Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в развитии тромботических осложнений у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Ли, Артур Дендэнович

• Ли, Артур Дендэнович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ли, Артур Дендэнович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТРОМБО

ТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ

И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ

СОСТОЯНИЙ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Введение.

1.2. Тромбофилия как фактор риска осложнений беременности.

1.2.1. Мутация гена MTHFR и гипергомоцистеинемия.

1.2.2. Гипергомоцистеинемия и патология беременности.

1.3. Лейденская мутация.

1.3.1. Роль V фактора в каскаде свертывания крови.

1.3.2. Ограничение свертывания крови путем инактивации фактора Va.

1.3.3. Причины АРС-резистентности при лейденской мутации.

1.3.4. Лейденская мутация и беременность.

1.4. Мутация гена протромбина G20210A.

1.5. Фибронектин - как маркёр эндотелиальной дисфункции.

1.6. Тромботические осложнения в акушерской практике.

1.6.1. Принципы терапии и профилактики ТЭ осложнений.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика групп больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы клинического обследования больных.

2.2.2. Специальные методы исследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистическая обработка.

ГЛАВА III. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ ТРОМБОФИЛИИ И ПАРАМЕТРЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ТРОМБОТИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ.

3.1. Анализ клинических характеристик групп беременных.

3.2. Частота мутации гена MTHFR, V фактора (Лейдена), протромбина

G20210A у исследованных беременных, сопоставление с клинико-анамнестическими особенностями в группах.

3.2.1. Мутация гена MTHFR в исследуемых группах.

3.2.2. Мутация V фактора (Лейдена) в исследованных группах.

3.2.3. Мутация гена протромбина G20210A в исследованных группах.

3.2.4. Исследование фибронектина, как молекулярного фактора эндотелиальной дисфункции.

3.2.5.Исследование гомоцистеина, как молекулярного фактора эндотелиальной дисфункции.

3.3. Результаты исследования системы гемостаза у беременных с тромботическими осложнениями.

3.4. Сравнительный анализ определённых групп крови и риска развития тромботических осложнений у обследованных.

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ С УЧЁТОМ МОЛЕКУЛЯРНЫХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ТРОМБОФИЛИИ.

4.1. Оценка эффективности витаминотерапии в коррекции уровня гомоцистеина и фибронектина в составе комплексного дифференцированного лечения пациенток с тромботическими осложнениями.

4.2. Оценка эффективности витаминотерапии в коррекции изменений гемостазиограммы в составе комплексного дифференцированного лечения пациенток с тромботическими осложнениями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в развитии тромботических осложнений у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей»

На протяжении многих сотен лет человечество сталкивалось с проблемой тромбозов и осложнений, связанных с развитием этого заболевания. И всегда всё, что касалось проблемы тромбоза, носило характер разрешения проблемы смертельной угрозы этого заболевания для жизни больных [12, 204].

Особенно это актуально для беременных и женщин в родах и в послеродовом периоде. Известно, что венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии во время беременности и в послеродовом периоде наблюдаются в 5,5 раз чаще, чем у небеременных женщин, а после родов в 3-6 раз чаще, чем во время беременности [8, 47]. Частота тромбоэмболических осложнений в акушерстве варьирует от 0,6 до 5,0 на 1000 беременных [17]. При всей очевидности причинно-следственной связи в развитии тромбоза, до сих пор не до конца ясны причины, по которым возникает это заболевание у пациенток без каких- либо фоновых заболеваний [16, 50]. Научные исследования в этой области установили частоту бессимптомного венозного тромбоэмболизма во время беременности в пределах 0,18 - 4,9 на 1000 родов [67]. Варикозная болезнь вен нижних конечностей, оперативные вмешательства, беременность, роды и многое другое всегда являлись тем фоном, а часто и служили пусковым механизмом в запуске процесса тромбообразования, который не всегда поддавался контролю и в случае прогрессирования заболевания являлись причиной гибели пациенток [65, 54].

Не вызывают сомнение несколько патогенетических механизмов, объясняющих взаимосвязь беременности и тромботических осложнений -это механическое сдавление беременной маткой нижней полой вены и подвздошных вен, увеличение объёма крови во время беременности, недостаточность венозных клапанов [88, 94]. Так же отмечается тенденция к стазу крови в результате гормональных изменений и состояние физиологической гиперкоагуляции, обусловленной изменением реологических и свёртывающих свойств крови, а так же ингибиции фибринолиза [48, 153]. Однако до конца не ясно, почему эти факторы оказывают своё негативное действие не на всех, а лишь на некоторых беременных.

Благодаря последним научным открытиям стало известно о наличии генетических и молекулярных форм тромбофилии и их роли в возникновении артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии [99]. Наиболее изученными являются: мутация гена метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR), Лейденская мутация (гена V фактора свёртывания крови), мутация гена протромбина G20210A, дефицит антитромбина III, протеина С, S и др. [111, 184].

В настоящее время наиболее часто у беременных с тромботическими осложнениями, встречается мутация фактора V Leiden. Встречается она в общей популяции в 4-6 раз чаще других генетических форм тромбофилии [52, 162]. Следствием её являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь. Мутация протромбина G2021 OA наследуется по аутосомно-доминантному типу и приводит к увеличению активности факторов протромбинового комплекса и гиперкоагуляции [74, 154].

При изучении патогенеза развития тромбозов была выявлена роль некоторых молекулярных факторов тромбофилии как гомоцистеин и фибронектин в развитии тромботических осложнений. Было выяснено, что гипергомоцистеинемия вызывает выраженные нарушения в микроциркуляторном русле и приводит к активации процесса тромбообразования [27, 206].

В метаболизме гомоцистеина участвуют витамины группы В и фолиевая кислота [155]. На уровень гомоцистеина могут влиять многие факторы, одним из которых является мутация в гене, кодирующем метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR). Повышение уровня гомоцистеина в крови - гипергомоцистеинемия (ГТЦ) приводит к 8 тяжёлым акушерским осложнениям, таким как невынашивание беременности, плацентарная недостаточность, гипоксия плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гестоз [149, 143]. При этом надо отметить, что по многим литературным данным эффективным средством профилактики и лечения ГГЦ является применение витаминов группы В и фолиевой кислоты [43, 67, 70].

Другой важный молекулярный фактор тромбофилии - фибронектин (ФН). Научные работы последних лет доказали, что ФН при различной остроте тромботического процесса изменяет свою концентрацию. Выявлено, что содержание ФН в плазме крови значительно снижается при остром ДВС - синдроме и повышается при хроническом тромботическом процессе [35, 37]. Установлено, что фибронектин в больших концентрациях может значительно подавлять агрегационную способность и адгезию тромбоцитов на таких субстратах, как фибриноген и фактор Виллебранда [36]. Связываясь с фибриновыми волокнами и тромбоцитами, фибронектин активно потребляется в формирующийся тромб и способствует его консолидации [98, 186]. Учитывая, что основные методы лабораторной диагностики тромбофилических нарушений достаточно дорогостоящи, определение уровня фибронектина в разные сроки беременности является информативным и доступным методом исследования тромбоопасных состояний [100].

Изучение системы гемостаза является базисным для пациенток с тромбозом или угрожаемых по развитию тромботических осложнений. Изменения некоторых параметров гемостазиограммы характеризует остроту тромботического процесса, и могут указать на, так называемое, предтромботическое состояние [10, 93].

При подтверждении диагноза тромбоз глубоких вен принимаются мероприятия, направленные на прекращения прогрессирования тромбоза и его нарастания в проксимальном направлении, а так же действия, направленные на профилактику ТЭЛА. В основе лечения тромботических осложнений лежит антикоагулянтная терапия [109]. Однако данные по профилактике тромбозов весьма многочисленны и разноречивы, и практически не учитывают наличие ГГЦ.

На основании вышеизложенного, ЦЕЛЬЮ нашего ИССЛЕДОВАНИЯ явилось изучение роли молекулярных и генетических форм тромбофилии в развитии тромботических осложнений у беременных и разработка принципов диагностики и лечения этих осложнений.

Для выполнения поставленной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить частоту генетических факторов тромбофилии (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина G20210A, мутация MTHFR) у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и определить их роль в развитии тромботических осложнений.

2.Изучить частоту молекулярных факторов тромбофилии гомоцистеина и фибронектина у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и определить их роль в развитии тромботических осложнений.

3. Исследовать изменения системы гемостаза в зависимости от остроты тромботического процесса, а так же их взаимосвязь с генетическими и молекулярными факторами тромбофилии.

4. Разработать комплекс профилактических мероприятий и принципы медикаментозной коррекции нарушений гемостаза у пациенток с тромботическими осложнениями на фоне молекулярных и генетических форм тромбофилии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые была изучена частота данных генетических и молекулярных факторов тромбофилии у беременных с тромботическими осложнениями. Было доказано, что в развитии тромбофлебита подкожных вен у женщин с варикозной болезнью вен нижних конечностей наибольшее значение имеет мутация MTHFR, а в возникновении тромбоза глубоких вен без варикозной болезни мутация V фактора Лейдена.

Впервые доказана необходимость обследования беременных, входящих в группы риска по развитию тромбозов, на наличие данных генетических и молекулярных (гомоцистеин, фибронектин) форм тромбофилии.

Предложен метод коррекции тромбофилических нарушений гемостаза посредством назначения больших доз фолиевой кислоты, как кофактора метаболизма гомоцистеина.

Проведенное исследование внесло вклад в изучение роли молекулярных и генетических форм тромбофилии в развитии тромбозов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Определение молекулярных и генетических факторов тромбофилии у беременных помогает определять новые группы риска по развитию тромбозов, особенно при отсутствии варикозной болезни вен нижних конечностей. Контролирование уровня гомоцистеина и фибронектина даёт возможность оценивать степень остроты тромботического процесса.

Выработаны патогенетически обоснованные принципы терапии и профилактики тромботических осложнений, с учётом наличия у пациенток генетических и молекулярных (ГЦ) факторов тромбофилии.

Применение витаминов группы В и препаратов фолиевой кислоты у беременных высокого риска по развитию тромбозов, обусловленных наличием молекулярных и генетических форм тромбофилии, позволило снизить частоту развития тромботических осложнений.

Введение в практику определения концентрации фибронектина с целью диагностики тромбоопасных состояний позволило снизить стоимость затрат на диагностику и оценку эффективности лечения тромбозов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в работу акушерского и гинекологического отделений Городской клинической больницы №1 им.

H.И. Пирогова, а так же используются для обучения студентов, врачей -интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ. Материалы диссертации доложены на VI и VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 6-10 октября 2004 г., 12-15 октября 2005 г), а так же на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Московского факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета с курсом ФУВ и сотрудников акушерско-гинекологического объединения Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 6 научных работ, отражающие её основное содержание.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения; четырех глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы и их обсуждению; а так же из заключения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 130 листах машинописного текста, она содержит 11 таблиц и 15 рисунков. Библиографический указатель включает 210 источников, из них 107 -отечественных и 103 - иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Ли, Артур Дендэнович

выводы

У беременных с острым тромбозом в системе глубоких вен без варикозной болезни наиболее значимой является мутация фактора V (Лейдена) (60%); наибольшая же частота мутации MTHFR диагностирована у беременных с варикозной болезнью и острым тромбофлебитом подкожных вен (47%), а так же у беременных с варикозной болезни и тромбозом в анамнезе (57%).

Для острого тромботического процесса, как в подкожных, так и в системе глубоких вен характерно снижение уровня фибронектина (до 107±28 мг/л) и повышение уровня гомоцистеина до (13,6±2,7 мкмоль/л).

У беременных с генетическими и молекулярными формами тромбофилии диагностированы изменения гемостаза в виде гиперкоагуляции, в частности, гиперфибриногенемия, укорочение АЧТВ, увеличение ИТП, а так же повышение концентрации в крови маркёров ДВС синдрома РКМФ и D-dimer. Сочетанное применение витаминов группы В и препаратов фолиевой кислоты в составе комплексной терапии с целью профилактики и лечения тромботических осложнений, обусловленных молекулярными и генетическими формами тромбофилии позволяет снижать частоту развития тромбозов у беременных на 76% с выявленными генетическими факторами и на 52% - при диагностированных молекулярных формах тромбофилии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным с отягощенным семейным или личным тромботическим анамнезом (варикозная болезнь вен нижних конечностей, тромботические осложнения в виде инсультов, инфарктов в молодом возрасте), а так же при любом варианте невынашивания беременности и/или при отягощенном акушерском анамнезе необходимо проводить исследование системы гемостаза, генетических факторов тромбофилии (таких как мутация гена MTHFR, гена фактора V Лейдена и гена протромбина G20210A) и определять уровень гомоцистеина и фибронектина.

2. У пациенток с А(П) второй группой крови, даже без варикозной болезни вен нижних конечностей и отсутствии указаний на отягощенный наследственный тромботический анамнез необходимо так же проводить более детальное исследование системы гемостаза, определять уровень гомоцистеина и фибронектина. При выявлении изменений данных показателей проводить дополнительное исследование на наличие генетических факторов тромбофилии и ультразвуковое ангиосканирование сосудов нижних конечностей.

3. Контроль уровня фибронектина в крови, ввиду высокой информативной ценности и финансовой доступности, у беременных повышенного риска по развитию тромбоза, необходимо осуществлять в динамике с интервалом 1-1,5 месяца.

4. При выявлении генетических и/или молекулярных факторов тромбофилии, целесообразно выделять беременных в группу максимального риска по развитию тромботических осложнений, и проводить динамический контроль гемостаза и УЗАС на протяжении всей беременности.

5. Всем беременным, особенно с варикозной болезнью, с выявленными генетическими факторами тромбофилии и гипергомоцистеинемией, необходимо назначать как с профилактической, так и с лечебной целью препараты фолиевой кислоты в дозе 4 грамма в сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ли, Артур Дендэнович, 2007 год

1. Абасси X., Мищенко A.JI. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом. // Акушерство и гинекология, 1996, №6.-с. 17-20.

2. Абдурахманов Ф.М. Сравнительные оценки состояния системы гемостаза при своевременных и преждевременных родах. // Акуш. и гинек., 1989.-№8.- с.43-46.

3. Авдеева Н.А., Калинин H.JI. Лаборатория 1998.- №9.- с. 10-11.

4. Адамова Л.Р. Клиническое значение исследований системы гемостаза у беременных с гестозами. // Автореф.дисс.канд.мед.наук. М. 1992.- с.25.

5. Алеев С.Н. Клиническое значение динамического контроля за системой гемостаза в родах в группах высокого риска развития акушерских кровотечений. // Автореф. к.м.н., Москва, 1987.- с.22.

6. Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (фраксипарином) у беременных с гестозом. // Автореф. дисс. к.м.н. М., 2000.- с.22.

7. Алимирзаева A.M. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных раком эндометрия. // Автореф. дисс. канд. мед. наук-М.1988.- с.34-37.

8. Аляутдинова О.С. Клиническое значение оценки адаптивных изменений системы гемостаза при беременности, родах и послеродовом периоде. // Автореф. дисс. к.м.н., М., 1998.- с.20.

9. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология) М. Изд-во МГУ, 1979.- с.352.

10. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии.-1996.- №3.- с.5-15.

11. Баркаган З.С., Лычев В.Г. Распознавание синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: методология и экспертная оценка. // Лаб. дело.-1989-№7.- с.30-35.

12. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // М. Изд-во « Ньюдиамед», 2000.- с. 148.

13. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. Materia Medicina, №1 (13).-1997.-с.5-14.

14. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф., Язбурскити Г.Б. Профилактика тромбозов. // Саратов, 1992.- с. 11-65.

15. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. // М., Медицина, 1995.-е. 243.

16. Балуда В.П., Балуда М.В. Эпидемиология тромбозов, их профилактика.//3 Всероссийская конференция «Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» Москва, 1997.- с. 21-22.

17. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. Профилактика тромбозов. 1992.-с. 175.

18. Балуда В.П., Михайлов В.Д., Эристави З.А. и др. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии и акушерстве. // Томск: Изд-во Томского университета, 1976.- с. 19-21.

19. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. // Томск, 1980.- с. 132-134.

20. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашивание беременности при нарушениях в системе гемостаза. // Гематология и трансфузиология.-1991.-№4.- с.3-4.

21. Баркаган З.С., Буевич Е.И., Тимошенко Е.А. Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к антикоагулянтам прямого действия. // Терапевт. Архив 1995.-№7.- с.50-52.

22. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // М. Ньюдиамед А.О.- 1999.- с.224.

23. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. // М.-Медицина.-1980.- с. 88-90.

24. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. // Акушерство и гинекология, 1999.-№2.-с.37-41.

25. Бегум Лавли Клиническое значение ингибиторов свёртывания крови при физиологическом и осложнённом течении беременности. // Автореф. дисс. к.м.н.- М.- 1999.- с. 105.

26. Белоусов Ю.Б. Тромболитическая терапия. // Кардиология, 1986.-Т.26.- №9.- с.116-118.

27. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты. // Клин. мед. 1991.- №8.-с.7-11.

28. Бокарев И.Н., Люсов В.А. и др. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней. // М.-1976.- с.99-101.

29. Бишевский К.М. Антитромбин III и гепаринорезистентность плазмы при ДВС-синдромах, микроваскулитах и тромбозах. // Автореф. дисс. к.м.н.-Новосибирск.-1984.-е. 19.

30. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией. // Автореф. дисс. к.м.н.- М.- 2000.- с.24.

31. Брагинская С.Г. Принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у больных с врожденными и наследственными дефектами гемостаза.// Автореф. дисс. к.м.н. М.-1990.-С.22.

32. Бышевский A.M., Тарсенов О.А., Галян С.Н. и др. Биохимические компоненты свертывания крови. // Свердловск.- 1990.-c.210.

33. Васильев С.А. Плазменный фибронектин при патологии системы крови. // Автореф. дисс. к.м.н. М.-1987.- с. 15.

34. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул.- 2000.-С.78-82.

35. Валленберг Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? // Акушер.и гинек. 1998.-№5.- с.52-54.

36. Виноградов А.В., Новиков Ф.Е. Тромбоэмболия основного ствола и главных ветвей легочной артерии. // Актуальные вопросы гемостазиологии /Под. ред. Б.В. Петровского, Е.И.Чазова, С.В.Андреева М.- 1979.- с. 156-161.

37. Гаврилов O.K., Макаров В.А., Лагутина Н.Я. и др. Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике. // М.-1987.-е. 181.

38. Грицюк А.И. Актуальные проблемы гемостаза. Молекулярно-биологические и физиологические аспекты. // М. Наука. 1979.- с. 129-133

39. Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. Практическая гемостазиология. //Киев. Здоровья.- 1994.-c.256.

40. Гузов И.И. Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений беременности. // http//cir.msk.ru 2000.- M.-c.l- 8.

41. Гусейнов Ч.С. Тромбозы и фибринолиз в хирургии: проблемы этиопатогенез и нарушений гемостаза . Избранные главы. // М.-1998.- с.296.

42. Джумаева Л.М. Нарушение системы гемостаза у больных с тяжелыми формами позднего токсикоза. // Актуальные вопросы гематологии в клинической практике. М.-Медицина.-1987.-е.83-84.

43. Ельцова-Стрелкова Л.И., Мищенко А.Л., Шенгелая М.Г. Состояние системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода. // Акуш. и гинек. 1987.- №12.- с.3-5.

44. Зербино Д.Д.,Лукасевич Л.А. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание. // М.-Медицина.- 1989.- с.24-26.

45. Златопольский А.Д. Роль фибронектина и возможное участие его протеолитических фрагментов в изменении поведения клеток. // Вестник АМН СССР 1991.-№ 2.- с.36-42.

46. Зубаиров Д.М. Тромбофилии // Казанский мед.ж., 1996.- № 1.- с. 1 -5.

47. Зубаиров Д.М. Система свертывания крови и естественные антикоагулянты // Казанский мед.ж., №2.-с.136-154.

48. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза (практическое пособие для врачей) Минск. Беларусь.- 1983.- с.221.

49. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. Минск. Беларусь.-1991.-c.303.

50. Казакова Л.А. Оценка специфической фармакологической активности и оптимизация действия гепарина при акушерском ДВС-синдроме. // Автореф. дисс. канд. биолог, наук.- М.-1990.-С.20.

51. Кашежева А.З. Ранняя диагностика и профилактика ОПГ-гестоза в условиях женской консультации // Автореф.-дисс.-канд.-мед.-наук.- М.-1993.-с.29.

52. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии. // Тромбоз, гемостаз, реология.-2001.- №3.- с. 14-18.

53. Ковалёв О.А., Давыдов С.Н., Клименко С.А. и др. Перераспределение крови при беременности. Акуш.-гинек. 1990.-№2.- с.26-29.

54. Кузин М.И., Дрейзина A.M. Добровольский В.И. Эффективность неспецифической профилактики тромбоэмболических осложнений уоперируемых больных. // II Всесоюзная конференция « Поражения сосудистой стенки и гемостаз» М. 1983., с.296-297

55. Кулаков В.И.,Черная В.В. Тромбоопасные больные в акушерстве.// Факторы риска в акушерстве и гинекологии. Таллин.- 1981.- с.63-64.

56. Кулаков В.И., Черная В.В., Балуда В.П. Острый тромбофлебит нижних конечностей в акушерстве. // М. Медицина, 1982.- с.89.

57. Кулаков В.И. Клиника и основные принципы терапии тромбофлебитов глубоких вен у беременных и родильниц. // М.- 1977.- с. 12.

58. Лакин К.М. и др. Оценка антиагрегационной активности лекарственных средств. // М., 1981.- с. 106-110.

59. Линников В. И. Состояние системы гемостаза при физиологически протекающем гестационном процессе. //Автореф. дисс. к.м.н.- 1982.-c.24.

60. Макаров О.В., Кириенко А.И., Краснова Т.А., Богданец Л.И., Озолиня Л.А. Ведение беременности и родов при венозных тромбоэмболических осложнениях. РГМУ.- Москва.-1998.- с.24-30.

61. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // « Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза под ред. А.И.Воробьёва, З.С. Баркагана, Барнаул.-2000.- с.35-38.

62. Макаров О.В., Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. // М.-1998.- с.262.

63. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом. // Акушерство и гинекология. №2, 1999, с. 13-17.

64. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума "Новые технологии в акушерстве и гинекологии". 1999.-М.-с.92-93.

65. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров С.В. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови в акушерской практике. // Изд-во « Триада -X» 2002.- с. 190-192.

66. Макацария А.Д., Мищенко A.J1. Вопросы циркуляторной адаптации гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания. // Акушерство-гинекология 1997.- №1.- с. 38-41

67. Макацария А.Д. Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. // Russo, 2001.- с. 121-128, 376-379.

68. Макацария А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. // Sanofi-Syntelabo, 2002.- с. 16-19.

69. Макацария А.Д. Гемостазиологические аспекты акушерских кровотечений. //Акуш. и гинек., 1985, №1.- с.22-28.

70. Малиновский Н.Н., Козлов В.А. Антитромботическая и тромболитическая терапия в хирургии. // М. Медицина. 1976, с.424.

71. Малиновский Н.Н., Савчук В.Д. Специфическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии. // Противотромботическая терапия в клинической практике: Тезисы докл. Международной конференции.-М., 1979, с.99-101.

72. Малиновский Н.Н., Натрадзе Д.А., Масленников С.Г. Клинические аспекты тромбоэмболии легочной артерии. // Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии. М, 1980.- с.67-71.

73. Мамцева Г.И., Фёдоров Н.А., Овчарук И.Н. Функциональная активность тромбоцитов и гранулоцитов донорской крови в условиях избирательного удаления из неё фибронектина. // Вестник АМН СССР 1991.- № 2.- с.45-46.

74. Мамаев А.Н. Прокоагулянтная активность плазменных фосфолипидных мембран при тромбофилиях. // Автореферат дисс. кандидата мед. наук. Барнаул.- 1997.-е. 13-21.

75. Маннучи П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилий. //Вестн. Росс. АМН.- 1997.-№1.- с.29-31.

76. Мачабели М.С. Коагулопатические синдромы. // М. Медицина. -1970.- с.304.

77. Мачабели М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии. // Успехи физиологических наук.- 1986.- Т.17.-№2 .- с.56-82.

78. Мухитдинова Т.К. Патогенез и профилактика коагулопатических кровотечений в родах. // Автореф.дисс.докт.мед.наук.- 1992.-С.43.

79. Озолиня JI.A. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии. // Автореф. дисс. докт. мед. наук.-М-1999.- с. 17-22.

80. Панченко В.М. Вопросы патогенеза, клиники и лечения тромбозов и эмболий. // М.- 1994.- с.45-48.

81. Панченко В.М., Колесникова Н.И., Владимирова А.В. М. // ЦОЛИУВ, 1978.- с.56.

82. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // Российский медицинский журнал.- 1998.- том 6.-№3.-с.11.

83. Прелатов В.А., Глушач И.А. Профилактика артериальных тромбоэмболий. // Грудная хирургия, 1997, №2.- с. 140.

84. Просвирякова И.Г. Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с тромботическими осложнениями в анамнезе. // Автореф. дисс. к.м.н,- М- 1988.- с.23.

85. Рябцев В.Г., Гордеев П.С. Профилактика и диагностика послеоперационных тромбоэмболических осложнений. // М. Медицина.-1987.- с.30-32.

86. Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Кириенко А.И. Массивная эмболия легочных артерий. // М, 1990.- с.336.

87. Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Кириенко А.И. Тромбоэмболия легочных артерий. // М. Медицина, 1979.-С.56-61.

88. Савельев B.C. Современное состояние и пути развития проблемы легочной тромбоэмболии. // Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии: Сб. научн. трудов. М., 1980.- с.97-101.

89. Савельев B.C., Гологорский В.А., Кириенко В.А. « Флебология ». // Москва.-2001.- с. 27-29, 86-88, 290-297.

90. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акушерство и гинекология.-2000.- №3.- стр.3-5.

91. Савельева Г.М. Гемореология в акушерстве. // М. Медицина. 1986. с.222.

92. Садикова Н.В. Возможности профилактики тяжелых осложнений второй половины беременности посредством коррекции уровня гомоцистеина крови на примере клинического наблюдения. // http//cir.msk.ru.-c.2-6.

93. Сафина Н.А. Некоторые критерии биологической активности фибронектина. // Казань 1993.- с.23.

94. Серов В.Н., Маркин С.А. Лечение геморрагического шока в акушерстве. // Акуш. и гин., 1985, №1.- с. 19—22.

95. Себко Т.В., Алиев В.А., Фибронектин и беременность. // Вестник АМН СССР.- 1991.- № 2.- с.46-50.

96. Сидорова И.С. Поздний гестоз. // М.-1996.- с. 201.

97. Топчий Н.В. Оценка показателей системы гемостаза, фибронектина, микроэлементов и электролитов при хронических гепатитах и циррозах печени. Автореф. канд. мед. наук, Харьков.- 1991.- с. 173.

98. Ферстрате М., Фермилен Ж., Тромбозы. Перевод с английского. // М.-Медицина.-1986.-с.332.

99. Фёдоров Н.А. Фибронектин как полифункциональный регулятор клеток крови и тканей. // Вестник АМН СССР.- 1991.- № 2.- с.26-28

100. Чазов Е.И., Лакин К.М. Антикоагулянты и фибринолитические средства. //М.- Медицина, 1977.-С.99-101.

101. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // пер. с англ. Москва, Санкт-Петербург, Невский диалект. // Biom\ Publicher, 2000.- с.446.

102. Яблоков Е.Г., Прокубовский В.И., Мурадян Р.А., Краснова Т.А. Эндоваскулярная профилактика тромбоэмболии легочной артерии в акушерстве и гинекологии. // Акуш. и Гинекол., 1990, №9.- с.76.

103. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика. // Русский медицинский журнал. 1998.-Том 6.-№16.- с.23.

104. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии в многопрофильном клиническом стационаре (распространенность, диагностика, лечение, организация специализированной медицинской помощи). // Автореф. дисс. докт. мед. наук. М.-1995.- с.78-79.

105. Acar J., Boissel J.P., Jung В., et al. AREVA : multicenter randomised comparison of low-dose versus standart-dose anticoagulation in patients with mecyanical prosthetic heart valves.// Circulation, 1996; 94:2107-2112.

106. Averhaus W., Ullerich H., Menzel J., et al. Budd- Chiari syndrome in a patient with factor V Leiden : Successfull treatment by TIPSS placement followed by a liver transplantation.// Z. Gastroenterol., 1999; 37:277

107. Barbor J., Baldaque M., Lopes E., Lacerda M. Regional anesthesia in orthopedic patients receiving LMWH prophylaxis. Absence of spinal hematoma.// 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000. p. 17-18.

108. Bates M., Shannon, Hirsh J. Treatment of venous thromboembolism.// Thrombosis and haemostasis J., 1999; № 2 p. 870-878.

109. Bayston T.A., Lane D.A. Antithrombin: molecular basis of deficitncy.// Thrombosis and haemostasis J., 1997; vol. 78, № 1, p. 339-344.

110. Bertina R.M. Laboratory diagnosis of resistance to activated protein С (APC resistance).// Thrombosis and haemostasis J., 1997;Vol.78, № 1, p.478-483.

111. Bick R.L., Frenkel E.R. Clinical aspects of heparin-induced thrombocitopenia and thrombosis and other effects of heparin therapy.//Clin.Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999; 5 p.7-15.

112. Bick R.L. Sticky platelet syndrome: a common cause of unexplained arterial and venousthrjmbosis.//Clin.Appl. Thrombosis/Haemostasis, 4(2): 77-81, 1998.

113. Boers G.H.J. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease: a review of evidence and relevance.// Thrombosis/Hatmostasis J., 1997.-Vol.78. №1 p.520-523.

114. Borgel D., Gandrille S., Aiach M. Protein S deficiency.// Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol.78 №1- p.351-357.

115. Bonnar J. Venous thromboembolism and pregnancy. Clin. Obstet. Ginec., 1981, Vol.8, №2, p.455-473.

116. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnency loss.// Thrombosis/Haemostasis J., 1999, Vol.82 №2, p.634-641.

117. Brill-Edwards P., Lee A. D-Dimer testing in the diagnosis of acute venous thromdoembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol.82 №2. p.688-693.

118. Berndt M.C., Ward C.M., De Luca M. Et al. The molecular mechanism of pletelet adhesion.// Aust. N.Z.J. Med., 1995; 25: 822-830.

119. Brill-Edwards P., Ginsberg J.S. Safety of withholding antepatrum heparin despite previous venous thromboembolism (VTE). //Thromb.Haemost., 1999;2097A Suppl.: 664(abst).

120. Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia- associated pregnancy wastage. Fertil.Steril. 1999.-V.72.-N.5 p.765-774.

121. Bonnar J., Green R., Norris L., Inherited thrombophilia and pregnancy : the obstetric perspektive. Semin. Thromb. Hemost. 1998.- v.24-Suppl. 1. p. 49-53.

122. Clagett G.P., Anderson F.A.Jr., Geerts W.H., et al. Prevention of venous thromboembolism.//Chest, 1998; 114:531S-560S.

123. Conard J., Horellou M.H., Van Dreden P., Lecompte Т., Samama M. Thrombosis and pregnancy in congenital deficiencies in antithrombin III, protein С or protein S: stady of 78 women.// Thromb. Haemost., 1990; 63:319.

124. Cumming A.M., Keeney S., Salden A., Bhavnani M., Shwe K.H., Hay C.R. The prothrombin gene G20210A variant: prevalance in a U.K. anticoagulant clinic population.// Br.J. Haemotol., 1997; 98: 353- 355.

125. Costen M.T., Donaldson W.B., Olson J.A. Acute central retinal vein occlusion successfully treated with intravenous thrombolysis. //Br. J. Ophthalmol., 1999; 83:1196.

126. Coumans A.B., Huijgens P.C., Jakobs C., Schats R., de-Vries J.I., van-Pampus M.G., Dekker G.A. Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion. Hum.Reprod. 1999.-V. 14.-N.l.-p.211-214.

127. Das S.K., Cohen A.T., Edmondson R.A., Meilssari E., Kakkar V.V. Low-molecular weight heparin versus warfarin for prevention of recurrens nenous thromboembolism: a randomiswd trial.//Word J. Surg., 1996; 20: 521527.

128. Durand P., Prost M., Blache D. Folic acid deficiency enhances oral contraceptive-induced platelet hyperactivity. Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol. 1997.-v.17.-N lO.-p.1939-1946.

129. Declos G.L.,Davila F. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism in pregnancy:a case report.// Am.J.Obstet. Gynecol., 1986; 155: 375.

130. Douketis J.D., Ginsberg J.S., Borrows R.F., et al. The effects of long-term heparin therapy during pregnancy in bone density.// Throm. Haemos., 1996; 75: 254.

131. Dahlman T.C. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin.// Am.J.Obst. Gynekol., 1993; 168: 1265- 1270.

132. Dahl O.E. Mehanisms of hepercoaguladility. // Thrombosis/Haemostasis J., 1999, Vol.82. №2 p.902-907.

133. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by factor V R506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis.//Thromb. Haemost., 1997; 78: 483.

134. Dekker G.A., de Vries J.I., Doelitzsch P.M., Huijgens P.C. von Blomberg B.M., Jakobs C., van Geijn H.P. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am.J.Obstet.Gynecol. 1995.-V.173.-N.4.- p.1042-1048

135. Durand P., Prost M., Blache D. Prothrombotic effects of a folic acid deficient diet in rat platelets and macrophages related to elevated homocysteine and decreased n-3 polyunsaturated fatty acids. Atherosclerosis. 1996.- V.121.-N; 2.- p.231-243

136. De Jong C., Stehouwer C.D., van-den-Berg M., Vischer U.M., Rauwerda-J.A., EmeisJJ. Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia. Thromb.Haemost. 1997.-V.78.-N.5 p. 1332-1337.

137. Durand P., Lussier Cacan S., Blache D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats. FASEB. J. 1997.-v.ll.-N.13p.l 157-1168.

138. D'Angelo A., Mazzola G., Crippa L., Fermo I., Vigano-D'Angelo S. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease. Haematologica. 1997.-V.82.-N.2 p.211-219.

139. Dekker G.A., van Geijn H.P. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Part II: Reducing the adverse consequences of endothelial cell dysfunction in preeclampsia; therapeutic perspectives. J.Perinat.Med. 1996.-v.24.-N.2.-p.l 19139.

140. Esmon C.T. The regulation of natural anticoagulant pathways.// Science, 1987; 235:1348-52.

141. Elgeti H.,Luska G.,Gruntzig A. Frequency of peripheral embolism in percutaneus transluminal angioplasty//Thor.Cardiovasc.Surgeon. 1983.Vol.31.№ 1.P.28.

142. Falcon C.R., Carreras L.O. Hiperhomocisteinemia moderada: fisiopatologia de la lesion endotelial e implicacion clinica". Sangre. Barc.1998.-v. 43.-N.l.-p.47-54

143. Flessa H.C., Kapstrom A.B., Glueck M.J., et al. Placental transport of heparin .//Am.J. Obstet. Gynecol., 1965; p.93:570.

144. Furie В., Furie B.C. Molecular and cellular biology of blood coagulation.//N.Engl.J. Med., 1992; p.326: 800-806.

145. Frenkel E.R., Bick R.L. Prothrombin G20210A gene mutation,heparin cofaktor 11 defects, primery (essencial) thrombocithemia and thrombohemorrhagic manifestations.// Seminars in thrombosis and haemostasis,1999.-vol.25.-№4. p.24.

146. Gandra M.G., Fraga M.,Saraiva J.P.,Andrade J. High risk pregnancy and thromboembolic disease. 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000. p.99-101.

147. Ginsberg J., Hirsh J., Turner D.C., Levine M., Burows R. Risks to the fetus of anticoagulant therapy during pregnancy .// Thromb. Haemost., 1989; 61:197.

148. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol.82.- №2- p.620- 626.

149. GraefFH., Kuhn W. Coagulation disorders in obstetrics.- Philadelphia: Saunders, 1980, p. 162.

150. Guba S.C., Fonseca V.,Fink L.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Seminar in thrombosis and haemostasis, 1999-Vol.25.№3. p.99.

151. Gianturco C., Anderson I.H., Walace S. Mechanical devices for arterial occlusion//AJR. 1975. Vol.124. № 3. p.425-435.

152. Gmelin E., Arlart I. Digital subtrakttijns angiographic. Stutt-gart, New York, Thime, 1987.XII.p.l92.

153. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: pathogenic mechanisms predisposing to thrombosis. J.Nutr. 1996,-v. 126.-N.4 (Suppl).- p.l285S-1289S

154. Hillmen P., Lewis S.M., Bressler M., et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.//N.Engl. L Med., 1995; p.333:1253.

155. Hataway W.E., Bonnar J. Perinatal coagulation.—New York—San Francisco—London:Grune Stratton, 1978. p.235.

156. Hunter J.A., Session R., Buenger R. Experimental baleon occlusion of inferion vena cava // Ann.Surg. 1984.Vol.l71.№ 2. p.315-320.

157. Harker L.A., Scott R.S. Platelets in homocysteinuria. // Engl. L. Med., 1977 p.296:818.

158. Imada S., Yamaguchi H., Nagumo M.,et al. Identification of fetomodulin,a surface marker protein of fetal development, as thrombomodulin by gene cloning and functional assays.// Dev.Biol., 1990; p. 140:113-22.

159. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease. Clin.Chem. 1998.-V. 44.-N.8.- (Pt 2).-p. 1833-1843

160. Kearon C., Hersh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery .//N.Engl. L.Med., 1997; p.336:1506-1511.

161. Kearon C., Gent M., Hirsh J., et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism .// N. Engl.J.Med., 1999; p.340:901-907.

162. Kitcens C.S. Thrombophilia and thrombosis in unusual sites. In:Colman W., Hirsh J., Marder V.J., Salzman E.W., eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice,3rd ed. Philadelphia:// J.B. Lippincott Co., 1994 p.45-47.

163. Kluijtmans L.A., den Heijer M., Reitsma P.H., Heil S.G., Blom H.J., Rosendaal F.R. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase and factor V Leiden in the risk of deep-vein thrombosis. Thromb. Haemost. 1998.-V.79.-N.2.-p.254-258.

164. Larson J., Sellman A., Bauer B. Activated protein С Resistance in patient with central vein occlusion.// Br.J. Ophthalmol., 1997; p.81;832.

165. Lee A.Y.Y., Levine M.N. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patient.//Semin. Thromb.Haemost., 1999; p.25:137.

166. Lee A.Y.Y., Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throught pregnancy in heritable thrombophilik women. Letter to the editor.// Clin. Appl. Thromb/Haemost. 1999; 5(3).p.l98-199.

167. Mahmoud A.E., Elias E., Beauchamp N., Wilde J.T. Prevalence of the faktor V Leiden mutation in hepatic and portal vein thrombosis. //Gut, 1997; p.40:798.

168. McTaggart D.R., Ingram T.G. Massive pulmonary embolism during pregnancy treated.// Med. J.Aust. 1977; p. 1:18.

169. McKay D.C. Vessel wall and thrombogenesis—endotoxin.—Thrombos. Deathes .Haemor.,1973, Vol.29, №1, p. 11-26.

170. McKay D.C. Clinical significance of intravascular coagulation.- In: Disseminated intravascular coagulation./ Eds. T. Abe, M. Yamanaka, Basel, 1983, p.62-78.

171. Marcel Levi, Evert de Jonge, Tom van der Poll, Hugo ten Cate. Disseminated Intravaskular Coagulation.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999,Vol.82,№2- p.695-706.

172. Martinelli I., CattaneoM., Taioli E. Et al. Genetic risk facktors for superficial vein thrombosis.// Thromb.Haemost.,1999; p.82:1215.

173. Monnerat C., Hayoz D. Homocysteine et maladie thrombo-embolique veineuse. Schweiz. Med. Wochenschr. 1997.-v.l27.-N.36.-p.l489-1496.

174. Piolot A., Nadler F., Parez N., Jacotot B. L'homocysteine: ses liens avec les maladies cardiovasculaires ischemiques. Rev.Med.Interne. 1996.-V. 17.- N.I.-p. 34-45.

175. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR).// Thromb./Haemost. J., 1997.-Vol.78.-№l p.523-527.

176. Rosendaal F.R. Risk facktors in venous thrombotic disease .// Thromb.Haemost. J., 1999, Vol.82, №2, p.610-620.

177. Riezler-R "Pravalenz der Hyperhomocysteinamie bei der Thrombangiitis obliterans. Dtsch. Med. Wochenschr. 1996. -v.121.-N.46.-p.1417-1423.

178. Rozen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Thromb.Haemost. 1997-V.78.-N. 1 .-p.523-526.

179. Rao A.K., Sheth S., Kaplan R. Inherited hypercoagulable states. Vasc.Med. 1997.-v.2.-N.4.-p.313-320.

180. Robinson К., Mayer E., Jacobsen D.W. Homocysteine and coronary arterydisease.Cleve.Clin. J.Med. 1994.-V.6 l.-N.6.-p.43 8-450.

181. Rosendal F.R., Doggen C.J., Zivelin A., et al Geographic distribution of the G20210A prothrombin variant.// Thromb.Haemostasis.,1998; 79:706

182. Stefano V.D., G.Finazzi, P.M.Manucci. Inherited thrombophilia:Pathogenesis, clinikal syndromes and management. Blood. 1996.-v.87.-№9.-p.3531-3544

183. Sibai B.M., Lindheimer M., Hauth J., et al. Risk factors for preeclampsia, abrubtio placentae and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. //N.Engl.J.Med., 1998; p.339;667.

184. Seabrook G.R., Mewissen M.W., Schmitt D.D. et al. Percutaneus intraarterial thrombolysis in the treatment of thrombosis of lower extremity arterial reconstructions//J.Vase.Surg. 1991 №13 5. p.646-651.

185. Sibai B.M. Thrombophilias and adverse outcomes of pregnancy: What should a clinician do?// N. Engl. J. Med., 1999; p.340:50.

186. Selhub J., Angelo A.D. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: acquired conditions. Thrombosis and Haemostasis. J., 1997.- Vol.78. №l-p.527-532.

187. Silva Pinto, Fidalgo Т., Marques D., Tamagnini G. Hyperhomocysteinemia and methylen-tetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. //16th Congress oh thrombosis and haemostasis. Porto,2000. p. 11-13.

188. Tans G., Nicolas G.A.F., Rosing J. Regulation of thrombin formation by activated protein С effect of the factor V Leiden mutation.// Semin. Hematolog., 1997, p.34-244.

189. Travlou A., Sigala F., Filis K., Koufos С., E. Papalombros, Bastounis E. Thromboembolism and the role of platelets in heparin induced thrombocytopenia type II (HIT II). // 16th International Congress on Thrombosis, Porto, May 2000. p.8-10.

190. Turkstra F., Koopman M.M.W., Buler H.R. The treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997.-Vol.78.-№l p.489-497.

191. Tsai M.Y., Garg U., Key N.S. et al. Molecular and biochemical approaches in the identification of heterozygotes for homocysteinuria Atherosclerosis, 1996; 122p.69-77.

192. Usui Т., Kitano K., Midorikawa Т., et al. Budd-Chiari syndrome caused by hepatic vein thrombosis in patient with myeloproliferative disprder.// Intern. Med.,1996; p.35;871.

193. Verstrate M., Fuster V., Topol J. Cardiovascular thrombosis. Second edition: 1998. p. 112-115.

194. Vinazzer H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency.// Seminars in thrombosis and haemostasis, 1999.- Vol.25.-№3. p. 10-12.

195. Vooberg J., Roelse J., Koopman R., et al. Association of idiopathic thromboembolism with single point mutation at Arg 506 of factpr V.// Lancet,1994; p.343:1535-1536

196. Van der Meer F.J.M., Koster Т., Vanderbroucke J.P., Briet E., Rosendaal F.R. The Leiden thrombophilia stady (LETS).// Thrombosis and Haemostasis J., 1997.-Vol.78.-1.-p.631-636.

197. Van-Pampus M.G., Dekker G.A., Wolf H., Huijgens P.C., Koopman M.M., von-Blomberg B.M., Buller H.R. High prevalence of hemostatic abnormalitic in women with a history of severe preeclampsia. Am.J.Obstet. Gynecol. 1999.-V. 180.№ 5.-p. 1146-1150.

198. Welch G.N., Upchurch G.R., Farivar R.S., et al. Homocystein-induced nitric oxide production in vascular smooth cells by NF-kB dependent transcriptional activity ofNos 2. Proc. Am. Assoc. Phys., 1998; p. 110:22-31.

199. Weiner C.P. Diagnosis and management of thromboembolis disiease during pregnancy.-Clin. Obstet.Ginec., 1985, Vol.28, № 1, p.107-117.

200. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., Cheung A.S., Chan L.T., Sun Y.Y., Sanderson J.E., Metreweli C., Celermajer D.S. Hyperhomocysteinemia is a riskfactor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation. 1997.- v.96.-N.8.- p.2542-2544.

201. Zoller В., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein С and factor V gene mutation in venous thrombosis.// Lancet, 1994; p.368:1536-1538.