Экстракорпоральная иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 в коррекции генерализованного воспалительного процесса у онкоурологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Моргун, Павел Павлович

• Моргун, Павел Павлович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моргун, Павел Павлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ИММУНОТЕРАПИЯ В

КОРРЕКЦИИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЯХ {обзор литературы).

1.1. Патофизиологические аспекты эндотоксикоза.

1.2. Современные представления о механизмах иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИНТЕНСИВНОГО

ЛЕЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы интенсивного лечения.

2.3. Методы исследований.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ БАЗИСНОГО ЛЕЧЕНИЯ НА ХАРАКТЕР

ТЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ВОСПАЛЕНИЯ.

3.1. Сывороточные цитокины и состояние иммунного статуса.

3.2. Динамика показателей эндогенной интоксикации.

3.3. Состояние окислительно-восстановительного баланса организма.

3.4. Характер и структура интегральных адаптационных реакций.

ГЛАВА 4. ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ РЕКОМБИНАНТНЫМ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-2 В КОРРЕКЦИИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ВОСПАЛЕНИЯ.

4.1. Влияние ЭИФТ на эффективность иммунного ответа.

4. 2. Влияние экстракорпоральной иммунотерапии на характер течения эндогенной интоксикации.

4.3. Динамика окислительно-восстановительных реакций организма под влиянием ЭИФТ рекомбинантным интерл ейкином-2.

4.4. Особенности течения адаптационных реакций организма при включении в интенсивное лечение

ЭИФТ рекомбинантным интерлейкином-2.

4.5. Клиническая эффективность ЭИФТ рекомбинантным интерлейкином-2 в лечении послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экстракорпоральная иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 в коррекции генерализованного воспалительного процесса у онкоурологических больных»

Проблема гнойно-септических осложнений у больных хирургического профиля остается в числе самых актуальных в современной медицине, несмотря на использование новых медицинских технологий, внедрение в клиническую практику современных высокоэффективных антибактериальных и иммунотропных препаратов. Развитие генерализованного воспаления в хирургической практике достигает 400-500 тысяч случаев в год, а летальность этих больных даже в ведущих отечественных и зарубежных клинических центрах - 30-50 % (Ерюхин И. А., Гельфанд Б. Р., 2006; Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2011; Vincent J. L., Sark Y., Sprung C.L. et al., 2006; Delinger J. F. et al., 2008).

В настоящее время известно, что развитие онкологического процесса сопровождается нарушением состояния адаптивного иммунитета, которые углубляются в условиях проведения обширных хирургических вмешательств, особенно у людей пожилого и старческого возраста, а также лиц, имеющих тяжелую сопутствующую соматическую патологию. Иммунные дисфункции вносят значительный вклад в патогенез генерализованного воспаления и являются не только признаком его развития, но во многом обеспечивают его возникновение и последующее прогрессирование (Vasselon T., Detmers Р.А., 2002; Angstwurm M. W. et al., 2007). Исходя из этого очевидна необходимость применения у данной категории больных методов иммунотерапии, способных эффективно корригировать развивающиеся иммунные дисфункции. В настоящее время доказано, что наиболее мощными средствами иммунокоррекции являются цитокиновые препараты, в частности рекомбинантный интерлейкин-2. Многогранность биологической активности рекомбинантного интерлейкина-2 позволяет при его применении рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватному её взаимодействию с другими системами организма (Кетлинский С.А., 2007; Козлов В.К., 2011; Насонов E.JL, Самсонов М.Ю. 2011; Kubota Т. et al., 2009).

По данным современной литературы, наиболее перспективным направлением иммунотерапии является экстракорпоральная иммуннофармакотерапия на аутологичных клетках моноклонально-моноцитарного ряда (Костюченко A. JL, 2000). Данный метод имеет ряд преимуществ:

- экстракорпоральное использование лекарственных веществ позволяет применять их в концентрациях намного более низких, чем терапевтические;

- клетки во время обработки препаратом in vitro находятся вне контроля факторов, образующихся в организме больного и препятствующих активации клеток in vivo;

- индуцированные in vitro клетки действуют строго целенаправленно и обеспечивают доставку медиаторов к физиологически' предназначенным, клеткам-акцепторам.

Исходя из этого нами был разработан, и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии рекомбинантным интерлейкином-2.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения онкоурологических больных с осложненным течением послеоперационного периода путем включения в комплекс интенсивного лечения экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание провоспалительных (IL-1(3, TNF-a, IL-8) и противовоспалительного (IL-IRa) цитокинов, иммунного статуса у онкоурологических больных с осложненным, течением послеоперационного периода.

2. Изучить изменения лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), молекул средней молекулярной массы (МСМ) и /3?-микроглобулина (/?2-МГ) в крови и моче в процессе развития эндотоксикоза.

3. Исследовать состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у онкоурологических больных, послеоперационный период которых осложнился развитием гнойно-септического процесса.

4. Определить влияние экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 на характер течения генерализованного воспаления.

5. Оценить влияние экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 на характер течения адаптационных реакций организма.

6. Оценить клиническую эффективность применения экстракорпоральной иммунотерапии при лечении гнойно-септических послеоперационных осложнений у онкоурологических больных.

Научная новизна исследования

1. Впервые у онкоурологических больных, послеоперационный период которых осложнился гнойно-септическими осложнениями, проведено комплексное исследование изменений иммунного статуса, характера течения окислительно-восстановительных и адаптационных реакций организма.

2. Формирование генерализованной воспалительной реакции протекает на фоне повышения сывороточного содержания как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов, нарушением цитокинового баланса, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, формированием вторичной Т-клеточной недостаточности с преимущественным дефицитом Т-лимфоцитов с хелперными свойствами, нарушением процессов антигенспецифического иммунного ответа.

3. Доказана важная роль окислительного стресса в развитии послеоперационных гнойно-септических осложнений.

4. Разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 приоритетная справка №32010127731/14(039431) от 05.07.2010). Доказана адекватность его корригирующих эффектов патогенетической структуре иммунных дисфункций, положительное влияние на течение окислительно-восстановительных и адаптационных реакций организма.

Практическая значимость

Получены новые данные о патогенезе развития послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных. Доказан существенный вклад иммунных дисфункций и окислительного стресса в развитии генерализованной воспалительной реакции.

Обосновано применение в комплексе лечения послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2.

Применение в клинической практике экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 позволило снизить частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии гнойно-воспалительного процесса на 19,1±2,5 %, сократить продолжительность периода интенсивного лечения — на 5,6±0,5 суток, снижение летальности на 4,6 % (Р<0,05).

Основное положение, выносимое на защиту

Развитие послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных сопровождается углублением исходных нарушений иммунологического статуса, окислительного стресса, срывом адаптационных реакций организма. Включение в комплекс интенсивного лечения экстракорпоральной иммунотерапии ронколейкином оказывает положительное влияние на характер течения генерализованного воспаления, улучшает исход лечения госпитального периода этих больных.

Внедрение в клиническую практику

Метод экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 у онкоурологических больных, послеоперационный период которых осложнился развитием гнойно-септических осложнений, внедрен и применяется в клинической практике Ростовского научно-исследовательского онкологического института, урологического отделения БСМП № 2 г. Ростова-на-Дону.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздравсоцразвития РФ».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы, из них — 2 в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на на 122 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики клинического материала, методов лечения и исследований, 3 глав собственных исследований с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включет 118 отечественных и 77 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 5 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Моргун, Павел Павлович

выводы

1. Установлено, что у 87 из 410 урологических больных, которым были произведены оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний (21,2 %), течение послеоперационного периода сопровождается развитием гнойно-септических осложнений.

2. Развитие генерализованного воспаления характеризовалось резким повышением по сравнению со здоровыми людьми концентрации сывороточного содержания провоспалительных (1Ь-1р до 290,0+69,3 пг/л; ТЫБ-а до 136,0+23,4 пг/л; 1Ь-8 до 500,8+88,3; Р<0,05), смещением цитокинового баланса в сторону избыточного превалирования противовоспалительных медиаторов. Это сопровождалось углублением исходной вторичной иммунодепрессии: лейкопении, снижением значений относительно исхода показателей стимулированного НСТ-теста, истощением пула Т-лимфоцитов хелперов при при росте супрессорных клеток на 7,3 %, отсутствием роста концентрации иммуноглобулинов, увеличением продукции ЦИК, угнетением функциональной активности нейтрофилов (Р<0,05).

3. Включение в патологический процесс патофизиологических механизмов системного воспаления способствовало развитию эндотоксемии. Выявлено повышение более, чем в 5 раз лейкоцитарного индекса интоксикации, в 2 и более раз молекул средней массы в крови и моче, увеличение синтеза ^ микроглобулина (Р<0,05).

4. Системная активация процессов перекисного окисления липидов в ответ на воспаление приводила к истощению антиоксидантного потенциала, угнетению ответных реакций антиоксидантной системы, нарушению оксидантно-антиоксидантного баланса. Выявлено значительное повышение МДА плазмы и эритроцитов, СПА, уменьшение эритроцитарной КА и СОД (Р<0,05).

5. Применение в комплексе интенсивного лечения гнойно-септических послеоперационных осложнений у онкоурологических больных экстракорпоральной иммунотерапии ронколейкином способствовало более раннему и выраженому купированию активности генерализованной воспалительной реакции, степени выраженности эндотоксемии, оптимизации течения окислительно-восстановительных и адаптационных реакций организма. Под влиянием экстракорпоральной иммунотерапии отмечена устойчивая динамика формирования интегральных антистрессорных реакций с преобладанием реакции тренировки, достигающих к 14 суткам лечения уровня 65% и обеспечивающих различие коэффициента соотношения со стрессом в 19 раз по сравнению с контролем (Р<0,05).

6. Включение в комплекс интенсивного лечения онкоурологических больных экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 позволило улучшить результаты лечения. Снизилась частота перехода генерализованного воспаления в более тяжелые стадии с 37,5 % до 18,1 %, сократились сроки проведения интенсивного лечения с 7,7±0,8 до 5,1±0,6 суток, госпитальная уменьшилась летальность с 13,7% до 9,1% (Р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Патогенетически обосновано и целесообразно включение в комплекс интенсивного лечения онкоурологическим больным, послеоперационный период которых осложнился развитием гнойно-септических осложнений, экстракорпоральной иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2.

2. Проведение экстракорпоральной иммунотерапии следует осуществлять посредством обработки лейкомассы (3 млн клеток), полученной в процессе лейкоцитафереза, 300 тыс. М.Ед. ронколейкина в течение 90 минут при температуре 37°С с последующей реинфузией. Кратность процедур 3-5 в зависимости от характера течения гнойно-воспалительного процесса с интервалом 24 часа. Лейкоцитаферез следует проводить на сепараторах крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моргун, Павел Павлович, 2011 год

1. Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Маянская И.В. //Цитокины и воспаление. 2002. - № 3. - С. 9-14.

2. Авакимян C.B., Жане Д.А., Дидигов М.Т. Ронколейкин в коррекции иммунной недостаточности у больных с острым деструктивным панкреатитом//Кубанский научный медицинский вестник. —2010. —№9. С.11-13.

3. Агеев Н.Л., Шамрай H.A. и др. Ронколейкин в лечении больных с гнойно-хирургической патологией: предварительные результаты рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых испытаний //Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 2. — С. 301.

4. Адо А. Д. Патологическая физиология. — М., 2002. — 616 с.

5. Апь-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочеполовых органов : рук-во для врачей. СПб, 2000. - 320 с.

6. Анисимов А.Ю. Иммунотерапия Ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом. Пособие для врачей. — Казань, 2004. — 28с.

7. Афанасьева А. Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп //Клин, и лаб. диагностика. — 2004.- №6. С. 11-12.

8. Бекмуратов А.Я. Цитокинотерапия у пострадавших с ожоговой травмой //International Journol on Immunorehabilitation. — 2003. — Vol.5, №2. C.279.

9. Белокуров Ю.Н., Рыбалков B.B. Эндогенная интоксикация при острых хирургических заболеваниях Ярославль: ДИА-пресс, 2000. - 284 с.

10. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. -Киев: ДИА, 2000. 224с.

11. Бубнова H.A., Шатиль М.А., Висмонт В.Г., Тоне Р.В. Принципы лечения послеоперационных остеомиелитов //Мат. науч.-практ. конф. "Гнойные заболевания и инфекционные осложнения в хирургии". — СПб., 1997. С.27.

12. Вардосанидзе В.К., Сидоров C.B., Егоров Д.Н., Басс A.A., Леплина

13. Ю., Тихонова М.А., Черных Е.А., Останин A.A. Возможности иммунопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений у больных раком желудка и толстой кишки.//Вестник НГУ. — 2006. №4, выпуск1. С.27-34.

14. Винницкий Л.И., Бунятян К.А. Иммунологические проблемы в хирургической практике //Иммунологический мониторинг патологических состояний и иммунореабилитация: Тез. докл. Всерос. конф. — М., 1995. С. 143144.

15. Витковский Ю.А. и др. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro // Иммунология. 2001. - № 1. — С.43-46.

16. Габриэлян Н. И., Липатова В. И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей //Лаб. дело. 1984. - № 3. - С. 13 8-140.

17. Галкина Е.В., Назаров П.Г. //Иммунология. 1999. -№1. - С. 41-44.

18. Гаркави JI. X., Квакина Е. Б., Кузьменко Т. С., Шихлярова А. И . Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. — Екатеринбург: «Филантроп», -2002. 196 с.

19. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневи С.З. и др. //Вестник интенсивной терапии . 1997. — № 1-2. — С. 73-79.

20. Гельфанд Е.Б., Гологорский В. А, Гельфанд Б.Р. Клиническая характеристика абдоминального сепсиса у хирургических больных // Consilium medicum, Интенсив, тер. — 2000. — JN»1.

21. Герчиков А .Я., Гарифуллина Г.Г. и др. Влияние некоторых средств,используемых в анестезиологии, на перекисное окисление липидовплазмы крови //Хим.-фарм. журн. 2000. — Т.34, №12. — С.3-4.

22. Гостищев В.К.,Страчунский А.С., Алексеев А.А. Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии. — М., 1997.

23. Григорьева Е.Г., Коган А.С. Хирургия тяжелых гнойных процессов. — Новосибирск: Наука, 2000.

24. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. — СПб.: М., 2001.-350 с.

25. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах (обзор литературы) //Андрология и генитальная хирургия. 2000. - №2. - С. 14—21.

26. Горовий В. И., Веденко Б. Г. и соавт. Неотложная урология в практике врача хирургического профиля. — Винница, 2001. 624 с.

27. Громов М.И. Реаниматологические проблемы хирургического сепсиса (оценка тяжести, прогнозирование исхода, иммунотерапия) //Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1998. - 48с.

28. Громова Е.Г. и др. Динамика содержания TNFa , IL-lß , IL-6, IL-4 и IL-2 при гемодиализе у больных с хронической почечной недостаточностью //Иммунология. 2002. - Т. 23, № 1. - С. 61-62.

29. Губский Ю. И., Беленичев И. Ф., Левицкий Е. J1. и соавт. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях //Современные проблемы токсикологии. -2005.-№ З.-С. 26-35.

30. Гусейнов А.З., Истомин Д.А., Мир Абу Захид. Ронколейкин в лечении больных острым панкреатитом//Вестник новых медицинских технологий. —2007. -Т.14, №1 С.146-147.

31. Доманская И.А., Носирев С.П., Оболенский C.B. "Стресс" и синдром полиорганной недостаточности // Вестник хир. 1996. — №1. — С. 115.

32. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 2003. — 604 с.

33. Дубинина Е. Е. Роль антиоксидантных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса//Вопр. мед. химии. —2001. — Т.47. — С. 561-581.

34. Дьяченко A.A. Пролиферативная активность лимфоцитов и цитокиновый профиль при хронических гепатитах //Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, № 2. - С. 108.

35. Евфорицкий С.Ю. Комплексная интенсивная терапия в патогенетическом лечении больных с острой непроходимостью кишечника: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. — С. 144.

36. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Сепсис и системная воспалительная реакция при тяжелой травме //Тр. 8 Всерос. съезда хирургов. — Краснодар, 1995. с. 479-480.

37. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Экстремальное состояние организма. -СПб.: Эскулап, 1997. 296 с.

38. Зенкина J1.B., Смирнова C.B., Козлов В.А. // Медиц. иммунология. 2004. -№3-5.-С. 267-268.

39. Женило В.М., H.H. Попова. Оптимизация профилактики ранних послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных колоректальным раком//Кубанский научный медицинский вестник.2009. —№9. — С.51-56.

40. Женило В.М., H.H. Попова. Необходимость оптимизации профилактики гнойно-воспалительных осложнений в онкологической колопроктологии //Известия вузов. Северо-Кавказский регион.Естественные науки.2011. —№2. — С.107-110.

41. Калинина Н.М., Сосюкин А.Е., Вологжанин Д.А. и др. Травма: воспаление и иммунитет // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 2835.

42. Кассир Нидал Насреддин. Влияние даларгина и иммуномодуляторов на стресс-проктекторную систему и неспецифическую резистентность больных при общей анестезии: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2006. — 124 с.

43. Кальф-Калиф Я. Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении //Bp. дело. 1941. — № 1. - С. 31-33.

44. Касчиато Д. Онкология. М., 2008. - 1039 с.

45. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. — 2002. — Т. 23, № 2. — С. 77-79.

46. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов //Rus. J. Immunol. 1999. - Vol. 4, №1. - P. 46-52.

47. Кирковский B.B. Детоксикационная терапия при перитоните: Метод, руководство для врачей и студентов. — Минск: Полифакт-Альфа, 1997.

48. Козлов В.К. Ронколейкин: биологическая эффективность, иммунокорригирующая и клиническая эффективность. — СПб., 2002. — 86с.

49. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2: Пособие для врачей. — СПб., 2001.-24 с.

50. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. //Цитокины и воспаление. 2002. - № 4. - С. 3-11.

51. Королюк М. А., Иванова Л. И., Майорова И. Г., Токарева В. Е. Метод определения активности каталазы //Лаб.дело. — 1988. — № 1. — С. 16-19.

52. Костюченко А. Л., Вельских А. Н., Тулупов А. Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. — СПб.:Фолиант, 2000. — 448 с.

53. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Беляев Д.Л.и др. Иммунопатология инфекций: профиль цитокиновых взаимодействий и роль иммунокоррекции // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. — М., 2002. Т.2. - С.264.

54. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Колесникова Н.В. и др. Иммунокорригирующее лечение при инфекциях вопросы стратегии //Успехиклинической иммунологии и аллергологии // под ред. A.B.Караулова. — Т. 2. — М., 2001. — С. 199-230.

55. Лазанович A.A., Смирнов Г.А., и др. Ронколейкин в лечении септических больных //Медицинская иммунология. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 224.

56. Ланкин В. 3., Тихазе Л. И., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М., 2001. — 78 с.

57. Лебедев В.Ф. Иммуноориентированная терапия инфекционных осложнений ранений и травм //II съезд межрегион, ассоциации обществ, объединений анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада: Сб.докладов и тезисов. Архангельск, 2003. - С. 246-247.

58. Лебедев В.Ф., Козлов В.К., Гаврилин C.B. Иммунопрофилактика и опережающая терапия посттравматического сепсиса дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 /ЯДитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 2. С. 46.

59. Лебедев В.Ф., Козлов В.К., Гаврилин C.B. и др. Иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 тяжелых ранений и травм. СПб., 2001. — 72 с.

60. Лелянов А.Д. Альтернативные методы детоксикации и иммунокоррекции в лечении гнойно-воспалительной патологии органов брюшной полости: Дис. .д-ра мед. наук. Смоленск, 1999.

61. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т. и др. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний //Иммунология, аллергология, инфектология. 2001. - №2. — С. 19-35.

62. Маркелова Е.В., Гельцер Б.И., Корявченкова И.В. //Цитокины и воспаление.-2003.-№ 1.-С. 14-19.

63. Марусенко И.М. Цитокины и воспаление. 2002. - № 2. - С. 98-99.

64. Маслова H.H., Симакова Е.В., Мешкова Р.Я. //Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2001. — № 3. С. 26-30.

65. Минаев C.B. Значение цитокинов в патогенезе острой хирургической патологии брюшной полости. Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, №2. — С. 41-45.

66. Минаев C.B. Клинико-экспериментальная оценка динамики заживления ран в детской хирургии //Вестн. хир. им. И.И. Грекова. — 2003. — Т. 162, №4. С. 57-63.

67. Наглядная иммунология /Под ред. Г.-Р. Бурместр, А. Пецутто; Пер.с англ.- М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. С. 30.

68. Назаров В.Е., Ермолаев И.А. Влияние Ронколейкина на эффективность эрадикационной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Матер, науч. конф. "Клинические перспективы в инфектологии". — СПб., 2001. — С. 137-138.

69. Наумов A.A., Мануйлов А.М., Болдовская Е.А. Комплексное лечение больных с гнойно-воспалительными ограниченными процессами брюшной полости/УКубанский научный медицинский вестник. —2010. —№9. С. 126-129.

70. Никонов В.В. Стресс. Современный патофизиологический подход к лечению. Харьков: Консум, 2002. — 240 с.

71. Основы иммунокоррекции. Иммунотропные препараты /Под ред. И.Д. Столярова. СПб., 1999. - 48 с.

72. Останин A.A., Леплина О.Ю. и др. Изменение цитокинового баланса при развитии и утяжелении системной воспалительной реакции у больных с хирургической инфекцией //Мед. иммунол. 2003. — Т. 5, № 3-4. — С. 438-439.

73. Останин A.A., Черных Е.Р. Эффективность цитокинотерапии Ронколейкином в комплексом лечении хирургических инфекций: Пособие для врачей. СПб., 2001. - 28 с.

74. Павленко В.Л. Оптимизация иммуннотерапии при минно-взрывной и сочетанной травмах у детей: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2007. - С. 6266.

75. Пасечник И. H. Окислительный стресс как компонент формирования окислительных состояний у хирургических больных: дисс. . д-ра мед. наук. — Ростов-на-Дону, 2004. 206 с.

76. Парамонов Б.А., Зиновьев Е.В., Сидельников В.О., Юркевич Ю.В. Использование рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексной терапии ожогового сепсиса //Тез. Всерос. науч. конф. "Актуальные проблемы современной тяжелой травмы". СПб., 2001. — С. 90-91.

77. Попова H.H. Эффективность интерлейкина-2 при проведении профилактики ранних гнойно-воспалительных осложнений в онкологической колопроктологии// Известия вузов. Северо-Кавказский регион.Естественные науки.2011. —№2. -С. 167-170

78. Попович A.M., Соболев A.B. и др. Иммунотерапия Ронколейкином в лечении фурункулеза //Тез. докл. VII Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство» — М., 2001.

79. Ребенок Ж.А. Септические заболевания сепсис: природа болезни // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Матер, съезда. -СПб., 2003. — С. 319-320.

80. Рябов Г. А., Азизов Ю. М., Дорохова С. Н. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях //Анест. и реаниматол. М., 2000. - № 2. - С. 72-75.

81. Савельева B.C., Гельфанд Б.Р. Сепсис: классификация клинико-диагностическая концепция и лечение. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. 352 с.

82. Сапин М.Р. Никитюк Д.Б. Иммунная система, стресс и иммунодефицит. -М.: АПП "Джангар", 2000. 184 с.

83. Саразов М.П. Значение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в развитии панкреатитов: Дис. . канд. мед. наук. — СПб., 1998.-116 с.

84. Сенников C.B., Силков А.Н. //Цитокины и воспаление. — СПб., 2005. — Т.4, №1 С. 22-27.

85. Симбирцев A.C. // Цитокины и воспаление. — 2002. — № 1. — С. 9-16.

86. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. 1998. - №3. - С. 9-17.

87. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, №2. — С. 16-22.

88. Скляр JL Ф. Фундаментальные исследования //Академия естествознания. — М., 2004. № 1. — С. 85.

89. Скороходкина О.В., Горбунова Н.В. Отечественный препарат Ронколейкин в комплексной терапии ожоговой болезни //Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 233.

90. Смирнова Н.В., Гильман А.З., Тусинова С.А., Цеханович К.Б. Применение ронколейкина в хирургической практике //Медицинский академический журнал. — 2003. Т. 3., № 2. — С.89.

91. Сотниченко Б.А., Салинко C.B., Маркелова Е.В. Деструктивный панкреатит: профилактика и лечение гнойных осложнений //Анналы хирургической гепатологии. 2006. - Т. 11 № 1. — С. 67-71

92. Стальная И. Д., Гаришвили Т. Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиотарбитутовой кислоты //Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977 С.66-68.

93. Станулис А. П., Гришина Т.И., Кузеев P.E., Сафронов Д. А. Профилактика послеоперационных осложнений при гастродуодепальных кровотечениях //Сб. Новые технологии в клинической медицине / Под ред. Э.В.Луцевич. -М., 1999. Т. 3. - С. 23-24.

94. Старченко A.A., Комарец С.А., Димитрюк C.B. Иммунотерапия в анестезиологии и хирургии //Справочник по иммунотерапии для практикующего врача. СПб.: Диалог, 2002. - С. 353-371.

95. Сухенко Т.Г. // Цитокины и воспаление. — 2002. — № 2. С. 102.

96. Сухих Г.Т., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С. и др. Особенности продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками перитонеальнойжидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом //Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. - Т. 137, №6. - С. 646 649.

97. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2000. С. 27-29.

98. Тугуз А.Р. и др. Динамика содержания TNFa , IL-lß , IL-6, IL-4 и IL-8 в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка // Иммунология. 2002. - Т. 23, № 1. - С. 59 - 61.

99. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 1999. - 64 с.

100. Хаитов P.M., Манько В.M., Алексеев JI.П. и др. Иммуногенетика и иммунология: резистентность к инфекции. — Ташкент: Медицина, 1991.

101. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. //Иммунология. 2000. - №1. - С. 61-64.

102. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах //Анализы хирургической гепатологии. — 1990. — Т.З, №2. — С. 100-110.

103. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.: Анахарсис, 2003. — С. 50.

104. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса //Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 415-429.

105. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология. СПб., 1998. — 569 с.

106. Шах Б.Н. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении больных с острым разлитым перитонитом: Дис. . канд. мед. наук. Л., 1990.

107. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии //Иммунология. 1998. — №2. — С. 9-13.

108. Шляпников С.А. Проблемы классификации, диагностики и лечения сепсиса //Consilium medicum, Интенсивная терапия. — 2002. — Т.4, №1. — С. 14-16.

109. Щебанкова В.Н., Казаков С.П., Сухоруков A.JI. //Медиц. иммунология. -2004.-№3-5.-С. 371.

110. Яковлева И. И. "Заместительная почечная терапия у больных реанимационного профиля", методические рекомендации. — Москва, 2001.

111. Bairena М. J. Eizaguirre I., Aldazabal P. et al. Lymphcyte subpopulations after extensive small bowet resection in the rat //J. Pediatr. Surg. — 1995. — Vol.30. — P. 1447-1449.

112. Alexandrescu DT, Dasanu CA, Kauffman CL. Acute scurvy during treatment with interleukin-2//Clin Exp Dermatol. 2009. Vol.34.P.811-814.

113. Balkwill F.R. (editor). Cytokine Cell Biology: A Practikal Approach, 3rd edition. Oxford University Press, 2001.

114. Bone R. Revaluation of role of cellular hypoxia and bioenergetics failure in sepsis//JAMA.- 1992.-Vol. 18.-P. 1503-1510.

115. Bone C., Bonilla F. Textbook of immunology, second ed., Harwood Acad. Publ. Amsterdam, 1996. - 406 p.

116. Bone R.S. Sepsis, sepsis syndrome and the systemic inflammotory response syndrome //JAMA. 1995. - Vol. 273, №2. - P. 155-156.

117. Brandt J. M. Kirebner H.,Scbmucker P. The effects of general anesthesia on human peripheral immune cell distribution and cytokine production // Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol. 83. - P. 190-194.

118. Brostoff J., Seadding G.K., Male D., Roit J. Clinical Immunology. -London, New York, 1991.

119. Buzaid AC, Schmerling RA, Vieira Guedes RA, de Freitas D, William WN Jr. High-dose interleukin-2 in patients with metastatic melanoma whose disease progressed after biochemotherapy// Melanoma Res. —2011. Vol.21. -P.370-375.

120. Canaud В. Оптимальная заместительная почечная терапия при острой почечной недостаточности //Акт. проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. — 2002. — С. 134-135.

121. Carden D. L., Irander N. //Pathology. 2000. - Vol. 190. - P. 255-266.

122. Docke W. D., Randow F., Syrbe U. et al. Monocite deactivation in septic patients: restoration by IFN-treatment //Nature medicine. — 1997. — Vol.3, № 6. — P. 678-681.

123. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function //Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.

124. Du X., Williams D.A. Intrleukin-11: review of molecular, cell biology, and clinical use //Blood. 1997. - Vol. 89, № 11. - P. 3897-3908.

125. Ertel W., Faist E., Nestle C. et al. Dynamics of immunoglobulin synthesis after major trauma. Influence of recombinant lymphokines //Arch. Surg. — 1989. — Vol. 124, №12.-P. 1437-1442.

126. Ertel W., Kremer J.P., Renney J., Steckholzer U. Downregulanion of prointlamnatory cytokine reliase in whole blood from septic patiens //BLOOD. — 1995. -Vol. 85, №5. P. 1341-1347.

127. Freund M., Link H., Schmidt R.E., Welte К., eds. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology. — Berlin: Springer-Verlag, 1994. — Vol. XXVI. — 71 lp.

128. Gallagher DC, Bhatt RS, Parikh SM, Patel P, Seery V, McDermott DF, Atkins MB, Sukhatme VP. // Clin Cancer Res. 2007. Vol.l3.P - 2115-2120.

129. Gazvani M.R. et al. Концентрация интерлейкина-8 в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом: связь со стадией заболевания // Human reproduction. 1998. - Vol.13, №7. - P. 1957-1961.

130. Halliwell B. Oxidative stress, nutrition and health. Experimental strategies for optimization of nutritional antioxidant intake in humans // Free Radic. Res. — 1996.-Vol. 25.-P. 57-74.

131. Hammer J. H. Nielsen H.J., Moesgaard F., Keblet H. Duration of postoperative immunosuppression assessed by repeated delayed type hypersensitivity skin tests // Eur. Res. 1992. - Vol. 24. - P. 133-137.

132. Hank J.A, Surfus J., Gan J. et al. Distinct clinical and laboratory activity of two recombinant interleukin-2 preparations //Clin. Cancer res. 1999. - Vol.5, № 2. — P. 281-289.

133. Hauser C.J., Josbi P., Zbou X. el al. The immune microenvironment of human fracture/soft-tissue hematomas and its relationship to systemic immunity // J. Trauma. 1997. - №2. - P. 895-903.

134. Hisoaka V., Sheng W.Q. et al. //Cancer Genet. Cytogenet. 2002. -Vol. 138, №1.-P. 50-55.

135. Inoges S, de Cerio AL, Villanueva H, Pastor F, Soria E, Bendandi M. Idiotype vaccines for lymphoma: Potential factors predicting the induction of immune responses// World J Clin Oncol. 2011. Vol.2. P-237-244.

136. Jaberipour M, Habibagahi M, Hosseini A, Abbasi M, Sobhani-Lari A, Talei A, Ghaderi A. Detection of B cell lymphoma 2, tumor protein 53, and FAS gene transcripts in blood cells of patients with breast cancer//Indian J Cancer. 2010. Vol.47. P.412-417.

137. Janeway Ch. A. Travers P. Immunobiology. -London.: Current Biology Ltd, 1994.

138. Juiius M., Maroun C., Haughn L. Distinct roles for CD4 and CD8 as co-receptors in antigen receptor signalling //Immunology Today. — 1993. — Vol. 14. — P. 177-182.

139. Kaunitz A.M. //Rev. Endocr. Metab. Disord. 2002. - Vol. 3, № 3. -P. 277-283.

140. Kelsen J, Dige A, Schwindt H, DAmore F, Pedersen FS, Agnholt J, Christensen LA, Dahlerup JF, Hvas CL. Infliximab induces clonal expansion of y8-T cells in Crohn's disease: a predictor of lymphoma risk?// PLoS One. 2011.Vol.6. P178-190.

141. Kijono H., Bienenstock J. //Region. Immunol. 1992. -Vol. 4. - P. 54-62.

142. Knight J.A. Free radicals: their history and currents status in aging and disease //Ann. Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol. 28. - P. 331-346.

143. Kubota T., Miyagisshima M., Alvarez R.J. et al. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: comparison of recent-onset and endstage congestive heart failure //J. Yeart Lung Transplant. — 2000. Vol. 19, №9. — P. 819-824.

144. Macdonald J. Oxidative stress and gene expression in sepsis //Br. J. Anaesth. 2003. - Vol. 90. - P. 221-232.

145. Majetschak M., Flach R., Heukamp T. et al. Regulation of whole blood tumor necrosis factor production upon endotoxin stimulation after severe blunt trauma // J. Trauma. 1997. - Vol. 43, № 6. - P. 880-887.

146. Malinovskaya V.V., Suskova V.S. et al. Immuene Homeostasis and interferon status of newborns from mothers with cytomegalovirus end herpes simplex virus infection //Russ. J. Immunol. 2000. - №2. — P. 43.

147. Martin C., Boisson C., Haccoun M.et al. Patterns of cytokine evolution (tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6) after septic shock, hemorrhagic shock, and severe trauma //Crit. Care Med. 1997. - Vol. 25, № 11. - P. 1813-1819.

148. McBride W. T. Armstrong M. A., McBride S. J. Immunomodulation: an important concept in modern anaesthesia //Anaesthesia. 1996. - Vol. 51. - P. 465473.

149. McCord J.M. Neutrophil-generated free radicals: possible mechanisms of injury in adult respiratory distress syndrome //Environ. Health. Perspect. — 2000. — Vol. 108.-P. 652-659.

150. McCoroi J.M. The evolution of free radicals and oxidative stress //Am. J. Med. 2000. - Vol. 108. - P. 652-659.

151. Meert K. L., Ofenstein I. P., Genyea C. et al. Elevated transforming growth factor B concentration correlated with posttrauma immunosupression // J. Trauma. -1996. Vol. 40, № 10. - P. 901-906.

152. Meert K.L., Ofenstein J.P., Sarnaik A.P. Altered T cell cytokine production following mechanical trauma //Ann. Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol. 28, № 5. - P. 283288.

153. Morgan G. Edward, Meged S. Mikhail. Clinical Anesthesiology //Prentice Hall International Inc. 1998. - Vol.1. - P. 273-320.

154. Motoyama T., Okamoto K., Kurita J. Possible role of inflammatory response syndrome //Crit. Care. Med. 2003. - Vol. 31. - P. 1048-1052. .

155. Muehlstedt S.G., Richardson C.J., Lyte M. Systemic and pulmonary effector cell function after injury // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30, № 6. - P. 1322-1326.

156. Murphy T., Paterson H., Rogers S. et. al. Use of intracellular cytokine staining and bacterial superantigen to document suppression of the adaptive immune system in injured patients //Ann. Surg. 2003. - Vol. 238, № 3. - P. 401-410.

157. Nast-Kolb D., Waydhas C., Gippner-Steppert C. et al. Indicators of the posttraumatic inflammatory response correlate with organ failure in patients with multiple injuries // J. Trauma. 1997. - Vol. 42, № 3. - P. 446-454.

158. Nowak R.A. // Clin. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 44, №2. - P. 327- 334.

159. Peters J. H., Gieseler R., Thiele B., Steinbach F. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants //Immunology today. — 1996. — Vol. 17.-P. 273-278.

160. Ravina G.H. et al. //Bull. Acad. Natl. Med. 1997. - Vol. 181. -P. 233-246.

161. Roge H. N., Cbristou N. V., Bubenick 0. et al. Lymphocyte function in anergic patients //Clin. Exp. Immunol. — 1982. — Vol. 47. P. 151-161.

162. Roit J. Essential Immunology. Oxford, 1997.

163. Romagnani S. T-cells, cytokines and IgE regulation in allergic disease //Progress in allergy and clinical immunology. — Stockhokm, 1994. Vol. 3. — P. 5-13.

164. Rybanen P. Surcel H. M, Tlonen J. Decreased expression of class 11 major histocompatibility complex (MUG) molecules on monocytes is found in open-heart surgery related immtmosuppression //Acta Anaesthesiol. Scand. 1991. - Vol. 35. — P. 453-456.

165. Saba T. M., Di Luzio N.R. Surgical stress and reticuloendothelial function //Surgery. 1969. - Vol. 65. - P. 801-807.

166. Salo M. Effects of anaesthesia and surgery on immune response //Anaesthesia. 1996.-Vol. 51.-P. 318-323.

167. Sclimand J. P. Ayala A. Cbandrr I. H. Effects of trauma, duration of hypotension, and resuscitation regimen on cellular immunity after hemorrharic shock //Cril. Care Med. 1994. - Vol. 22. - P. 1076-1083.

168. Sedlacek H.- H., Moroy I. Immune reactions: 15-21. — Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1995.

169. Sguadrito Z., Prior W.A. Oxidative chemistry of nitric oxide: the roles of super oxide peroxynitrite and carbon oxide //Free Radic. Biol. Med. — 1998. — Vol. 25. -P. 392-403.

170. Ronco C. et al.//Lancet 2000. - Vol. 356. - P. 26-30.

171. Selye H. Thymus and adrenals in the response of the organism to injuries find intoxication //Brit. J. Exp. Path. 1936. № 17. - P. 234-248.

172. SladeM. S., Simmcris R. L., YinisE., Greenbtrg J. Immunodepression after major surgeiy in normal patients //Surgery. — 1975. Vol. 78. — P. 363-372.

173. Spangler D.B. et al. Infertility due to endometriosis Conserva tive surgical therapy //Am. J. Obstet. Gynec. 1971. - Vol. 109, № 3. - P. 850-857.

174. Squadrito G.L., Pryor W.A. Oxidative chemistry of nitric oxide: the roles of superoxide, peroxynitrite, carbon dioxide //Free Radic. Biol. Med. — 1998. — Vol. 25. -P. 392-403.

175. Svoboda P., Kantorova I., Ochmann J. Dynamics of interleukin 1, 2, and 6 and tumor necrosis factor alpha in multiple trauma patients //J. Trauma. 1994. -Vol. 36, №3.-P. 336-340.

176. Tanaka H., Ishikawa K., Nishino M. et al. Changes in granulocyte colony-stimulating factor concentration in patients with trauma and sepsis //J. Trauma. — 1996.-Vol. 40, №5.-P. 718-725.

177. The Cytokine Handbook / Ed. A.W. Thomson and M.T. Lotze. London, San Diego: Academic Press, 2003.

178. Thomson A.W. Ed. The Cytokine Handbook, 1991.

179. Tiltman A.J. //Curr. Opin. Obstet Gynecol. vl997. Vol. 9, № 1. - P. 48-51.

180. Walton B. Anaestesia and immunology //Anaestesia. — 1978. Vol.33, № 4. -P. 322-348.

181. Witzens-Harig M, Hensel M, Unterhalt M, Herfarth K. Treatment of limited stage follicular lymphoma with Rituximab immunotherapy and involved field radiotherapy in a prospective multicenter Phase II trial-MIR trial//BMC Cancer. -2011.Vol.1. P.134-140.

182. Zullo A, Hassan C, Cristofari F, Perri F, Morini S. // World J Gastrointest Oncol. 2010.Vol.2. P.181-186.