Молекулярно-генетические факторы риска тромбофилических состояний при ишемическом инсульте у пациентов молодого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Зорилова, Ирина Викторовна

• Зорилова, Ирина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зорилова, Ирина Викторовна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о генетической предрасположенности к ишемическому инсульту.

1.2. Основные факторы риска ишемического инсульта у пациентов молодого возраста.

1.3. Гипергомоцистеинемия - независимый фактор риска ишемического инсульта.

1.4. Молекулярно-генетические основы гипергомоцистеинемии. Патогенетическое лечение.

1.5. Мутации в генах тромбофилических факторов и ишемический инсульт.

Глава II. Общая характеристика больных и методов исследования.

2.1. Алгоритм отбора больных молодого возраста с ишемическим инсультом.

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования.

2.2.1. ДНК-экстракция.

2.2.2. Метод определения мутации R506Q в гене V фактора свертывания крови (Лейденская мутация).

2.2.3. Метод определения мутации G20210A в гене протромбина.

2.2.4. Методы определения полиморфизмов Q353R и промоторной области в гене VII фактора свертывания крови.

2.2.5. Метод определения мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (.MTHFR).

2.2.6. Метод определения полиморфизма А1298С в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (.MTHFR).

2.2.6. Метод определения мутации PI 173L в гене метионинсинтазыредуктазы MTR).

• 2.3. Статистические методы исследования.

Глава III. Клинико-молекулярно-генетическое исследование больных с «криптогенным» ишемическим инсультом у пациентов молодого возраста.

3.1. Клинические особенности ишемических НМК в обследуемой группе больных.

3.2. Анализ аллельных вариантов генов тромбофилических факторов у больных с ишемическим инсультом молодого возраста.

3.2.1. Анализ мутации 11506(3 в гене (Лейденская мутация).

3.2.2. Анализ мутации в20210А в гене РП (протромбин).

3.2.3. Анализ полиморфизма (£353Я и промоторной области в гене РУН.

3.2.4. Анализ полиморфизмов С677Т и А1298С в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНП(.).

3.2.5. Анализ полиморфизма Р1173Ь в гене метионинсинтазы-редуктазы (МТЯ).

3.3. Анализ комбинированных генотипов.

3.4. Патогенетическое лечение больных с гипергомоцистеинемией.

Глава IV. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические факторы риска тромбофилических состояний при ишемическом инсульте у пациентов молодого возраста»

Заболеваемость инсультом в современном обществе остается одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем. В Российской Федерации она составляет 2,5-3 случая на 1 ООО населения в год. По данным НИИ неврологии РАМН [.Верещагин Н.В. и др., 2002], ежегодно инсульт поражает около 6 млн. человек, в России - более 400 тысяч.

Актуальность изучения ишемического инсульта определяется его значительными распространенностью, смертностью, составляющей 1 случай на 1 ООО населения в год. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех причин инвалидизации - 3,2 на 10 ООО населения [Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2001].

В течение первого месяца уходят из жизни до 40% больных. Одна треть заболевающих инсультом - люди трудоспособного возраста, но к труду возвращаются лишь 20% лиц, перенесших инсульт. В структуре инсульта основную часть случаев, как в нашей стране, так и в других развитых странах мира составляют ишемические инсульты, регистрирующиеся в 75-85% всех случаев острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) [Верещагин Н.В., 2002]. Наблюдаются случаи ишемического инсульта у детей, родители которых ранее переносили инсульты [Троишн В.М. и др., 1995; Carvalho K.S., Gang В.Р., 2002]. Выявление лиц с повышенным риском заболевания инсультом - одна из наиболее важных социальных проблем современной медицины.

Ишемический инсульт является исходом различных по своему характеру патологических состояний системы кровообращения: сосудов, сердца, системы крови. При этом установлено многообразие механизмов его развития - концепция патогенетической гетерогенности ишемического инсульта [Верещагин Н.В., 1993]. Интенсивное развитие данной концепции привела к созданию клинических диагностических критериев основных подтипов ишемического инсульта, а также определению частоты их встречаемости [Adams Н.Р., 1993].

Согласно данным НИИ неврологии РАМН, среди ишемических ОНМК уточненного генеза атеротромботический инсульт составляет 34%, кардиоэмболический - 22%, гемодинамический инсульт - 15%, лакунарный инсульт - 22%, инсульт по типу гемореологической микроокклюзии - 7% [Суслана З.А. и др., 2005].

Однако даже в условиях современного высокоспециализированного неврологического стационара при комплексном клинико-инструментальном и лабораторном обследовании в 8-15% случаев не удается раскрыть основную причину возникновения инсульта, в некоторых клиниках эта цифра достигает 20-40% Щеев A.C., Захарушкина КВ., 1998; Верещагин Н.В. и др., 2002]. Чаще всего такие диагностические сложности возникают при обследовании пациентов с ишемическим НМК, развившимся в молодом возрасте. Именно в этой подгруппе пациентов есть основание исследовать генетические факторы, которые детерминируют особенности гемостаза, состояние эндотелиальной системы и некоторые другие ключевые параметры гемоцирку ляции.

В последние годы в связи с развитием молекулярной генетики интенсивно изучаются генетические факторы риска ишемического инсульта. В частности, в группе больных с ишемическим НМК проводился анализ генетических ассоциаций с генами ренин-ангиотензиновой системы, генами NO-синтаз, генами, кодирующими метаболизм липидов, генами программированной клеточной гибели [Моляка Ю.К. и др., 1998; Скворцова В.И. и др., 2003; Иллариошкин С.Н., 2005; Markus К, 2004; Rubattu S et ah, 2004; Zhang J. et al., 2004; Morgan L., Humphies S.E., 2005]. Полученные результаты о вкладе различных аллельных вариантов данных генов в развитии ишемического инсульта остаются противоречивыми, и лишь немногие из выявленных ассоциаций были подтверждены на независимых популяциях.

В то же время существует еще одна перспективная группа геновкандидатов, которые потенциально могут быть связаны с формированием риска ишемического НМК - гены системы гемостаза и обмена гомоцистеина (ГЦ), сравнительное исследование которых в различных популяциях мира является весьма актуальной задачей ангионеврологии [.Madonna P. et al., 2002; PezziniA. étal., 2003; Haywood S. étal., 2005].

Важнейший фактор развития венозных и артериальных тромбозов в ангионеврологической, акушерской, хирургической практике и других областях клинической медицины - так называемых тромбофилических состояний - является нарушение активности ряда ключевых факторов системы гемостаза. Тромбофилическое состояние - это повышенная склонность организма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови, обусловленная нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных ее звеньев [Балуда В.П. и др., 1995; Суслина З.А. и др., 2005]. Тромбофилии могут носить приобретенный характер, связанный с действием ряда экзогенных факторов (длительная иммобилизация, послеоперационный и послеродовый периоды). Однако в большинстве случаев эти нарушения носят генетический характер. В качестве наиболее значимых факторов такого рода обсуждаются мутации G20210A в гене FIÍ (протромбин), R506Q в гене FF (Leiden), а также генах антитромбина III и протеина С, протеина S, тромбомодулина, плазминогена, тканевого активатора плазминогена и других [Бокарев И.Н., 1991; Патрушев Л.И., 1998; Козловская Н.Л., 2003; Джафаров Т.А., 2003; Иллариошкин С.Н., 2005; De Stefano V. et al, 1996; Nagaraja D., Christopher R., 2002; Slooter A.J. et al., 2005; Laloiischek W. et al, 2005; Markus H.S., Alberts M. J., 2006].

Самостоятельное значение в формировании тромбофилических состояний имеют нарушения в системе метионин-гомоцистеинового обмена, приводящие к гипергомоцистеинемии, которая согласно данным литературы признана независимым фактором риска развития тромбозов и атеросклероза [Федин A.M. и др., 2002; Graham I.M. et al. 1997; Jacobsen D.W., 1998;

Eikelboom J.W., 1999; Madonna P. et al., 2002]. Данное состояние возникает в результате нарушенного метаболизма гомоцистеина (ГЦ) - промежуточного продукта обмена метионина, и может иметь экзогенное происхождение (например, связанное с недостаточностью кофакторов — фолиевой кислоты, витаминов В12 и Вб). Однако основными причинами развития гипергомоцис-теинемии являются генетические дефекты, приводящие к неполноценности ферментов обмена ГЦ - метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионинсинтазы-редуктазы (MTR), цистатионин-синтазы и др.[Welch G., Loscalzo J., 1998].

Избыток ГЦ оказывает системное повреждающее действие на эндотелиальные клетки стенки сосудов, стимулируя образование свободных радикалов и повышение в них концентрации липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), снижение продукции релаксирующего фактора и сульфатированных глюкозаминогликанов. Одновременно происходит угнетение синтеза тромбомодулина, без которого тромбин не образует комплекса, активирующего естественные белковые антикоагулянты. Последние не оказывают прессорного действия на активность факторов Va и Villa. Таким образом, формируются сосудистый и коагуляционный компоненты тромбоваскулярной болезни [Федин А.И. и др., 2002; Наг pel P.C. et al, 1996; Re/sum H. et al, 1998].

Ряд мутаций описанных выше генов (Лейденская мутация R506Q в гене FV, мутация G20210A в гене FII протромбина и др.) являются мажорными, т.е. с высокой частотой встречаются в различных популяциях мира. Это делает технически возможным скрининг больных с тромбофилиями на носительство этих мутаций. При этом, в отличие от ишемической болезни сердца, периферических венозных тромбозов и некоторых других заболеваний системы кровообращения, в развитии которых роль тромбофилических мутаций твердо установлена, их значение в качестве факторов риска ишемических НМК нуждается в уточнении [Harmon D.L. et al, 1990; Li Z. et al, 2003; Markus H., 2004]. Имеющиеся различия мнений по данному вопросу могут быть связаны не только с межпопуляционной генетической вариабельностью, но и с особенностями обследованных разными авторами выборок больных с ишемическими НМК. В частности, практически не изучена роль тромбофилических мутаций у пациентов с наиболее высокой вероятностью генетической предрасположенности к инсульту - у лиц с диагнозом ишемическое НМК, развившееся в молодом возрасте. Именно эти больные, не имеющие основных наиболее изученных популяционных факторов риска НМК, чаще всего попадают в группу «кргттогенного» инсульта.

Таким образом, установление соответствующего генетического профиля может носить прогностический характер и позволит выделять группу больных с генетическими факторами риска возникновения ишемического инсульта.

Цель и задачи исследования

Цель работы: анализ генетических факторов риска ишемического инсульта путем исследования мажорных мутаций в генах системы гемостаза и метионин-гомоцистеинового обмена у больных с «криптогенным» ишемическим инсультом молодого возраста.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи:

1. Сформировать группу больных с «криптогенным» ишемическим инсультом молодого возраста, исключив основные факторы риска заболеваний системы кровообращения (артериальная гипертония, атеросклероз, кардиальная патология, сахарный диабет, дислипидемии и др.).

2. Провести анализ аллельных вариантов генов протромбина (Fil), V фактора (FV), VII фактора свертывания крови (FVII); метилентетра-гидрофолатредуктазы (MTHFR) и метионинсинтазы-редуктазы (MTR) у больных с «криптогенным» ишемическим инсультом молодого возраста.

3. Изучить взаимосвязь уровня ГЦ в плазме крови с носительством исследуемых мутаций метионин-гомоцистеинового обмена — в генах MTHFR и MTR.

4. Определить значение носительства выявленных мутаций в генах-кандидатах и сформулировать рекомендации по профилактике и лечению соответствующей категории больных и лиц из группы риска.

5. Получить первый опыт патогенетического лечения гипергомо-цистеинемии у носителей мутации в генах метионин-гомоцистеинового обмена, проанализировать результаты лечения в зависимости от генетического статуса пациентов.

Научная новизна работы

• Впервые проанализирована роль мажорных мутаций в генах системы гемостаза (протромбина FII, V фактора FV, VII фактора свертывания крови FVII) и обмена ГЦ {MTHFR, MTR) в качестве независимых факторов риска у больных с «криптогенными» ишемическими НМК молодого возраста в славянской популяции европейской части России. Установлено, что у молодых больных с «криптогенным» ишемическим инсультом достоверно чаще по сравнению с контролем встречается носительство мутаций R506Q в гене FV, G20210A в гене FII (протромбин), Q353R в гене FVII, С677Т в гене MTHFR., P1173L в гене MTR, способствующих формированию тромбофилического состояния. Показано «аддитивное» действие комбинаций неблагоприятных генотипов (более ранний возраст манифестации ишемического инсульта, его сочетание с сосудистыми эпизодами другой локализации).

• Показана взаимосвязь уровня ГЦ в плазме крови с носительством мутаций в генах MTHFR и MTR: носители мутантных аллелей 677Т (ген MTHFR), 1173L (ген MTR), а также комбинированного генотипа

677Т+1298С (ген MTHFR) в гетерозиготном состоянии имеют достоверно более высокий средний уровень ГЦ в плазме крови. • Получен первый опыт патогенетического лечения гипергомоцистеин-емии, обусловленной мутациями в генах метионин-гомоцистеинового обмена у больных с ишемическим инсультом молодого возраста.

Практическая значимость исследования заключается в выявлении генетически обусловленных тромбофилических состояний у лиц с «криптогенным» ишемическим инсультом молодого возраста, что расширяет представления о патогенетической гетерогенности ишемических НМК. Диагностика мутаций в генах системы гемостаза и метионин-гомоцистеинового обмена позволяет формировать особую группу риска по ишемическому инсульту, ориентированную на проведение целенаправленной первичной и вторичной профилактики НМК. Полученные результаты успешной патогенетической коррекции повышенного уровня ГЦ при генетически обусловленной гипергомоцистеинемии позволяет рекомендовать разработанный комплекс мероприятий в терапии больных с заболеваниями системы кровообращения, ассоциированными с гипергомоцистеинемией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Мажорные мутации в генах системы гемостаза (R506Q в гене V фактора свертывания крови, G20210 в гене протромбина, Q353R в гене VII фактора свертывания крови) и метионин-гомоцистеинового обмена (С677Т в гене MTHFR, P1173L в гене MTR) являются самостоятельными факторами риска ишемического инсульта у пациентов молодого возраста.

2. Сочетание неблагоприятных аллелей нескольких генов усиливает тромбофилический эффект такого комбинированного генотипа и сопровождается более ранними и множественными тромботическими эпизодами со стороны различных органов-мишеней - головного мозга, сердца, периферических вен.

3. Имеется патогенетическая взаимосвязь между конкретными генотипами, ассоциированными с мутациями в генах метионин-гомоцистеинового обмена, и уровнем ГЦ в плазме крови, что имеет определенное диагностическое и прогностическое значение.

4. При генетически обусловленной гипергомоцистеинемии уровень ГЦ плазмы крови может подвергаться коррекции при назначении соответствующей диеты и препаратов — кофакторов метионин-гомоцистеинового обмена; в работе получен первый опыт такой патогенетической коррекции у больных с «криптогенным» ишемическим инсультом молодого возраста.

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь и поддержку в проведении настоящего исследования сотрудникам НИИ неврологии РАМН:

• ведущему научному сотруднику отделения острых нарушений мозгового кровообращения, кандидату медицинских наук Борису Алексеевичу Кистеневу;

• старшему научному сотруднику нейрогенетического отделения с ДНК-лабораторией, кандидату медицинских наук Сергею Анатольевичу Клюшникову;

• заведующей лаборатории гемореологии и гемостаза, доктору медицинских наук, профессору Виктории Григорьевне Ионовой, научному сотруднику лаборатории Елене Георгиевне Деминой;

• руководителю отделения медицинской информатики, доктору медицинских наук Ольге Юрьевне Ребровой.

Выражаю также благодарность заведующему лабораторией биохимии поликлиники № 68 ЦАО, доктору биологических наук, Владимиру Сергеевичу Ефимову за помощь в проведении части биохимических исследований.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Зорилова, Ирина Викторовна

выводы

1. Генетически обусловленные тромбофилические состояния играют важную роль в развитии ишемического инсульта у лиц молодого возраста; так, хотя бы одна или несколько из изученных нами мажорных мутаций в 5 генах гемостаза и метионин-гомоцистеинового обмена выявлены у 72% больных с криптогенным ишемическим инсультом, развившимся до 45 лет.

2. У больных с «криптогенным» ишемическим инсультом молодого возраста достоверно чаще по сравнению с контролем встречается ряд нижеследующих генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов системы гемостаза: генотип R/Q и аллель Q (Лейденская мутация) в полиморфном сайте R506Q гена V фактора свертывания крови (FV); генотип G/A и аллель А в полиморфном сайте G20210A гена протромбина (FIT)', генотип Q/R в полиморфном сайте Q353R гена VII фактора свертывания крови (FVIT).

3. Больныё с «криптогенным» ишемическим инсультом молодого возраста достоверно отличаются от контрольной группы по распределению генотипов полиморфных вариантов генов метионин-гомоцистеинового обмена: в группе больных достоверно повышена частота гетеро- и гомозиготного носительства аллеля Т в полиморфном сайте С677Т гена MTHFR (генотипы С/Т и Т/Т), гетерозиготного носительства аллеля L в полиморфном сайте PI 173L (генотип P/L) гена MTR, а также общая частота указанных мутантных хромосом.

4. Установлена патогенетическая взаимосвязь между генотипами по исследованным мутациям метионин-гомоцистеинового обмена и уровнем ГЦ в плазме крови: у носителей генотипа С/С (сайт С677Т) гена MTHFR средний уровень ГЦ составил 25,6+15,1 мкмоль/л, тогда как при носительстве неблагоприятных генотипов С/Т и Т/Т отмечена нарастающая гипергомоцистеинемия — соответственно, 37,8+17,3 и 43,7+15,6 мкмоль/л; комбинация гетерозиготных генотипов С/Т (сайт С677Т) и А/С (сайт А1298С) в гене MTHFR сопровождается развитием выраженной гипергомоцистеинемии (41,2+12,5 мкмоль/л), сопоставимой по уровню ГЦ с наиболее неблагоприятным генотипом Т/Т в сайте С677Т.

5. Носительство нескольких «неблагоприятных» аллелей изученных тромбофилических генов характеризуется аддитивным эффектом и усиливает суммарный риск развития тромботических эпизодов в молодом возрасте со стороны различных «мишеней» — головного мозга, сердца, периферических вен.

6. При генетически обусловленной гипергомоцистеинемии уровень ГЦ плазмы крови может подвергаться коррекции (вплоть до нормализации) при назначении соответствующей патогенетической диеты и препаратов - кофакторов метионин-гомоцистеинового обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование мутаций в генах тромбофилических факторов должно включаться в общий алгоритм обследования больных с криптогенным ишемическим инсультом, развившимся в молодом возрасте; выявление соответствующих генетических вариантов позволяет осуществлять медико-генетическое консультирование у лиц из группы риска в отягощенной семье, а также проводить специфическую первичную и вторичную профилактику НМК.

2. При генетически обусловленной гипергомоцистеинемии больным и клинически здоровым лицам может быть рекомендовано патогенетическое лечение, направленное на нормализацию уровня ГЦ в плазме крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зорилова, Ирина Викторовна, 2006 год

1. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: Медицина. - 1995. - 244с.

2. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гипергомоцистеинемии (обзор литературы)//Артериальная гипертензия. 2004. -Т. 10. - №1. - С. 24-28.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. /Изд. 2-е. М: Ньюдиамед. - 2001. - 296 с.

4. Бокарев И.Н., Тромбофилические состояния и их клинические аспекты // Клиническая медицина. 1991. - №8. -С. 11-7.

5. Болезни нервной системы: Руководство для врачей: В 2 т. Т. 1 /Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана. - Изд. 2. -М.:Медицина. - 2001. -С. 231.

6. Верещагин Н.В. Нейронауки и клиническая ангиневрология: проблема гетерогенности ишемических поражений мозга //Вестн. РАМН. 1993. - №7. -С 40-42.

7. Воропай Н.Г. Клинические и конституциальные особенности пациентов с ишемическими инсультами в метеорологических условиях г. Новосибирска: Автореф. дис. . канд. мед. наук 14.00.13. . 14.00.16 /Новосиб. гос. мед. акад. Новосибирск, 2003. - 19 с.

8. Деев A.C., Захарушкина И.В. Церебральные инсульты у мужчин и женщин молодого возраста. — Рязань: Ряз. гос. мед. ун-т. 1998. — 39 с.

9. Джафаров Т.А. Распространение и молекулярная диагностика наследственных факторов гиперкоагуляции в Азербайджанскойпопуляции: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.15. /ГУ Медико-генетический научный центр РАМН. акад. Москва. - 2003. - 28с.

10. Иллариошкин С.Н. Генетика сосудистых заболеваний головного мозга/ Очерки ангионеврологии /Под ред. Суслиной З.А. М.: Атмосфера. - 2005. - С.327-345.

11. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. /Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной М.: Интермедика, 2002.-208 с.

12. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции// Оригинальные исследования. №8. — 2005. — С.386 - 390.

13. Калашникова JI.A., Добрынина JI.A., Устюжанина М.К. Гипергомоцистеинемия и поражение головного мозга //Неврология и психиатрия. 2004. - №3. - С. 48-54.

14. Козловская H.JI. Тромбофилические состояния. /Клиническая фармакология и терапия. 2003- Т.12. —№ 1. -С.74-80.

15. Меркулова A.B. Особенности этиологии, патогенеза, клиники и диагностики ишемического инсульта у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 10.00.13. /С.-Пб. Гос. педиатр, мед. акад. СПб., 2003. - 22с.

16. Моляка Ю.К., Петрус C.B., Кирьяков С.А., Джибладзе Д.Н. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма в гене ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) при ишемическом инсульте //Неврология и психиатрия. 1998. - №6. - С. 35-37.

17. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики //Русский медицинский журнал. 1998- Т.6, -№3. -С.181-185.

18. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина A.M., Шварцман A.JI. Выявление генетических факторов риска развития сердечнососудистой патологии в Северо-Западном регионе России//Мед.генетика. 2005. - №6. - С.256.

19. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Максимова Н.Р., Пузырев В.П. Популяционное исследование частоты полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы в Якутии //Генетика. 2004. -Т.40. - №5. - С. 704-708.

20. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга. - 2005. - 248с.

21. Трошин В.М., Бурцев Е.М., Трошин В.Д. Ангионеврология детского возраста: Руководство для врачей. Нижний Новгород. - 1995. — 125с.

22. Федин А.И., Ефимов B.C., Кашежева А.З., Кромм М.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта //Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова: Приложение «Инсульт». 2002.6. С. 24-28.

23. Фомин В.В., Моисеев С.В., Саркисова И.А. Клинические аспекты и диагностика пролапса митрального клапана //Клиническая медицина, 2001.-С. 65-69.

24. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата: Монография. М.: Реафарм. - 2004.-271 с.

25. Adams R.J., Nichols F.T., McKie V., McKie K., Milner P., Gammal Т.Е. Cerebral infarction in sickle cell anemia: mechanism based on CT and MRI //Neurology. 1988.- Vol. 55, №7. - P.1012-1017.

26. Aicardi I., Amsili I., Chevrie I. Acute hemiplegie in infancy and childhood. Development medicine and child //Neurology. 1990. -№ 11.- P.162-173.

27. Alberts M.J. Genetic aspects of cerebrovascular disease //Stroke. 1991.- Vol. 22, №2. P. 276-280.

28. Arima Т., Motomura M., Nishiura Y., Tsujihata M., Okajima K., Abe H., Nagataki S. Cerebral infarction in heterozygote with variant antithrombin III //Stroke. 1992. - Vol. 23, №12. - P. 1822-1825.

29. Arnadottir M., Hultberg В., Vladov V., Nilsson-Ehle P., Thysell H. Hyperhomocysteinemia in cyclosporine-treated renal transplant recipients //Transplantation. 1996. - Vol. 61, №3. - P. 509-512.

30. Aznar J., Mira Y., Corella D., Ferrando F., Villa P., Estelles A., Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke//Thromb.Haemost. 2004. - V.91. — 5.-p.1031 - 1034.

31. Babikian V.L., Levine S.R. Therapeutic conciderations for stroke patients with antiphospholipid antibodies //Stroke. 1992. - Vol. 23, № 2 (suppl). -P. 133-137.

32. Barbour P.J., Castaldo J.E., Rae-Grant A.D., Gee W., Reed J.F., Jenny D., Longnnecker J. Internal carotid artery redundancy is significantly associated with dissection //Stroke. 1994. Vol. 25, №6. - P. 1201-1206.

33. Bayston Т., Lane D. Antithrombin: Molecular basis of deficiency// Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 339-343.

34. Becker R.C., Spencer F.A. Thrombin: Structure, Biochemistry, Measurement, and Status in Clinical Medicine //Thromb. Thrombolysis. -1998. Vol. 5 №3. - P. 215-229.

35. Berlit P., Harle M., Buss J., Klotzsch C. Rhabdomyolysis in vasculitis //Adv. Exp. Med. Biol. 1993. - Vol. 336. - P. 427-430.

36. Bernardi F., Marchetti G., Pinotti. M., et al. Factor VII gene polimorphysms contribute about one third of the iaetor VII level variation in plasma //Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 1996. Vol. 16. - P. 72-76.

37. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T., Rosendaal F.R., Dirven R J., de Ronde H., van der Velden P.A., Reitsma P.H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C //Nature. 1994. -Vol. 369, № 5. - P. 64-67.

38. Bick R.L. The antiphospholipid thrombosis syndromes. Fact, fiction, confusion, and controvercy //Clin. Pathol. - 1993. - Vol. 100, №5. - P. 477-480.

39. Biller I. Non atherosclerotic vasculopathies. In: Stroke in children and Young adults //Eds. L. Biller, K. Mathews, B. Love. Newfon M.A.: Butter-Worth-Heinemann. 1996. - P. 57-81.

40. Bitzer M., Topka H. Progressive cerebral occlusive disease after radiarion therapy//Stroke. 1995. - Vol.26, №1. - P. 131-136.

41. Boers G. Moderate hyperhomocysteinaemia and vascular disease: evidence, relevance and the effect of treatment //Eur. J. Pediatr. -1998. -Suppl. 2.-P. 127-130.

42. Boers G.H.J., Smals A.G.H., Trijbels FJ.M. et al. Heterozygosity for homocysteinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease//N. Engl. J. Med. 1985.-Vol. 313. - P.709-715.

43. Boortz-Marx R.L., Clark H.B., Taylor S., Wesa K.M., Anderson D.C. Sneddon's syndrome with granulomatous leptomeningeal infiltration //Srtoke. 1995. - Vol. 26, №3. - P. 492-495.

44. Bosy-Westfal A., Petersen S., Hinrichsen H., Czech N.J., Miller M. Increased plasma homocysteine in liver cirrhosis //Hepatol. Res. 2001. - Vol. 20, №1. - P.28-38.

45. Bourdette D.N., Rosenberg N.I., Yastu F.M. Herpes zoster ophthalmicus and delayed ipsilateral cerebral infarction //Neurology. 1983. - Vol.33, №11.-P. 1428-1432.

46. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes // J.A.M.A.- 1995.— Vol. 274.-P. 1049-1057.

47. Bowen J., Boudoulas H., Wooley C.F. Cardiovascular disease of connective tissue origin //Am. J. Med. 1987. - Vol. 82, №3. - P.481-488.

48. Brass L.M., Isaacsohn J.L., Merikangas K.R., Robinette C.D. A study of twins and stroke //Stroke. 1992. - Vol. 23, №2. - P. 221-223.

49. Brattstrom L., Wilcken D. E.L., Ohrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular desease. The results of metaanalysis //Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 2520-2526.

50. Bruno A., Adams H.P.Jr., Biller J., Rezai K., Cornell S., Aschenbrener C.A. Cerebral infarction due to moyamoya disease in young adults //Stroke. 1988. - Vol 19, №7. - P. 826-833.

51. Burton J.L. Livedo reticularis, porcelain- white scars, and cerebral thromboses //Lancet. 1988. - Vol. 8597, №1. - P. 1263-1265.

52. Carod-Artal F.J., Nunes S.V., Portugal D., Silva T.V., Vargas A.P.1.chemic Stroke subtypes and thrombophilia in young and elderly brazilian stroke patients admitted to a rehabilitation hospital// Stroke. -2005.-36.-2012-2014.

53. Carson N.A.J., Dent C.E., Field C.M.B., Gaull G.E. Homocystinuria: studies of 20 families with 38 affected members //J.A.M.A.- 1965 Vol. 193.-P. 711-719.

54. Carson N.A.J., Neil D.W. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland //Arch. Dis. Child-1962.-Vol.193- P. 854-858.

55. Carvalho K.S. Bodensteiner J.B., Connolly P.J., Garg B.P. Cerebral venous thrombosis in children //J. Child. Neurol. 2001. - Vol 16, №8. -P. 574-580.

56. Carvalho K.S., Gang B.P. Arterial stroke in children //Neurol. Clin. -2002. Vol. 20, №4. - P. 1079-1100.

57. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost.- 1999.- Vol. 81.-P. 165-176.

58. Chan W.P., Lee C.K., Kwong Y.L., Lam C.K., Liang R. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese //Blood. 1998. Vol. 91, №4.-P. 1135-1139.

59. Chang J.H., Ma Y., Zhang G.S. Frequency of prothrombin gene G20210Avariant in the 3'-untranslated region in Zhuang ethnic Chineese//Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2005. - 22(3). - P. 341 -343.

60. Chen C., Surowiec S., Morsy A., Ma M. Intraperitoneal infusion of homocysteine increases intimal hyperplasia in ballon-injured rat carotid arteries// Atherosclerosis. 2002. - Vol. 160. - №1- P. 103-114.

61. Ciafaloni E., Ricci E., Shanske S., Moraes C.T., Silvestri G., Hirano M., Simonetti S., Angelini C., Donati M.A., Garcia C. MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics //Thromb. Haemost. -1992. -Vol. 31, №4. P. 391-398.

62. Clagett G., Anderson F., Geerts W. et al. Prevention of venous thromboembolism //Chest. 1998.- 114 (Suppl.) - P.531-560.

63. Clarke R., Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements //Semin. Thromb. Hemost. 2000. - Vol.26. - P. 341-348.

64. Dalai P.M., Dalai K.P., Vyas A.C. Strokes in young population in west-central India some observations on changing trends in morbidity and mortality //Neuroepidemiology. - 1989. - Vol. 8, №3. - P. 160-164.

65. De Paula Sabino A., Ribeiro D.D., Carvalho M.G., Cardoso J., Dusse L.M., Fernandes A.P. Factor V Leiden and increased risk for arterial thrombotic disease in young Brazilian patients//Blood Coagul.

66. Fibrinolysis.-2006.- 17(4).-P. 271 -275.

67. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K., et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients//Blood. 1998.- Vol. 91.-P. 3562-3565.

68. De Stefano V., Finazzi G., Mannucci P. Inerited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes and management //Blood. 1996. -V.87. - P.3531-3544.

69. Delorme M.A., Burrows R.F., Ofosu F.A., Andrew M. Thrombin regulation in mother and fetus during pregnancy //Semin. Thromb. Hemost. 1992. - Vol. 18, №1. - P. 81-90.

70. Den Heijer M., Koster T., Blom H.J. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis //N. Engl. J. Med. 1996. - V.334. - P. 759-762.

71. Desai B., Toole J.F. Kinks, coils, and carotids: a review //Stroke. 1975. -Vol. 6, №6.-P. 649-653.

72. Di Cera E., Dang Q.D., Ayala Y.M. Molecular mechanisms of thrombin function //Cell. Mol. Life Sci. 1997. - Vol. 53, №9. - P. 701-730.

73. Diaz J.F., Hachinski V.C., Pederson L.L., Donald A. Aggregation of multiple risk factors for stroke in siblings of patients with brain infarctionand transient ischemic attacks //Stroke. 1986. - Vol. 17, №6. - P. 12391242.

74. Drenkard C, Sanchez-Guerrero J., Alarcon-Segovia D. Fall in antiphospholipid antibody at time of thromboocclusive episodes in systemic lupus erythematosus //Rheumatol. 1989. - 16(5). - P. 614-617.

75. Duran R., Biner B., Demir M., Celtik C., Karasalihoglu S. Factor V Leiden mutation and other thrombophilia markers in childhood ischemic stroke// Clin. Appl. Thromb. Haemost. 2005. - 1. - P. 83 - 88.

76. Eikelboom J.W., Lonn E., Genest J.Jr. et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence //Ann. Intern. Med.- 1999.-Vol. 131. P.363-375.

77. Engbersen, A.M.T., Franken, D.G., Boers G.H.J, al. Thermolabile 5,10-methylentetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia //Am.J.Hum. Genet. 1995. - Vol.56. - P.142-150.

78. Evers S., Koch H.G., Grotenmeyer K.H., et al. Features, symptoms, and neurophysiological findings in stroke associated with hyperhomocysteinemia //Arch. Neurol. 1997 - Vol. 54. - P. 12761282.

79. Finkelstein J.D. Methionine metabolism in mammals //Nutr. Biochem. -1990. Vol. 1, №5. - P. 228-237.

80. Folstom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D., Sharett A.R., Chambless L.E. Prospective study of hemostatic factors and incidence or coronary heart disease //Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1102-1108.

81. Franken D.G., Boers G.H., Blom H.J. et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease //Atheroscler. Thromb. -1994. Vol. 14. -№3. - P. 465-470.

82. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase //Nat. Genet. 1995.-Vol. 10.-P. 111-113.

83. Fullerton H.J., Chetkovich D.M., Wu Y.W., Smith W.S., Johnston S.C. Deaths from stroke in US children , 1979 to 1998 //Neurology. 2002. -Vol. 59, №1.-P. 6-7.

84. Fullerton H.J., Johnston S.C., Smith W.S. Arterial dissection and stroke in children//Neurology.-2001.-Vol. 57, №7. -P. 1155-1160.

85. Gaasch W.H., Eisenhauer A.C. The management of mitral valve disease //Curr. Opin. Cardiol. 1996.-Vol. 11, №2. - P. 114-119.

86. Gabis L.V., Yangala R., Lenn N.J. Time lag to diagnosis of stroke //Pediatrics. 2002. - Vol. 110, №5. - P. 924-928.

87. Gerritsen T., Vaughan J.G., Watsman H.A. The identification of homocystine in the urine //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1962. -Vol. 9.-P. 493-496.

88. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy //Thrombosis and Haemostasis. 1999. - V. 182. - P. 899-902.

89. Ginsburg D. Genetic risk factors for arterial thrombosis and inflammation//Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). 2005. - P.442 - 444.

90. Gottlieb S. More evidence that folic acid reduces risk of ischaemic stroke//BMJ. 2004. - 328. - P.7434.

91. Graeber M.B., Muller U. Resent developments in molecular genetics of mitochondrial disorders //Neurol. Sci. 1998.- Vol.153, №2. - P.251-263.

92. Graham M., Daly L., Refsum H., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project //J. A.M. A. 1997. -Vol. 277, №22. -P. 1775-1781.

93. Green F.G., Humphries S. Genetic determinants of arterial thrombosis //Baillieres. Clin. Haematol. 1994. - Vol. 7. - P. 675-692.

94. Guasch J.F., Cannegieter S., Reitsma P.H., van't Veer Korthof E.T., Bertina R.M. Severe coagulation factor V deficiency caused by a 4 bp deletion in a the factor V gene //Br. J. Haematol. 1998. - Vol. 101, №1. -P. 32-39.

95. Gulati S., Baker P., Li Y.N., Fowler B., Kruger W., Brody L.C., Banerjee R. Defects in human methionine synthase in cbIG patients //Hum. Mol. Genets. 1996. - Vol. 5., №12.- P.1859-1865.

96. Gulati S., Chen Z., Brody L., Rosenblatt D.S., Banerjee R. Defects in auxiliary redox proteins lead to functional methionine syntase deficiency//!. Biol. Chem. 1997. - 272. - 31. - P. 19171 - 19175.

97. Harmon D.L., Doyle R.M., Barry R. et al. Genetic analysis of the thermolabile variant of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for ischemic stroke //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1990. -Vol. 19.-P. 208-211.

98. Hassan A., Markus H.S. Genetics and ischaemic stroke//Brain. 2000. -123.- №9. -P. 1784- 1812.

99. Heinnch J., Balleisen L., Schute H. Assmann G. van de Loo J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men //Arterioscler. Thromb. 1994. - № 14. -P. 54-59.

100. Hey wood D.M., Carter A.M., Bamford J.M., Grant P.J. Polymorphisms of the factor VII gene and circulating FVII: C levels in relation to acute cerebrovascular disease and poststroke mortality //Stroke. 1997. -28(4).-P. 816-821.

101. Ho G.Y., Eikelboom J.W., Hankey G.J., Wong C., Tan S., Chan J., Chen C. P. L. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and homocysteine-lowering effect of vitamin therapy in Singaporean stroke patients// Stroke. 2006. - 37. - P 456 - 460.

102. Iaciovello L., Di Castelnuovo A., de Knijff P., D'Orasio, Amore C., Arboretti R., Kluft C., Donati M.B. Polimorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1998. Vol. 338, № 2. - P.79-85.

103. Ikeda E. Systemic vascular changes in spontaneous occlusion of the circle of Willis. 1991. - Vol. 22, № 11.- P. 1358-1362.

104. Jacobsen D.W. Determinants of hyperhomocysteinemia: a matter of nature and nurture //Am. J. Clin. Nutr. 1996.- Vol. 64.- P. 641-642.

105. Jousilahti P., Rastenyte D., Tuomilehto J., Sarti C., Vartiainen E. Parental history of cardiovascular disease and risk of stroke. A prospective follow-up of 14371 middle-aged men and women in Finland //Stroke. -1997. -Vol. 28, №7.-P. 1361-1366.

106. Kang S.S., Wong P.W.K., Susmano A. et al. Thermolabile methylentetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48. - P. 536-545.

107. Karp R.B., Mills N., Edmunds L.H. Jr. Coronary artery bypass grafting in the presence of valvular disease //Circulation. 1989. - 79. - P. 11821184.

108. Kelly P.J., Furie K.L., Kistler J.P. et al. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystationine beta-syntase defitiency //Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 275-279.

109. Kirkham F. Stroke in childhood //Curr. Pediat- 1994. -№ 4. P.208-215.

110. Kitagawa Y. Antiphospholipid syndrome and stroke//Rinsho Shinkeigaku. 2005. - 45(11). - P. 852 - 855.

111. Koelman J.H., Bakker C.M., Plandsoen W.C., Peeters F.L., Barth P.G. Hereditary protein C deficiency presenting with cerebral sinus thrombosis in an adolescent girl //J. Neurol. 1992. - 239(2). - P. 105-106.

112. Li Y.N., Gulati S., Baker P.J., Brody L.C., Banerjee R., Kruger W.D. Cloning, Mapping and RNA analysis of human methionine syntase gene//Human Molecular Genetics. 1996. - 5(12). - P. 1851 - 1858.

113. Lim H.S., Heo Y.R. Plasma total homocysteine, folate, and vitamin B12status in Korean adults// J.Nutr. Sci. Vitaminol(Tokio). 2002. - 48(4). -P. 290-297.

114. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia //Clin. Invest. 1996. - Vol. 98, №l. - P. 5-7.

115. Madonna P., de Stefano V., Coppola A., Cirilo F., Cerbone A.M., Orefice G., Di Minno G. Hyperhomocysteinemia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke//Stroke. 2002. - Vol. 33. - P. 51-56.

116. Mandel H., Brenner B, Bernat M. et al. Coexistance of hereditary homocysteinuria and factor V Leiden, effect on thrombosis //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 763-768.

117. Markus H.S., Alberts M.J. Update on genetics of stroke and cerebrovascular disease 2005//Srtoke. 2006. - 37(2). - P. 288 - 290.

118. Martinelli I., Battaglioni I., Di Domenico S., Manucci P.M. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women with ischemic stroke//Haematologica. 2006. - 91(6). - P.844 - 847.

119. Martinelli I., Cattaneo M., Taioli E., De Stefano V., Chiusolo P., Mannucci P.M. Genetic risk factors for superficial vein thrombosis//Thromb. Haemost. 1999. - 82(4). - P. 1215 - 1217.

120. Martinelli, I., Sacci E., Landi G. et al. High risk of cerebral vein thrombosis in carriers of a prothrombin gene mutation and in users of oral contraceptives //N. Eng. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1793-1797.

121. McCully K. Homocysteine, folate, vitamin B6 and cardiovascular disease //JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 392-393.

122. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications forthe pathogenesis of arteriosclerosis //Am. J. Pathol 1969. - Vol. 56. -P. 111-128.

123. Meade T., Dyer S., Howarth D. et al. Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences and effects of menopause //Br. J. Haematol. -19.90.-Vol. 74.-P. 77-81.

124. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M., et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study //Lancet. 1986. - Vol. 2. - P. 533-537.

125. Meschia J.F., Kissela B.M., Brott T.G., Brown R.D., Worrall B.B., Beck J., Skarp A.N. The Siblings with ischemic stroke study (SWISS): a progress report//Clin. Med. Res. 2006. - 4(1). - P. 12-21.

126. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells //Nucleic. Acids Res. 1988. - 16(3). -P.1215.

127. Moore P.M. Neurological manifestation of vasculitis: update on immunopathogenic mechanisms and clinical features //Ann. Neurol-1995 37.(Suppll).-P.131-141.

128. Moore P.M., Cupps T.R. Neurological complications of vasculitis //Ann. Neurol. 1983. - 14(2). - P. 155-167.

129. Morelli V.M., Lourenco D.M., D'Almeida V., Franco R.F., Miranda F.,

130. Morgan L., Humphries S.E. The genetics of stroke/Curr. Opin. Lipidol. -2005.- 16(2).-P. 193-199.

131. Morgenlander J.C., Goldstein L.B. Recurrent transient ischemic attacks and stroke in association with an internal carotid artery //Stroke. 1991. — 22(1).-P. 94-98.

132. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby F., Fermo et al., Disorders of transsulfuration. In: The metabolic and molecular basis of inherited disease //Eds. C.R. Scriver, A.L. Beauder, W.S. Sly, D. Valle, 7th Ed. New York.- 1995.-P. 1279-1327.

133. Nagaraja D., Christopher R. Pro-thrombotic states in stroke//Neurol. India. 2002. - 50. - P.21 - 29.

134. Nishiuma S., Kario K., Nakanishi K., Yakushijn K., Kageyama G.,

135. Matsunaka T., Matsuo T., Kanai N., Ikeda U., Shimada K., Matsuo M. Factor VII R353Q polymorphism and lacunar atrike in Japanese hypertensive patients and normotensive controls//Blood Coagul. Fibrinilysis. 1997. - 8(8). - P. 525 - 530.

136. Ohama E, Ohara S., Ikuta F., Tanaka K., Nishizawa M., Miyatake T. Mitochondrial angiopathy in cerebral blood vessels of mitochondrial encephalomyopathy //Acta Neuropathol (Berl).- 1987.- 74(3). -P.226-233.

137. Ono H., Sakamoto A., Equchi T. et al. Plasma total homocysteine concentrations in epileptic patients taking anticonvulsants //Metabolism. 1997. - Vol. 46, № 8. - P. 959-962.

138. Pavlakis S.G., Bello J., Prohovnik I., Sutton M., Ince C., Mohr J. P., Piomelli S., Hilal S., De Vivo D.C. Brain infarction in sickle anemia: magnetic imaging correlates //Ann. Neurol. 1988. - 23(2). - P. 125-130.

139. Rees M.M., Rodgers G.M. Homocysteinemia: association of a methabolic disorder with vascular disease and thrombosis //Thromb. Res. 1993. -Vol. 71.-P. 337-359.

140. Refsum H., Ueland P.M., Nyda O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease //Annual. Rev.Medicine- 1998 Vol.49.- P.31-62.

141. Reitsma P. Protein C defitiency: from gene defects to disease //Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 344-350.

142. Reitsma P., Bernardi F., Doig R., et al. Protein C defitiency: A database of mutations, 1995 update //Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73. - P. 876-889.

143. Ridker P.M., Hennekens C.H., Selhub J. et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism //Circulation. 1997. - V. 95. - P. 1777-1782.

144. Ridolfi R.L., Bell W.R. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Report of a 25 cases and review of the literature //Medicine (Baltimore). 1981. -60(6).-P. 413-428.

145. Rose A.G. Etiology of valvular heart disease //Curr. Op in. Cardiol. -1996.- Vol.11(2).-P. 98-113.

146. Rosendaal F., Koster T., Vandenbrouske J.P., Reitsma P.H . High risk ofthrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance) //Blood.- 1995. Vol. 85. - P. 1504-1508.

147. Rosendaal F., Siscovick D., Schwartz S., et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women //Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 1747-1750.

148. Roubey R. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis //Lupus. -1998.-Vol.7.-P. 114-119.

149. Rozen R. Homocysteine in health and desease //Ed. by Carmel R., Jacobsen D.W. Cambrige. 2001. - P. 259.

150. Salman N., Houenou L.J.Neurological manifestations associated with internal carotid loops and kinks in children //J Neurol Neurosurg Psychiatry.- 1970. -Apr;33(2).- P. 194-200.

151. Sarkari N.B., Holmes J.M., Bickerstaff E.R. Neurological manifestations associated with internal carotid loops and kniks in children // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1970. - 33(2). - P.194-200.

152. Schievink W.I., Limburg M., Oorthuys J.W., Fleury P., Pope F.M. Cerebrovascular disease in Ehlers-Danlos syndrome type IV //Stroke. -1990.- 21(4). -P.626-632.

153. Schmidt H., Lutz P. Homocystinuria in Central Europe. Results of a survey //Dtsch. Med. Wschr. 1971. - 96. - S. 1737-1743.

154. Schmike R.N., McKusic V.A., Huang T., Pollack A.D. Homocystinuria: clinical and pathological review of ten cases //J. Pediatr.- 1965. Vol. 193. -P.711-719.

155. Schutta H.S., Williams E.S., Baranski B.G., Sutula T.P. Cerebral venous thrombosis with plasminogen deficiency //Stroke. 1991. - 22(3). - P. 401-405.

156. Schwartzman R.J., Hill J.B. Neurologic complications of disseminated intra vascularco agulation //Neurology 1982. - 32(8). - P. 791-797.

157. Shahar A., Sadeh M. Severe anemia associated with transient neurological deficits //Stroke. 1991. - 22(9). - P. 1201-1202.

158. Shlenska G.K. Absence of both internal carotid arteries //J. Neurol. — 1986.-233(5).-P. 263-266.

159. Siekert R.G., Millikan C.H., Whisnant J.P. The clinical pattern in certain types of occlusive cerebrovascular disease //Circulation. 1960. — 22. -P. 1002-1010.

160. Sigal L.H. The neurologic presentation of vasculitic and rheumatologic syndromes //Medicine (Baltimore). -1987.-66(3 ).-P.15 7-180.

161. Silverstein A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. The initial neurologic manifestations //Arch. Neurol. 1968. - 18(4). - P. 358-362.

162. Silverstein A., Gilbert H., Wasserman L.B. Neurologic complications of polycythemia //Ann. Intern. Med. 1962. - 57. - P. 909-916.

163. Simioni P., de Ronde H., Prandoni P., Saladini M., Bertina R.M., Gilorami A. Ischemic stroke in young patients with activated protein C resistance. A report of three cases belonging to three different kindreds //Stroke. 1995. - 26(5). - P. 885-890.

164. Simioni P., Prandoni P., Burlina A., et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis. A case-control study //Stroke 1996- Vol. 76. -P. 883-886.

165. Slooter A.J., Rosendaal F.R., Tanis B.C., Kemmeren J.M., van der Graaf Y., Algra A. Prothrombotic conditions, oral contraceptives and the risk of ischemic stroke// J. Thromb. Haemost. 2005. - 6. - P. 1213 - 1217.

166. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G.R., Pnce J.F., Rumley A., Lowe GDO. Hemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study //Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 1997. -Vol. 17.-P. 3321-3325.

167. Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki O.D. et al. Adverse vascular effects of homocysteine levels are modulated by endothelium-derived survey epidemiologic follow-up study //Stroke. 1995. - Vol. 26. - P. 166-170.

168. Tait R., Walker I., Perry D. et al. Prevalence of antithrombin defitiency in the healthy population //Br. J. Haematol. 1994. - Vol. 87. - P. 107-112.

169. Tamim H., Elias G., Finan R., Daccache J., Almawi W. High prevalence of factor V mutation (Leiden) in the eastern mediterranean//Clin.Chemistry. 2000. - 46. - P. 134 - 136.

170. Tripodi A., Mannucci P.M. Laboratory investigation of thrombophilia//Clinical Chemistry. 2001. - 47. - P. 1597 - 1606.

171. Ubbink J.B., van der Merwe A., Delport R., et al. The effect of subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism //J. Clin. Invest. 1996. -Vol. 98.-P. 177-184.

172. Undas A., Williams E.B., Butenas S., Orfeo T., Mann K.G. //J.Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 4389-4397.

173. Van Cott E.M., Laposata M., Laboratory evaluation of hypercoagulable states //Hemat. Oncol. Clin. N. Am. 1998. - Vol. 12. - P. 1141-1166.

174. Van Kuijck M.A., Rotteveel J.J., van Oostrom C.G., Novakova I. Neurological complications in children with protein C defitiency //Neuropediatrics. 1994. - 25(1). - P. 16-19.

175. Varga E.A., Sturm A., Misita C., Moll S. Homocysteine and MTHFR mutations//Circulation. 2005. - 111. - P. 289 - 293.

176. Vieregge P., Schwieder G., Kompf D. Cerebral venous thrombosis in hereditary protein C defitiency //J. Neurol. Neurosurg. 1989. - 52(1). -P.135-137.

177. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis //New Engl. J. Med. 1998.-Vol. 338.-№15.-P. 1041-1050.

178. Wetherley-Mein G., Pearson T.C., Burney P.G., Morris R.W. Polycythaemia study. A project of the Royal College of Physitians Research unit. Objectives, background and design //J.R.Coll. Physicians Lond. 1987. - 21(1). - P. 7-16.

179. Wilcken D.E.L., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role of methionine metabolism //J. Clin. Invest. 1976. - Vol. 57.-P. 1079-1082.

180. Wilcken D.E.L. Novel risk factors for vascular disease: the homocysteine hypothesis of cardiovascular disease //J. Cardiovasc. Risk. 1998. - Vol. 5.-P. 217-221.

181. Wood D.H. Cerebrovascular complications of sickle cell anemia //Stroke.- 1978. 9(1). -P. 73-75.

182. Yap S. Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention //J. Inherit. Metab. Dis. 2003. - Vol. 26. - P.259-265.

183. Kang S.S., Wong P.W.K., Malinow M.R. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease //Annu. Rev. Nutr. 1992.-Vol. 12.-P. 279-298.