Клиническое значение выявления генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии при ведении беременности высокого риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Белобородова, Екатерина Викторовна

• Белобородова, Екатерина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белобородова, Екатерина Викторовна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава Ш.Концентрация гомоцистеина в норме у здоровых 43 небеременных женщин разного возраста и при нормально протекающей беременности.

Глава IV. Гипергомоцистеинемия и синдром потери плода.

Глава V. Гипергомоцистеинемия и гестозы.

Глава VI. Гипергомоцистеинемия и острые сосудистые нарушения.

Глава VII. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение выявления генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии при ведении беременности высокого риска»

Актуальность проблемы

Благодаря успехам последних лет в области фундаментальных наук, таких как молекулярная генетика, молекулярная медицина и биология, а также широкому внедрению достижений в области клинической иммунологии и гемостазиологии в акушерстве стало возможным оценить этиологию и патогенез таких акушерских осложнений, как синдром потери плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и гестозы с принципиально новых позиций [3, 8, 12, 17, 20, 37, 38, 182]. Целью научного поиска является разработка принципов профилактики, исходящих из их патогенетической обоснованности [4, 6, 30, 33]. На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских, не говоря о тромбоэмболических осложнениях [111, 136, 160].

В последние годы в отдельную группу среди причин привычного невынашивания стали выделять наследственные и приобретенные нарушения в системе гемостаза [9, 116, 122, 137]. К ним относят гипергомоцистеинемию (наследственная и приобретенная формы), антифосфолипидный синдром и целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, дефициты AT III, протеина С, S и др.), предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям, в том числе и к синдрому потери плода.[5,7, 10, 18,19,34,35, 39].

Особое внимание исследователей обращено на патофизиологию гестозов, а также на разработку методов раннего прогнозирования и профилактики гестозов. Среди обсуждаемых теорий патогенеза наиболее яркими являются гипотезы генерализованного эндотелиоза, маточноплацентарной ишемии и дефектов имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта. При этом не следует забывать, что тяжелый гестоз является клинической моделью ДВС-синдрома [43].

Артериальные и венозные тромбозы, а также тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде также зачастую связаны с приобретенным и генетически обусловленным формами тромбофилии. Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности, которая сама по себе способствует формированию тромботической настроенности, при предсуществующей тромбофилии значительно повышается [21, 23, 26, 27, 28, 32, 48].

Работ, посвященных роли гипергомоцистеинемии в развитии основных форм акушерской патологии достаточно много, однако имеющиеся сообщения нередко противоречат друг другу [170, 179].

Цель исследования

Разработка и внедрение рекомендаций по ведению беременности высокого риска у женщин с гипергомоцистеинемией, в том числе и в сочетании ее с другими нарушениями в системе гемостаза на основе комплексного клинико-лабораторного исследования.

Основные задачи исследования

1. Изучить в популяции здоровых женщин частоту генетической формы гипергомоцистеинемии (мутация MTHFR С677Т) и ее корреляцию с концентрацией гомоцистеина в плазме крови.

2. Изучить частоту генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и их роль в развитии гестоза различной степени тяжести.

3. Изучить частоту генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и их роль в развитии синдрома потери плода.

4. Изучить частоту генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и их роль в развитии преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

5. Изучить частоту и оценить роль нарушения обмена гомоцистеина у беременных с тромбозами и другими сосудистыми осложнениями.

6. Разработать принципы профилактики и комплексного лечения осложнений беременности, связанных с гипергомоцистеинемией.

Научная новизна работы

Впервые в нашей стране проведено исследование, посвященное изучению роли приобретенной и генетической форм гипергомоцистеинемии в патогенезе основных акушерских осложнений - синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий во время беременности.

Впервые сформулированы основные методологические принципу ранней профилактики развития акушерских осложнений и ведения беременности высокого риска у женщин с различными формами гипергомоцистеинемии.

Обоснована необходимость системного подхода к ведению беременности высокого риска при наличии гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии с учетом ее мультифакториальной природы.

Выявлены управляемые факторы риска, влияющие на характер и распространенность гипергомоцистеинемии и сопутствующих ей осложнений в течение беременности.

Практическая значимость

Проведенное нами исследование позволило взглянуть на механизмы развития основных акушерских осложнений с точки зрения патогенетической роли гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии.

Разработан алгоритм обследования беременных с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и другими острыми сосудистыми осложнениями в анамнезе с учетом патогенетической роли генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии, особенно в сочетании с другими формами тромбофилии.

Патогенетически обоснована ранняя профилактика возможных акушерских осложнений, направленная на коррекцию диеты, применение фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот и низкомолекулярного гепарина в группах риска. Все это позволит значительно улучшить не только исходц беременности и перинатальные показатели, но и предупредить рецидив тромбозов и тромбоэмболий.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия и гомозиготная форма мутации MTHFR С677Т являются доминирующей формой тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и сосудистыми нарушениями.

2. Клиническое проявление гипергомоцистеинемии значительно потенцируется в случае ее сочетания с циркуляцией АФА и другими формами генетических тромбофилии. Наличие отягощенного, акушерского или тромботического личного (семейного) анамнезов является основанием для проведения лабораторных тестов по выявлению генетической тромбофилии (мутации MTHFR С677Т, фактора V Лейден, протромбина и др.), а также выявлению АФА и определению концентрации гомоцистеина в плазме крови.

3. Наиболее эффективная профилактика развития основных форм акушерской патологии у пациенток с гипергомоцистеинемией, в том числе и в составе мультигенных форм тромбофилии возможна при условии раннего начала (в фертильном цикле). При этом патогенетически оправданной с точки зрения развития «оксидативного стресса», развивающегося при повышении концентрации гомоцистеина в плазме крови, является профилактика с использованием больших доз фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов и полиненасыщенных жирных кислот. В случае сочетания гипергомоцистеинемии с другими формами тромбофилии и при повышении концентрации маркеров тромбофилии (ТАТ и Д-димера) показана однговременная противотромботическая профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина.

Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы № 67г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, Медицинского женского центра.

Апробация работы Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей городской больницы №67, г. Москвы,

Структура и объем работы Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Белобородова, Екатерина Викторовна

ВЫВОДЫ:

1. Генетическая и приобретенная формы гипергомоцистеинемии являются независимыми факторами риска развития осложненного течения беременности, обусловленного синдром потери плода, гестозами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, тромбозами и тромбоэмболиями.

2. Патогенетические эффекты гипергомоцистеинемии потенцируются при ее сочетании с АФС и другими формами генетической тромбофилии (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, дефициты AT III, протеина С, S и др.). Среди пациенток с ранними, поздними выкидышами и преэмбрионическими потерями гипергомоцистеинемия входила в состав мультигенных форм у 50%, 35% и 35,7% женщин, соответственно; среди пациенток с гестозами -у 62,5%; среди пациенток с ПОНПР и острыми сосудистыми нарушениями - у 83,3%.

3. Концентрация гомоцистеина в плазме крови у здоровых беременных женщин, начиная со второго триместра гестации значительно ниже, чем у небеременных (4,4 ± 0,4 и 5,9 ± 0,5 цмоль/л, соответственно). Дальнейшего снижения концентрации в третьем триместре не происходит. Верхней границей нормы концентрации гомоцистеина со второго триместру беременности следует считать 7 цмоль/л;

4. Генетическая предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии (мутация гена фермента MTHFR С677Т) выявлена у 23% здоровых небеременных женщин (гетерозиготная форма - 19%, гомозиготная - 5%). При этом в группе женщин в возрасте от 25 до 35 лет концентрация гомоцистеина составила в среднем 5,6 ± 0,5 цмоль/л, что достоверно отличается от таковой в группе пациенток в возрасте от 35 до 43 лет 9,3 ± 0,7 цмоль/л (р< 0,001);

5. У всех пациентов с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским и тромботическим анамнезом (СИП, гестозы, ПОНРП, тромбозы и тромбоэмболии) своевременно начатая (с фертильного цикла) патогенетически обоснованная терапия, включающая фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг в сутки, витамины группы В, аптиоксиданты, а такжс полиненасыщенные жирные кислоты позволила снизить концентрацию гомоцистеина до нормальных значений. Своевременная диагностика способствует наиболее раннему началу терапии (еще в фертильном цикле), что, в свою очередь, препятствует развитию «оксидативного стресса», лежащего в основе развития вышеуказанным осложнений беременности.

6. В случаях сочетания гипергомоцистеинемии с другими формами тромбофилии, а также при повышении концентрации молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ и Д-димер), патогенетически обоснованная терапия НМГ в сочетании с фолиевой кислотой, витаминами; группы В, антиоксидантами, начатая еще в фертильном цикле, позволила в 100% случаев добиться рождения желанных детей у пациенток с синдромом потери плода, предотвратить развитие тяжелых форм гестозов и избежать сосудистых осложнений и ПОНРП у пациенток с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе обследования пациенток с синдромом потери плода, гестозом, ПОНРП и острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе необходимо учитывать патогенетическую роль гипергомоцистеинемии, других форм приобретенной и генетической тромбофилии, а также мультигенной тромбофилии в развитии осложнений беременности. Эти же нарушения могут быть причиной бесплодия и неудач ЭКО, так как ведут к преэмбрионическим потерям вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

2. Пациенток с отягощенными личным/семейным акушерским/тромботическим анамнезами следует обследовать на предмет наличия гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии.

3. В случае выявления генетической формы гипергомоцистеинемии (мутации гена фермента MTHFR С677Т) показано определение концентрации гомоцистеина в плазме крови и оценка этого показателя с

•к учетом возраста женщины и срока беременности. Определение концентрации гомоцистеина также необходимо при наличии у пациентки ряда соматических заболеваний и других факторов, являющихся причиной развития приобретенной формы гипергомоцистеинемии.

4. Пациенткам с. гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским анамнезом показана терапия, включающая витамины группы В (В6 и В12), фолиевую кислоту (не менее 4 мг в сутки), антиоксиданты (витамин Е или др.) и полиненасыщенные жирные кислоты. Основными принципами профилактики развития акушерских осложнений у пациенток с гипергомоцистеинемией является ее начало еще ь фертильном цикле.

5. При условии повышения концентрации маркеров тромбофилии (ТАТ и Д-димера) показано назначение противотромботической профилактики, с использованием низкомолекулярных гепаринов (например, фраксипарин в дозе 2850 анти-Ха Ед 1 раз в сутки в зависимости от контцетрации ТАТ и Д-димера) еще в фертильном цикле. Терапия низкомолекулярными гепаринами должна проводиться на протяжении всей беременности пациенткам с тромбофилией и акушерскими осложнениями. Препараты неободимо .отменять за сутки до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия должна быть продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.

6. У пациенток с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским и/или тромботическим анамнезом терапия должна проводиться как на фоне планирования беременности, так и в течение всей беременности, а также в послеродовом/послеоперационном периоде. Критериями эффективности длительной комплексной терапии являются клиническая картина и лабораторные данные (снижение концентрации гомоцистеина до нормальный для каждого срока беременности значений, снижение уровня маркеров тромбофилии, нормализация функции тромбоцитов).

7. Учитывая причины развития приобретенной гипергомоцистеинемии у возможность сочетания генетически детерминированной гипергомоцистеинемии с приобретенной формой следует, подчеркнуть важность рекомендаций по изменению образа жизни и характера питания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белобородова, Екатерина Викторовна, 2005 год

1. Балуда В.П. Внутрисосудистое свертывание крови компонент патогенеза различных заболеваний // Патол. физиол. и зкспер. терапия, — 1977.-вып. 2.-е. 3-13.

2. Баркаган З.С, Баркаган Л.З., Бишевский К.М. и др. контроль за противотромботической терапией и коррекция ее побочных эффектов. II Всесоюзная конференция «Поражения сосудистой системы и гемостаз». // Тез. Докл., М., 1983. 394-396 с.

3. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромь/' Москва, Медицина, 1988. 526с.

4. Баркаган 3. С, Костюченко Г. И., Котовщикова Е. Ф Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002, №1.

5. Баркаган З.С, Лычев В.Г. Распознавание синдрома иссеминированного внутрисосудистого свертывания: методология и экспертная оценка // Лаб. Дело, 1989. №7-с.30-35.

6. Баркаган З.С, Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Москва, изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999г. 224с.

7. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. -// Materia Medica, 1997. -№1(13). с.5-14

8. Баркаган З.С. и др. Руководство по гематологии. В 2-томах.//М., 1985.

9. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашивание беременности и мертворождаемость при нарушениях в системе гемостаза.// Гематология и трансфузиология.-1991.-№4.-С.З-4.

10. Белоусов Ю.Б. Тромболитическая терапия. // Кардиология, 1986.'-Т.26. -№9.-с. 116-118.

11. Бицадзе В.О. Патогенетическое обсонование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией. /, автореф.дис.кан.мед.наук.-М., 1999.-26с.

12. Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противотромботической терапии. // Терапевт. Архив, 1993. т 65. -№10.-с. 101-105.

13. Бунин А.Т., Система гемостаза и состояние плода в процессе лечения беременных с фетоплацентарной недостаточностью: Сб. тез. «Актуальные вопросы гематологии в клинической практике»,-1987.-с.89-90.

14. Бышевский А.Ш., Волков А.И. Гемостаз и перекисное окисление липидов при разных тиреоидных состояниях. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. №3(3).

15. Бышевский А.Ш., Левин Г.А., Волков А.И., Попова И.Е., Алборов Р.Г., Мысник О.Ф. Гемостаз при гипертиреозе в зависимости от интенсивности липопероксидации в тромбоцитах. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2001. №2(6).

16. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Чита, 1997. 40с.

17. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000г.

18. Воробьев А.И., Васильев С. А., Городецкий В.М. Лаб. диагностика. 1997.- №5.- с. 12-14.

19. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис.канд. мед. наук.-М.,-1999.-27с.

20. Гусейнов Ч.С. Тромбозы и фибринолиз в хирургии: проблемы этиопатогенеза и нарушений гемостаза: избранные главы. // М., 1998.-296 с.

21. Демидова Е.М. Привычный выкидыш. (Патогене^ акушерская тактика). Автореферат, дисс. докт. мед. наук. Москва,1993, с.42.

22. Зербино Д. Д., Лукасевич Л.А. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание. // М. Медицина, 1989. с. 24-26.

23. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, изд-во ФЭК, 2000 г. 367с.

24. Калашникова Л.А. Нарушение мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома. // Жур. Неврологии и Психиатрии им. Корсакова. 1997. - т. 97, № 10, с. 63-. 73.

25. Каюлова Н.А. Критерии выделения групп риска у беременных.//Акуш.и гин.-1992-№ 1-С5-8.

26. Коняев Б.В. Антифософлипидный синдром. // Клиническая медицина.-1997.-Т.75.-№4.-с.52-53.

27. Кошелева Н.М. Системная красная волчанка и беременность. Мониторинг активности заболевания и антифосфолипидного синдрома. Дисс. канд. мед. наук. Москва,1994.-124с.

28. Кузник Б.И., Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза проблемы физиологии и патологии системы гемостаза: труды проблемной комиссии при межведомственном Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. - Барнаул, 2000г. - с. 119127.

29. Кирющенков И. А. Диагностика и дифференцированная коррекцш синдрома 1иссеминированного внутрисосудистого свертываниякрови у беременных с плацентарной недостаточностью.// Автореф. дис. канд мед. наук. М, 1989.

30. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000.- 373стр.

31. Макацария А.Д.,Бицадзе в.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.- М, 200L- 499-544с. ;

32. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г.

33. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г.

34. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко A.JL, Табакова Е.Ь' Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акушерство и гинекология, 1987 - №12. - с.62-67.

35. Макацария АД, Догу шина НВ. Герпетическая инфекция, антифосфолипидньш синдром и синдром потери плода. // Москва, 2002,80с.

36. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность.//Вест. Рос. Ассоц. Акушер. И гинекол., -№1.- 1994.-С.76-85.

37. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потере плода у беременных с тромбофилией. // Дисс. .канд мед наук. М., 2002г.-131с.

38. Момот А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов). // Диссертация . .д.м.н., Барнаул 1997.

39. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шимсина Н.П. Патология сосудов при антифософлипидном синдроме. //Москва-Ярославль, 1995. Савельева Г.М. Гемореология в акушерстве. М.:Медицина, 1986.-222с.

40. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия.// Акушерство и гинекология, 2000 - №3 - с.3-5.

41. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М., Калашиков С.А:, Панина О.Б. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. // Акушерство и гинекология, -1999.-№3.-с. 10-16.

42. Серов В.Н.//Фарматека, 2004,- №1 -с.80

43. Серов В.П., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М.-1987.-288с.

44. Серов В.Н., Стрйжаков А.Н.,С.А.Маркин. Руководство по практическому акушерству.-М.,1997.- 106- 150 с. Стрйжаков А.Н. и др. Избранные лекции по акушерству и гинекологии.-М.Д996.-50-66 с.

45. Чернуха Е.М. //Родовой блок. Руководство для врачей. М., «Триада -X», 2003.

46. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз," гемостаз и реология, 2000, №4(4).

47. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage //Pathophysiol Haemost Thromb. 2002 Sep-Dec;32(5-6):318-21.

48. Andersson, A, Hultberg, B, Brattstrom, L, Isaksson, A. Decreased serum homocysteine in pregnancy // Eur Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 377-79.

49. Anker, G, Lonning, PE, Ueland, PM, Refsum, H, Lien, EA. Plasma levels of the atherogenic amino acid homocysteine in post-menopausal women with breast cancer treated with tamoxifen // Int J Cancer 1995; 60: 365-68.

50. Atsumi Т., Khamashya M.A., Ames P.R.J., Ichikawa K., Koike Т., Hughes G.R.V. Effect of p2-glycoprotein I and human monoclonal anticardiolipin antibodies on the protein S/c4b-binding protein system. // Lupus, 1997;6:358-364.

51. Beaumont, V, Malinow, MR, Sexton, G, Wilson, D, Lemort, N, Upson, B, Beaumont, JL. Hyperhomo-cyst(e)inemia, anti-estrogen antibodies an-' other risk factors for thrombosis in women on oral contraceptives // Atherosclerosis 1992; 94: 147-52.

52. Bellamy, MF, McDowell, IF, Ramsey, MW, Brownlee, M, Newcombe, RG, Lewis, MJ. Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects // EurJ Clin Invest 1999; 29: 659-62.

53. Bick RL, Madden J, Heller K.B, Recurent miscarriage: cause, Evaluation and treatment//Medscape Women's health, 3(3), 1998.

54. Boers GH, Smals AG, Trijbels FJ, Leermakers Al, Kloppenborg PW. Unique efficiency of methionine metabolism in premenopausal women may protect against vascular disease in the reproductive years // J Clin Invest 1983;72:1971-6.

55. Brattstrom LE, Hultberg BL, Hardebo JE. Folic acid responsive post-menopausal homocysteinemia // Metabolism 1985;34:1073-7.

56. Brattstrom L, Israelsson B, Olsson A, Andersson A, Hultberg B. Plasma homocysteine in women on oral oestrogen-containing contraceptives and in men with oestrogen-treated prostatic carcinoma // Scand J Clin Lab Invest 1992;52:283-7.

57. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82.-N 2.-p. 688-693.

58. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb Haemost 1999; 81: 165-76.

59. Clarke, R, Woodhouse, P, Ulvik, A, Frost, C, Sherliker, P, Refsum, H,1. S*

60. Ueland, PM, Khaw, KT. Variability and determinants of totalhomocysteine concentrations in plasma in an elderly population // Clin Chem 1998; 44: 102-07.

61. Clarke, R, Collins, R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk? Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. / Cardiovasc Risk 1998; 5: 249-55.

62. Clarke R. Lowering blood homocyctein with folic acid based supplements: metaanalysis of randomised trials // BMG 1998; 316:894-898.

63. Clarke, R, Smith, AD, Jobst, KA, Refsum, H, Sutton, L, Ueland, PM. Folate, vitamin В12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease// Arch Neurol 1998; 55: 1449-55.

64. Cravo, ML, Gloria, LM, Selhub, J, Nadeau, MR, Camilo, ME, Resende, MP, Cardoso, JN, Leitao, CN, Mira, FC.

65. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: Correlation with folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status // Am J Clin Nutr 1996; 63: 220-24.

66. Coumans, ABC, Huijgens, PC, Jakobs, C, Schats, R, de Vries, JIP, Van Pampus, MG, Dekker, GA. Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion // Hum Reprod 1999; 14: 21114.r

67. Czeizel, AE, Dudas, I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N Engl J Med 1992; 327: 1832-35.

68. De Vries, JIP, Dekker, GA, Huijgens, PC, Jakobs, C, Blomberg, BML| van Geijn, HP. Hyperhomocysteinemia and protein-S deficiency in complicated pregnancies//Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 1248-54.

69. Dierkes, J, Kroesen, M, Pietrzik, K. Folic acid and vitamin B6 supplementation and plasma homocysteine concentrations in healthy young women // Int J Vitam Nutr Res 1998; 82: 98-103.

70. Ducloy-Bouthors AS, Trillot N. Risk factors of thromboembolism associated with pregnancy and the puerperium. Role of inherited andacquired thrombophilia // Ann Med Interne (Paris). 2003 Sep-Oct; 154(5-6):295-300. French

71. Dudas, I, Rockenbauer, M, Czeizel, AE. The effect of preconceptional multivitamin supplementation on the menstrual cycle // Arch Gynecol Obstet 1995; 256: 115-23.

72. Eichinger, S, Stumpfen, A, Hirschl, M, Blalonczyk, C, Herkner, K, Stain, M, Schneider, B, Pabinger, I, Lechner, K, Kyrle, Pa* Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism//Thromb Haemost 1998; 80: 566-69.

73. Engbersen, AMT, Franken, DG, Boers, GHJ, Stevens, EMB, Trijbels, FJM, Blom HJ. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am J Hum Genet 1995; 56: 142150.

74. Eskes, TKAB, Steegers, EAP, Merkus, HMWM. Hyperhomocysteinemia in obstetrics and gynecology: A unifying concept // Neth J Med 1998; 52: SI 6-7.

75. Eskes, TKAB. Open or closed? A world of difference: A history of homocysteine research //Nutr Rev 1998; 56: 236.

76. Falcon, CR, Cattaneo, M, Panzeri, D, Martinelli, I, Mannucci, PM. High prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis//Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080-83.

77. Fan Z.Q., Larson P.J., Bognacki J. et al. Tissue factor regulates plasminogen binding and activation. // Blood, 1998; 91: 1987-1998.

78. Fassbender, K, Mielke O, Bertsch, T, Nafe B, Froschen, S, and Hennerici, M. Homocysteine in cerebral macroangiog-raphy and microangiopathy /, Lancet 1999; 353: 1586-1587.

79. Fijnheer R, Roest M, Haas F.J.L.M., de Groot P.G., Derksen R.H.W.M. Homocysteine, methylenetertahydrofolate reductase polymorphism, antiphospholipid antibodies and thromboembolic events in

80. Systemic Lupus Erythematosus: a retrospective cohort study. // J. Rheum., 1998; 25: 1737-1742.

81. Franco, RF, Araujo, AG, Guerreiro, JF, Elion, J, Zago, M. Analysis of the 677C-T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in different ethnic groups // Thromb Haemost 1998; 79: 119-21.

82. Graf, WD, Oleinik, OE, Jack, RM, Eder, DN, Shurtleff, DB. Plasma homocysteine and methionine concentrations in children with neural tube defects // Eur J Pediatr Surg 1996; 6(Suppll): 7-9.

83. Grandone, E, Margaglione, M, Colaizzo, G, Cappucci, G, Paladini, D, Martinelli, P, Montanaro, S, Pavone, G, Di Minno, G. Factor V Leiden, C> T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to pre-eclampsia // Thromb Haemostat 1997; 77: 1052-54.

84. Guastadnes, M, Larsen, ТВ, Norgard-Petersen, B, Madsen, M, Bihl, K, Riidiger, N. Prevalence of the factor V Leiden mutation and the MTHFR C677T mutation in thrombophilic and healthy persons // Thromb Haemost 19,97; (Suppl): 569 (PD-2327).

85. Hall, JG, Friedman, JM, Kenna, BA, Popkin, J, Jawanda, M, Arnold, W. Clinical genetic and epidemiological factors in neural tube defects // Am J Hum Genet 1988; 43: 827-37.

86. Homocysteine metabolism. Second International Conference // NethJMed 1998; 52: S1-S64.

87. Hongsprabhas, P, Saboohi, F, Aranda, JV, Bardin, CL, Kovacs, LB, Papageorgiou, AN, Hoffer, LJ. Plasma homocysteine concentrations of preterm infants // Biol Neonate 1999; 76: 65-71.

88. Hussein, WI, Green, R, Jacobsen, DW, Faiman, C. Normalization of hyperhomocysteinemia with L-thyroxine in hypothyroidism // Ann Intern Med 1999; 131: 348-51.

89. Iyengar, L, Rajalakshmi, K. Effect of folic acid supplement on birth weights of infants // Am J Obstet Gynecol 1975; 122: 332-36.

90. Jacques, PF, Selhub, J, Bostom, AG, Wilson, PWF, Rosenberg, 11% The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations // N EnglJ Med 1999; 340: 1449-54.

91. Kanani, PM, Sinkey, CA, Browning, GRL, Allaman, M, Knapp, HR, Haynes, WG. . Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produce5!! by experimental hyper-homocyst(e)inemia in humans // Circulation 1999; 100: 1161-68.

92. Kang, SS, Wong, PWK, Norusis, M. Homocysteinemia due to folate deficiency // Metabolism 1987; 36: 458-62.

93. Kang, SS, Wong, PWK, Zhou, JM, Cook, HY. Total homocysteine in plasma and amniotic fluid of pregnant women // Metabolism 1986; 35: 889-91.

94. Kapusta, L, Haagmans, MLM, Steegers, EAP, Cuypers, MHM, Blom, HJ, Eskes, TKAB. Congenital heart defects and derangement of homocysteine-metabolism. / Pediatr 1999; 135: 773-74.

95. Kupfermine M.J., Eldor A., Steiman N., Many A., Baram A., Jaffa A., Fait G., Lessing J.B. Increased frequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. //N. Engl. J. Med., 1999; 340: 9-13.

96. Kurczynski, TW, Muir, WA, Fleisher, LD, Palomaki, JF, Gaull, GE, Rassin, DK, Abramowsky, С Maternal homocystinuria: studies of an untreated mother and fetus // Arch Dis Child 1980; 55: 721-23.

97. Leeda, M, Riyazi, N, De Vries, JI, Jakobs, C, van Geijn, HP, Dekker, GA. Effects of folic acid on women with hyperhomocysteinemia and a history of pre-eclampsia and fetal growth retardation // Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 135-39.

98. McCully, KS. Vascular pathology of homocysteinemia: Implication for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 11 1-28.

99. McPartlin, J, Halligan, A, Scott, JM, Darling, M, Weir, DG. Accelerated folate breakdown in pregnancy // Lancet 1993; 341: 148-49.

100. McQuillan, BM, Beilby, JP, Nidorf, M, Thompson, PL, Hung, J. Hyperhomocysteinaemia but not the C677T mutation qf methylenetetrahydrofolate reductase is an independent risk determinant of carotid wall thickening // Circulation 1999; 99: 2383-88.

101. Molloy, AM, Daly, S, Mills, JL. Thermolabile variant of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase associated with low red-cell folates: Implications for folate intake recommendations // Lancet 1997; 349: 159'Л 93.

102. Moustapha, A, Naso, A, Nahlawi, M, Gupta, A, Arheart, KL, Jacobsen, DW, Robinson, K, Dennis, VW. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease // Circulation 1998; 97: 138-41.

103. Mudd, SH, Finkelstein, JD, Irreverre, F, Laster, L. Homocystinuria: An enzymatic defect // Science 1964; 143: 144345.

104. Nelen W.L.D.M., Blom H.J., Steegers E.A.P., Der Heijer M., Eskes T.K.A.B. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss:vf meta-analysis. //Fertil. Steril. 2000; 74: 196-199.

105. Nelen, WLDM, Steegers, EAP, Eskes, TKAB, Blom, HJ. Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss // Lancet 1997; 350: 861.

106. Nelen, WLDM, van der Molen, EF, Blom, HJ, Heil, SG, Steegers, EA, Eskes, TKAB. Recurrent early pregnancy loss and genetic-related disturbances in folate and homocysteine metabolism // Br J Hosp Med 1997;58:511-13.

107. Nygard, O, Nordrehaug, H, Refsum, HM, Ueland, PM. Farstad, M. Vollset, SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary disease // N Engl J Med 1997; 337: 230-36.

108. O'Keefe, CA, Bailey, LB, Thomas, EA, Hofler, SA, Davis, В A, Cerda, JJ, Gregory, JF III. Controlled dietary folate affects folate status Ш nonpregnant women. / Nutr 1995; 125: 2717-25.

109. Owen, EP, Human, L, Carolissen, AA, Harley, EH, Odendaal, HJ. Hyperhomocysteinemia—a risk factor for abruptio placentae. / Inherit Metab Dis 1997; 20: 359-62.

110. Powers, RW, Evans, RW, Majors, AK, Ojimba, JI, Ness, RB Crombleholme, WR, Roberts, JM. Plasma homocysteine concentration is increased in pre-eclampsia and is associated with evidence of endothelial activation//Am Obstet Gynecol 1998; 179: 1605-11.

111. Powers, RW, Minich, LA, Lykins, DL, Ness, RB, Crombleholme, WR, Roberts, JM. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, folate, and susceptibility to pre-eclampsia. / Soc Gynecol Invest 1999; 6: 74-9.

112. Powers RW, Evans RW, Majors AK, Ojimba JI, Ness RB, Crombleholme WR, Roberts JM. Plasma homocystein concentration is increasd in preeclampsia and is assotiated with endothelial activation.

113. Rajkovic, A, Catalano, PM, Malinow, MR. Elevated homocysteine levels with pre-eclampsia// Obstet Gynecol 1997; 90: 168-71.

114. Ramsbottom, D, Scott, JM, Weir, DG, Kirke, PN, Mills, JL, Gallagher, PM, Whitehead, AS. Are common mutations of cystathionine beta synthase involved in the aetiology of neural tube defects? // Clin Genet 1997; 51: 39-42.

115. Refsum, H, Ueland, PM, Nygard, O, Vollset, SE. Homocysteine and cardiovascular disease. //Annu Rev Med 1998; 49: 31-62.

116. Reinken, L, Zieglauer, H, Berger, H. Vitamin B6 nutrit-ure of children with acute celiac disease, celiac disease in remission, and of children with normal duodenal mucosa. //Am J Clin Nutr 1976; 29: 750-53.

117. Reynolds, RD, Polansky, M, Moser, PB. Analyzed vitamin B6 intakes of pregnant and postpartum lactating and nonlactating women. / Am Diet Assoc 1984; 84: 1339-44.

118. Roberts, JM, Taylor, RN, Musci, TJ. Pre-eclampsia: An endothelial cancer.//Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 1200-4.

119. Robinson K, Gupta A, Dennis V, et al. Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations. //Circulation 1996:94:2743-2748.

120. Roque H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost. 2004 Feb;91 (2):290-5.

121. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., Fernandez C, Altman R. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

122. Silva Pinto, Fidalgo Т., Marques D., Tamagnini G. Hyperhomocysteinemia and methylene-tetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

123. Smithells, RW, Sheppard, S, Schorah, CJ, Seller, MJ, Nevin, NC, Harris, R, Read, AP, and Fielding, DW. Possible prevention of neural-tube defects by periconcep-tional vitamin supplementation. //Lancet, 1980; i: 339-340.

124. Silberberg, J, Crooks, R, Fryer, J, Wlodarczyk, J, Nair, B, Guo, XW, Хь. LJ, Dudman, N. Gender differences and other determinants of the rise in plasma homocys-teine after L-methionine loading.// Atherosclerosis 1997; 133: 105-10.

125. Smithells, RW, Sheppard, S, Schorah, CJ, Seller, MJ, Nevin, NC, Hams, R, Read, AP, Fielding, DW. Possible prevention of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. //Lancet 1980; 1: 339-40.

126. Smithells, RW, Nevin, NC, Seller, MJ, Sheppard, S, Harris, R, Read, AP, Fielding, DW, Walker, S, Schorah, CJ, Wild, J. Further experience of vitamin supplementation for prevention of neural-tube defect recurrence^* //Lancet 1983; 1: 1027-31.

127. Sohda, S, Arinami, T, Hamada, H. Methylenetetra-hydrofolate reductase polymorphism and pre-eclamp-sia. / Med Genet 1997; 34: 525-26.

128. Stampfer, MJ, Colditz, JA, Willett, WC. Menopause and heart disease: A review. //Ann NY Acad Sci 1990; 592: 193-203.

129. Steegers-Theunissen, RPM, Boers, GHJ, Steegers, EAP, Trijbels, JMF, Thomas, CMG, Eskes, TKAB. Effects of sub-50 oral contraceptives on homocysteine metabolism: A preliminary study. //Contraception 1992; 45: 129-39. *

130. Steegers-Theunissen, RPM, Steegers, EAP, Thomas, CMG, Hollanders, HMS, Peereboom-Stegeman, JH, Trijbels, FJ, Eskes, TKAB. Study on the presence of homocysteine in ovarian follicular fluid.// Fertil Steril 1993; 60: 1006-10.

131. Steegers-Theunissen, RPM, van Rossum, JM, Steegers, EAP, Thomas, CMG, Eskes, TKAB. Sub-50 oral contraceptives affect folate kinetics. //Gynecol Obstet Invest 1993; 36: 230-33.

132. Steegers-Theunissen, RP, Boers, GH, Steegers, EA, Trijbels, FJ, Thomas, CM, Eskes, TK. Effects of sub-50 oral contraceptives on homocysteine metabolism: A preliminary study.// Contraception 1992; 45: 129-39.

133. Sztenc S. Hyperhomocysteinemia and pregnancy complications //Ginekol Pol. 2004 Apr;75(4):317-25.

134. Tawakol, A, Omland, T, Gerhard, M, Wu, JT, Creager, MA. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation in humans.//Circulation 1997; 95: 111921.

135. Thomas D.P., Roberts H. Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. //Ann. Intern. Med. 1997; 126: 638-644.

136. Vollset, SE, Refsum, H, Irgens, LM, Emblem, BM, Tverdal, A, Gjessing, HK, Monsen, ALB, Ueland, PM. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. //Am J Clin Nutr 2000; 71: 962-68.

137. Weis, D. Hyperhomocysteinemia in hypothyroidism (Letter; response by Faiman, C, Jacobscn, DW, Green R).// Ann Intern Med 2000; 132: 677.

138. Weisberg, I, Tran, P, Christensen, B, Sibani, S, Rozen, R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. //Mol Genet Metab 1998; 64: 169-72.

139. Wilcken, DEL, Dudman, NPB, Tyrrell, PA, Robertson, MR. Folic acid lowers elevated plasma homocysteine in chronic renal insufficiency: Possible implications for prevention of vascular disease. //Metabolism 1988; 37: 697-701.

140. Wong, WY, Eskes, TKAB, Kuijpers-Jagtman, A, Spauwen, PHM, Steegers, EAP, Thomas, CM, Hamel, ВС, Blom, HJ, Steegers-Theunissen, RPM. Non-syndromic orofacial clefts: Association with maternal hyperhomocysteinaemia. //Teratology 1999; 60: 253-57.

141. Wouters, MGAJ, Boers, GHJ, Blom, HJ, Trijbels, FJM, Thomas, CMG, Borm, GF, Steegers-Theunissen, RPM, Eskes, TKAB. Hyperhomocysteinemia: A risk factor in women with unexplaine-' recurrent early pregnancy loss. //Fertil Steril 1993; 60: 820-25.

142. Wong, WY, Eskes, TKAB, Kuijpers-Jagtman, AM, Spauwen, PHM, Steegers, EAP, Thomas, CMG, Hamel, BCJ, Blom, HJ, and Steegers-Theunissen, RPM. Nonsyndromic orofacial clefts: Association with maternal hyperhomocysteinemia. //Teratology, 1999; 60: 253-57.