Наследственные дефекты в системе гемокоагуляции как факторы риска тромбообразования. Эффективность и безопасность антикоагулянтой терапии варфарином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Козлова, Татьяна Викторовна

• Козлова, Татьяна Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Козлова, Татьяна Викторовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Виды и распространенность тромбофилий, определяющих нарушения в плазменном и тромбоцитарном звеньях системы гемостаза.

1.2. Тромбофилия, ассоциируемая с гипергомоцистеинемией.

1.3. Факторы, влияющие на пенетрантность заболевания у носителей генетических мутаций, повышающих прокоагулянтный потенциал крови.

1.4. Клинические проявления тромбофилий.

1.5. Профилактика клинических проявлений тромбофилий.

ГЛАВА

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения в исследование.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ !

ПАЦИЕНТОВ

3.1. Основная и контрольная группы при изучении факторов риска венозных тромбозов.

3.2. Основная и контрольная группы при изучении факторов риска ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с фибрилляцией и предсердий.

3.3. Основная и контрольная группы при изучении факторов риска тромбозов сосудистого доступа у лиц с терминальной ХПН, находящихся на лечении программным гемодиализом.

ГЛАВА

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ В СИСТЕМЕ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ, ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И ЧАСТОТА ПРИОБРЕТЕННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА У БОЛЬНЫХ С

ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ

4.1. Распространенность мутаций в генах факторов

V (G1691А - Leiden), II (G20210A) и МТГФР у больных с венозными тромбозами и у здоровых лиц.

4.2. Распространенность гипергомоцистеинемии и ее связь с мутациями в гене МТГФР у больных с венозными тромбозами и у здоровых лиц.

4.3. Приобретенные факторы риска тромбозов у больных с венозными тромбозами.

ГЛАВА

ФАКТОРЫ РИСКА ИШЕМИЧЕСКИХ КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

5.1. Распространенность мутаций в генах факторов

V (G1691А - Leiden), II (G20210A) и МТГФР и риск кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с фибрилляцией предсердий.

5.2. Оценка значимости гипергомоцистеинемии как причинного фактора кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с фибрилляцией предсердий.

5.3. Приобретенные факторы риска тромбозов у больных с наличием и отсутствием ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения на фоне фибрилляции предсердий.

ГЛАВА

ФАКТОРЫ РИСКА ТРОМБОЗА СОСУДИСТОГО ДОСТУПА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОГРАММНОГО ГЕМОДИАЛИЗА У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

6.1. Особенности клинического статуса больных, находящихся на лечении программным гемодиализом и риск тромбозов сосудистого доступа.

6.2. Распространенность мутаций в генах факторов

V (G1691A - Leiden), II (G20210A) и МТГФР и риск тромбозов сосудистого доступа у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом.

6.3. Оценка значимости гипергомоцистеинемии для риска тромбозов сосудистого доступа у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом.

ГЛАВА

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВИТАМИННОЙ КОРРЕКЦИИ

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И АНАЛИЗ ПРИЧИННЫХ ФАКТОРОВ, ПРОВОЦИРУЮЩИХ РЕЦИДИВ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАРФАРИНОМ 7.1. Эффективность коррекции гипергомоцистеинемии и значимость мутаций в гене МТГФР для рецидивов гипергомоцистеинемии после завершения стандартного «стартового» 2-месячного курса витаминотерапии

7.2. Влияние мутаций в генах факторов V (G1691А - Leiden), II (G20210A) и МТГФР и гипергомоцистеинемии на вероятность рецидива венозных тромбозов в периоде после завершения терапии варфарином.

ГЛАВА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ. БЕЛОК-ПРЕДШЕСТВЕННИК ТРОМБА (ТрР) И ТЕСТ ГЕНЕРАЦИИ ТРОМБИНА КАК ПРЕДИКТОРЫ РЕЦИДИВА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ В ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ 8.1. Эффективность и безопасность одно- и трехлетней терапии варфарином у больных с венозными тромбозами.

8.2 Прогностическое значение определения уровня белка-предшественника тромба (ТрР) и данных теста генерации тромбина для оценки вероятности рецидива венозного тромбоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наследственные дефекты в системе гемокоагуляции как факторы риска тромбообразования. Эффективность и безопасность антикоагулянтой терапии варфарином»

Актуальность проблемы.

По данным ВОЗ, тромбозы и связанные с ними осложнения являются одной из наиболее частых причин инвалидности и смертности в экономически развитых странах.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) в общей популяции составляет в год около 160 случаев на 100 ООО населения [173, 306]. При неадекватной антикоагулянтной терапии у 1/3 пациентов с ТГВ развивается посттромботический синдром с длительными хроническими болями, образованием трофических язв и отеков, прогрессированием варикозных изменений поверхностных вен и утратой трудоспособности [242, 306]. В свою очередь, от тромбоэмболии легочной артерии [ТЭЛА) ежегодно погибает 1 из 1000 жителей планеты [289].

Со своей стороны, артериальные тромбозы провоцируют до 95% всех крупноочаговых инфарктов миокарда, 85% инсультов, гангрены конечностей, а также инфаркты других органов [8]. Обусловливаемые атеротромбозом осложнения ежегодно уносят более 14 млн. жизней [271]. Ишемические инсульты, вызванные окклюзией церебральных артерий, часто носят кардиоэмболический характер как следствие тромбоза ушка левого предсердия (УЛП). У 15-30% пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) обнаруживается тромбоз УЛП, что позволяет рассматривать ФП как значимый причинный фактор кардиогенных тромбоэмболий [207, 211, 296, 347]. Клинические проявления кардиоэмболического ишемического инсульта у лиц с ФП более тяжелые, летальность в 3 раза выше, чем у пациентов без ФП, у 5% больных отмечаются ранние рецидивы нарушения мозгового кровообращения [49].

Для больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на лечении программным гемодиализом, большую опасность представляют тромбозы сосудистого доступа (ТСД), в качестве которого используется артериовенозная нативная фистула или сосудистый протез [133]. Неоднократные рецидивы ТСД в конечном итоге могут привести к невозможности дальнейшего использования процедуры гемодиализа, что является одной из главных причин летальности у этого контингента больных. По сообщениям специалистов, изучавших данную проблему, частота тромбозов нативных фистул составляет 7 - 25% в год, сосудистых протезов - до 50% в год [304, 320].

Приведенные данные о распространенности тромбозов и их влиянии на показатели здоровья и смертности населения обосновывают актуальность исследований, изучающих причинные факторы внутрисосудистого тромбообразования. Очевидно, что идентификация значимых факторов риска тромбозов сосудов разных типов (венозных, артериальных, артериовенозного сосудистого доступа) способствует выработке более действенных дифференцированных подходов к их профилактике. Однако приходится констатировать, что, несмотря на большое количество публикаций по этой теме, в литературе нередко встречаются взаимоисключающие оценки степени тромбоопасности многих факторов.

В особенности это касается роли тромбофилий в провоцировании тромбообразования. К тромбофилиям относят такие особенности организма, которые делают его предрасположенным к формированию внутрисосудистых тромбов и которые в подавляющем большинстве случаев передаются по наследству [9]. Врожденные дефекты гемокоагуляции являются серьезной медицинской проблемой, так как они оказывают значительное влияние на , качество жизни населения, а тромбозы, как указано выше - одна из самых распространенных причин смерти. Со времени описания О.Эгебергом в 1965 году наследуемой тромбофилии, связанной с дефицитом антитромбина III, в настоящее время известно более 40 генов, в которых обнаружены мутации, ассоциированные с нарушениями свертывания крови. На практике генетически детерминированная тенденция к тромбообразованию реализуется в неодинаковой степени. Она зависит от типа мутации, ее характера (гетеро- или гомозиготная), сочетания с другими мутациями.

Мутация G1691А в гене фактора V (мутация Leiden) и мутация G20210A в гене протромбина являются одними из самых серьезных факторов риска венозных и артериальных тромбозов в Европейской популяции [288] и в России [35]. Данные мутации выявляются у 5-15% и 2-6% населения соответственно, а доля пациентов с указанными генетическими дефектами среди больных с венозными тромбозами (ВТр) составляет 20-52% и 6-8% соответственно. Однако не существует единого мнения в отношении значимости мутации Leiden и мутации G20210A для риска возникновения и рецидива спонтанных тромбозов в сосудах разных типов. Некоторые специалисты полагают, что гетерозиготные мутации в факторах V и II не являются факторами риска их возникновения [115, 122]. В то же время Heit J.A. и соавт. (2002), Poli D. и соавт. (2001) отмечали частое развитие рецидивирующих венозных тромбозов и кардиоэмболических ишемических инсультов у лиц, несущих данные мутации. Проводимые в последние годы исследования установили, что наличие гипергомоцистеинемии (ГГЦ) ведет к увеличению риска развития венозных тромбозов [131, 110], сердечнососудистых заболеваний [220, 337] и цереброваскулярной патологии [321]. При этом остается не ясной роль полиморфизма С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) для развития ГГЦ и тромбозов. Несмотря на то, что для коррекции ГГЦ эффективность терапии витаминами В12, В6 и фолиевой кислотой (ФК) сегодня не вызывает сомнений [179], весьма актуальной задачей остается разработка более экономичных режимов витаминотерапии и уточнение показаний к их использованию для профилактики рецидивов ГГЦ. Это связано с тем, что любая витаминная профилактика ГГЦ является длительной [102, 343]. Создание новых режимов данного лечения ГГЦ, сохраняющих прежнюю терапевтическую эффективность, но позволяющих осуществлять более редкие приемы витаминных препаратов, способно существенно снизить общую затратность лечения.

Пенетрантность заболевания у носителей генетических мутаций зависит и от приобретенных факторов, оказывающих потенцирующее действие на механизмы тромбообразования [9]. Некоторые из них не исследовались на предмет их возможной связи с тромбозами. -Остается неясным, насколько риск ТСД определяется параметрами используемой нативной фистулы и причинными факторами ХПН, обусловившей необходимость применения процедуры гемодиализа. То же можно отметить в отношении связи отклонений морфологических и функциональных параметров сердца у больных с ФП с риском кардиоэмболических тромбозов в бассейне церебральных артерий.

В приложении к проблеме использования собственно самой антикоагулянтной терапии у больных с состоявшимся первым эпизодом спонтанного ВТр, следует отметить отсутствие каких-либо общепринятых стандартов продолжительности применения оральных антикоагулянтов-антивитаминов К (ОАК-АВК). Большинство авторов больным с первым эпизодом ВТр рекомендуют проводить антикоагулянтную терапию в течение одного года [69, 268, 331, 335], хотя есть мнения о целесообразности и более длительного ее применения [183, 300]. В этой связи представляет интерес сообщения о попытках использования определения уровня белка-предшественника тромба (trombus precursor protein -ТрР) [251, 312] и теста генерации тромбина (ТГТ) [171, 129, 230] для прогнозирования рецидива тромбоза. Появление белка-предшественника тромба (ТрР) - молекулы фибриногена, лишенной фибринопептидов А и В, в плазме крови является маркером активности тромбина и интенсивности прокоагулянтного звена постоянного внутрисосудистого свертывания крови. Это является показателем, определяющим самую раннюю стадию тромбообразования. Теоретической предпосылкой использования данного метода явились исследования Бокарева И.Н., Ермолаевой О.А.(1999), доказавших высокую информативность определения ТрР для оценки степени опасности прогрессирования тромбообразования у больных острым коронарным синдромом в первые часы развития заболевания. Использование теста генерации тромбина основывалось на способности плазмы продуцировать тромбин при индукции свертывания, давая возможность тем самым определять количество тромбина, образовавшегося за определенный промежуток времени (тромбиновый потенциал) и наибольшую концентрацию тромбина, зарегистрированную за время его образования (пик концентрации тромбина). Результаты применения данных тестов являются единичными и пока не позволяют составить четкого представления об их прогностической значимости для прогноза повторных тромбозов. Между тем, является очевидным, что выявление надежных лабораторных предикторов венозных ретромбозов могло бы существенно облегчить решение постоянно возникающего вопроса о продолжении или прекращении лечения ОАК-АВК после первого эпизода ВТр.

Перечисленные факты определили цель и задачи нашего исследования, направленного на разрешение обозначенных проблем.

Цель исследования:

Изучить связь наследственных тромбофилий и приобретенных факторов риска с возникновением тромбообразования в сосудах разных типов, разработать алгоритм его профилактики и лечения; определить прогностическое значение тестов, характеризующих интенсивность внутрисосудистого свертывания крови для оценки риска рецидива венозных тромбозов после завершения терапии оральными антикоагулянтами-антивитаминами К.

Задачи исследования:

1. Определить значимость мутаций в генах факторов V (G1691А -Leiden), II (G20210A) и МТГФР для риска возникновения первого и повторного эпизодов венозного тромбоза, ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с ФП и тромбозов сосудистого доступа у лиц, находящихся на программном гемодиализе.

2. Определить значимость гипергомоцистеинемии для риска возникновения первого и повторного эпизодов венозного тромбоза, ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с ФП и тромбозов сосудистого доступа у лиц, находящихся на программном гемодиализе.

3. Исследовать связь развития ГГЦ с мутациями в гене МТГФР у больных с венозными тромбозами и лиц контрольной группы.

4. Изучить частоту встречаемости приобретенных факторов риска возникновения тромбозов у больных с венозными тромбозами, ишемическими кардиоэмболическими нарушениями мозгового кровообращения на фоне ФП, тромбозами сосудистого доступа и уточнить их значимость для риска указанных типов тромбозов.

5. Проанализировать связь отклонений функциональных и морфологических параметров сердца (фракции выброса левого желудочка и размеров левого предсердия) с риском ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового, кровообращения у больных с ФП.

6. Изучить влияние причин ХПН и параметров нативной фистулы на риск тромбоза сосудистого доступа у больных, находящихся на программном гемодиализе.

7. Разработать алгоритм коррекции гипергомоцистеинемии витаминами В12 , Вб и ФК, учитывая стабильность терапевтического эффекта «стартовой» витаминотерапии, зависимость от исходного уровня гомоцистеина и наличия мутаций в гене МТГФР.

8. У больных с венозными тромбозами изучить эффективность определения Международного Нормализованного Отношения (MHO) при контроле антикоагулянтной терапии варфарином.

9. Определить прогностическую значимость уровня белка предшественника тромба, теста генерации тромбина для развития рецидивов венозного тромбоза после завершения терапии оральными антикоагулянтами-антивитаминами К.

Научная новизна.

Впервые сопоставлена значимость мутаций в генах факторов V (G1691А - Leiden), II (G20210A) и МТГФР, гипергомоцистеинемии и приобретенных факторов риска для возникновения тромбообразования в сосудах разных типов.

Впервые изучена связь: а) тромбозов артериовенозной фистулы с причинными факторами ХПН, сопутствующей патологией и анатомическими параметрами фистулы; б) ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с ФП с отклонениями функциональных и морфологических параметров сердца.

Впервые доказано, что гетерозиготная мутация в гене МТГФР не увеличивает риск возрастания гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия возникает у носителей гомозиготной мутации в гене МТГФР (генотип Т/Т).

Впервые для коррекции ГГЦ у больных с ВТр разработана индивидуальная схема применения витаминотерапии с учетом степени подъема гомоцистеина и наличия мутации в гене МТГФР.

Впервые пациентам со спонтанными венозными тромбозами и исходно нормальным уровнем гомоцистеина, обоснована необходимость периодических определений уровня гомоцистеина во время амбулаторного наблюдения.

Впервые у больных с первым эпизодом венозного тромбоза после окончания антикоагулянтной терапии определена прогностическая значимость определения белка - предшественника тромба и теста генерации тромбина для оценки риска рецидива венозного тромбоза.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования позволили выделить статистически подтвержденные генетические и приобретенные факторы риска тромбозов, которые имеют разную значимость для вероятности венозных тромбозов (их первого и повторных эпизодов), кардиогенных тромбоэмболий в церебральных артериях у лиц с фибрилляцией предсердий и тромбоза сосудистого доступа у пациентов, находящихся на программном гемодиализе.

Установлено, что гипергомоцистеинемия является риском возникновения первого эпизода ВТр. Рецидиву ВТр способствует гипергомоцистеинемия, гетерозиготная мутация в гене фактора V Leiden и ее сочетание с мутациями в гене МТГФР. У всех больных с ВТр риск тромбозов ассоциируется с гиподинамией. Гетерозиготная мутация G20210A в гене протромбина, ее сочетание с мутациями в гене МТГФР, гипергомоцистеинемия являются факторами риска возникновения ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с фибрилляцией предсердий. Снижение фракции изгнания левого желудочка менее 50%, перенесенные в прошлом тромбозы глубоких вен и/или ТЭЛА и гиподинамия также являются прогностически неблагоприятными факторами для цереброваскулярных кардиоэмболий у данного контингента больных. У больных с терминальной ХПН, находящихся на программном гемодиализе, с риском тромбоза сосудистого доступа достоверно ассоциируется артериальная гипотензия.

Достоверная связь между гипергомоцистеинемией и возникновением венозных и артериальных тромбозов обосновывает необходимость дополнения к профилактической противотромботической терапии витаминов В12, Вб и фолиевой кислоты в различных терапевтических режимах.

Показано, что подбор соответствующего режима длительного витаминного лечения, учитывающий исходный уровень гомоцистеина, наличие или отсутствие гомозиготной мутации в гене МТГФР, а также стабильность терапевтического эффекта стандартной «стартовой» витаминотерапии, обеспечивает надежность профилактики рецидивов гипергомоцистеинемии.

Больным со спонтанными венозными тромбозами и цереброваскулярными кардиоэмболическими тромбоэмболиями следует определять уровень гомоцистеина и выявлять наличие/отсутствие изучаемых мутаций.

Доказана высокая терапевтическая эффективность варфарина при условии тщательного контроля MHO и своевременной корректировки дозы препарата. 3-х летнее проспективное наблюдение за больными, получавшими варфарин, позволило выявить частоту и риск геморрагических осложнений.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать определение уровня белка - предшественника тромба (ТрР) для решения вопроса о продолжительности антикоагулянтной терапии у больных, перенесших первый эпизод венозного тромбоза. Сохраняющиеся повышенные значения ТрР обосновывают необходимость продолжения лечения оральными антикоагулянтами-антивитаминами К.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гетерозиготная мутация в гене фактора V (G1691A - Leiden) и сочетанные мутации являются факторами риска рецидива венозных тромбозов.

2. Гетерозиготная мутация в гене фактора II (G20210A) и сочетанные мутации являются факторами риска возникновения ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с фибрилляцией предсердий.

3. Мутации в генах факторов V (G1691A - Leiden), II (G20210A) и МТГФР не являются факторами риска возникновения тромбоза сосудистого доступа у лиц, находящихся на лечении программным гемодиализом.

4. Гипергомоцистеинемия способствует возникновению первого и повторных эпизодов спонтанных венозных тромбозов; является фактором риска ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у лиц с фибрилляцией предсердий.

5. Наличие гомозиготной мутации в гене МТГФР способствует возникновению гипергомоцистеинемии. Гетерозиготная мутация в гене МТГФР не увеличивает риск возрастания гомоцистеина.

6. Для возникновения и рецидива венозного тромбоза прогностически наиболее неблагоприятна гиподинамия. Снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50%, перенесенные в прошлом тромбозы глубоких вен и/или ТЭЛА и гиподинамия способствуют риску развития ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у лиц с фибрилляцией предсердий.

7. С риском тромбоза сосудистого доступа у больных с терминальной ХПН, находящихся на программном гемодиализе, достоверно ассоциируется артериальная гипотензия. Причины ХПН, параметры' нативной фистулы (ее форма и длина), сопутствующие заболевания не являются факторами риска ТСД.

8. При наличии гипергомоцистеинемии в комплексной терапии больных с венозными тромбозами и ишемическими кардиоэмболическими нарушениями мозгового кровообращения на фоне фибрилляции предсердий необходимо применять витамины Bi2,B6 и ФК.

9. Терапия оральными антикоагулянтами-антивитаминами К, обеспечивающая показатели MHO в пределах от 2,0 до 3,0 обеспечивает предупреждение повторных тромбозов на протяжении всего периода лечения в 100% случаев. При повышении значений MHO свыше 4,0 на фоне приема оральных антикоагулянтов-антивитаминов К возникает опасность геморрагических осложнений.

10.Метод определения белка - предшественника тромба может быть использован в клинической практике для решения вопроса о продолжительности антикоагулянтной терапии у больных, перенесших первый эпизод ВТр. Повышение уровня белка - предшественника тромба обосновывает необходимость продолжения лечения оральными антикоагулянтами-антивитаминами К.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Козлова, Татьяна Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Гипергомоцистеинемия является достоверным фактором риска (OR=17,2) для возникновения первого эпизода венозного тромбоза.

2. Гипергомоцистеинемия (OR=21,4); гетерозиготная мутация в гене фактора У Leiden (OR=9,5), ее сочетание с мутациями в гене МТГФР (OR=7,3); гиподинамия (OR=2,4) являются достоверными факторами риска для рецидива венозного тромбоза.

3. У больных с неклапанной фибрилляцией предсердий достоверными предикторами ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения являются: гетерозиготная мутация G20210A в гене протромбина (OR=10,4), ее сочетание с мутациями в гене МТГФР (OR=7,9); гипергомоцистеинемия (OR=7,5); снижение фракции выброса левого желудочка менее 50% (OR=7,8), перенесенные в прошлом тромбозы глубоких вен и/или ТЭЛА (OR=2,8) и гиподинамия (OR=2,3).

4. Риск тромбоза сосудистого доступа у больных с терминальной ХПН, находящихся на программном гемодиализе достоверно ассоциируется с артериальной гипотензией (OR = 4,2). Причины ХПН, параметры используемой нативной фистулы (ее форма и длина), гипергомоцистеинемия и мутации в генах факторов V (G1691А -Leiden), II (G20210A) и МТГФР не являются факторами риска для ТСД.

5. Наличие гомозиготной мутации в гене МТГФР является фактором риска развития гипергомоцистеинемии (OR = 4,6). Не выявлено корреляционной связи между наличием гетерозиготной мутации в гене МТГФР и гипергомоцистеинемией.

6. Риск рецидива гипергомоцистеинемии у пациентов с венозными тромбозами через 3 месяца после завершения «стартовой» витаминотерапии ассоциируется с исходным уровнем гомоцистеина более 30 мкмоль/л и с гомозиготной мутацией в гене МТГФР.

7. Терапия витаминами В12 , В6, и ФК лиц с венозными тромбозами и гипергомоцистеинемией, проводимая в соответствии с учетом стабильности терапевтического эффекта «стартовой» витаминотерапии, его зависимости от исходного уровня гомоцистеина и наличия мутаций в гене МТГФР, способствует нормализации уровня гомоцистеина и обеспечивает его надежное удерживание в интервале нормальных значений на протяжении всего срока лечения.

8. Терапия ОАК-АВК в период ее проведения под контролем MHO обеспечивала предупреждение рецидивов венозных тромбозов в 100% случаев.

9. Лечение ОАК-АВК сопровождалось развитием малых геморрагических осложнений у 20% больных на первом году лечения, у 6,4% - на втором и у 3,8% - на третьем. а) Доля больших (жизнеугрожающих и серьезных) кровотечений составила 1,8%. 67% всех эпизодов геморрагий отмечались в первое полугодие использования ОАК-АВК, т.е. в период подбора их адекватной суточной дозы под контролем MHO. б) Вероятность кровотечений достоверно коррелировала с повышением MHO более 4,0 и со средними значениями MHO более 2,5 (в интервале 2,5-3,5). в) На фоне терапии ОАК-АВК доля пациентов с различной степенью выраженности геморрагических осложнений на фоне терапевтических значений MHO (2,0 - 3,0) составляла 42,6% от числа всех пациентов с кровотечениями, возникающими на фоне антикоагулянтной терапии. Полученные данные указывают на необходимость продолжения поиска других лабораторных предикторов кровотечений, дополняющих определение MHO.

10.Повышенный уровень белка-предшествнника тромба, регистрируемый в момент завершения стандартного курса терапии ОАК-АВК у больных, перенесших первый эпизод спонтанного венозного тромбоза, является достоверным предиктором вероятности рецидива венозного тромбоза (OR=12,2) в ближайшем двухлетнем периоде после окончания лечения антикоагулянтами.

11.Величина тромбинового потенциала и пика генерации тромбина в плазме бедной тромбоцитами, определенные в момент завершения стандартного курса терапии ОАК-АВК у больных, перенесших первый эпизод спонтанного венозного тромбоза, не являются прогностическими показателями для вероятности рецидива венозного тромбоза в ближайшем двухлетнем периоде после окончания лечения антикоагулянтами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с венозными тромбозами и ишемическими кардиоэмболическими нарушениями мозгового кровообращения следует определять уровень гомоцистеина и уточнять наличие/отсутствие мутаций G1691А в гене фактора V , G 2021 OA в гене протромбина, С677Т в гене МТГФР.

2.У пациентов с венозными тромбозами на фоне ГГЦ (>15 мкмоль/л) лечение должно дополняться витаминотерапией с использованием фолиевой кислоты - 4мг/сут; вит В]2- 0,4 мг/сут; вит В6- 400 мг/сут.

3. Пациентам с венозными тромбозами и исходным ГЦ более 30 мкмоль/л и/или наличием гомозиготной мутации в гене МТГФР следует постоянно использовать витаминотерапию, проводимую в «активном режиме» (ежедневный прием фолиевой кислоты - 4мг/сут; вит В]2 — 0,4 мг/сут; вит В6- 400 мг/сут)

4. Пациентам с венозными тромбозами и рецидивом ГГЦ после «стартовой» витаминотерапии, не имеющим гомозиготной мутации в гене МТГФР и исходных значений ГЦ более 30 мкмоль/л, оправданным является назначение постоянного умеренно-активного режима лечения ( прием 2 раза в неделю фолиевой кислоты- 4мг/сут; вит В\2 — 0,4 мг/сут; вит В6 — 400 мг/сут).

5. Пациентам с венозными тромбозами без рецидива ГГЦ после завершения «стартовой» витаминотерапии адекватным является использование циклического умеренно-активного режима витаминного лечения (прием 2 раза в неделю 2-месячными курсами с 3-месячными перерывами между лечебными курсами фолиевой кислоты - 4мг/сут; вит Bi2 - 0,4 мг/сут; вит В6- 400 мг/сут).

6. Пациенты с венозными тромбозами и отсутствием повышения ГЦ при исходном обследовании должны продолжать мониторинговые определения уровня ГЦ с целью своевременной диагностики его возможного аномального возрастания. Аналогичные исследования целесообразно назначать и пациентам с нормализованным уровнем ГЦ, продолжающим получать пожизненную витаминотерапию для профилактики рецидивов ГГЦ.

7. При профилактике цереброваскулярных кардиоэмболических осложнений как у пожилых, так и, в особенности, молодых лиц с ФП, используемые меры следует дополнять определениями уровня гомоцистеина и при необходимости (при повышении ГЦ до значений более 15 мкмоль/мл) дополнять используемое лечение назначением фолиевой кислоты , вит В]2, вит В6.

8. Повышение MHO более 4,0 в процессе антикоагулянтной терапии должно рассматриваться как предиктор геморрагического осложнения и показание к коррекции дозы варфарина.

9. У пациентов с первым эпизодом ВТр после завершения антикоагулянтной терапии варфарином целесообразно определять уровень белка предшественника тромба- ТрР с целью решения вопроса о необходимости дальнейшего использования ОАК-АВК. Регистрируемые значения ТрР более 2,9 мкг/мл являются показанием к продолжению назначения ОАК-АВК.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Козлова, Татьяна Викторовна, 2006 год

1. Баешко А.А. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии. Эпидемиология. Этиопатогенез. Профилактика. //М. -Триада-Х. -2000. -136 с.

2. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и соавт. Профилактика тромбозов. //Саратов. -1992. -176 с.

3. Балуда В.П., Тлепшуков И.К. Рак и венозный тромбоз. //В сборнике: Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -Ред. Бокарев И.Н. -М. 2003. -с.24-25.

4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // М. -Ньюдиамед. -2001. -296 с.

5. Барышникова Г. А. Ацетилсалициловая кислота как антитромбоцитарный препарат. //Кремлевская медицина. -1999. -№2. -с.59-61.

6. Белязо О.Е. Нарушения системы гемостаза и особенности антиагрегантной терапии при тромбозах различной локализации. // Дисс докт мед наук. -СпБ:2000. -208 с.

7. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности. //Тромбоз, гемостаз и реология. -2000а. -№1. -с.6-7.

8. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение. //Клиническая медицина. -2002. -Т.5. -с.4-8.

9. Вагнер К. Скрининг тромбофнлии. //Клиническая и лабораторная диагностика. -1999. -№3. -с.21-22.

10. Веденский А.Н. Посттромботическая болезнь. //Л.:Медицина. —1986. — 236 с.

11. Гиреев Г.И., Аскерханов Г.Р., Адильханов С.Г. Хирургическое лечение и профилактика ретромбозов при острых илеофеморальных венозных тромбозах. //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -1993. -№3. -с.33-37.

12. Гордеев Н.А., Седов В.М., Вавилова Т.В. и соавт. Профилактика и лечение острого флеботромбоза и эмболии легочной артерии. IIВ сборнике: Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -Ред. Бокарев И.Н. -М. —2003. — с.37-38.

13. Дементьева И. А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегантную активность соединений, модифицирующих в тромбоцитах превращения арахидоновой кислоты. //Автореф дисс докт мед наук. -Челябинск. -1998.

14. Ефимов B.C., Цакалофф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. // Лабораторная медицина. — 1999. -Т.2. -с.44-48.

15. Ефимов B.C., Кудрин B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стекло-углеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ.//Тромбоз, гемостаз и реология. —2000. -№3(3). -с.39-41.

16. Зубаиров Д.М. Тромбофилии. //Казаский медицинский журнал. -1996. -№1. -с.1-15

17. Истомина Е.В., Романова Е.П., Савин А.А. и др. Активация системы гемостаза при травматической болезни спинного мозга. //В сборнике: Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -Ред. Бокарев И.Н. -М. —2003. — с.45-46.

18. Калашникова JI.A., Насонов Е.П., Александрова Е.М. и соавт. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и поражения клапанов сердца при первичном антифосфолипидном синдроме. //Клин мед. —1996. -№.6. -с.46-49

19. Коваленко Ю.В. Клиническая морфология и патогенез флеботромбозов и тромбоэмболии легочных артерий. // Дисс канд мед наук. -С-Пб. -2002. -148 с.

20. Лепилов А.В. Морфологические варианты вен нижних конечностей и закономерности их изменений в условиях внутрисосудистого тромбообразования.// Автореф дисс. докт мед наук. -Новосибирск. -1999. -35с.

21. Макаров В.А., Кондратьев Т.Б. Применение гепаринов в клинической практике. //Русский медицинский журнал. -1998. -т.6. -№3. -с.164-167.

22. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. //Акуш и гин. -1997. -№1. -с.38-41.

23. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у беременных с АФС. //Акуш и гинек. -1999. -№2. —с. 13-18

24. Малиновский Н.Н. Возможна ли надежная профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений? //Хирургия. -2001. -№1. -с.6-11.

25. Насонов E.JL, Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и соавт. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. //Тер архив. -1993. -№11. -с.80-86.

26. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. //М. -1999. -464 с

27. Папаян К.А. Патогенетические механизмы развития артериальных и венозных тромбозов у детей и лиц молодого возраста. //Дисс канд мед нраук. -С-Пб. -2000. -97 с.

28. Папаян Л.П., Князева Е.С. Д-димер в клинической практике. Пособие для врачей.// Ред. Н.Н.Петрищев. -М. -ООО «Инсайт полиграфик».-2002. —20 с.

29. Пархоменко Т.В. Профилактика ретромбозов в акушерстве. //Дисс. канд. мед. наук. -М. -1999. -208 с

30. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. //Русский медицинский журнал. -1998. -т.6. -№3. —с. 181-185

31. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. // Биохимия. -2002. -т.67. -выпуск 1. -с.40-55.

32. Патрушев Л.И., Коваленко Т.Ф. Возможности и ограничения современных методов ДНК-диагностики тромбофилических состояний. //Всборнике: Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -Ред. Бокарев И.Н. -М. -2003. -с.70-71.

33. Петровский Б.В. , Малиновский Н.Н. Эмболия легочной артерии. //Хирургия. -1998. -№6. -с.7-11.

34. Платонов А.Е Статистический анализ в медицине и биологии. //М.: Издательство РАМН. -2000. -52 с.

35. Порядин Г.В., Свердлов Ю.С. Воспаление. //В кн.: Патологическая физиология. Ред: А.Д.Адо, М.А.Адо, В.И.Пыцкий, Г.В.Порядин, Ю.А. Владимиров. -М:Триада-Х. -2000. -с.61-70.

36. Савельев B.C., Константинова Г.Д., Аннаев А.А. Хирургическая тактика при посттромботической болезни нижних конечностей. //Хирургия. -1987. -№6. -с.65-70.

37. Савельев B.C. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? //Хирургия. -1999. -№6. -с.60-63.

38. Савельева Г.М. Гемореология в акушерстве. //М. -Медицина. —1986. -224 с

39. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. //М. -Медицина. -1987. -228 с.

40. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. //Кардиология. -1996. -№7. -с.66-75.

41. Сироткина О.В., Шварц Е.И. Молекулярно-генетические основы развития предрасположенности к артериальным тромбозам. //В сборнике: Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -Ред. Бокарев И.Н. -М. -2003. -с.89-90.

42. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. // -М. -Медицинское Информационное Агенство. -2001. -685 с.

43. Терещенко С.Н., Левчук Н.Н., Дроздов В.Н. и др. Полиморфизм гена PLA1/A2 тромбоцитарного гликопротеина GP Ша в сопоставлении сплазменным звеном гемостаза у больных инфарктом миокарда. //Теапевтический архив. -1999. -№.9. -с.66-70.

44. Тихомирова О.В.,Маматова Н.Т., Клочева Е.Г. и др. Особенности течения ишемического инсульта у пациентов с кардиогенными источниками эмболии // Инсульт 2002.-№2.-с.31-34

45. Тзамалукас А.Х., Фридман И.А. Диабет. //В кн.: Руководство по диализу. Ред.: Д.Т.Даугиртас и соавт. (пер с англ). -М.:Центр диализа. — Тверь: ООО Издательство триада. -2003. -с.501-514.

46. Фишбейн С., Паганини Э. Гематологические аномалии. //В кн.: Руководство по диализу. Ред.: Д.Т.Даугиртас и соавт. (пер с англ). -М.:Центр диализа. -Тверь: ООО Издательство триада. -2003. -с.544-545.

47. Шахаратова И.А. Значение исследования системы гемостаза при проведении гормональной контрацепции для женщин с пороками сердца. //Проблемы репродукции. -2001. -т.7. -№4. -с.65-70.

48. Шевченко О.П., Олиференко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. // М. -Реафарм. -2002. -48 с.

49. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. //СПб: Издательство СПб ГМУ. -2000. -227 с.

50. Adunsky A., Weitzman A., Fleissing Y. The relation of plasma total homocysteine levels to prevalent cardiovascular disease in older patients with ishemic stroke. //Aging (Milano). -2000. -v. 12. -N.l. -pp.48-52.

51. Akar N., Akar E., Akcay R. et al. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677 C-T, 1298 A-C, and 1317 T-C on factor V 1691 mutation in Turkish deep vein thrombosis patients. //Thromb Res. -2000. -v.91. -pp. 163-167.

52. Alfthan G., Pekkanen J., Jauhiainen M. et al. Relation of serum homocysteine and lipoprotein(a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population based study. //Atherosclerosis. -1994. -v. 106. -pp.9-19.

53. Alhenc-Gelas M., Arnaud E., Nicaud V. et al. Venous thromboembolic disease and the prothrombin, methylen tetrahydrofolate reductase and factor V genes. //Thromb Haemost. -1999. -v.81. -pp.506-510.

54. Alhenc-Gelas M., Nicaud V., Gandrille S. et al. The factor V gene A4070G mutation and the risk of venous thrombosis. //Thromb Haemost. -1999. —v.81. -pp.193-197.

55. Arnadottir M., Hultberg В., Nilsson-Ehle P. et al. The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentration. //Scand J Clin Lab Invest. -1996. -v.56. -pp41-46.

56. Arruda. V.R., von Zuben P.M., Chiaparini L.C. et al. The mutation Ala677—>Val in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: A risk factor for arterial disease and venous thrombosis. //Thromb Haemost. -1997. -v.77. -pp.818821.

57. Awtry E.H., Loculzo J. Aspirin. //Circulation. -2000. -v. 101. -pp. 12061218.

58. Badimon L., Badimon J.J., Fuster V. Pathogenesis of thrombosis //In: Cardiovascular thrombosis: Thrombocardiology. Ed. Verstraete M., Fuster V., Topol E. -Philadelphia. -1998. -pp.23-44.

59. Barrett-Connor E. Hormone replacement therapy.// BMJ. -1998. -v.317. -pp.457-461.

60. Bautista L.E., Arenas I.A., Penuella A. et al. Total plasma homocysteine level and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. //J Clin Epidemiol. -2002. -v.55. -N.9. -pp.882-887.

61. Bayston T.A., Lane D.A. Antithrombin: molecular basis of deficiency. //Thromb Haemost. -1997. -v.76. N.l. -pp.339-343.

62. Becattini C., Agnelli G., Prandoni M. et al. Long-term outcome of three-month with extended oral anticoagulant treatment after a first episode of pulmonary embolism. //J Thromb Haemost. -2001. -Suppl. -Abstract: ОС 1726.

63. Berg-Dammer E., Henker H., Trobish H. et al. Sticky platelet syndrome: a cause of neurovascular thrombosis and thromboembolism. //Intervent Neuroradiol. -1997. -v.3. -pp.145-149.

64. Berger P. Hyperhomocysteinemia: an important risk factor for cardiovascular disease? Not yet! //J Thromb Haemost. -2003. -N.l. -pp. 18761877.

65. Bertina R.M., Koeleman В., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. //Nature. -1994. -369. -pp.64-67.

66. Bick R.L., Kaplan I. Syndromes of thrombosis and hypercoagulability: congenital and acquired thrombophilias. //Clin Appl Thrombosis/Haemostasis. -1998.-v.4.-N.l.-pp.25-50.

67. Bick R.L. Platelet function defects. //Biomedical Progress. -1999. -v. 12. -N.3. -pp.41-47.

68. Bjorgell O., Nilsson P.E., Nilsson J.A. et al., Location and extent of deep vein thrombosis in patient with and without FV:R 506Q mutation. //Thromb Haemost. -2000. -v.83. -pp.648-651.

69. Black I.W., Chesterman C.N., Hopkins A.P. Hematological correlates of left atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism in non valvular atrial fibrillation. //JACC. -1993. -v.21. -pp.451-457.

70. Blankl H.S., Radaszkiewicz., Klappacher G.W. et al. Increase and redistribution of cardiac mast cells in auricular thrombosis. //Am Heart Association. -1994. -17. -pp.275-283.

71. Bogousslavsky J., Van Melle G., Regli F. et al. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. //Neurology. -1990 . -v.40. -pp.1046-1050.

72. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship arteriosclerotic outcomes. //Kidney International. -1997. -v.52. -pp.10-20.

73. Bostom A.G., Rosenberg I.H., Sibershatz H. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: The Framingham Study. //Ann Intern Med. -1999. -v.131. -pp.352-355.

74. Bots M.L., Launer L.J., Lindemans J. et al. Homocysteine, atherosclerosis and prevalent cardiovascular disease in elderly: The Rotterdam Study. //J Int Med. -1997. -v.242. -pp.339-347.

75. Bowden R.G., Wyatt F.B., Wilson R. Homocysteine and vascular access in end-stage renal disease patients: a prospective study. //J Nephrol. -2002. -v. 14. -N.6. -pp. 666-670.

76. Bozie M., Stegnar M., Ferno I. Et al. Mild hyperhomocysteinemia and fibrinolytic factors in patients with history of venous thromboembolism. //Thrombosis Research. -2000. -v. 100. -pp.271-278.

77. Brandjes D.P.M., Buller H.R., Heijboer H. et al. Randomized trial of effect of compression stockings with symptomatic proximal vein thrombosis. // Lancet. -1997. -v.349. -pp.759-762.

78. Brandt J.T., Barua L.K., Triplet D.A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the second international workshop for identification of lupus anticoagulants. //Thromb Haemost. -1995. -v.74. -pp.1597-1603.

79. Brattstrom L., Wilcken D., Ohrvik J. et al. Common methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of meta analysis. //Circulation. -1998. -v.98. -pp.25202526.

80. Bray P.F. Integrin polymorphism as risk factor for thrombosis. //Thromb Haemost. -1999. -v.82. -pp.337-344.

81. Brown K., Luddington R., Baglin T. Effect of MTHFR C677T variant on risk of venous thromboembolism: Interaction with factor V Leiden and prothrombin (F2G20210A) mutations. //Br J Haematol. -1998a. -v.103. -pp.4244.

82. Brown K.K., Henson P.M., Maclouf J. et al. Neutrophil-platelet adhesion: relative roles of platelet P-selectin and neutrophil beta 2 (CD 18) integrins. //Am J Respir Cell Mol Biol. -19986. -v. 18. N.l. -pp. 100-10.

83. Cantley P., McKinstry В., Macaulay D. et al. Atrial fibrillation in general practice: how useful is echocardiography in selection of suitable patients for anticoagulant? // Br J Gen Pract. -1999. -v.49. -pp.219-220.

84. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis. //Thromb Haemost. -1999. -v.81. -pp.65-76.

85. Cattaneo M., Lombardi R., Lecchi A. Low plasma levels of vitamin B(6) are independently associated with heightened risk of deep-vein thrombosis. //Circulation. -2001. -v.104. -N.20. -pp.2442-2446.

86. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. //Lipids. -2001. -v.36(Suppl). -S. 13-26.

87. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia: an important risk factor for cardiovascular disease? Potentially, yes. //J Thromb Haemost. -2003. -1. -pp.1878-1879.

88. Chambers J.C., McGregor A., Jean-Marie J. et al. Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia. An effect reversible with vitamin С therapy. //Circulation. -1999. -v.99. -pp.l 156-1160.

89. Chan W.P., Lee C.K., Kwong Y.L. et al. Novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese. //Blood. -1998. -v.91. -pp.135-1139.

90. Chaturvedi S., Dzieczkowski J.S. Protein S deficiency, activated protein С resistance and sticky platelet syndrome in a young women with bilateral strokes.//Cerebrovasc Dis. -1999. -v.9. -N.2. -pp.127-130.

91. Chittor S.P., Elsenhety A.E., Roberts G.F. et al. Sticky platelet syndrome: a case report and review of the literature. //Clin Appl Thrombosis/Haemostasis. -1998. -v.4. -N.4. -pp.280-284.

92. Clarke R., Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplementation. //Sem Thromb Haemost. -2000. -v.26. N.3. -pp.341-348.

93. Cobos E., Phy M., Keung Y.K. Thrombotic risk of muscular dystrophy: protein С deficiency, factor V Leiden, and myotonic dystrophy. //Clin Appl Thrombosis Haemostasis. -1999. -v.5. -N.3. -pp. 185-186.

94. Coppola A., Davi G., De Stefano V. et al. Homocysteine, coagulation, platelet function and thrombosis. //Sem Thromb Haemost. -2000. -v.26. —N.3. — pp.243-254.

95. Corral J., Gonzalez-Conejo R., Rivera J. et al. Role of the 807 C/T polymorphism of the a2 gene in platelet GP la collagen receptor expression and function: effect in thromboembolic disease. //Thromb Haemost. -1999. -v.81. -pp.951-956.

96. Corral J., Lozano M.L., Gonzales-Conejro R. et al. A common polymorphism flanking the ATG initiator codon of GP Iba does not affect expression and is not major risk factor for arterial thrombosis. //Thromb Haemost. 2000. -v.83. -pp.23-28.

97. Cravo M.L., Gloria L.M., Selhub J. et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin B.2 and vitamin Вб status. //Am J Clin Nutr. -1996. -v.63. -pp.220-224.

98. Davidson M.H., Maki K.S., Marx P. et al. Effects of continuous estrogen and estrogen-progestin replacement regimens on cardiovascular risk markers in post-menopausal women. // Arch Intern Med. -2000. -v. 160. pp. 3315-3325.

99. Den Heijer M.T., Rosendaal F.R., Blom H.J. et al. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: A metha-analysis. //Thromb Haemost. -1998. -v.80. -pp.874-877.

100. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implication. //Semin Thromb Haemost. -1998. -v.24. -pp.367379.

101. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients.//Blood. -1998. -v.91. -pp.3562-3565.

102. De Stefano V., Martinelli I., Mannuccio P. et al. The risk of recurrent deep vien thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation. //N Engl J Med. -1999. -v.341. -pp.801-806.

103. De Stefano V., Casorelli I., Rossi E. et al. Interaction between hyperhomocysteinemia and inherited thrombophilic factors in venous thromboembolism. //Sem Thromb Haemost. -2000. -v.26. -N.3. -pp.305-311.

104. De Visser M.C.H., Guasch J.F., Kamphuisen P.W. et al. The HR2 haplotyp of factor V : effects on factor V levels, normalized activated protein С sensitivity ratios and risk of venous thrombosis. //Thromb Haemost. -2000. -v.83. -pp.577582.

105. De Visser M.C., Poort S.R., Vos H.L. Factor X levels, polymorphisms in the promoter region of factor X, and risk of venous thrombosis. //Thromb Haemost. -2001. -v.85. -pp.101-1017

106. Durante-Mangoni E., Davies G.J., Ahmed N. et al. Coronary thrombosis and the platelet glycoprotein Ilia gene PLA" polymorphism. //Thromb Haemost. -1998. -v.80. -N.2. -pp.218-219.

107. Eichinger S., Stumpflen A., Hirshl M. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor of recurrent venous thromboembolism. //Thromb Haemost. -1998. -v.80. -pp566-569.

108. Eichinger S., Kyrle P.A. The risk of recurrent venous thromboembolism in carriers of the factor V Leiden mutation -an update. //J Thromb Haemost. -2001. -Suppl. -Abstract: P1484.

109. Eikelboom J.W., Lonn E., Genest J. et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiological evidence. //Ann IntrenMed. -1999. -v. 131. -pp.363-375.

110. Elbaz A., Poirier O., Canaple S. et al On behalf of the GENIC investigators. The association between the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene and brain infarction. //Blood. -2000. -v.95. -pp.586-591.

111. Engman M. Homocysteinemia: new information about an old risk faktor for vascular disease. //J Insur Med. -1998. -v.30. -N.4. -pp.231-236

112. Epstein F.N. Homocysteine and atherothrombosis. //N Engl J Med. -1998. -v.338. -pp. 1042-1050.

113. Evrovsky J., Callaghan M., Cole D/Е/ Determination of homocysteine with pulsed integrated amperometry.//Clin Chemistry. -1995. -v.41. -N.5. -pp.757-758.

114. Faber C.G., Lodder J., Kessels F. et al. Thrombin generation in platelet-rich plasma as a tool for the detection of hypercoagulability in young stroke patients. //Pathophysiol Haemost Thrombosis. -2003. -v.33. -pp. 52-58.

115. Fallest-Strobl P.C., Koch D.D., Stein J.H. et al. Homocysteine: a new risk factor for atherosclerosis. //Am Fam Physician. -1997. -v.56. -N.6. -pp. 16071616.

116. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D., et al. High prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis.// Arterioscler. Thromb. 1994. - V. 14. - p. 1080-1083.

117. Fatkin D., Kelly R.P., Feneley M.P. Relation between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous endocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo. //JACC. -1994. -v.23. -pp.961-969.

118. Feldman H.I., Held P.J., Hutchinson J.T. et al. Hemodialysis vascular access morbidity in the United States. //Kidney Int. -1993. -v.43. -pp. 1091-1096.

119. Finkelstein J.D. Regulation of homocysteine metabolism. //In: Carmel R., Jacobsen D.W.(eds) Homocysteine in health and disease. -NY: Cambridge University Press. -2001. -pp.92-99.

120. Fodinger M., Horl W., Sunder-Plassmann G. Molecular biology of 5.10-methylenetetrahydrofolate reductase. //J Neurology. -1999. -v. 13. -pp.1-17.

121. Folsom A.R., Rasamond., Shahar E. et al. For the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Prospective study of markers of haemostatic function with risk of ischemic stroke. //Circulation. -1999. -v.100. -pp.736-742.

122. Franco R.F., Morelli V., Lourenco D. et al. A second mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of venous thrombotic disease. ? //Br J Haematol. -1999. -v. 105. -pp.556-559.

123. Frank M.B., Reiner A.P., Schwartz S.M. et al. The Kozak sequence polymorphism of platelet glycoprotein Iba and risk of nonfatal stroke in young women. //Blood. -2001. -v.97. -pp.875-879

124. Franks A.L., Atrash H.K., Lawson H.W. et al. Obstetrical pulmonary embolism mortality, United States, 1970-85. //Am J Publ Health. -1990. -v.80. -N.6. -pp.720-722.

125. Friedman H.S. Serum homocysteine and stroke in atrial fibrillation. /Ann Intern Med. -2001. -v. 134. -N.3. -pp.253-254.

126. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: An inherited risk factor for vascular disease: A common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. //Nat Genet. -1995. -v.10. -pp.111-113.

127. Fukasava M., Matsushita K., Kamiyama M. et al. The methylentetrahydofolat reductase C677T point mutation is a risk factor for vascular access thrombosis in hemodialysis patients. //Am J Kidney Dis. -2003. -v.41. -N.3. -pp.637-642.

128. Furberg C.D., Psaty B.M., Manolio T.A. et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). //Am J Cardiol. -1994. -v.74. -pp.236-241.

129. Gallagher P., Meleady R., Shields D. et al. Homocysteine and risk of coronary heart disease: Evidence for a common gene mutation. //Circulation. -1996.-v.94. -pp.2154-2158.

130. Garsia-Gala J.M., Alvarez V., Pinto C.R. et al. Factor V Leiden (R506Q) and risk of venous thromboembolism: a case control study based on the Spanish population. //Clin Genet. -1997. -v.52. -pp.206-210.

131. Gaustandes M., Rudiger N., Rasmussen K. et al. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants. //Thromb Haemost. -2000. -v.83. -pp.554-558.

132. Gemmati D., Serino M., Trivellato Ch. Et al. C677T substitution in the methylenetetrahydrofolate reductase gene as a risk factor for venous thrombosis and arterial disease in selected patients. //Haematologica. -1999a. -v.84. -pp.824828.

133. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W. et al. Prothrombin and factor V mutations in women with history of thrombosis during pregnancy and the puerperal. //N Engl J Med. -2000. v.342. -pp.374-380.

134. Girling J., De Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. //Curr Opin Obstet Gynecol. -1998. -v.10. -pp.135-144.

135. Goyette P., Christiansen В., Rosenblatt D.S. et al. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, and description of 5 novel mutation in MTHFR. //Am J Hum Gen. -1996.-v.59. -pp.1268-1275.

136. Gracy D., Wenger N.K., Herrington D. et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease. //Ann Intern Med. -2000. -v.132. -pp.689-696.

137. Gulati S., Baker P., Yuman L.N. et al. Defects in human methionine synthase in GP1 patients. //Hum Mol Genet. -1996. -5. -pp. 1859-1865:

138. Guttormsen A.B., Ueland P.M., Nesthus I. Et al. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia (>40 |imol/l).st. -1996. -v.98. -pp.2174-2183.

139. Hainaut P., Jaumotte C., Verhelst D. et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and idiopathic cases. //Thromb Res. -2002. -v.106. -N.2. -pp.121-125.

140. Haltmayer M., Mueller Т., Lange W. et al. Relation between homocysteine and non-fatal stroke in peripheral arterial disease. //Eur J Neurol. -2002. -v.9. -N.6. -pp.609-614.

141. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease. // Lancet. -1999.-354.-pp.405-413.

142. Hankey G.J., Eikelboom J.W., Lofthouse E. et al. Inherited thrombophilia in ischemic stroke and its pathogenic subtypes. //Stroke. -2001. -v.32. -pp. 17931799.

143. Hansson P.O., Eriksson H., Welin L. et al. Smoking and abdominal obesity: risk factors for venous thromboembolism among middle aged men: "the study of men born in 1913'. //Arch Intern Med. -1999. -v.159. -pp.l886-1890.

144. Hansson P.O., Sorbo J., Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vien thrombosis. Incidence and risk factors. //Arch Intern Med. -2000. -v.160. -pp.769-774.

145. Harmon D.L., Woodside J.V., Yarnell J.W.G. et al. The common "thermolabile" variant of methylenetetrahydrofolate reducrase is a major determinant of mild hyperhomocysteinemis. //OJM. -1996. -v.89. -pp.571-577.

146. Heit J.A., Melton L.J.III, Lohse C.M. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients versus community residents. //Mayo Clin Proc. -2001. -v.76. -pp.1102-1110.

147. Heit J.A., О'Fallon W.M., Petterson T.M. et al. Relative impact risk factors for deep vien thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study.//Arch Intern Med. -2002. -v. 162. -pp. 1245-1248.

148. Hemker H.C., Weilders S., Kessels H. et al. Continuous registration of thrombin generation in plasma, its use for the determination of thrombin potential. // Thromb Haemost -1993. -v.70. -pp.617-624.

149. Heppell R.M., Berkin K.E., McLenachan J.M. Haemostatic and hemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation. //Heart. -1997. -v.77. -pp.407-41.

150. Hirsch J., Kearon C., Griensberg J. Duration of anticoagulant therapy after first episode of venous thrombosis in patient with inherited thrombophilia. //Arch Intern Med. 1997. -v.157. -pp.2174-2177.

151. Hofman M.A., Koll В., Zumbach M.S. et al. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. //Diabetes Care. -1997. -v.20. -pp.1880-1886.

152. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D. et al. Treatment of proximal vein thrombosis with subcutaneous low-molecular-weight heparin vs intravenous heparin. An economic perspective. //Arch Intern Med. -1997. -v. 157. -pp.289294.

153. Hultberg В., Andersson A., Sterner G. Plasma homocysteine in renal failure. //Clin Nephrol. -1993. -v.40. -pp.230-235.

154. Husain S., Andrews N.P., Mulcahy D. et al. Aspirin improves endothelial dysfunction in atherosclerosis. //Circulation. -1998. v.97. -pp.716-720.

155. Huub P.J., Willems M.D., Den Hejer M. et al. Homocysteine and venous thrombosis: outline of a vitamin intervention trial. //Sem Thromb Haemost. -2000. -v.26. N.3. -pp.297-304.

156. Hyers T.M., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. //Chest. -2001. -v.19. -176S-193S.

157. Kamphuisen P.W., Eikenboem J.C., Vos H.L. et al Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thromboembolism are not caused by acute phase reactions. //Thromb Haemost. -1999. -v.81. -N.5. -pp.680-683.

158. Kawasaki Т., Kaida Т., Arnout J. et al. A new animal model of thrombophilia confirms that high plasma factor VIII levels are thrombogenic. //Thromb Haemost. -1999. -v.81. -N.2. -pp.306-31.

159. Kearon C., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. //N Engl J Med. -1999. -v.340. -pp.901-907.

160. Keijzer M.B., den Heijer M., Blom H.J. Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) and inherited thrombophilic factors in recurrent venous thrombosis. //Thromb Haemost. -2002. -v.88. -N.5. -pp.723-728.

161. Kekomaki S., Hamalainen L., Kauppinen Makelin R. et al Genetic polymorphism of platelet glycoprotein Ilia in patients with acute myocardial infarction and acute ishaemic stroke. //J Cardiovasc Risk. -1999. -v.6. -pp.13-17

162. Kelly P.J., Furie K.L., Kistler J.P. at al. Stroke in yoing patients with hyperhomocysteinemia due to cystathionine beta-synthase deficiency. //Neurology. -2003. -v.60. -N.2. -pp.275-279.

163. Kenet G., Sadetzki S., Murad H. et al. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ishemic stroke in children. //Stroke. -2000. -v.31. -pp. 1283-1288.

164. Kevorkian J.P., Halimi С., Segrestaa J.M. et al. Monitoring of patients with deep thrombosis during and after anticoagulation with D-dimer. Letter. //Lancet.1998.-351.-pp.571-572.

165. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR 677C->T polymorphysm and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. //JAMA. -2002. -v.288. -pp.20232031.

166. Kluij'tmans L.A.J., Den Heij er M., Reitsma P.H. et al. Thermolabile methylenetatrahydrofolate reductase and factor V Leiden in the risk of deep-vein thrombosis. //Thtromb Haemost. -1998. -v.79. -pp.254-258.

167. Konecki N., Malinow R., Tunik P.A. et al. Correlation between plasma homocysteine and aortic atherosclerosis. //Am Heart J. -1997. -v. 133. pp.534-540.

168. Kopecky S.L., Gersh B.J., McGoon The natural history of the lone atrial fibrillation: a population-based study over three decades. //N Engl J Med. -1987. -v.317. -pp.669-674.

169. Koster Т., Rosendaal F.R., Briet E. et al. Protein С deficiency in a controlled series of unselected outpatient: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis. (Leiden Thrombophilia study).// Blood . -1995. -v.85. -pp.2756-2761.

170. Kraaijenhagen R.A., Anker P.S., Koopman M.M.W. et al. High plasma concentration of Factor VIII is a major risk factor for venous thromboembolism. //Thromb Haemost. -2000. -v.83. -pp.5-9.

171. Kraus J.P., Miroslav J., Viktor K. et al. Cystathione P-synthase mutations in homocystinuria. //Hum Mutat. -1999. -v. 13. -pp.362-375.

172. Kupferminc M.J., Eldor A., Stienman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women of complications of pregnancy. //N Engl J Med.1999.-v.340.-pp.9-13.

173. Kyrle P.A., Minar E., Hirschl M. et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism.//N Ingl J Med. -2000. -v.343. -pp.457-462.

174. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in vinous and arterial thrombosis. //Blood. -2000. -v.95. -pp. 1517-1532.

175. Langman L.J., Wong B.Y.L., Boggis C. et al. The prevalence and linkage disequilibrium of three methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms varies in different ethnic groups. //J Vase Res. -1999. -v.35. -Abstract S.4.

176. Langman L.J., Ray J.C., Evrovski J. et al. Hyperhomocysteinemia and the increased risk of venous thromboembolism: more evidence from a case-control study. //Arch Intern Med. -2000. -v. 160. -pp.961-964.

177. Leroyer C., Mercier В., Oger E. et al. Prevalence of 20210A allele of prothrombin gene in venous thromboembolism patients. //Thromb Haemos. -1998. -v.80. -pp.49-51.

178. Levine M., Rickles F.R. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients. //Haemostasis. -1998.-v.28. -Suppl.3. -S.66-70.

179. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. For the College of French Cardiologist. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. //Circulation. -1999. -v.99. -pp.3028-3035.

180. Lindqvist P.G., Svensson P., Marsal K. et al. Activated protein С resistance (FV: Q506) and pregnancy. //Thromb Haemost. -1999. -v.81. -pp532-537.

181. Lip G.Y.H., Rumley A., Dunn F.G. Plasma fibrinogen and fibrin D-dimer levels in paroxysmal AF: evidence for intermediate levels of intravascular thrombogenesis. //Am Heart J. -1996. -v. 131. -pp.724-730.

182. Loewenstein A., Winder A., Goldstein M. et al. Bilateral retinal vein occlusion associated with 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase mutation. //Am J Ophthalmol. -1997. -v. 124. -pp.840-841.

183. Lonn E., Genest J.Jr., Hankey G. et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiology evidence. //Ann Intern Med. -1999. -v.l 13. -N.5 pp.363-375.

184. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. // J.Clin Invest. -1996. -v.98. -pp.24-29.

185. Lowe G.D.O. Antithrombotic treatment and atrial fibrillation. //BMJ. -1992. -v.305.-pp. 1445-1446.

186. Lowe G., Woodward M., Vessey M. et al. Thrombotic variables and risk of idiopathic venous thromboembolism in women aged 45-64 years. Relationships to hormone replacement therapy. //Thromb Haemost. -2000. -v.83. -pp.530-535.

187. Luddington R., Jackson A., Pannerselvan S. et al. The factor V R2 allele: risl of venous thtomboembolism, factor V levels and resistance to activated protein C. //Thromb Haemost. -2000. -v.83. -pp.204-208.

188. Ma J., Stampfer M.J., Hennekens C.H. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infraction in U.S. physicians. //Circulation. -1996. -v.94. -pp.24102416.

189. Majors A., Ehrhart L.A., Pezacka E.H. Homocystein as a risk factor for vascular disease. Enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells. //Arterioscler Thromb Vase Biol. -1997. -v. 17. -pp.2074-2081.

190. Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. //Clin Lab Haem. -2000. -v.22. -pp. 133-143.

191. Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocysteine, diet, and cardiovascular diseases: a statement for health care professionals from Nutrition Committee, American Heart Association. //Circulation. -1999. -v.99. -pp.178182.

192. Mallamaci F., Zoccali C., Tripepi G. et al. Hyperhomocysteinemia, anticardiolipin antibody status and risk for vascular access thrombosis in hemodialysis patients. //Kidney Int. -2002. -v.61. -pp.609-614.

193. Mandel H., Brenner В., Berant M. et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden effect on trombosis. // N Engl J Med. -1996. -v.334. -pp.763-768.

194. Mansvelt E.P., Lafflan M., McVey J.H. et al. Analysis of the F8 gene in individuals with high plasma factor VIII:С levels and associated venous thrombosis// Thromb Haemost. -1998. -v.80. -N.4. -pp.561-565.

195. Margaglione M., Brancaccio V., Giuliani N. et al. Increased risk for venous thrombosis in carriers of the prothrombin G—>A gene variant. //Ann Intern Med. -1998a.-v. 129.-pp.89-93.

196. Margaglione M., D'Andrea G., Giuliani N. et al. Inherited prothrombotic conditions and premature ischemic stroke: sex difference in the association with factor V Leiden. //Arterioscler Thromb Vase Biol. -1999. -v.19. -pp. 1751-1756.

197. Markus H.S., Nadira A., Swaminathan R. et al. A common polymorphism in the methylentetrahydrofolate reductase gene, homocysteine and ishemic cerebrovascular disease. //Stroke. -1997. -v.28. -pp. 1739-1743.

198. Martinelli I., Cattaneo M., Panzeri D. et al. Risk factors for primary deep vein thrombosis of the upper extremities. //Ann Intern Med. -1997. -v. 126. -pp.707-71.

199. Martinelli I., Mannucci P.M., De Stefano V. et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. //Blood. -1998. -v.92. -pp.2353-2358.

200. Martinelli I., Taioli E., Cetin I. Et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. //N Engl J Med. -2000. -v.343. -pp. 10151018.

201. Martinelli I. Pros and cos of thrombophilia testing: pros. //J Thromb Haemost. -2003. -N.l. -pp.410-41

202. McColl M.R., Ellison A., Reid F. et al. Prothrombin 20210 G->A, MTHFR C677T mutations in women with venous thromboembolism associated with pregnancy. //Br J Obstet Gynaecol. -2000. -v. 107. -pp.565-569.

203. Mcintosh J.H., Owens D., Lee C.A. A modified thrombin generation test for the measurement of factor VIII concentrates. //J Thromb Yaemost. -2003. -N.l. -pp.1005-1011.

204. Medina M., Urdiales J., Amores-Sanchez M. Roles of homocysteine in cell metabolism. Old new functions. //Eur J Biochem. -2001. -v.268. -pp.3871-3882.

205. Meijers J.C.M., Tekelenburg L.H., Boma B.N. et al. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. // N Engl J Med. -2000.-v.342. pp. 696-701

206. Meinardi J.R., Middledorp S., De Kam P.J. et al. Increased risk fo fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. //Ann Intern Med. -1999. -v.130. -pp.736-739.

207. Meinardi J.R., Middledorp S., De Kam P.J. et al. Risk of venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis. //Blood Coagul Fibrinolysis. -2001. -v.12. —N.8. -pp.713-720.

208. Meyer G., Emmerich J., Helley D. et al. Factors V Leiden and II 2021 OA allele in the patients with symptomatic pulmonary embolism and deep vein thrombosis. // Am J Med. -2001. -v.l 10. -pp. 12-15.

209. Middledorp S., Henkens C.M., Koopman M.M. et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. //Ann Intern Med. -1998. -v. 128. -pp. 15-20.

210. Miner S.E.S., Evrovski J., Cole D.E.C. Clinical chemistry and molecular biology of homocysteine metabolism: an update. //Clin Biochem. -1997. -v.30. -pp. 189-201.

211. Mitusch R., Siemens H.J., Garbe M. et al. Detection of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial fibrillation and the effect of anticoagulant therapy. //Thromb Haemost. -1996. -v.75. -pp219-223.

212. Mohr D.N., Silverstein M.D., Heit J.A. et al. The venous stasis syndrome after deep venous thromboembolism or pulmonary embolism: a population based study. //Mayo Clin Proc. -2000. -v.75. -pp.1249-1256.

213. Morita H., Taguchi J.-I., Kurihara H. et al. Genetic polymorphysm of 5,10 -methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease. //Circulation. -1997. -v.95. -pp.2032-2036.

214. Morita H., Kurihara H., Sugiyama T. et al. Polymorphysm of the methyonin synthase gene-association with homocysteine metabolism and late-onset vascular diseases in the Japanese population. //Arterioscler Thromb Vase Biol. -1999. -v.19. -pp.298-302.

215. Morris M.S., Jacques P.F., Rosenberg I.H. Serum total homocysteine concentration is related to self-reported heart attack or stroke history among men and women in the NHANES III. //J Nutr. -2000. -v.130. -N.12. -3073-3077.

216. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M. et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as a adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. //Circulation. -1998. -v.20. -pp.138-141.

217. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby F. Disorders of transsulfuration. //In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S. (eds). The metabolic and molecular bases of inherited disease. -1995. -New York: McGrow-Hill. -pp.1279-1327.

218. Murgatroyd F.D., Gibson S.M., Baiyan X. et al. Double-blind placebo-controlled trial of digoxin in symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. //Circulation. -1999. -v.99. -pp2765-2770.

219. Nedrebo B.G., Ericsson U.B., Nygard O. et al. Plasma total homocysteine levels in hyperthyroid and hypothyroid patients. //Metabolism. -1998. -v.47. -pp.89-93.

220. Nelen W.L.D.M., Steegers E.A.P., Eskes T.K.A.B. et al. Genetic risk factor for unexplained reccurent earle pregnancy loss. //Lancet. -1997. -v.350. -pp.861864.

221. Nievenhuizen W. Soluble fibrin as a molecular marker for a prethrombotic state: a mini review. //Blood Coagul Fibrinol. -1993. -v.4. -pp.93-96.

222. Notelovitz M. The clinical practice impact of the Women's Health Initiative: political vs biologic correctness. // Maturitas. 2003. - v.44. - pp.3-9.

223. Nygard O., Refsum H., Ueland P.M. et al. Coffee consumption and plasma total homocysteine: The Hordaland Homocysteinemia Study. //Am J Clin Nutr. -1997a.-v.65.-pp.l36-143.

224. Nygard O., Nordrehang J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. //N Engl J Med. -19976. -v.337. -pp.230-236.

225. Ocal I.T., Sabeglu A., Press P.D. Risk of venous thrombosis in carriers of a common mutation in the homocysteine regulatory enzyme methylenetetrahydrofolate reductase. //Mol Diagn. -1997. -v.2. -pp.61-68.

226. Ostranderld J.R., Brandt R.L., Kjelsberg M.O. et al. Electrocardiographic findings among the adult population of a total natural community, Tecumseh, Michigan. //Circulation. -1965. -v.31. -pp.888-898.

227. Pabinger I.P., Kyrle P.A., Heistinger M. et al. The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein С and protein S deficiency: a prospective cocort study. //Thromb Haemostat. -1994. -v.71. -pp.441-445.

228. Parkinson J.E., Koyama Т., Bang N.U. et al, Thrombomodulin: an anticoagulant cell surface proteoglycan with physiologically relevant glycosaminoglycan moiety. //Adv Exp Med Biol. -1992. -v.313. -pp.177-188.

229. Perry I.J., Refsum H., Morris R.W. et al. Prospective study of the serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. //Lancet. -1995. -v.346. -pp.1395-1398.

230. Peverill R.E., Harper R.W., Gelman J. et al. Determinants of increased in the left atrium of patients with mitral stenosis. //Circulation. -1996. -v.94. -pp. 331339.

231. Pignatelli P., Pulcinelli F.M., Celestini A. et al. Low vit E concentration in habits ASA-treated platelet activation induced by collagen. //Thromb Haemos. -1999. -Suppl. -Abstract: 1164.

232. Poli D., Capanni M., Chiarugi L. Factor V Leiden and prothrombin gene variant G20210A in atrial fibrillation patients complicated by ishaemic cerebrovascular events. // Thromb Haemost. -2001. -Suppl. -Abstract: P657

233. Poli D., Antonucci E., Cecchi E. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for TIA and stroke in patients with AF. //J Thromb Haemost. -2003. -N.l. -Suppl 1 -Abstact number: P0431.

234. Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.L. et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. //N Engl J Med. -1992. -v.327. -pp.1128-1133.

235. Prandoni P., Lensing A.W., Gogo A. et al The long-term course of acute deep venous thrombosis. //Ann Intern Med. -1996. -v.125. -pp.1-7.

236. Press R.D., Bauer K.A., Kujovich J.L. et al. Testing for the diagnosis and management of tromboembolic disorders. // Arch Pathol Lab Med. -2002. -v. 126. -pp.1304-1318.

237. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective. //Ann Intern Med. -1997. v. 127. -pp.895-903.

238. Rabkin S.W., Sackett D.L. Arterial thromboembolism. Epidemiology. //In: Colman R.W., Hirsh J., Marder Y.J., Salzman E.W. (eds): Haemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. -Phyladelphia: J.B.Lippencott. -1987. -pp.1273-1289.

239. Ray J.G., Langman L.J., Vermuelen M. et al. Genetic University of Totonto Thrombophilia Study in Women (GUTTSI): genetic and over risk factors of venous thromboembolism in women. //Curr Control Trials Cardiovasc Med. -2001. -v.2. -N.3. -pp.141-149.

240. Refsum H., Wesenberg F., Ueland P.M. Plasma homocysteine in children with acute lymphoblastic leukemia. Changes during a chemotherapeutic regimen including methotrexate. //Cancer Res. —1991. —v.51. -pp.828-835.

241. Reiner A.P., Kumar P.N., Schwartz S.M. et al. Genetic variants of platelet glycoprotein receptors and risk stroke in yoing women. //Stroke. -2000. -v.31. -pp.1628-1633.

242. Reitsma P.H. Protein С deficiency: from gene defects to disease. //Thromb Haemost. -1997. -v.76. N.l. -pp.344-350.

243. Reuner K.H., Ruf A., Kaps M. et al. The mutation C677T in the methylentetrahydrofolate reductase gene and stroke. //Thromb Haemost. -1998. -v.79. -pp.450-451.

244. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpaitner K. et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infraction, stroke and venous tromboembosis in apparently healthy men. // N Engl J Med. -1995. -v.332. -pp.912-917.

245. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C. et al. PlAl/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infraction, stroke and venous thrombosis. //Lancet. -1997. -v.349. -pp.385-388

246. Ridker P.M., Miletich J.P., Hennekens C.H. et al. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. //JAMA. -1997. -v.277. -pp. 1305-1307.

247. Ridker P.M., Hennekens C.H., Selhub J. et al. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden and risk of future venous thromboembolism. //Circulation. -1997. -v.95. -pp.1777-1782.

248. Ridker P.M., Miletich J.P., Buring J.E. et al. Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. //Ann Intern Med. -1998. -v.128. -pp. 1000-1003.

249. Ridker P.M., Hennekens C.H., Miletich J.P. G20210A mutation in prorhrombine gene and risk of myocardial infraction, stroke and venous thrombosis in a large cohort of US men. //Circulation. -1999. -v.99. -pp.9991004.

250. Ridker P.M. Inherited risk factors for venous thromboembolism: implications for clinical practice. //Clin Cornestone. -2002. -v.4. -N.6. -pp. 18-30.

251. Rintelen C., Mannhalter C., Ireland H. et al. Oral contraceptives enchance the risk of clinical manifestation of venous tromboembolism at young age in females homozygous for factor V Leiden. //Br J Haematol. -1996. -v.93. -pp.487490.

252. Roldan V., Martin F., Marco P. et al. Fibrinolysis in atrial fibrillation. //Am Heart J. -1998. -v.136. -pp.956-960.

253. Rosendaal F.R., Koster Т., Vanderbroucke J.P. et al. High risk thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden. //Blood . -1995. -v.85. -pp. 1504-1508.

254. Rosendaal F.R., Doggen C.J.M., Zivelin A. et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. //Thromb Haemost. -1998. -v.79. -pp.706708.

255. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease. //Lancet. -1999. -v.353.-pp.1167-173.

256. Rosenfeld B.A., Carville D.G.M., Dimitrijevic N. The determination of soluble fibrin polymers in surgical patients. //Thromb Haemost. -1995. -v.73. -pp.227.

257. Rosing J., Middeldorp S., Curves J. et al. Low-dose oral contraceptives and acquired resistance to activated protein C: a randomized cross-over study. //Lancet. -1999. -v.354. -pp.2036-2040.

258. Roubenoff R., Dellaripa P., Nadeau M.R. et al. Abnormal homocysteine metabolism in rheumatoid arthritis. //Arthritis and Rheumatism. -1997. v.40. -pp.718-722.

259. Rozen R. Genetic modulation of homocysteinemia. //Sem Thromb Haemost. -2000. -v.26. -N.3. -pp.255-261.

260. Ruiz-Argiielles G.J. The activated protein С resistance phenotype of the antiphospholipid syndrome may follow a relapsing course. //Clin Appl Thrombosis/Hemostasis. -1998. -v.4. -N.4. -pp.277-279.

261. Salomon O, Steinberg D.M., Zivelin A. et al. Single and combined prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism.

262. Prevalence and risk assessment. //Arterioloscler Thromb Vase Biol. -1999. -v.19. -pp.511-518.

263. Sandercock P., Bramford J., Dennis M. et al. Atrial fibrillation and stroke: prevalence in different types of stroke and influence on early and long term prognosis. (Oxfordshire community stroke project). //BMJ. -1992. -v.305. -pp.1460-1465.

264. Sanson B.J., Simioni P., Tormene D. et al. The incidence of venous thromboembolism in asymptomatic carriers of deficiency of antithrombin, protein C, protein S: a prospective cohort study. //Blood. -1999. -v.94. -pp.3702-3706.

265. Sasaki Т., Watenabe M., Nagai Y. et al. Association of plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar infraction. //Stroke. -2002. -v.33. -N.6. -pp. 1493-1499.

266. Schulman S. Duration of oral anticoagulant treatment following deep vien thrombosis the longer, the better? //J Thromb Haemost. -2001. -Suppl. -Abstract: P2233.

267. Scuteri A., Ferrucci L. Blood pressure, arterial function, structure, and aging: the role of hormonal replacement therapy in postmenopausal women. // J Clin Hypertens. 2003. -5(3). -pp. 219-225.

268. Seligsohn U., Zivelin A. Thrombophilia as a multigenic disorder. //Thromb Haemost. -1997. -v.78. -pp.291-297.

269. Seligsohn U., Lubetski A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. //N Engl J Med. -2001. -v.344. -N.16. -pp. 1222-1231.

270. Shemin D., Lapane K.L., Bausserman L. et al. Plasma total homocysteine and hemodialysis access thrombosis: a prospective study. //J Am Soc Nephrol. -1999. -v.10. -pp.1095-1099.

271. Sibani S., Christensen В., O'Ferrell E. et al. Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria. //Human Mutation. -2000. -v. 15. -pp.280-287.

272. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population based study. //Arch Intern Med. -1998. -v. 158. -pp.585-593.

273. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patents with an Arg506Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden). //N Engl J Med. -1997. -v.336. -pp.399-403.

274. Simioni P., Sanson B.J., Prandoni P. et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. //Thromb Haemost. -1999.-v.81.-pp.198-202.

275. Sipes S.L., Weiner C.P. Venous thromboembolic disease and pregnancy. //Semin Perinatol.-1990. -v.14. -pp.103-118.

276. Sohara H., Amitani S., Kurose M. AF activates platelets and coagulation in a time-dependent manner: a study in patients with paroxysmal AF. //J Am Coll Cardiol. -1997. -v.29. -pp.106-112.

277. Sonaglia F., Agnelli G., Beltrametti C. et al. Prophylaxis with enoxaparin does not reduce plasma levels of soluble fibrin polymers (TpP™) after elective neurosurgery. //J Tyromb Haemost. -2001. -Suppl. -Abstract: P2262.

278. Sonoda A., Murata M., Ito D. et al. Association between platelet glycoprotein Iba genotype and ishemic cardiovasculer disease. //Stroke. -2000. -v.31. -pp.493-497.

279. Stein J.H., McBride P.E. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease: pathophysiology, screening, and treatment. //Arch Intern Med. -1998. -v.158. -N.12. -pp. 1301-1306.

280. Stevenson J.C., Whitehead M.I. Hormone replacement therapy findings of Women's Health Initiative trial need not alarm users. // BMJ. 2002. - v.325. — pp.113-14.

281. Sudlow M., Thomson R., Thwaites B. et al. Prevalence of atrial fibrillation and eligibility for anticoagulants in the community. //Lancet. -1998. —352. — pp.1167-171.

282. Tait R.C., Walker I.D., Perry D.J. et al. Prevalence of antitrombin deficiency in the healthy population. //Br J Haematol. -1994. -v.87. -pp.l06-112.

283. Tamura Т., Bergman S.M., Morgan S.L. Homocysteine, В vitamins and vascular-access thrombosis in patents treated with hemodialysis. //Am J Kidney. -1998.-v.32.-pp. 475-481.

284. Tanne D., Haim M., Goldbourt U. et al. Prospective study of serum homocysteine and a risk of ishemic stroke among patients with preexisting coronary heart disease. // Stroke. -2003. -v.34. -N.3. -pp.632-636.

285. Tosetto A., Rodeghiero F., Martinelli I. Et al. Additional genetic risk factors for venous thromboembolism in carriers of the factor V Leiden mutation. //Br J Haematol -1998. -v.103. -pp.871-876.

286. Tosetto A., Missiaglia E., Frezzato M. et al. The VITA project: prothrombin G20210A mutation and venous thromboembolism in the general population. //Thromb Haemost. -1999. -v.82. -pp.1395-1398.

287. Tsai J.C., Perrella M.A., Yoshizumi M. et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. //Proc Natl Acad Sci USA. -1994. -v.l. -pp.6369-6373.

288. Tsai M.Y., Weige B.G., Hanson N.Q et al. Genetic causes of mild homocysteinemia in patients with premature occlusive coronary artery diseases. //Atherosclerosis. -1999. -v.143. -pp.163-170

289. Van Boven H.H., Vanderbroucke J.P., Briet E. et al. Gene-gene and gene-environment interactions determine risk of thrombosis in families with inherited antithrombin deficiency. //Blood. -1999. -v.94. -pp.2590-2594.

290. Van der Berg M., Stehouver C.D.A., Bierdrager E. et al. Plasma homocysteine and severity of atherosclerosis in young patients with lower-limb atherosclerotic disease. //Arterioscler Thromb Vase Biol. -1996. -v. 16. —pp. 165171.

291. Van der Mooren M.J., Wouters M.G., Blom H.G. et al. Hormone replacement therapy may reduce high serum homocysteine in postmenopausal women. //Eur J Clin Invest. -1994. -v.24. -pp.733-736.

292. Van der Put N.M.Y., Gabreels F., Stevens E.B.M. et al. A second common mutation in the methylentetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? //Am J Hum Genet. -1998. -v.62. -pp.l044-1051.

293. Vanderbroucke J.P., Koster Т., Briet E. et al. Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. //Lancet. -1994. -344. -pp. 1453-1457.

294. Van Dongen C.J.J., Vink R., Hutten B.A. et al. The incidence rate of recurrent VTE after treatment with VKA in relation to time since first event. The meta-analysis. // J Thromb Haemost. -2001. -Suppl. -Abstract: OC2453.

295. Van Hylckama Vlieg A., van der Linden, Bertina R.M. et al. High levels of factor IX increase risk of venous thrombosis. //Blood. -2000. -v.95. -pp.3 6783682.

296. Verhoef Р., Кок F.J., Kruyssen D.A.C.M. et al Plasma total homocysteine, B-vitamins and risk of coronary atherosclerosis. //Arterioscler Thromb Vase Biol. -1997. -v.17. -pp.989-995.

297. Vink R. Kraaiijenhagen R.A., Levi M. et al. Individualized duration of oral anticoagulant therapy in venous thromboembolism based on decision model. //J Thromb Haemost. -2003. -N.l. -pp.2523-2530.

298. Voetsch В., Damasceno B.P., Camargo E.C.S. et al. Inherited thrombophilia as a risk factor for stroke in yoing adults. //Thromb Haemost. -2000. -v.83. -pp.229-233.

299. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from meta-analysis. //BMJ. -2002. -325(7374). -pp.1202.

300. Weige B.G., Hanson N.Q et al. Genetic causes of mild homocysteinemia in patients with premature occlusive coronary artery diseases. //Atherosclerosis. -1999. -v.143. -pp. 163-170.

301. Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al. A second genetic polymorphism in methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. //Mol Genet Metab. -1998. -v.64. -pp.169-172.

302. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. //N Engl J Med. -1998. -v.338. -N.15. -pp. 1042-1050.

303. Wilcken D.E., Wang X.L., Sim A.S. at al. Distribution in healthy and coronary populations of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation. //Arterioscler Thromb Vase Biol. -1996. -v.16 -pp.878-882.

304. Wilcken D.E., Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. //J Inherit Metab Dis. -1997. -v.20. -pp.295-300.

305. Willems H.P., Den Hejer M., Bos G.M. Homocysteine and venous thrombosis: outline of a vitamin intervention trial. //Serum Thromb Haemost.2000. -v.26. -pp.297-304.

306. Williamson D., Brown K., Luddington R. et al., Factor V Cambridge: a new mutation (Arg306->Thr) associated with resistance to protein activated C. //Blood. -1998.-v.91.-pp.1140-1144.

307. Wilson A., Leclerc D., Saberi F. et al. Functionally null mutations in patients with the cblG-variant form of methyonine synthase deficiency. //Am J. Hum Genet. -1998. -v.63. -pp.409-414.

308. Wilson A., Piatt R., Wu O. et al. A common variant in methyonine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida. //Mol Genet Metab. -1999. -v.67. -pp.317-323.

309. Wolf P.A., Abbott R.D., Cannel W.B. Atrial fibrillation as independent risk factor for stroke: the Framingham Study. //Stroke. -1991. -v.22. -pp.983-988.

310. Wouters M.G.A.J., Moorees M.T.E.C., van der Mooren M.J. et al. Plasma homocysteine and menopausal status. //Eur J Clin Invest. 1995. -v.25. -pp.801805.

311. Yamamoto K., Ikeda U., Seino Y. et al. Coagulation activity is increased in the left atrium of patients with mitral stenosis. //J Am Coll Cardiol. -1995. -v.25. -pp.107-112.

312. Ziegler S., Schillinger M., Maca Т. H., Minar E. Post-thrombotic Syndrome After Primary Event of Deep Venous Thrombosis 10 to 20 Years Ago. //Thrombosis Research 2001-v. 101:-pp.23-33