Иммунологические механизмы, факторы прогноза и профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Мурашкин, Андрей Александрович

• Мурашкин, Андрей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мурашкин, Андрей Александрович

Введение.

ГЛАВА I. Обзор литературы. Условия возникновения и иммунопатогенез гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде у онкоурологических больных. Цитокины и цитокиновая терапия.

1.1. Приобретенный иммунодефицит и его причины.

1.2. Проблема госпитальной инфекции в онкоурологии.

1.3. Цитокины, и их роль в развитии системного воспаления.

1.4. Возможности цитокиновой терапии.

1.5. Иммунотерапия у урологических больных в п/о периоде.

1.6. Критерии клинической оценки состояния пациентов в п/о периоде.

ГЛАВА II. Организация исследования, материалы и методы

2.1. Организация исследования.

2.2. Культуральные работы.

2.3. Реактивы, тест-системы и материалы.

2.4. Общая характеристика больных.

ГЛАВА III. Результаты исследований и их обсуждение

3.1. Цитокиновый профиль доноров и онкоурологических больных.

3.2. Исследование растворимых рецепторов основных цитокинов.

3.4. Влияние адъювантной иммунотерапии на течение п/о периода у больных РП, РМПиРПЖ.

3.5. Влияние адъювантной иммунотерапии на динамику изменения числа лейкоцитов/лимфоцитов в периферической крови.

3.6. Значение медиаторов воспаления в определении тяжести течения п/о периода и оценке эффективности иммунотерапии.

П/о анализ динамики изменения концентраций цитокинов в сыворотке крови.

П/о мониторинг цитокинов в биоматериалах (дренажах, моче и сыворотке) у осложненных онкоурологических больных.

Динамика изменения концентраций растворимых рецепторов цитокинов sTNF-RI, sTNF-RH, SIL-4R, sIL-6R в зависимости от течения п/о периода у онкоурологических больных.

Уровень IgA, IgG, IgM и СЗ, С4 компонентов системы комплемента в крови в зависимости от течения п/о периода.

Динамика стимулированной in vitro вирусом болезни Ньюкасла (NDV) продукции IFN-a МНК и НФ.

Влияние адъювантной иммунотерапии препаратами Т-активин, циклоферон на уровень основных цитокинов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические механизмы, факторы прогноза и профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных»

Актуальность темы исследования.

Современные тенденции хирургического лечения онкологических больных характеризуются увеличением объема и зон оперативных вмешательств, расширением показаний к операциям у пожилых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией [2, 52]. Рост количества гнойно-септических осложнений (далее по тексту - ГСО) после расширенных операций при раке почки (далее по тексту - РП), мочевого пузыря (далее по тексту - РМП) и простаты (далее по тексту - РПЖ), определяет актуальность темы исследования.

По официальным данным частота послеоперационных (далее по тексту - п/о) ГСО осложнений после операций стандартного объема достигает 12,0 - 29,7% [96]. По данным РОНЦ РАМН, после расширенных операций количество ГСО не только не снижается, а нарастает, достигая 40-60% в зависимости от вида и объема оперативного вмешательства. Например, после трансуретральной резекции (далее по тексту - ТУР) отмечено обострение пиелонефрита - у 10%, острый простатит - у 2,1%, острый эпидидимит - у 3,1% больных [31, 101]. После открытых операций на мочевом пузыре гнойно-септические осложнения развиваются у 30% больных [2]. Раневая инфекция при использовании рутинных превентивных мер антибиотикотерапии достигает 15-25% [75]. Из-за нагноения операционной раны срок госпитализации в среднем увеличивается на 10 дней [61]. Суммарно инфекции мочевыводящих путей (далее по тексту - ИМП) составляют до 40% случаев, летальность - 1-4% [86, 169, 180, 191, 294]. Частота развития пневмонии составляет 15-47%, а летальность - 20-50% [24, 25, 144, 197, 234, 247, 287]. ГСО остаются наиболее частой причиной сепсиса и системной полиорганной недостаточности (далее по тексту - СПОН), развивающихся, соответственно, у 5% и 8,5 % пациентов после расширенных операций [26]. На фоне СПОН 30% пациентов погибают от генерализованных инфекций [13, 14]. Септический синдром выявляют в 8-10% случаев [500 тысяч ежегодно регистрируемых больных в США и Западной Европе] [24, 39]. Летальность колеблется от 20 до 90% [10,45,104].

Причинно-следственные связи послеоперационных гнойно-септических осложнений определяются тремя факторами [37]:

1) госпитальными инфекциями на фоне сниженного противоинфекционного иммунитета, за счет действия опухоли на организм и инфицирования вокруг опухоли [13, 14,24,25];

2) особенностями хирургической патологии (высокотравматичная операция с тяжелой тканевой травмой и цитолизом на фоне не полностью подавленной ноцицептивной импульсации и кровопотери);

3) состоянием организма больного, его гомеостаза и иммунной реактивности [Bone et al., 1992; Черных Е.Р., 2001] [136,147,14В].

В соответствии с господствующей бактериологической концепцией, в патогенезе ранних п/о осложнений, включая синдром системной воспалительной реакции (далее по тексту - ССВР), сепсис, септический шок, СПОН ведущая роль отводится микрофлоре (экзо- или эндогенного происхождения). Это определяет стратегию профилактики и лечения этих осложнений - антибактериальную терапию и санацию инфекционного очага [Белобородое В.Б., 2001; Исаков Ю.Ф. и Белобородова Н.В, 2001; Гельфанд Б.Р., 2001; Ерюхин И.А., 2001; Сидоренко С.В., 2001; Шляпников С.А., 2001; Белобородова Н.В., 1995 и 2000; Виницкий Л.И. с соавт., 1999; Осипов Г.А. с соавт., 1997] [12, 13, 14, 19, 24, 25]. Однако, еще в 1956 году Давыдовским И.В. на первый план была выдвинута роль макроорганизма и состояние его реактивности. Патологические процессы развиваются по общебиологическим закономерностям и обусловлены эндогенными механизмами. Повреждающие факторы (операционная травма, микроорганизмы, эндотоксин и т.д.), играют роль причины и обязательного условия развития, но являются лишь количественным регулятором системных патологических процессов [Крыжановский Г.Н., 2001; Черных Е.Р., 2001] [63, 136].

Современная концепция сепсиса и критических состояний основана на патофизиологии генерализованных реакций защитных систем иммуновоспалительной реакции организма [Bone R.C., et al., 1992; Serra F.B. et al.,1983] [167]. Считают, что возможны варианты конститутивной гипо- и гипериммунореактивности. Эндогенные биорегуляторы липидной и пептидной природы, которые необходимы для реализации воспалительных реакций и вовлечены в патогенез ССВР, сепсиса, септического шока и СПОН представ тепы широким спектром биологически активных соединений: метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов (далее по тексту - PAF), гуморальные факторы, цитокины, рецепторы к цитокинам и др. Каждый из них может быть как причиной, так и следствием каскада эндогенных реакций [Черных Е.Р., 2001; Козлов В.К., 2001] [56,136].

Особое значение в развитии п/о осложнений отводится цитокинам и их рецепторам, которые ответственны за интеграцию основных звеньев иммунной системы и межклеточных взаимодействий [Damas P. et al., 1992; Van der Poll Т., 1993; Cohen J. and Carlet J., 1996; Abraham E., et al., 1998; Brockhaus M., 1997]. Ведущая роль принадлежит интерлейкину-1 (далее по тексту - IL-1) и фактору некроза опухоли а (далее по тексту - TNF-a), инициирующих продукцию других медиаторов воспаления [Симбирцев А.С., 1998], но в избыточных количествах повреждающих органы и ткани. При экспериментальном введении EL-1 и TNF-a животным развивается типичный септический шок [115,116].

Иммунодефицит у онкологических больных проявляется в виде нарушения отдельных звеньев иммунного статуса и свидетельствует о напряженности компенсаторных возможностей всей иммунной системы. Интерфероновая система является "аварийной защитой". Интерферону а (далее по тексту IFN-a) в настоящее время отводится "стержневая" роль в регуляции иммунных реакций [Herberman R.B.,1997; Stark G.R., 1998; Yang Y.F. et al.,2001; Belardelli F.; et al., 2002], сохранении гомеостаза и участии в противоопухолевом иммунитете [Gresser I. and Thyrell L.et al., 2002; Варламов C.A. и др. 2002] [16,40,120].

Устоявшиеся представления о решающей роли каскадно-медиаторных процессов в генезе полиорганных повреждений и повышенной восприимчивости к инфекциям, в настоящее время нуждаются в пересмотре с позиций общего дисбаланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, а также их растворимыми рецепторами. Дефекты цитокиновой сети сказываются на эффективности противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета. Нарушения продукции и секреции медиаторов ведут к дефектам Т- и В-лимфоцитов, фагоцитов и натуральных киллеров (далее по тексту - NK) [Фрейдлин И.С., 1998; Черных Е.Р., 2001] [136,144].

Среди вариантов поломки цитокиновой регуляции выделяют: а) генетические, с отсутствием продукции цитокинов и их рецепторов, б) изменение соотношения клеток-продуцентов (Thl/Th2) с несбалансированной гиперпродукцией медиаторов [Черных Е.Р., 2001] [144].

До сих пор сложно прогнозировать развитие ССВР, сепсиса, СПОН и других тяжелых осложнений, а тем более исход этих состояний, так как механизмы развития п/о осложнений у онкохирургических больных изучены недостаточно, исследования по этому вопросу немногочисленны, посвящены отдельным цитокинам, а полученные данные противоречивы. По вопросу о динамике цитокинов и их рецепторов в п/о периоде и возможностях адоптивной иммунотерапии (далее по тексту ИТ) для профилактики гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных существуют единичные публикации [R.Bone,1992; Варламов С.А., 2002] [16,147]. Поэтому, необходим мониторинг, возникающих при ССВР, сепсисе, СПОН иммунопатологических изменений, а также исследование клинической эффективности адъювантной иммунотерапии иммуномодуляторами и индукторами синтеза эндогенного IFN-a для профилактики развития этих состояний.

Т-акгивин" - иммуномодулятор, комплекс полипептидных фракций из тимуса. Он выбран, потому что оказывает максимальное и быстропроявляющееся действие при тяжелом вторичном иммунодефиците; стимулирует образование, функциональную активность Т-лимфоцитов; нормализует количественные и функциональные показатели Т-системы клеточного иммунитета; регулирует количество Т- и В-лимфоцитов; увеличивает продукцию лимфокинов, в том числе интерферонов, усиливает фагоцитоз; улучшает репаративные процессы при их угнетении [ Кузник Б.И., 1989; Ткачук В.Н., 1987]. Исследователями отмечен хороший эффект от сочетаииого применения Т-активина и плазмофереза у больных уросепсисом [В.А. Козлов, 1990; П.С. Середняк, 1990]. Имеются сообщения о применении Т-активина в онкоурологии при РМП, РПЖ [В.Е. Родоманов, 1985; Нечипоренко, 1990] [58].

Циклоферон - индуктор эндогенного IFN-a из класса акриданонов, аналог растительного алкалоида Citrus grandis. Препарат активирует строловые клетки костного мозга, Т-лимфоциты и макрофаги, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует систему полимофноядерных лимфоцитов, фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Циклоферон применяется при иммунодефицитах, сопровождающих химиотерапию. Препарат выбран, потому что он индуцирует выработку эндогенного интерферона и этим выгодно отличается от рекомбинантного IFN-a (Реаферона), отличающегося по четвертичной структуре от эндогенного интерферона и поэтому инициирующего выработку аутоантител. Препарат дешев, не токсичен, легко доступен. Выпускается в оптимальной дозировке. Возможности его применения для профилактики и леччнил ГСО в п/о периоде изучаются [Daifuku,1993; Варламов С.А., 2002] [16].

Цель исследования:

Исследование иммунологических механизмов, определение факторов прогноза развития ранних п/о осложнений, разработка метода иммунотерапии и иммунопрофилактики п/о осложнений у онкоурологических больных.

Задачи исследования:

1. Определение цитокинового профиля (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, IFN-a) у онкоурологических больных до операции и в п/о периоде в сыворотке крови, моче, отделяемом из дренажей.

2. Мониторинг содержания растворимых рецепторов цитокинов (IL-lra, sTNF-RI, sTNF-RII, sIL-4R, sIL-6R) в сыворотке крови до операции и в п/о периоде.

3. Исследование в динамике концентраций иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) компонентов системы комплемента (СЗ, С4) в сыворотке крови в п/о периоде.

4. Оценка спонтанной и индуцированной продукции цитокинов (IL-1, TNF-a, IL-4, IL-6, IFN-a) и их растворимых рецепторов лейкоцитами периферической крови онкоурологических больных.

5. Сопоставление результатов иммунологических исследований при разном объеме хирургических вмешательств, а также при ранних и поздних п/о осложнениях и без таковых.

6. Оценка иммуномодулирующей активности препаратов Циклоферон, Т-активин и их клинической эффективности у онкоурологических больных.

Научная новизна

Впервые в сыворотке крови у онкурологических больных определены количественные (молярные) соотношения про- и противовоспалительных цитокинов и выявлены дефицит IL-12 и IFN-a, дисбаланс в системе IL-4/IL-2.

Впервые проведен п/о мониторинг провоспалительных сывороточных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-a), оценена взаимосвязь цитокинового профиля с возникновением и развитием гнойно-септических осложнений и органных нарушений в п/о периоде, показана необходимость пересмотра взглядов на их прогностическую значимость в развитии системных патологических реакций.

Определены сывороточные уровни противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 в п/о периоде у онкоурологических больных, показана их прогностическая значимость при развитии ранних п/о осложнений.

Впервые исследовано содержание рецепторного антагониста IL-1, растворимых рецепторов цитокинов к фактору некроза опухоли (sTNF-RI и sTNF-RII), IL-4 (sIL-4R) в п/о периоде и показано их прогностическое значение в зависимости от сроков развития ранних п/о осложнений.

Получены новые данные о прогностической значимости персистирования повышенных концентраций СЗ компонента системы комплемента, изменения концентрации IgM при развитии п/о осложнений у онкоурологических больных.

Впервые проведено периоперационное тестирование цитокинов в контролируемых биоматериалах (сыворотке, моче, отделяемом из дренажей) у онкоурологических больных с расширенными операциями; показана возможность существования недетектируемых форм цитокинов.

Оценена иммуномодулирующая активность препаратов "Циклоферон", "Т-активин" у онкоурологических больных, разработан метод адоптивной иммунотерапии и иммунопрофилактики гнойно-септических осложнений.

Научная значимость

Исследовано содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у онкоурологических больных до операции и в п/о периоде; установлен дисбаланс в их соотношении по сравнению со здоровыми донорами.

Установлено различие в периоперационной динамике концентраций IL-4 и EL-10 у онкоурологических больных с осложнениями и без таковых.

Определены особенности изменения содержания растворимых рецепторов sTNF-RI, sTNF-RII, sEL-4R и рецепторного антагониста EL-1 в сыворотке крови в зависимости от сроков развития системных патологических процессов.

Выявлены изменения концентрации IgM, СЗ компонента комплемента, стимулированной продукции IFN-a лейкоцитами, связанные с течением п/о периода у онкоурологических больных после расширенных операций.

Показана элиминация цитокинов с мочой при их недетектируемых уровнях в крови, что свидетельствует о наличии нековалентно связанных форм цитокинов, способных к диссоциации.

Практическая значимость

Установлено, что повышение содержания в крови IL-10, длительное персистирование повышенных концентраций СЗ компонента системы комплемента, снижение уровня IgM и стимулированной продукции IFN-a монут быть критериями прогноза развития ранних п/о осложнений.

Установлено прогностическое значение высоких концентраций IL-8 при развитии гнойно-воспалительных процессов.

Установлено, что уровни рецепторного антагониста IL-!; растворимых рецепторов к цитокинам sTNF-RI, sTNF-RII, sIL-4R могут быть прогностическими иммунологическими критериями п/о осложнений.

Установлено, что ИТ препаратами "Циклоферон", "Т-активин" позволяет снизить число и тяжесть гнойно-септических осложнений и органных нарушений в п/о периоде, сроки лечения и смертность.

Основные положения выносимые на защиту

Иммунопатогенез п/о осложнений обусловлен нарушением соотношения цитокинов и их растворимых рецепторов, гуморального иммунного ответа; снижением продукции регуляторных пептидов.

Низкие уровни сывороточных цитокинов не отражают истинных концентраций медиаторов в крови и могут быть следствием как гипо и/или ареактивности онкоурологических больных, так и результатом связывания повышенными концентрациями растворимых рецепторов.

Повышение уровней TNF-a, IL-ip в сыворотке крови информативно для определения вероятности и степени выраженности осложнений только в концентрациях, превышающих 1000 пг/мл.

Выявляемые высокие концентрации цитокинов в моче, отделяемом из дренажей свидетельствуют о существовании нековалентно связанных комплексов этих медиаторов, способных к диссоциации.

Изменение числа лейкоцитов и уровня медиаторов, как естественный ответ организма на тканевую травму при оперативном лечении РП, РМП, РПЖ в большинстве случаев не обеспечивает защиту от пюйно-септических и органных осложнений, поэтому необходима ИТ.

Применение Т-активина, циклоферона в п/о периоде увеличивает число лейкоцитов; влияет на уровень медиаторов TNF-a, IL-1, IFN-a; снижает тяжесть состояния, число органных и гнойно-септических осложнений, сроки лечения и смертность.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована 18 ноября 2003г. на совместной научной конференции лабораторий клеточной иммунопатологии и биотехнологии, иммуноморфологии воспаления, центральной патологоанатомической лаборатории, группы иммунодиагностических технологий ГУ НИИ Морфологии человека РАМН; лаборатории клеточного иммунитета, группы механизмов метастазирования ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина; кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова.

Структура диссертации

Работа изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из 4-х глав, включает 29 рисунков и 30 таблиц.

Список литературы включает 296 источников.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Мурашкин, Андрей Александрович

выводы

1. До операции у больных с раком почки (РП), мочевого пузыря (РМП) и предстательной железы (РПЖ) по сравнению со здоровыми донорами выявлен дисбаланс в соотношениях концентраций 6 цитокинов в сыворотке крови [интерлейкина-2 (IL-2), IL-4, IL-6, IL-12, IL-13 и интерферона-а (IFN-а)]. Уровень IL-2 был повышен в 4 раза, а концентрации IL-4, IL-12 и IFN-a снижены.

2. В раннем послеоперационном (п/о) периоде у онкоурологических больных отмечено повышение в сыворотке крови уровня фактора некроза опухоли (TNF-a), IL-1, IFN-a при расширенных операциях. Стандартные операции, не вызывая существенных изменений концентрации TNF-a, индуцируют кратковременный подъем уровня IL-1 и IFN-a. Повышение содержания TNF-a и IL-1 информативно для определения вероятности осложнений в концентрациях более 1000 пг/мл.

3. Факторами прогноза развития п/о осложнений являются повышение концентраций IL-10, СЗ компонента системы комлемента, снижение уровня иммуноглобулина М (IgM) в сыворотке крови, а также уменьшение продукции IFN-a лейкоцитами in vitro.

4. Повышенная экскреция IL-1 и IL-6 с мочой у больных с низкими сывороточными уровнями указанных цитокинов свидетельствует о наличии недетектируемой гиперцитокинемии.

5. В сыворотке крови онкоурологических больных до операции повышена концентрация растворимых рецепторов к TNF (sTNF-RI, sTNF-RII). Факторами прогноза развития п/о осложнений являются повышение уровня рецепторного антагониста IL-1 (IL-lra), растворимых рецепторов sTNF-RI, sTNF-RII, sIL-4R.

6. Активность циклоферона для профилактики гнойно-септических осложнений сравнима с активностью Т-активина. Применение циклоферона и Т-активина после операций при РП позволило избежать пневмонии и септических осложнений, снизить частоту синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) в 5,5 раза, гнойных раневых осложнений - в 3,4 раза, инфекций мочевыводящих путей (ИМП) - в 2,1 раза; а при РМП и РПЖ - избежать пневмонии, снизить частоту ССВР в 2,8 раза, гнойных раневых осложнений - в 1,7 раза, ИМП - в 2,4 раза, сепсиса - в 1,6 раза. При этом сократились сроки пребывания больных в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве дополнительных факторов прогноза развития ранних п/о осложнений у онкоурологических больных рекомендуется использовать концентрацию растворимых рецепторов к TNF-a и IL-4 (sTNF-RI, sTNF-RII, sIL-4R), рецепторного антагониста IL-1 (IL-lra) в сыворотке крови, продукцию IFN-a лейкоцитами периферической крови in vitro. Мониторинг этих показателей в п/о периоде дает возможность предупреждать развитие иммунодефицита и гнойно-септических осложнений.

2. Для коррекции иммунодефицита и профилактики гнойно-септических осложнений у онкоурологических больных целесообразно использовать циклоферон и Т-активин.

Рекомендуются следующие схемы введения препаратов: а) Т-активина - п/к 1 раз в день (на ночь) в течение 10 дней по 1.0 мл 0.01% раствора: за сутки до операции, затем ежедневно с интервалом в 24 часа. б) циклоферона - внутримышечно 1 раз в день в дозе 250мг (2,0 мл 12.5% раствора для инъекций) за сутки до операции, затем на 1-е, 3-е, 5-е, и 7-е сутки после операции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. А.Р.Тугуз, Е.Г.Громова, Н.В.Малахова, А.А.Мурашкин, М.В.Киселевский. Динамика цитокинов (TNF-a, IL-ip, EL-6, IL-4 и EL-8) у онкологических больных при применении экстракорпоральных методов детоксикации в раннем послеоперационном периоде. // Иммунология. -2001. -№5. -С. 56-58.

2. М.В. Киселевский, А.А. Мурашкин, В.А. Парамонов, О.В. Калюжин. Влияние тимогена, Т-активина, неовира и циклоферона на некоторые показатели иммунитета больных, оперированных по поводу опухолей мочеполовой системы. // Материалы конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии». -М.-2003г.-С. 125-127.

3. М.В. Киселевский, А.А. Мурашкин, В.А. Парамонов, О.В. Калюжин. Клиническая эффективность тимомиметиков и индукторов интерферона у оперированных онкоурологических больных. // Материалы конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии».- М. - 2003г. - С.127-129.

4. А.А. Мурашкин, В.А. Парамонов Опухоли почек. Принципы диагностики и лечения. // Методические рекомендации. — Волгоград, 2003г. - 21 с.

5. А.А. Мурашкин, В.А. Парамонов Рак предстательной железы. Принципы диагностики и лечения. // Методические рекомендации. - Волгоград, 2003г. - 12 с.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мурашкин, Андрей Александрович, 2004 год

1. Акар Ж. Современные подходы к лечению и профилактике нозокомиальных инфекций. Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в отделениях интенсивной терапии" - Москва, 1998 - с 17.

2. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочеполовых органов: руководство для врачей. Спб: Издательство "Питер", 2000. - 320с.

3. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте. Спб., 1999. - 176с.

4. Аль-Шукри С.Х. Применение интерферона фирмы "Schering AG" у больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов.- Кемерово, 1995.- С. 190.

5. Аль-Шукри С.Х., Комяков Б.К., Абу Маруф А. Хирургическая тактика при аденоме предстательной железы в сочетании с раком мочевого пузыря. Пленум Всероссийского научного общества урологов. - Курск, 1993. - С. 10.

6. Алмазов С.А., Шабад A.JI. Дифференцированная лечебная тактика при острых инфекционно-воспалительных заболеваниях почки. Из сб. Воспалительные заболевания почек мочевых путей и мужских половых органов. - М., 1991, С.62-66.

7. Барбер Хью Р.К. Иммунобиология для практических врачей. Пер.с англ. М., 1980.

8. Белокуров Ю.Н., Граменицкий А.Б., Молодкин В.М. Сепсис. -М.,1988-с 127.

9. Боровик А.В., Руднов В.А. Нозокомиальная пневмония при проведении продленной ИВЛ. Вестник интенсивной терапии - 1996, № 2-3 - с29-33.

10. Боун Р. Сепсис и септический шок. Чикаго. США. 1992. - с. 138.

11. Беклемишев Н.Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа. // Иммунология. 1998. - № 5. - С. 15-22.

12. Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н. Иммунология послеоперационного сепсиса. Анестезиология и реаниматология.-2000, №1 - С. 59-66.

13. Белобородое Б.В. Сепсис: проблема жизнеугрожающей инфекции. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 68-69.

14. Белобородое Б.В. Проблема полиорганной недостаточности у больных ссепсисом. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т.З, Ns 3. - С. 68-69.

15. Бережная Н.М. и Городецкий Б.А. Интерлейкин 2 и злокачественные новообразования. // Киев: Наукова думка.- 1992. с. 172.

16. Варламов С.А., Лазарев А.Ф., Неймарк А.И. и др. // Урол. и нефрол. 2002. -№ 6.-С. 30-33.

17. Винницкий Л.И., Витвицкая И.М., Попов О.Ю. Иммунная терапия сепсиса -миф или реальность. Обзор. // Анест. и реанимат. 1997. - № 3. - С.89-97.

18. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев. Наукова Думка. 1998. С. 320.

19. Гарднер П.М., Арноу П.М. "Внутрибольничные инфекции. Внутренние болезни. Книга 3. Инфекционные болезни". М., Медицина, 1993. С.42

20. Ганжа И.М. и др. Система иммунитета при заболеваниях внутреннних органов. Киев, 1985.

21. Гельфанд Б.Р. Сепсис: современное состояние проблемы. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001.- Т.З, № 3. - С. 69-70.

22. Гельфанд Б.Р. Рекомендации по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса. // Вестник интенсивной терапии. 2002. № 2. - С. 30-31.

23. Громова Е.Г., Тугуз А.Р., Денисов Е.А., Киселевский М.В. и др. Динамика содержания TNF-a, IL-1 В, IL-4, IL-6, IL-2 при гемодиализе у больных хронической почечной недостаточностью. // Иммунология. 2002.- № 1.- С.61-62.

24. Грязнова ИМ., Макаров О.В. и др. Т-активин в комплексном лечении больных раком яичников. -Акуш. и гин.-1988. -№8.-С.57-61.

25. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Киселевский М.В. Волков С.М. и др. Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинито-яабораторное исследование. Российский онкологический журнал. №6--2000г.-с. 14-17.

26. Даренков А.Ф., Яненко Э.К. Показания к ТУР в лечении рака мочевого пузыря и ее отдаленные результаты. Материалы V пленума Всесоюзного научного общества урологов: тезисы докл. - Л., 1981. - С. 153-154.

27. Давыдов М.И. Одномоментные операции в хирургическом и комбинированном лечении рака пищевода. Дисс. докт. мед. наук - Москва, 1988 — с 313.

28. Деркач Ю.Н. Активность цитокинов в динамике гнойно-септических и внутриутробных инфекций у детей. Иммунопатология - 1999, №1 - с125-127.

29. Дранник Г.Н. и соавт. Состояние Т- и В-систем иммунитета у больныххроническим простатитом, осложненным бесплодием. Урология и нефрология, 1985, №2. С.59-62.

30. Джонс М. Гр+ возбудители нозокомиальных инфекций.- Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ". Москва, 1998 -cll-12.

31. Дроздов В.Н. Диагностическое значение уровня интерлейкина-6 в послеоперационном периоде. Клиническая лабораторная диагностика. N. 12. -1999. - С.23-34.

32. Жеребовский В.В. Ранние и поздние послеоперационные осложнения в характеристике брюшной патологии. КГМУ. 2000. -с. 687.

33. Звягин А.А., Мальченко В.Е. Интенсивная терапия тяжелых форм гнойной инфекции. Вестник интенсивной терапии. - 1991, №1 - с24-26.

34. Земсков A.M., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. Москва, 1994.

35. Ершов Ф.И. Интерфероны. М.: Медицина, 1998,- с. 132.

36. Ермольева З.В. Антибиотики. Интерферон. Бактериальные полисахариды. -М.: Медицина, 1968г.

37. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. Москва, 2001.

38. Иммунология. под ред. У. Пола. - Москва, "Мир", 1989 - в 3-х т.

39. Инструкция по применению "Ронколейкина". Утверждена фармкомитетом России. - 11.05.1995г.

40. Интенсивная терапия Москва, "ГЭОТАР Медицина", 1998 - The ICU book. -Marino P. - Philadelphia, Williams and Wilkins.

41. Йегер JI. (ред.) Клиническая иммунология и аллергология. - Москва, "Медицина", 1990 - в 3-х т. - Пер. с нем. М., 1990.

42. Карле Ж. Эмпирическая антибиотикотерапия бактериального сепсиса в ОИТ.- Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ".- Москва, 1998 с 27-28.

43. Караулов В.В.(ред.) Клиническая иммунология. Москва, "МИА",1999 - С. 604.

44. Кетлинский С.А, Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. С.Петербург, "Гиппократ", 1992 - с256.

45. Кетлинский С.А, Конусова В.Г, Симбирцев А.С. и др. Получение и свойства IL-ip из моноцитов крови человека. -Бюлл. эксп. биол. 1988, №11-с581-583.

46. Киселевский М.В., Блюмберг А.Г. Адоптивная иммунотерапия рака яичников. Сборник статей приуроченный к Европейской школе по онкологии, посвященной раку яичников. Под ред. проф. Горбуновой В.А., - Москва, 2001 - С.164-176.

47. Климович В.Б. Регуляторные эффекты иммуноглобулинов. // Иммунология. -1998.- № 6.-С.16-17.

48. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. М.:"Медицина", 1996, С.313-357.

49. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса. Пособие для врачей. // СПб., 2001. 48 с.

50. Коен С. и др. Механизмы иммунопатологии. Пер. с англ. М., 1983.

51. Коган М.И., Сизякина Л.П., Скориков И.И., Селезнев Г.Г. и др. Основы иммунодиагностики и иммунореабилитации при урологических заболеваниях. -Методические рекомендации. Ростов - на - Дону, 1993, С.55-96.

52. Корнеев И.А. Оценка факторов риска у больных раком мочевого пузыря: Автореф. дис. канд. Спб., 1996.

53. Красулин В.М., Коган М.И., Гельфанд В.П., Агаркова Г.А. Прогнозирование гнойно-воспалительных осложнений у больных острым гнойным пиелонефритом в послеоперационном периоде. Тезисы докладов VII пленума Всесоюзного научного общества урологов. - М., 1980.

54. Кондратьева Е.М., Смирнова В.М., Ширшов В.А. и др. Микро-биологические аспекты послеоперационных ран у урологических больных. Из сб. Воспалительные заболевания почек, мочевых путей и мужских половых органов. -Москва, 1991, с. 21-26.

55. Кулибаба A.M., Широков Д.М., Новожилов В.Н. Возможности прогноза токсико-септического шока при перитоните. // Вестник хирургии. 1995. Т. 154., № 4-6.-С. 102-105.

56. Крыжановский Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов. // Архив патологии. -2001.-Т.63. -№ 6. С.44-49.

57. Кузнецова О.Л., Воробьев П.А., Яковлев С.В. Инфекции мочевыводящих путей. изд. Ньюдиамед. - М., 1996.

58. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета.- М., 1985.

59. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинике. М., 1990.

60. Лешин А.А., Писарев В.М., Кремлев С.Г. и др. Фактор некроза опухоли у больных с гнойно-септическими осложнениями терминальных состояний и возможности коррекции его продукции. // Анест. и реаниматол. 1994. - №2. -С.32-34.

61. Лихванцева B.F. Влияние Ронколейкина® на системную продукцию цитокинов ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-8, ILJI-2Rs у пациентов с поздними и генерализованной стадиями увеальной меланомы. "BIOTECH". Применение препарата Ронколейкина. Санкт-Петербург. 2000.

62. Лоде X. Грибковые инфекции в ОИТ. Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ". -Москва, 1998 - с21.

63. Лоде X. Катетер-ассоциированные инфекции в ОИТ. " Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ". - Москва,1998с15-16.

64. Лопаткин Н.А. Опухоли почки. В кн.: Клиническая онкоурология (под ред. Е.Б. Маринбаха). - М.: Медицина, 1975. - С.5-56.

65. Лопаткин Н.А, Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине. Москва, "Медицина", 1989 - 352с.

66. Лопаткин Н.А. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря. Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов.-Кемерово,1995-С.240-241.

67. Лопаткин Н.А. и др. Урология. М.: Медицина, 1995 - 495с.

68. Лопаткин Н.А., Шабад А.Л., В.Б. Румянцев и др. Внутрибольничная инфекция в урологической клинике. Из сбор. Воспалительные заболевания почек, мочевых путей и мужских половых органов. Москва, 1991, с. 6-14.

69. Лопухин Ю.М. и др. Иммунодефицитные состояния и методы их коррекции. -Сб. науч. тр. М., 1981.

70. Люлько А.В. и др. Цистит. Киев, 1988.

71. Люлько А.В. Заболевания предстательной железы. Киев. 1984.

72. Люлько А.В. и др. Пиелонефрит. Киев, 1989.

73. Мазурина О.Г. Гипоксические состояния после операций по поводу рака пищевода и кардиального отдела желудка. Дисс. докт. мед. наук. -Москва, 1993 - с265.

74. Малиновский Н.Н. Иммунотерапия хирургического сепсиса.// Хирургия. 1997. Ns 1., с. 4-8.

75. Маринбах Е.Б. Рак предстательной железы. М.: Медицина, 1980. - 159с.

76. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.П. -12-е изд. М., Медицина, 1993.-С.192-195.

77. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. Консервативные методы лечения рака мочевогопузыря. Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. -Кемерово, 1995 - С. 175-187.

78. Маянский А.Н, Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск, "Наука", 1989 с344.

79. Мухоедова Т.В. Кинетика иммуновоспалительного ответа после операций на открытом сердце. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Новосибирск.-2002.

80. Миронов Л.И, Руднов В.А. Проблемы и перспективные направления коррекции медиаторного ответа при сепсисе.- Анестезиология и реаниматология. -1999, №3 с54-59.

81. Переверзев А.С. Хирургия опухолей почки и верхних мочевых путей. -Харьков, 1997. 392с.

82. Петров Р.В., Орадовская И.В., " Эпидемиология иммунодефицитов. ВНИИ медицинской и медико-технической информации".-Медицина и здравоохранение. Выпуск 3. -М.- 1988.

83. Пеннингтон Д.Е. Внугрибольничные инфекции. Москва, "Медицина", 1990.

84. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций. // Международный журнал иммунореабилитации. -1998. № 10. - 686-699.

85. Пинегин Б.В, Андронова Т.М, Карсонова М.И. Современные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хирургических инфекций. -Анестезиология и реаниматология. -1999,№3 -с61-67.

86. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций. International Journal on Immunorehabilitation. N. 10. -1998. - C.86-100.

87. Плечев B.B., Мурысева E.H., Тимербулатов B.M., Лазарева Д.Н.

88. Профилактика гнойно-септических осложнений в хирургии". М., "Триада-Х", 2003. - 320с.

89. Покровский В.И, Гордиенко С.П, Литвинова В.И. Иммунология инфекционного процесса. Москва, 1994.

90. Портной А.С., Гроздовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы.- Л.: Медицина, 1984.

91. Пытель А.Я., Голигорский С.Д. Пиелонефрит. М., 1977.

92. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных, применение пакета прикладных программ STATISTICA. Издательство Медиа Сфера. -Москва. -2002. -с.312.

93. Редькович В.И., Чиненный В.Л. Профилактика острого эпидидимоорхита в урологической клинике. Из сб. Воспалительные заболевания почек, мочевых путей и мужских половых органов. - Москва, 1991, с. 175-182.

94. Ройт А. Основы иммунологии. Пер. с англ. М., 1991.

95. Руднов В.А. Опыт интегративного подхода к контролю за нозокомиальными инфекциями. Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ". - Москва, 1998 - с31.

96. Руднов В.А. Сепсис. Терминология, патогенез, оценка тяжести и интенсивная терапия. Вестник интенсивной терапии. - 1997, №3 - с33-36; №4 -C40-45.

97. Руднов В.А. Пути оптимизации, диагностики, прогноза и интенсивнойтерапии сепсиса с органной дисфункцией. Дисс. докт.мед.наук. к1. Екатеринбург, 1995 с329.

98. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний.-Москва,"Медицина",1994 -с368.

99. Савинов В.А. Коррекция иммунитета у больных раком предстательной железы. М., 1989.

100. Селезнев Г.Г. Патогенез, диагностика и лечение хронического простатита. -Дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1986.

101. Семина Н, Ковалева Е. Состояние эпидемиологического надзора занозокомиальными инфекциями в России. Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ". -Москва, 1998 - с 5-6.

102. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунологических состояний. // Иммунология.- 2002. № 4.-С.243-250.

103. Сергеев А.Ю. Иммунитет при кандидозе.-Иммунопатология-1999, № 1-е 91.

104. Сохин А.А., Чернушенко Е.Ф. Прикладная иммунология. Киев, 1984.

105. Суворова М.П., С.В. Яковлев, Дворецкий Л.И. Проблемы диагностики и антибактериальной терапии госпитальной пневмонии. // Антибиотики и химиотерапия, 2001. 46; 9.

106. Сидоренко С.В, Яковлев С.В. Антибактериальная терапия пневмонии у взрослых. -Москва, 1999.

107. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина 1 человека. Иммунология.-№3.- 1998.-С.9-17.

108. Симбирцев А.С. Интерлейкин 8 и другие хемокины. Иммунология. - N.4.-1999.-С. 9-14.

109. Синопальников А. Антимикробная химиотерапия нозокомиальных пневмоний в ОИТ. Материалы международной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ". - Москва,1999 - с 25.

110. Скориков И.И., Коган М.И. Показания к оценке иммунного статуса больных при почечно-каменной болезни. Материалы IV Всесоюзного съезда урологов. -М., 1990.

111. Скориков И.И., Красулин В.В. Иммунодефицит при оперативном лечении почечно-каменной болезни и его коррекция. Материалы IV Всесоюзного съезда урологов. - М., 1990.

112. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины. М.: Медицина, 1981,- 400с.

113. Соловьев Г.М. и др. Иммунокоррекция, профилактика и лечение гнойно-септических осложнений в кардиохирургии. М., 1987.

114. Стецюк О. Гр- возбудители нозокомиальных инфекций. Материалымеждународной конференции "Нозокомиальные инфекции в ОИТ". Москва, 1999 -с9-10.

115. Степанов В.Н., Гориловский JI.M. Рак предстательной железы // Пленум Правления Российского общества урологов: Материалы.- М., 1999. С. 5-24.

116. Стилиди И.С. Стратегия хирургии рака пищевода. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктара медицинских наук. -Москва, 2002.

117. Тиктинский О.Л. и др. Заболевания половых органов у мужчин. Л., 1985 -295с.

118. Тиктинский О.Л. и др. Руководство по андрологии.-Л.: 1990.- 416с.

119. Ткачук В.Н., Аркадьева Г.Е. и др. Иммунокорригирующая терапия больных хроническим пиелонерфритом. Урол. и нефрол.- 1987.-№1.- С.8-11.

120. Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х., Фирас Аль Хани. Применение вакцины БЦЖ для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. Урол. и нефрол. - 1996. - №2. - С.23-25.

121. Трапезникова М.Ф., Люлько А.В., Матвеев Б.П. Справочник по онкоурологии. Киев: Здоров'я, 1989. - 144с.

122. Тугуз А.Р., Свиридова С.П., Громова ЕТ., Киселевский М.В. и др. Динамика содержания TNF-a, IL-1 В, IL-4, IL-6, IL-8 в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка. // Иммунология. -2002.-№1.- C.59-6L

123. Ушакова Н.Д. Экстракорпоральные методы лечения в комплексной интенсивной терапии остого гнойного пиелонефрита. Дисс. канд. мед. наук. -Ростов-на-Дону, 1991.

124. Фигурин К.М., Вигану В.И. Иммунотерапия и иммунопрофилактика рака мочевого пузыря. Урол. и нефрол. - 1993. - №4. - С.46.

125. Шабад А.Л., Горюнов В.Г. и др. Воспалительные заболевания почек; мочевых путей и мужских половых органов. Москва, 1991, с.8-11.

126. Шабалин В.Н, Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. Москва, "Медицина", 1988 - с312.

127. Шахов А.Н, Недоспелов С.А. Молекулярное клонирование генов, кодирующихФНО. -Биоорган, химия.- 1987, т13,№5-с701-705.

128. Шебель И., Драйкхаузен У. Терапия грамотрицательных септикотоксических заболеваний пентаглобином иммуноглобулином с повышенным содержанием IgM (проспективное рандомизированное клиническое исследование). // Анест. и реанимат. -1996.- № 3.- С 4-9.

129. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективыцитокиновой/антицитокиновой терапии. // Иммунология. 1998. - N22.—С.9-12.

130. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции. // Иммунология.- 1999. - № 4. - С.5-9.

131. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы иммунорегуляции. // Иммунология.- 2001. № 5.-С.4-7.

132. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Бутаков А.А. Андронова Т.М. Иммунотерапия инфекционных послеоперационных осложнений с помощью нового иммуностимулятора ликопида. // Иммунология. 1994.- № 2. C.47-SO.

133. Ярилин А.А., Кулаков А.В., Кононович Е.А., Пинегин Б.В. Определение антител к некоторым условно-патогенньци бактериям для прогнозирования развития гнойно-септических осложнений после хирургических операций. // Иммунология. 1997. - Ns 4.- С. 15-18.

134. Ярилин А.А. Система цитокинов при иммунопатологии. С.161-168.

135. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. 1999. с.608.

136. Эндер JI.A, Лобаков А.И, Лехтман А.М. Экстракорпоральная детоксикация в абдоминальной хирургии. Москва, "Медицина", 1993-с120.

137. Юнда И.Ф. Болезни мужских половых органов. Киев, 1981.

138. Abbas А.К., Lictman A.N., Pobes J.S., //Cellular and molecular immunology // 1991. p.415.

139. Abraham E, Wunderink R. Et al.-J.A.M.A. 1995, vol 273 - p934-941.

140. American college of Chest Physicians \ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: Definitions for sepsis and organ failure. Bone R.C., Balk R A. et al. - Critical care medicine. - 1992, vol 20(6) - p864-874.

141. American College of Chest Physicians, National Institute of Allergy and Infection Disease, and National Heart, Lung and Blood Institute Workshop. Chest - 1997, vol HI . p744-753.

142. American Society of Clinical Oncology. Recomendations for the ba.sed, clinical practice guidelines. -Jornal of Clinical Oncology. 1994, vol 12-p2427-2508.

143. Aribia H.B, Moire N.et al. Similar expression of p70 IL-2 receptors onresting NK-cells and T-lymphocytes. Lymphokine Res. - 1988, vol 7,No 5 - p276.

144. Balk RA, Bone R.C. eds. Septic shock. Crit. Care Clin. - 1989, vol 5 - pi-190.

145. Bassin A.S, Niederman M.S. Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995, vol 7,No 2 - p70-77.

146. Baxevanis C.N.,G.V. Dedoussi, N.G. Papadopoulos, I , G.P. Stathopoulos et al. //Tumor specific cytolysis by tumor infiltration lymphocytes in breast cancer. //Cancer1994.-vol.74.-N 4.-p. 1275-1282.

147. Beal A.L, Cerra E.B. J.A.M.A. 1994, vol 271 - p226-238.

148. Bergogne-Berezin E. Chest. 1995, vol 108 s 2 - p265-345.

149. Bernsen M.R., Van der Velden A.W., Everse L.A., Dullens H.F. et al. IL-2: hope in cases of cysplatin-resistant tumors. Cancer immunol. Immunother. 1998.-v.46.- p.41-47.

150. Bindon J., Ruell P. et al. Clearence rate and systemic effects of II -2 containing preparats. J. Immunol. 1984 - v.3.-p.475-478.

151. Bleackley R.C, Caplan B. Translation of lymphocyte mRNA into biologically-active IL-2 in oocytes. J. Immunol.-1981,vol 127, №6 - p2432-2435.

152. Bone R.C, Belk R.A. et al. Crit. Care Med.-1995,vol23-p994-1006.

153. Bone R.C. Ibid. 1996, vol 24 - pi 125-1128.

154. Brewer S.C, Wunderink R.G. et al. Ibid -1996, voll09- pl019-1029.

155. Brosman S.A. The use bacillus Calmette-Guerin in the therapy of bladde carcinomain sity // Urol. 1985. - Vol. 134, N1. - P.36-39.

156. Calandra T, Baumgartner J-D, et al. Prognostic values of TNF, IL-1, IFN in the serum of pacients with septic shock.-The Journ.of Infect.Dis. 1990, vol 161 - p982-987.

157. Cannon J.G, Evans V.J. et al. Physiological mechanism contributing to increased IL-1 secretion.-J.appl. physiol. 1986, vol 61,No 5 - pi869-1874.

158. Carveth H.I, Bohnasach T.et al. Neutrophil activating factor induces PMN leucocyte adherence to endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Com. - 1989, vol 162, No 1-p387-393.

159. Carulli G, Minnucci S.et al. G-CSF administration increases PMN CD32 (FCR2) expression and FcR-related function.-Haematologia.-1995, vol80-pl50.

160. Casey L.C, Balk R.A, BoneR.C. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in the patient with the septic syndrome. Ann. Intern. Med. - 1993, vol 119-p771-778.

161. Cebon G, Laiton J.E.et al. Endogenoushaemopoetic growth factors in neutropenia and infection. British Journal of haematology. - 1994, vol 86- p265.

162. Chen G.M, Whang-Peng J. The prognostic value of serum cytokine levels in patients with the acute infections. Clin. Med. J. - 1995, vol 56 - p75.

163. Craven D.E, Steger K.A. Chest. 1995, vol 108 s 2 - pls-16s.

164. Cunnion K.M, Weber D.J. et al. Amer. J. Resp. Crit. Care Med. -1996, vol 153, No 1 -pl58-162.

165. Cunnin C.M. Detection, prevention and management of urinary tract infections. -4th ed. Philadelphia "Lea&Febiger",1987.

166. Daifuku R, Stamm W.E. Bacterial adherence to bladder uroepithelial cells in catheter-associated urinary tract infection. N. Engl. J. Med. - 1986, vol 334 - pl208-1213.

167. Dale D.C. The use of colony-stimulating factor for the prevention and treatment of infections. Shock suppl. - 1997, vol 7, No81.

168. Damas P, Covinet J.et al. Crit. Care Med.-1997, vol 25 p405-412.

169. Dandy C.A., Adebonojo S.A., Moritz D.M. //Video-assisted talc pleorodesis formalignant pleural effuse-on utilizing local anesthesia and i.v. sedation. Chest 1998.-vol.113.-N 3.-p.739-742.

170. D'Amico R, Pifferi S.et al. Brit. Med. J.-1998, vol 316-pl275-1285.

171. De Werra I, Jaccard C.et al. Ibid. 1997, vol 25 - p607-613.

172. Dekernion J. В., Berry D. The diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. -Cancer. 1980. - Vol.45, №7, Suppl. - P.47-55.

173. Eichacker P.Q, Waisman J.et al. The cardiopulmonary effects of G-CSF in a canine model of bacterial sepsis.-J. Appl. Physiol. 1994, vol77-p2366.

174. Essner R, Rhoades K.et al. IL-4 down regulated IL-1 and TNF gene expression in human monocytes.-J.Immunol.-1989, voll42, Nol 1 p3857-3861.

175. Fagon G, Chastre J.et al. J.A.M.A.-1996, vol275, Noll-p866-869.

176. Fagon G, Chastre J.et al. Amer. J. Resp.Dis.-1989,voll39-p877-884.

177. Ferrer M, Torres A.etal.Ann.Intern.Med.-1994, vol 150, №5-p389-395.

178. Fougereau M, Dausset J.(eds.). Immunology 80. -London, New-York, "Academic Press", 1980 -p906.

179. Francioli P., Castre J.et al.Clin.Microbiol.Infect.-1997, vol 3-p s61-s75.

180. Fyfe G., Fisher R.I., Rosenberg S.A. et al. Resalts of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who reseived high-dose recombinant interleukin-2 therapy- J. Clin. Oncol.-1995. Vol.13, №3. - P.688-696.

181. Gaitzsch A, Lefering R.et al. Early recognition of sepsis using IL-6, TNF, elastase and CRP. Int. Care Med. - vol 90(1) - p 428.

182. Gallin J.I, Wright D.G.et al. Disorders of phagocyte chemotaxis. Ann. Int. Med.- 1980, No92 p520.

183. Gelfand E.W, Dosch H.M.(eds.). Biological basis immunodeficiency. New-York, "Raven Press", 1980.

184. Gerricke G.H, Ericson S.G.et al. Mature PMN leukocytes expres-shigh-affinity receptors for IgG after stimulation with G-CSF. J.Leukoc. Biol. - 1995, vol 57 -p455.

185. Giroir B.P. Mediators of septic shock: interrupting the endogenous inflamatory. -Med. 1993, vol 21 - p780-889.

186. Goris R.J.A. Mediators of multiple organ failure. -Int. Care Med. 1990, vol 16 - pl92-196.

187. Groeneveld A.B.J. Septic shock and multiple organ failure treatment with haemofiltration.- Int. Care Med. 1990, vol 16 - 489-490.

188. Grau G.E, Maennel D.N. Nature Med. 1997, vol 3 - pi 193-1196.

189. Grimm E.A, Robb RJ,et al. Lymphokine-activated killer cell pheno-menon. J. exp. Med. - 1983, vol 158,No 4 - pl356-1361.

190. Gross-Weege W, Weiss M.et al. Safety of a low-dosage filgra-stim treatment in non-neutropenig surgical intensive care pacients with an inflammatory process.-Intensive Care Med. 1997, vol 23,Nol6.

191. Goldie A.S, Fearon K.S.et al. J.A.M.A. 1995, vol 274 - pl72-177.

192. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia. Centers for disease control and prevention. -Morbid. Mortal. WklyRep. - 1997, vol46-pl-79.

193. Guo Y., Z. Xing. A study of cytotoxicity of malignant pleural effusion lymphocytes and LAK cells against antilogous tumor cells. Chin Med. 1994.-vol.107.-N 12.-p.903-905.

194. Guo Y., Z. Xing. The cytotoxicity of malignant pleural effusion lymphocytes and LAK cells against antilogous tumor cells. Chung Hua Ho Ho Hu Hsi Tsa Chih 1995.-vol.18.-N 2.-p.80-82,127.

195. Guirag A, Lowiy S.F. Wld. J. Surg. 1996, vol 20 - p437-453.

196. Guth H.J, Wierbitzky M.et al. The removal of several cytokines is de-pended on filtration rate in CWH.-Int. Care Med.-1995, vol 21 (s 1)- p87.

197. Haberstroh J, Brener H.et al. Effect of recombinant human G-CSF on hemodynamic and cytokine response in a porcine model of pseudomonas sepsis. Shock. - 1995, vol 4 -p216.

198. Hampton A.A, Sheretz R.J. Vascular-access infections in hospitalized patients. -Surg. Clin. North. Am. 1988, vol 68-p57-71.

199. Hansen T.G, Tonnensen E.et al. The cytokine IL-6 not removed from plasma during in vitro haemofiltration. Int.Care Med. - 1994(sl) -a262.

200. Hartung T, Docke W.D.et al. Effect of G-CSF treatment on ex vivo blood cytokineresponse in human volunters.- Blood. 1995, vol 85 - p2482.

201. S.Hara, Y. Tagawa, H.Tsuji, Т. Oka, M. Morinaga,H. Shingu et al. Clinical treatment with cisplstin (CDDP) in pleural cavity for carcinomatous pleurisy study of intraarterial concentration. - Gan To Kagaku Ryoho 1996.-vol. 23.- N 1 l.-p. 1509-1511

202. Hessen M.T, Kaye D. Nosocomial pneumonia. Crit. Care Clin.-1988, vol 4 -p245-257.

203. Hisatsune T, Nishijima K.et al. Autoreactive CD8+ T-cell clones producing immune supressive lymphokines IL-10 and IFN. Cell Immunol. - 1994, vol 154 - pl81-192.

204. Holter W, Goldman C.K.et al. Expression of functional IL-2 receptors by LPS and IFN-stimulated human monocytes. J. Immunol. -1987, vol 138,No 9 - p2917-2922.

205. Horuk R., Martin A., Hesselgesser J., et al.// J.Leukocyte Biol. 1996.- Vol.59. -P.29-38..

206. Jones P. Abstracts of the 13th ISHAM Congress. Parma, Italy. - 1997, vol 297 -pl52.

207. Kanesaka S., Iisika K.et al. Effect of haemofiltration on multiple organ dysfunction syndrome in severe sepsis.-Int.Care Med.-1995, vol 21- p87.

208. Karris R.L, Musher D.M.et al. Manifestations of sepsis. Arch. int. Med.- 1987, vol 147 - pl898-1906.

209. Kawakami M, Tsutsumi H.et al. Levels of serum G-CSF in patients with infections. Blood. - 1990, vol 76 - pl962-1964.

210. King A.G, Wierda D.et al. The role of macrophages, IL-1 and IL-4 on pre-B-cell maturation. J.Immunol. - 1988, vol 141,No 6 - p2016.

211. Lieschke G.J, Grail D.et al. Blood. 1994, vol 84 - pl737-1746.

212. Lindemann A, Herrmann F.et al. Hematologic effects of rhG-CSF in patients with malignancy. Blood. - 1989, vol 74 -p2644-2651.

213. Lode H, Schaberg T.et al. Dtsch. Med.Wschr.-1997, bdl22, N4-s93-96.

214. Lord B.I, Bronchud M.H.et al. The kinetics of human granulopoiesis following treatment with G-CSF in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1989, vol 86 - p9499-9503.

215. Lowy F.D, Hammer S.M. Staphylococcus epidermidis infectious. : Ann. Intern. Med. 1983, vol 99 - 834-839.

216. Lundblad R, Wang MJ.et al. G-CSF improves myelopoesis and host defense in fulminant intraabdominal sepsis in rats.-Shock.-1995, vol 4, N68.

217. Lundblad R, Nesland J.M.et al. G-CSF improves survival rate and reduces concentrations of bacteria, endotoxin, TNF, and endothelin-1 in fulminant intraabdominal sepsis in rats.-Crit.Care Med.-1996, vol 24-p820.

218. Mac Nual K.L, Hutchinson N.I.et al. Bochem. Biophys. Res. Commun. 1993, vol 196-p 1330- 1334.

219. Manfred Weiss, Lile L.Moldawer et.al. G-CSF to prevent the progression of Systemic Nonresponsiveness in SIRS and Sepsis. Blood. - 1999, vol 93,No 2 - p425.

220. Margolin K., Aronson F., Sznol M., et al. Phase П Studies of recombinant human interleukin -4 in advansed renal cancer and malignant melanoma.J.Immunother.- 1994.-15.-P.105- 112

221. Matsushima K, Taguchi M.et al. Intracellular localization of human monocyte associated IL-1 activity and release of bio.active IL-1 from monocytes by trypsin and plasmin.-J.Immunol.-1986, vol 136, № 8 p2883 - 2892.

222. Meakins J.L, Marchall T. Arch. Surg. 1986, vol 121 - pl97-201.

223. Metcalf D. The molecular control of blood cells. Harward University Press. -Cambridge, Ms. - 1988.

224. Montero-Julian F.A., Klein В., Gautherot E., Brailly H. Pharmacokinetic study of anti interleukin — 6 (11-6) therapy with monoclonal antibodies: enhancement of 11-6 clearance by coctails of anti-Il-6 antibodies. Blood.-1995.-85, N. 4. - P.917-924.

225. Morgan D.A, Ruscetti F.W, Gallo R. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal human bone marrows. Science. - 1987, vol 193,No4257-pl007-1008.

226. Mustard R.A, Bohnem J.M.et al. Arch. Surg.-1991, vol 126,No2-pl70-175.

227. Mule J.J., Shu S., Schwarz S.I. Adoptive immunotherapy of established pulmonary metastases with LAK-cells and IL-2. Science. 1984.-v.224.-p. 1487-1489.

228. Muul L.M., K. Nason-Burchenal, C. S. Cater et al. Development of automated system for generation of human lymphokine-activated killer (LAK) cells for the adoptive Immunotherapy. J. Immunol. Methods 1987 Japan; 101: 171-181.

229. Naitoh Y, Fukata J.et al. IL-6 stimulates the secretion of adrcno-corticotropic hormone. B.B.R.C. - 1988, vol 165,No 3-pl459-1463.

230. Natanson C, Eichenholz P.W.et al. A controlled trial of plasmaferesis fails to improve outcome in plasmaferesis trectecamine model of septic shock. Clin. Res. -1989, vol 37 - p346.

231. Nelson S. Role of G-CSF in the immune response to acute bacterial infection in the non-neutropenic host: an overview. Clin. Infect. Dis. - 1994, vol 18 - sl97-s204.

232. Nieken J., Mulder N.H., Buter J. Et al. Recombinant human interleukin-6 induces a rapid and reversible anemia in cancer patients. Blood.-1995.-86, N 3. P.900-905.

233. Nikols P.H, Ramsden C.W.et al.Clin.Exp.Immunol.-1993,vol 94-p4-10.

234. Nicola N.A. Hemopoetic cells growth factors and their receptors. Ann. Rev.of Biochem. - 1989, vol 58 - p45-77.

235. Nickols P.H, Ramsden C.W.et al. Clin. Exp. Immunol. 1997, vol 143 - p465.

236. Nosocomial pneumonie. (Engelgardt D, Fuhz H.G.et al) Stuttgart; New-York, 1994.

237. Novick A.C., Streem S., Montie J.E. et al. Conservative surgery for renall cellcarcinoma: a single-center experience with 100 patients. J. Urol. - 1989. - Vol.141, N4.-P.835-839.

238. Pajkrt D, Manten A.et al. Modulation of cytokine release and neutrophil function by G-CSF during endotoxemia in humans. Blood. - 1997, vol 90 - pl415.

239. Pennington J.E. Respiratory infections: Diagnostic and Management. 3th. Ed. -New-York, 1994 - p207-270. 141. Platzer E. Europ. Journ.of Haematology. - 1989, vol 42 - pl-17.

240. Pinsky M.R, Matuschak G.M. (eds). Multiple system organ failure. Crit. Care Clin. - 1989, vol 5 - pl95-410.

241. Pinsky M.R, Vincent J.L.et al. Inflammatory mediators of shock in man. Am. Rev. Resp. Dis. - 1990, vol 141 - p67.

242. Pizza G., D. Viza, C. De Vinci et al. Intra-lymphatic administration of interleukin-2 (IL-2) in cancer patients.-Lymphokine Research 1988; 45-48.

243. Pollmacher T, Korth C.et al. Effects of G-CSF on plasma cytokine. Blood. -1996, vol 87 - p900.

244. Proost P.,De Wolf-Peeters C., Coning R., et al. // J.Immunol. 1993. - Vol.150. -P. 1000-1010.

245. Robb R.J. IL-2: the molecule and its function. Immunol. Today. - 1984, vol 5, No 7 - p203-209.

246. Roilides E, Walsh T.J.et al. G-CSF enchances the phagocytic and bactericidal activity of normal and defective human neutrophils.-Journ.of Infect. Dis.- 1991, vol 163 -p579-583.

247. Rosenberg S. A., Lotze В., Muul L. et al. Observation of the systemic administration of autologous lymphokine-activate driller cells and recombinant inteleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med 1985.- v.314.- p.1485-1492.

248. Rosenberg S. A., Lotze В., Muul L. et al. A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using IL-2 and LAK. N Engl J Med 1987.- v.316.-p.889-897.

249. Rosenberg S. A., Lotze В., Yang J.C. et al. Prospective randomized trial of highdose of IL-2 alone and in conjugation with LAK for treatment of patients with advanced cancer. J.Natl.Cancer Inst.l993.-v.85.-p.622-632.

250. Sekido N. Mukaida N. Harada A. et al. Nature. 1993. - Vol. 365. - P.654 -657.

251. Seligmann M, Hitzig W.H.(eds.). Primary immunodeficiencies. -Amsterdam, Elsevier North Holland, 1980.

252. Selective decontamination of the digestive tract Trials' Collaborative Group. Brit. Med. J. - 1993, vol 307 - p207-270.

253. Schoemaker W.C, Appel P.L.et al. Role of oxygen dest.in the development of organ failure, sepsis and death in high risk surgical patient. Chest. - 1992, vol. 102 -p208-218.

254. Scheurich P, Thoma B.et al. Immunoregulatoiy activity of rhTNF: induction of the receptors on human T-cells. J.Immunol. - 1987, vol. 138, No 6 - pl786-1790.

255. Shock, sepsis and organ failure. Schlag G. (eds.). Berlin, 1997.

256. Silva F. Interferon in intravesical prophilaxis of superficial bladder cancer. J. Urol. (Baltimor). - 1995. - Vol.153, N4.- P.234.

257. Shiiba K., R. Suzuki, K. Kawakami et al. -Interleukin-2-activated killer cells: generation in collaboration with interferon and with supressor in cancer patients.// Cancer Immunol. Immunother.1986; 21:119-128.

258. Soda H., Koda K., Yasutoma J. Adoptive immunotherapy for advanced cancer patients using in vitro activated cytotoxic T- lymphocytes. J. Surg/ Oncol. 1999.-v.72.-p.211-217.

259. Souza L.M, Boone T.C.et al. RhG-CSF: effects on normal and leukemic myeloid cells. Science. - 1986, vol.232 -p61-65.

260. Stein M, Keshav S.et al. IL-4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: -J.Exp.Med. 1992, No 6 -p287-292.

261. Stuehr D, Marietta M. Induction of nitrite syntesis in murine macrophges by BCG-infection. J. Immunol. - "987, vol.139 - p518-525.

262. Takacs L, Kovasc E.I. et al. Detection of IL-1 gene expression by in situ hybridization.-J. Immunol. 1988, vol.141, No 9 - p3081-3095.

263. Slade M.S., Simmona R.L., Yinis E. Greenberg J. "Immunodepression after major surgery in normal patients". Surgery 78: 363-372,1975.

264. Van Oers M.H.J, Van der Heyden A.A.et al. IL-6 in serum and urine of renal transplantant recipient. Clin. Exp. Immunol. - 1988, vol.71, No 2 - p314-319.

265. Verghese A, Berk S.L. Bacterial pneumonia in the elderly. Medicine. - 1983, vol.62 -p271-285.

266. Vincent J.-L, Bihari B.J.et al. J.A.M.A.-1995, vol.274, No 8 p639-644.

267. Vinant I.L. Choice of fluid and vasoactive agents. Septic shock: European view. - Berlin, "Springer-Verlag", 1987 - p 186-196.

268. Warren J.W. Catheter-associated urinary tract infections. Infect. Dis. Clin. North. Am. - 1987, vol.3 - p823-854.

269. Weinbeum D.L. Nosocomial bacteremia.-Clin. Crit. Care Med.-1986, vol.22 p39-58.

270. Weiss M, Gross W.et al. Enhancement of neutrophil function by in vivo filgrastim treatment for profilaxis of sepsis in surgical intensive care patients. J. Crit. Care -1995, vol.10-p21.

271. Weiss M, Gross W.et al. Filgrastim related modulation of the inflammatory response in patients at risk of sepsis or with sepsis.-Cytokine.-1996,vol.8- p260.

272. West W.H., Tauer K.W., Yanneli J.R. et al. Constant infusion 11-2 in adoptive immunotherapy of advanced cancer. N. Engl. J. Mad. 1987.-V.316 - p.998-905.

273. Wong E.S. New aspects of urinary tract infections. Clin. Crit. Care Med. - 1987, vol.12 -p25-38.

274. Year Book of Intensive Care and Emergency Medicine. Edit. - Vincent J.L. -1995, p-726-747.

275. Zimmerli W. Schweiz. Med.Wschr.-1991, bd.l21,No45-1658-1663.