1561.

128. Quantification of extracellular and intracellular adenosine production: understanding the transmembranous concentration gradient / A. Deussen, M. Stappert, S. Schafer, M. Kelm // Circulation. 1999. - Vol. 99. -P. 2041-2047.

129. Rabe E. Когда начинать лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей? // Медикография. — 2000. — Т. 22, № 3, Вып. 64. С. 50.

130. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal vein thrombosis / D.P.M. Brandjes, H.R. Buller, H. Hejboer et al. // Lancet. -1997. Vol.349. - P. 759-762.

131. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia / A.G. Van den Belt, В J. Sanson, P. Simioni et al. // Arch. Int. Med. 1997.-Vol. 157.-P. 2227-2232.

132. Rees D.C. World distribution of factor V Leiden / D.C. Rees, M. Cox, J.B. Clegg // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1133-1134.

133. Refsum H. Total Homocycysteine. Guidelines for Determination in the Clinical Laboratory // Clin. Labor. News. 2002, May. - P. 12-14.

134. Relationship between plasma homocystein levels and brain atrophy in healthy elderly individualis / P.S. Sachdev et al. // Neurology. 2002. -Vol. 58.-P. 1539-1541.

135. Resistance to activated protein С as an additional risk factor in hereditary deficiency of protein S / B. Zoller, A. Berntsdotter, G.P. de Frutos, B. Dahlback//Blood. 1995. - Vol. 12. - P. 3518-3523.

136. Rickles F. Epidemiology of thrombosis and cancer / F. Rickles, M. Levine // Acta Haematol. 2001. - Vol. 106. - P. 6-12.

137. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism / M.D. McColl, J.E. Ramasay, R.C. Tait et al. // Thromb. Haemost. 1997. -Vol. 78.-P. 1183-1188.

138. Risk for thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus — a meta-analysis / D.G. Wahl, F. Guillemin, E. de Maistre et al. // Lupus. 1997. - Vol. 6. - P.467-473.

139. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy / E. Daly, M.P. Vessey, M.M. Hawkins et al. // Lancet. 1996. -Vol.348.-P. 977-978.

140. Rodger M. Diagnosis of Pulmonary Embolism / M. Rodger, P. S. Wells//Thromb. Res.-2001.-Vol. 103.-P.225-238.

141. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis / T. Koster, A.D. Blann, E. Briet, J.P. Vanderbruoucke // Lancet. 1995. - Vol.345. - P.152-155.

142. Rosendaal F. R. Risk factors for venous thrombotic disease // Thromb. Haemost. 1999.-Vol. 82. - P. 610-619.

143. Rosendaal F. R. Venous thrombosis: a multicausal disease // Lancet. -1999.-Vol. 353.-P. 1167-1173.

144. Rozen R. Genetic modulation of homocysteinemia // Semin. Thromb. Hemost. 2000. - Vol. 26. - P. 255-261.

145. Sacco R.L. Newer risk Factors for stroke // Neurology. — 2001. -Vol. 57, No. 5 (Suppl. 2). P. 31-34.

146. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence Clot this Pregnancy Study Group / P. Brill-Edwards, J.S. Ginsberg, M. Gent et al. // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol.343.-P. 1439-1444.

147. SalzmanE. W. Prevention of venosus thromboembolism / E. W. Salzman, J. Hirsh // Haemostasis and thrombosis, basis principles and clinical practice / R. W. Colman, J. Hirish, V. Marder, E. W. Salzman. -N-Y.: Lippincot, 1982. P. 986.

148. Sarasin F.P. Decision analysis model of prolonged oral anticoagulant treatment in factor V Leiden carriers with first episode of DVT / F.P. Sarasin, H. Bounameaux // Brit. med. J. 1998. - Vol. 316. - P. 95-99.

149. Schnyder G. Total plasma homocysteine and restenosis after percutaneous coronary angioplasty: current evidence / G. Schnyder, G. Rouvinez // Ann. Med. 2003. - Vol. 35. - P. 156-163.

150. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey / PF. Jacques et al. // Amer. J. Clin. Nutr. 1999. -Vol. 69. - P. 482-489.

151. Stein J.H. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease: pathophysiology, screening, and treatment / J.H. Stein, P.E. McBride // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158.-P. 1301-1306.

152. Strategy for diagnosis of patients with suspected acute pulmonary embolism / P.D. Stein, R.D. Hull, H.A. Saltzman, G. Pineo // Chest. -1993.-Vol. 103.-P. 1553-1559.

153. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis: a randomized clinical trial / M. Pini, C. Pattachini, R. Quintavalla et al. // Thromb. Haemost. 1990. - Vol. 64. - P.222-226.

154. The «C» of CEAP: Suggested definitions and refinements: An International Union of Phlebology conference of expert / C. Allerga, P-L. Antignani, J: Bergan et al. // J. Vase. Surg. 2003. - No 37. - P. 129-131.

155. The controversy over homocysteine and cardiovascutar risk / P.M. Ueland, H. Refsum, S.A. Beresford, S.E. Vollset // Amer. J. Clin. Nutr. -2000. Vol. 72. - P. 324-332.

156. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism / S. Schulman, S. Granqvist, M>. Holmstrom et al. // N. Eng. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 393-398.

157. The Homocysteine Studies Collabration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol. 288, No.' 16. - P.2015-2022.

158. The incidence of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden is related to cincomitant thrombophilic disorders / J.R. Meinardi, S. Middeldorp, P.J. de Kam et al. // Brit. J. Haematol. 2002. -Vol. 116.-P. 625-631.

159. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis / P. Prandoni, A.W.A. Lensing, A. Cogo et al. // Ann. Intern. Med. 1996. -Vol.125.-P.l-7.

160. The management of thrombosis in the antiphospolipid-antibody syndrome / M.A. Khamashta, M.J. Cuadrado, F. Mujic et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 993-997.

161. The natural history of homocystinuria due to custathionine beta synthase deficiency / S.H. Mudd, F. Skovby, H.L. Levy et al. // Amer. J. Hum. Genet. 1985. - Vol. 37. - P. 1-31.

162. The PIOPED Investigators. Value of the ventilationperfusion scan in acute pulmonary embolism // JAMA. 1990. - Vol.263. - P.2753-2759.

163. The PISAPED Investigators. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the prospective study of acute pulmonary embolism diagnosis (PISAPED) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 1387-1393.

164. The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients with the G20210 transition in the prothrombin gene / S. Eichinger, E. Minar, M. Hirschl et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 14-27.

165. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A protrombin mutation / V. De Stefano, I. Martinelli, P.M. Mannucci et al. // N. Engl. J. Med. -1999.-Vol.341.-P. 801-806.

166. The risk of recurrent of venous thromboembolism in patients with an Arg506-Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden) / P. Simioni, P. Prandoni, A.W.A. Lensing et al. // N. Engl. J. Med. 1997. -Vol. 336.-P. 399-403.

167. The risk of recurrent of venous thromboembolism in patients with and without factor V Leiden / S. Eichinger, I. Pabinger, B. St Schneider et al. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P.624-628.

168. Therapeutic aspects of pulmonary embolism / R. Verhaeghe, G. Agnelli, C. Becattini et al. // Pulmonary Vascular Pathology: A Clinical Update. European Respiratory Society. 2004. - Vol. 9, Monogr. 27, Chapter 3,- P. 25-32.

169. Thomas M. D. Pulmonary embolism an update on thrombolytic therapy / M.D. Thomas, A. Chauhan, R.S. More // Quart. J. Med. - 2000. -Vol. 93.-P. 261-267.

170. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis / G. Agnelli, P. Prandoni, M.G. Santamaría et al. //N. Eng. J. Med. 2001. - Vol.345. - P. 165-169.

171. Thrombophilia as multigenic disease / B. Zoller, G.P. de Frutos, A. Hillarp, B. Dahlback // Haematologica. 1999. - Vol. 84, No. 1. - P. 5970.

172. Ubbink J.B. What is a desirable homocysteine level? // Homocysteine in health and disease / eds. R. Carmel, D.V. Jacobsen. UK : Cambridge University press, 2001. - P. 485-490.

173. UelandP.M. Pharmacological and biochemical aspects of S-adenosylhomocysteine and S-adenosylhomocysteine hydrolase // Pharmacol. Rev. 1982. - Vol. 34. - P. 223-253.

174. Uses of antithrombin III concentrate in congenital and acquired deficiency states / S.Z. Bucur, J.H. Levy, G.J. Despotis et al. // Transfusion. 1998. - Vol.38. - P. 481-498.

175. Van Tulburg N.H. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis / N.H. Van Tulburg, F.R. Rosendaal, R.M. Bertina // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 2855-2859.

176. Venous Thromboembolic disease and ABO blood type / H. Jick, D. Slone, B. Westerholm et al. // Lancet. 1969. - Vol.291. - P. 539-542.

177. Venous thrombosis due to a poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study / T. Koster, F.R. Rosendaal, H. De Rondeetal.// Lancet. 1993. -Vol. 342.-P. 1503-1506.

178. WaldD.S. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis / D.S. Wald, M. Law, J.K. Morris // Brit. Med. J. 2002. - Vol. 325, No. 73/74. - P. 1202.

179. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis / R. Hull, T. Delmore, E. Genton et al. // N. Engl. J. Med. 1979.-Vol. 301.-P. 855.

180. Willems H.P. VITRO: The Vitamins ahd ^Thrombosis Trial / H.P. Willems, M. den Heijer, G.M. Bos // Semin. Thromb. Hemost. (United States). 2000. - Vol. 26, No. 3. - P. 297-304.