Активная антиоксидантная терапия в лечении тяжелых послеоперационных осложнений в онкохирургии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Эделева, Наталья Викторовна

• Эделева, Наталья Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Эделева, Наталья Викторовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Окислительно — антиокислительная система организма и ее состояние у онкологических больпых.( Обзор литературы).

1.1. Окислительная система организма.

1.2 Антиоксидантная система организма.

1.3 Состояние системы антиоксидантной защиты у больных злокачественными новообразованиями.

1.4 Проблема совершенствования и разработки новых высокоэффективных методов антиоксидантной защиты онкологических больных в процесс хирургического лечения.

1.5 Антиоксиданты последнего поколения.

Глава 2. Характеристика собственного клинического материала, методов исследования, средств и методов лечения.

2.1 Общая характеристика обследованных больных и послеоперационных осложнений.

2.2 Характеристика методов исследования и оценки тяжести состояния больных с помощью интегральных систем.

2.3 Характеристика средств и методов послеоперационной интенсивной терапии.

2.3.1. Специальная антиоксидантная терапия.

Глава 3. Активная антиоксидантная терапия на основе Церулоплазмина в лечении последствий массивной ннтраоперационной кровопотери и цнркуляторной недостаточности другого генеза.

3.1 Характеристика состояния больных и тяжести постгипоксической ПОН.

3.2. Состояние окислительно-антиокислительной системы при разной степени тяжести

3.3 Церулоплазмин в коррекции окислительного сиресса и постгипоксической полиорганной недостаточности.

Глава 4. Церулоплазмин в комплексе интенсивной терапии тяжелых послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкологических больных.

4.1 Общая характеристика больных с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями.

4.2 Оценка тяжести эндотоксемии, полиорганной недостаточности и окислительного стресса.

4.3 Церулоплазмин в коррекции окислительного стресса, эндотоксемической ПОН и оптимизации течения восстановительного периода.

Глава 5. Препарат Лапрот в комплексе интенсивной терапии послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкологических больных.

5.1 Характеристика препарата Лапрот.

5.2. Системное применение Лапрота в комплексной интенсивной терапии послеоперационных гнойно-септических осложнений.

5.3 Лапрот при выраженной гипербилирубинемии различного генеза.

5.4 Местное применение Лапрота при послеоперационных гнойно-воспалительных осложнениях.

Глава 6. Сочетанное применение Церулоплазмина и Лапрота в интенсивной терапии гнойно-септических послеоперационных осложнений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активная антиоксидантная терапия в лечении тяжелых послеоперационных осложнений в онкохирургии»

Актуальность исследования.

В патогенезе злокачественных опухолей заложен механизм активизации окислительных процессов вследствие интенсификации образования свободных радикалов и других высоко активных окислителей (129,145,146,157,198,207,225,228). Усиление свободнорадикальных реакций приводит к напряжению, а в последующем истощению механизмов антиоксидантной защиты (173,178,228). Возникает дисбаланс окислительно-антиокислительных процессов. Лечение онкологического больного с уже имеющимися нарушениями метаболизма сопряжено с дальнейшим напряжением системы детоксикации.

Онкологические операции характеризуются обширностью, травматичностью, повышенной кровопотерей (30,59,65,66,68,139,140,142), нередко выполняются в составе комбинированного и комплексного лечения, сочетаясь с пред- и/или интра- и послеоперационной лучевой (JIT), химиотерапией (XT). Основным механизмом действия JIT и XT является повреждение опухолевой клетки за счет образования свободных радикалов (15,82,113,116,165,179,184). Цепной характер свободнорадикальных реакций может приводить к неконтролируемому избыточному образованию свободных радикалов повсеместно. Операционная травма и особенно массивная кровопотеря также являются мощными факторами активации перекисного окисления липидов (30,37,48,54,67,68,90,91,94,139,142). На фоне нарушений в окислительно-антиокислительной системе организма создаются условия для развития эндогенной интоксикации, полиорганной недостаточности. По данным литературы, синдром острой полиорганной недостаточности (СПОН) после массивной кровопотери развивается в 35-55 % случаев (16,44,45,51,55,59,62,78,86,91,98,99,100,136,275) Летальность при этих осложнениях в зависимости от степени выраженности полиорганной недостаточности и эндотоксемии составляет от 30 до 75 % и более (25, 29,44,45,46,62,65,66,67,75,78,101,133,203,274).

Наряду с этим необходимо учитывать и влияние на организм анестезиологического пособия. Действие большинства анестетиков осуществляется через изменение физико-химических свойств биомембран, которые, в свою очередь, страдают при усилении свободнорадикального окисления. Общая анестезия оказывает как непосредственное, так и опосредованное активирующее воздействие на свободнорадикальные процессы (22,24,35,39,48,69,70,71,89,90,96,111,117).

Таким образом, онкологические пациенты, которым выполняются обширные и травматичные оперативные вмешательства, представляют крайне уязвимую группу в плане развития синдрома острой полиорганной недостаточности (СПОН) вследствие нарушения функции эндогенной системы антиоксидантной защиты в условиях действия многих факторов окислительного стресса, не поддающегося спонтанной коррекции. Данное обстоятельство обусловлено как наличием выраженных исходных сдвигов процессов пероксидации, так и ограниченностью внутренних компенсаторных механизмов. Развернутая картина окислительного стресса оказывает повреждающее действие на состояние иммунной системы и сопровождается выраженной иммуносупрессией (43,76,177,283,284,287). В этих условиях создаются предпосылки к развитию послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Проблема окислительного стресса и истощения антиоксидантной системы организма, пути коррекции этих нарушений при гнойно-септических состояниях недостаточно освещена в литературе. Основное внимание ученых, занимающихся хирургическими гнойно-септическими осложнениями, направлено на оптимизацию антибактериальной и детоксикационной терапии (7, 25,26,133,135). В отдельных работах имеются указания на развивающиеся на фоне гнойно-септических состояний значительные расстройства функционирования окислительно-антиокислительной системы организма (29,53,75,270,297) и целесообразность применения для их коррекции ряда синтетических препаратов антиоксидантного действия: витаминов (а-токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол-ацетат, (3-каротин), низкомолекулярных соединений (сс-липоевая кислота, N-ацетилцистеин, глутатион) {38,47,96,97,102,122,170,203,243,250, 287}, селена (156,187,188,189), мексидола (47). Однако, получаемые при этом результаты недостаточно убедительны, а четкой эффективной системы антиоксидантной поддержки организма при тяжелых гнойно-септических и других критических состояниях пока не существует.

Необходимо также отметить, что применение селена или других антиоксидантов в виде пищевых добавок практически невозможно в раннем послеоперационном периоде у больных после многих обширных оперативных вмешательств в онкохирургии, что обусловлено как характером операции, так и частым развитием пареза желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Препараты глутатиона и Н-ацетилцистеина в настоящее время мало доступны для использования в отечественной медицине.

Учитывая роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии указанных выше послеоперационных жизнеопасных осложнений, совершенствование антиоксидантной терапии у онкологических больных в процессе хирургического лечения при наличии свойственных им исходных нарушений метаболизма, представляет чрезвычайно актуальную < проблему. Очевидно, что наибольшая эффективность антиоксидантной терапии может быть достигнута только при соответствии активности антиоксидантных факторов глубине нарушений окислительно-антиокислительного баланса.

Высокая интенсивность протекания окислительно-восстановительных реакций в организме обусловливает многообразие компонентов системы антиоксидантной защиты, объединяющих ферменты, белковые и витаминные соединения.

Важнейшее место в системе антиоксидантной защиты организма принадлежит медьсодержащему гликопротеиду церулоплазмину, являющемуся естественным белковым антиоксидантом, входящим в состав глобулиновой фракции сыворотки крови (14,79,193,195,196,205,206,209,211).

Антиоксидантные свойства церулоплазмина обусловлены феррооксидазной активностью и способностью инактивировать супероксиданионрадикал, который является родоначальником всех активных кислородных метаболитов (18,27,152,159,182,186,213,231,233,245,246, 247,252). Основным источником церулоплазмина в организме является печень (201,213,245); в меньших количествах он может вырабатываться в лимфоцитах (247), селезенке (23), ткани мозга (214)., моноцитах (231) и др.

Показано, что церулоплазмин является в организме важнейшей частью механизма защиты против внеклеточной продукции агрессивных кислородных метаболитов после хирургической и механической травмы органов и тканей, при острой полиорганной недостаточности (ПОН) {142,143,174,275}, респираторном дистресс синдроме (ОРДС) (4), гнойно-воспалительных процессах (52,123,130, 139,144).

В МНИОИ им. П.А. Герцена произведена оценка антиоксидантной активности различных лекарственных препаратов по ингибированию перекисного окисления липидов в модельной системе in vitro (113). Показано, что наибольшей активностью обладает препарат «Церулоплазмин»(9,14,95), разработанный на основе эндогенного медьсодержащего белкового антиоксиданта церулоплазмина, обладающего также выраженными детоксицирующими и противоспалительными свойствами, (производитель ФРУП «НПО Микроген» МЗ и CP РФ (Нижегородский филиал ИМБИО). Значительную активность показал также Лапрот, разработанный на основе лактоферрина женского молока в МНИОИ им. П.А.Герцена (147).

Антиоксидантная активность известных витаминов (а-токоферол, рутин, ретинол-ацетат, аскорбиновая кислота, Р-каротин) значительно ниже: Церулоплазмин в 60 раз активнее витамина Е (а-токоферола).

Необходимости коррекции нарушенного антиоксидантного статуса у онкологических больных, подлежащих лечению, посвящен ряд публикаций (14,82,107). В настоящее время предлагаются разнообразные схемы антиоксидантной терапии у онкологических больных хирургического профиля. В отечественной литературе существующие аналоги основаны главным образом на предоперационном применении стандартных антиоксидантов (атокоферол, ретинол, аскорбиновая кислота), относящихся к факторам неферментативной антиоксидантной защиты у пациентов с диагностированным исходным их дефицитом.

Препарат «Церулоплазмин» впервые был применен в небольших дозах предоперационном периоде у онкологических больных раком легкого в 1989 г. (108). Отмечено некоторое снижение активности перекисного окисления липидов до операции и количества послеоперационных осложнений (особенно пневмоний). В дальнейшем показана важность сочетанного применения стандартных биоантиоксидантов (а-токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол-ацетат) и Церулоплазмина в системе паллиативной помощи больным раком легкого на всех этапах лечения, в связи с диагностированным их исходным дефицитом (60,64,123), а также в качестве предоперационной подготовки у больных раком пищевода (109). Показана эффективность применения Церулоплазмина в комплексной терапии острых бактериальных пневмоний (52) и послеоперационных панкреонекрозов (31,49,126).

Сведений о применении препаратов на основе церулоплазмина для лечения жизнеопасных послеоперационных осложнений, таких как острая полиорганная недостаточность, у онкологических больных в • мировой литературе не имеется.

Все сказанное выше определяет актуальность целенаправленного исследование роли препарата «Церулоплазмин» в профилактике и лечении тяжелых послеоперационных осложнений, сопряженных с окислительным стрессом.

Большой интерес в рассматриваемом аспекте представляет также другой эндогенный компонент антиоксидантной защиты организма человеческого организма — лактоферрин. Лактоферрин (ЛФ)- железосодержащий гликопротеин, присутствующий в значительных количествах во всех секретах и нейтрофилах человека. ЛФ обладает многогранными физиологическими функциями в организме (262,269). Являясь активным антиоксидантом, он проявляет детоксицирующие (164,222,265,268,280) и противовоспалительное действие (168,169,170,229.260,265,269), а также имеет самостоятельное антибактериальное (155,158,171,241,267,277,289) и иммуномодулирующее свойства (153,200,220,235,269,286).

При критических состояниях, сопряженных с эндотоксикозом, тяжелой инфекцией, истощением антиоксидантной системы организма потребность в лактоферрине многократно возрастает, естественные механизмы его продукции оказываются недостаточными.

К настоящему моменту в литературе имеются многочисленные указания на целесообразность применения лактоферрина при инфекционных заболеваниях, вторичных иммунодефицитах, заболеваниях ЖКТ, однако сведений о возможности применения препаратов на основе лактоферрина при критических состояниях не имеется.

Многообразие физиологических функций ЛФ, целесообразность использования его для детоксикации организма и снижения интенсивности воспалительных реакций послужили основой научного поиска и разработки в МНИОИ им П.А. Герцена, оригинального препарата детоксицирующего, противовоспалительного и иммуномодулирующего действия на основе лактоферрина женского молока, для внутривенного введения. В результате исследований, проводящихся в течение последних 15 лет в МНИОИ им. П.А. > Герцена, был разработан препарат «Лапрот». (147).

Экспериментальное доклиническое исследование препарата, проведенное в МНИОИ им. П. А. Герцена в условиях in vitro и in vivo на, показало его выраженное антиоксидантное, детоксицирующее, антибактериальное, иммуномодулирующее свойства, а также антиканцерогенное действие при отсутствии токсичности (81,92,148).

Учитывая уникальные физиологические свойства препарата «Лапрот» было целесообразно изучить его эффективность у онкологических больных в послеоперационном периоде с целью профилактики и лечения таких жизнеопасных осложнений, как тяжелые гнойно-септические процессы с эндотоксемией и СПОН. В течение ряда лет проводятся клинические исследования препарата Лапрот в установленном порядке в соответствии с разрешением Фармакологического комитета МЗ и CP РФ. Успешно завершены

I и II фазы исследований, указывающие на эффективность и безопасность препарата (83,84,92,93,131,149,150).

Особо актуальной задачей является разработка методики комплексного применения белковых антиоксидантных препаратов, таких как Церулоплазмин и Лапрот, обладающих широкими физиологическими свойствами.

Цель и задачи исследования.

Цель: Улучшение результатов лечения послеоперационных осложнений у онкологических больных путем применения новых высокоэффективных средств антиоксидантного действия.

Задачи:

1. Оценить состояние окислительно- антиокислительной системы и иммунитета у онкологических больных на этапах хирургического лечения.

2. Оценить по данным комплекса клинико-лабораторных исследований эффективность биосовместимого антиоксидантного препарата Церулоплазмин у онкологических больных как средства лечения постгипоксической полиорганной недостаточности при критических состояниях, связанных с массивной интраоперационной кровопотерей в сравнении с традиционно проводимой интенсивной терапией.

3. Провести комплексную оценку эффективности Церулоплазмина как средства коррекции нарушений окислительно-антиокислительного баланса, полиорганной недостаточности и эндотоксемии у онкологических больных с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями в сравнении с традиционно проводимой интенсивной терапией.

4. Провести анализ результатов I и II фаз клинического исследования эффективности и безопасности препарата Лапрот, созданного на основе лактоферрина женского молока. Определить его возможности как антиоксидантного, детоксицирующего и антибактериального средства у онкологических больных с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями и СПОН.

5. Разработать показания и оптимальную методику проведения активной, антиоксидантной терапии у онкологических больных с тяжелыми послеоперационными осложнениями.

Научная новизна исследования.

Впервые на- основании многоэтапного клинико-лабораторного исследования у онкологических больных, перенесших обширные оперативные вмешательства с массивной кровопотерей, установлена резкая активация процессов свободнорадикального окисления (окислительный- стресс), не поддающаяся коррекции традиционным комплексом антиоксидантных средств (аскорбиновая кислота, &- токоферол, актовегин), что создает условия для развития жизнеопасных послеоперационных осложнений и СПОН:

Показана высокая корреляционная зависимость между объективизированной тяжестью критического состояния и СПОН по шкалам APACHE II и SOFA, с одной стороны, и выраженностью окислительного стресса и повреждения системы антиоксидантной защиты организма, с другой, стороны.

Теоретически обоснована, необходимость применения и клинически-подтверждена высокая эффективность в коррекции окислительного стресса и лечения СПОН; обусловленной массивной кровопотерей и тяжелыми гнойно-септическими осложнениями, активной* антиоксидантной терапии препаратами нового поколения:

Доказаны мощный антиоксидантный эффект, иммунодулирующее ■ действие- и коррекция разных проявлений СПОН при включении в состав традиционной интенсивной терапии системного (внутривенного) введения* препарата Церулоплазмин, экзогенного аналога одноименного естественного белкового антиоксиданта человека, входящего в состав глобулиновой фракции сыворотки крови.

Впервые проведены клинические испытания нового оригинального препарата лактоферрина человека «Лапрот», показавшего выраженные антиоксидантные, антибактериальные и детоксикационные свойства, при тяжелых гнойно-септических послеоперационных осложнениях и СПОН у онкологических больных. Проведенные клинические исследования свидетельствуют о перспективности нового препарата Лапрот для медицины критических состояний.

Новизна и эффективность предложенного подхода к профилактике и коррекции грубых расстройств в функционировании- окислительно-антиокислительной системы при тяжелых постгеморрагических и гнойно-септических состояниях СПОН подтверждена 2 патентами на изобретение.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования убедительно показали, что массивная г интраоперационная кровопотеря, тяжелые послеоперационные гнойно-септические осложнения сопровождаются резкой активацией окислительных процессов в организме, снижением активности компонентов антиоксидантной защиты, т.е. развитием окислительного стресса, ведущему к развитию тяжелой полиорганной» недостаточности постгипоксического и эндотоксемического генеза и не поддающегося^ адекватной коррекции стандартными антиоксидантными средствами.

В связи с этим, целесообразна разработка методов антиоксидантной терапии, разработанных на основе естественных высокоактивных антиоксидантов организма

Показано, что включение в комплекс проводимой традиционной интенсивной и антиоксидантной терапии препарата Церулоплазмин, аналога одноименного мощного эндогенного антиоксиданта, способствует коррекции окислительного стресса, явлений полиорганной недостаточности постгипоксического и эндотоксемического генеза, снижению частоты развития послеоперационных гнойно-септических осложнений, оптимизации течение восстановительного периода в онкохирургии.

Препарат человеческого лактоферрина Лапрот, показавший по данным клинического исследования высокую эффективность как антиоксиданта с детоксикационными, антибактериальными и противовоспалительными свойствами, имеет хорошие перспективы в качестве компонента интенсивной терапии гнойно-септических состояний.

В результате теоретического и практического обоснования необходимости применения расширенной активной антиоксидантной терапии и оценки ее новых компонентов - Церулоплазмина и Лапрота, разработаны и предложены для практического применения конкретные рекомендации по лечению жизнеопасных послеоперационных осложнений у онкологических больных, путем применения этих высокоэффективных средств антиоксидантного действия, позволяющих улучшить результаты проводимой интенсивной терапии.

Положения, представленные на защиту.

1. Обширные оперативные онкологические вмешательства, сопровождаются резкой активацией процессов свободно-радикального окисления липидов в сочетании с прогрессирующим снижением активности важнейшего фактора антиоксидантной защиты организма - церулоплазмина, входящего в состав глобулиновой фракции сыворотки крови.

2. Включение в состав традиционной интенсивной терапии онкологических больных, перенесших обширные оперативные вмешательства, препарата Церулоплазмин, восполняет развивающийся острый дефицит одноименного активного естественного- белкового антиоксиданта, оказывает выраженный антиоксидантный эффект, йммунодулирующее действие, способствует коррекции окислительного стресса и разнообразных проявлений СПОН (печеночно-почечной, церебральной, дыхательной (ОРДС), снижению в 2,5 раза частоты развития послеоперационных гнойно-септических осложнений.

3. Интраоперационная массивная кровопотеря, осложненная геморрагическим шоком, и другие критические состояния (тромбоэмболия легочной артерии, анафилактический шок, остановка кровообращения) оказывают глубокое повреждающее действие на функцию окислительно-антиокислительной системы организма, приводя к окислительному стрессу и истощению системы антиоксидантной защиты, коррелирующим с объективизированной по шкалам APACHE II и SOFA тяжестью критического состояния и выраженностью перенесенной гипоксии.

4. Развитие тяжелых гнойно-септических послеоперационных осложнений сопровождается резкой активизацией перекисного окисления липидов, снижением функциональной активности антиоксидантного звена системы детоксикации, (т.е. развитием окислительного стресса), угнетением лимфоцитарного звена иммунитета, эндогенной токсемией. Эти явления сохраняются даже после хирургической санации гнойного очага.

5. Окислительный стресс, не поддающийся коррекции стандартной антиоксидантной терапией (а-токоферол, аскорбиновая кислота, актовегин), создает условия для развития жизнеопасных послеоперационных осложнений, полиорганной недостаточности постгипоксического или токсемического генеза, что требует специальной тактики лечения. *

6. Печеночная недостаточность, развившаяся вследствие любых повреждающих воздействий на паренхиму печени (тяжелая системная гипоксия, операционная травма самого органа, нарушение внутрипеченочного кровообращения и др.), сопровождается падением активности важнейшего ■ эндогенного антиоксиданта церулоплазмина и требует замещающей терапии. Применение препарата Церулоплазмин, оказывает восстанавливающее воздействие на функцию печени, о чем свидетельствует прогрессирующее снижение трансаминаз в сочетании с повышением активности эндогенного церулоплазмина в сыворотке крови и нормализацией свободно-радикальных процессов.

7. При тяжелых гнойно-септических послеоперационных осложнениях после проведения хирургической санации гнойного очага, высокоактивный антиоксидантный препарат Церулоплазмин, способствует восстановлению потенциала антиоксидантной защиты, устранению окислительного стресса, разрешению эндотоксемической полиорганной недостаточности, регрессу гнойно-воспалительных процессов, тенденции к нормализации лимфоцитарного звена иммунитета.

8. Препарат Лапрот, разработанный в МНИОИ им .П.А. Герцена на основе эндогенного лактоферрина человека, по данным . клинических исследований (I и II фазы), эффективен при гнойно-септических послеоперационных осложнениях с эндотоксемией и СПОН, при паренхиматозной желтухе с выраженной гипербилирубинемией разного генеза (после оперативных вмешательств на печени и соседних органах желудочно-кишечного тракта, при посттрансфузионном синдроме, обострении хронического гепатита и др.).

Реализация полученных результатов.

Основные положения работы доложены и обсуждены на международных и Российских научных форумах:

Всесоюзном совещании «Транспорт кислорода и антиоксидантные системы», Гродно, 1989 г.; Международном симпозиуме «Проблемы реаниматологии, интенсивной терапии и медицины катастроф», Москва, 1990 j г.; 2 International Symposium on Hypoxia, Berlin, 1991; V Всероссийском Съезде анестезиологов и реаниматологов, Москва. 1996 г.;-Международном симпозиуме «Биооксидант», Тюмень, 1997; Международном форуме «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы», Москва 1999 г.; VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов, Омск, 2002 г.; Международной научной конференции «Критические технологии в реаниматологии» Москва, 2003 г.; VII Конгрессе «Паллиативная помощь и реабилитация в здравоохранении», Анталья, 2005г.; IV Научно-практической конференции «Пути внедрения, современных направлений анестезиологии-реаниматологии в России», Москва, 2006 г.

Теоретические положения и практические разработки по лечению жизнеопасных послеоперационных осложнений путем проведения активной антиоксидантной терапии, отражены в 54 научных работах и пособии для врачей. Получено 2 патента на изобретение (11,130).

Улучшенный комплексный метод антиоксидантной терапии с использованием препарата активного антиоксидантного действия

Церулоплазмин применяется успешно в практике МНИОИ им. П.А. Герцена более 12 лет при лечении тяжелых послеоперационных осложнений и продемонстрировал высокую эффективность в коррекции грубых нарушений окислительно-антиокислительного статуса, лежащих в основе полиорганной недостаточности постгипоксического и эндотоксемического генеза.

Церулоплазмин успешно используется также как компонент интенсивной терапии в клинической практике РОНЦ АМН им. Н.Н. Блохина, Нижегородской областной детской клинической больнице (в отделениях онкологии, нейрохирургии, гнойной хирургии, хирургии и реанимации новорожденных), в Нижегородской областной клинической больнице им. Н.А. Семашко, Нижегородском НИИ травматологии и ортопедии, ГКБ № 18 г. Уфы (Башкортостан).

Препарат человеческого лактоферрина Лапрот, показавший по данным клинического исследования высокую эффективность как средство с детоксикационными, антибактериальными и противовоспалительными свойствами, в настоящее время одобрен ФК РФ для клинического применения и находится на стадии регистрации, что при дальнейшем его введении в практику создает условия для улучшения результатов лечения гнойно-септических состояний в хирургии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Эделева, Наталья Викторовна

выводы.

1. У онкологических больных после обширных оперативных вмешательств со значительной кровопотерей и при других критических состояниях, обусловленных тромбоэмболией легочной артерии, анафилактическим шоком, остановкой кровообращения, развивается выраженная активация процессов свободно-радикального окисления липидов (МДА 4.9 мкмоль/л, р<0,05) в сочетании с прогрессирующим истощением системы антиоксидантной защиты (снижение активности церулоплазмина, каталазы) и развитием окислительного стресса. Коэффициент окислительно-антиокислительногой системы (Каос) снижается в среднем до 42,5 % от нормы (р<0.05). Отмечается значительная иммуносупрессия (ЛИП 14±2,1).

Степень снижения активности эндогенного антиоксиданта церулоплазмина находится в обратной корреляционной зависимости с тяжестью критического состояния и постгипоксической полиорганной недостаточности, объективизированной по шкалам APACHE II (коэффициент корреляции -0.84) и SOFA (-0.78).

2. Развитие тяжелых гнойно-септических послеоперационных осложнений сопровождается резкой активизацией перекисного окисления липидов (МДА 5,9+0,3 мкмоль, р<0,05), снижением функциональной активности антиоксидантного звена (Каос до 46,2 % от нормы), развитием окислительного стресса, угнетением лимфоцитарного звена иммунитета (ЛИП 14,1+2,1, р<0.05), возникновением полиорганной недостаточности на фоне эндогенной токсемии. Эти явления сохраняются даже после хирургической санации гнойного очага.

3. Окислительный стресс, развившийся после массивной кровопотери и при гнойно-септических состояниях, не поддается коррекции с помощью стандартной антиоксидантной терапии (а-токоферол, аскорбиновая кислота), что создает условия для развития таких жизнеопасных послеоперационных осложнений, как полиорганная недостаточность постгипоксического или токсемического генеза, и требует специальной тактики лечения.

4. Нормализация антиоксидантного и иммунного статусов, коррекция проявлений постгипоксической полиорганной недостаточности (печеночно-почечной, церебральной, дыхательной (ОРДС)) достигаются при включении в состав традиционной интенсивной терапии системного (внутривенного) введения препарата Церулоплазмин, идентичного мощному эндогенному белковому антиоксиданту сыворотки крови.

У онкологических больных, перенесших обширные оперативные вмешательства с массивной кровопотерей (7800+600 мл), стандартная антиоксидантная терапия в сочетании с Церулоплазмином обеспечивает снижение в 2,5 раза частоты развития послеоперационных гнойно-септических осложнений (28 %) в сравнении с аналогичным контингентом больных, получавших только стандартную антиоксидантную терапию (75%., <0,05).

5. При тяжелых гнойно-септических послеоперационных осложнениях, после хирургической санации гнойного очага, Церулоплазмин приводит к быстрой положительной динамике: восстановлению антиоксидантной защиты организма, устранению окислительного стресса, регрессу гнойно-воспалительных процессов и эндотоксемии, разрешению эндотоксемической полиорганной недостаточности, выраженной тенденции к нормализации лимфоцитарного звена иммунитета в отличие от группы сравнения, где происходит нарастание указанных нарушений.

6. Печеночная недостаточность, развившаяся вследствие любых факторов, оказывающих повреждающее действие на печень (тяжелая системная гипоксия, операционная травма самого органа, нарушение внутрипеченочного кровообращения и др.), сопровождается падением активности важнейшего эндогенного антиоксиданта церулоплазмина (до 50% от нормы) и требует замещающей терапии. Курс внутривенных инфузий Церулоплазмина оказывает восстанавливающее действие на функцию печени, о чем свидетельствует прогрессирующее снижение трансаминаз на фоне повышения до нормы активности эндогенного церулоплазмина (0,56+0,03 усл. ед) в сыворотке крови, нормализация свободно-радикальных процессов и стабилизация этих показателей даже после окончания введения препарата.

7. Системное применение в комплексе традиционной интенсивной терапии препарата Лапрот, разработанного в МНИОИ им.П.А. Герцена на основе эндогенного лактоферрина человека, показало его эффективность как антиоксиданта с детоксикационными, антибактериальными и иммуномодулирующими свойствами при гнойно-септических послеоперационных осложнениях с эндотоксемией и ПОН, при паренхиматозной желтухе с выраженной гипербилирубииемией (общий 62 +12 мкмоль/л, прямой 25+3 мкмоль/л), при посттрансфузионном синдроме, обострении хронического гепатита и др. Устранение гипербилирубинемии на фоне терапии Лапротом происходит в течение 2-3 суток. Местное применение Лапрота способствует очищению гнойных ран и полостей, купированию гнойно-некротических процессов слизистой трахеобронхиального дерева у больных, находящихся на длительной ИВЛ.

8. Сочетанное применение Церулоплазмина и Лапрота при тяжелых гнойно-септических послеоперационных осложнениях ускоряет коррекцию эндотоксемии, окислительного стресса, явлений полиорганной недостаточности, что позволяет сократить койко/день в отделении реанимации в среднем на 2 суток.

9. Препараты высокоактивного антиоксидантного действия -Церулоплазмин и Лапрот, созданные на основе естественных эндогенных белковых антиоксидантов, являются важным компонентом послеоперационной интенсивной терапии в большой хирургии, оптимизирующим течение восстановительного периода.

Практические рекомендации

1. Стандартная антиоксндантная терапия (а-токоферол, аскорбиновая кислота) показана всем больным после обширных оперативных вмешательств для коррекции развивающегося дефицита эндогенной антиоксидантной защиты.

2. Усиленную антиоксидантную терапию с включением антиоксиданта Церулоплазмина следует назначать всем пациентам, перенесшим значительную кровотерю, с целью профилактики и лечения связанных с ней полиорганных расстройств.

3. Активная антиоксндантная терапия с включением Церулоплазмина необходима всем пациентам с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями, ПОН и эндотоксемией как важный дополнительный компонент общей традиционной интенсивной терапии (детоксикационной, антибактериальной, антиокидантной и др.

4. Активная антиоксндантная терапия с использованием Церулоплазмина в комплексе поликомпонентной интенсивной терапии целесообразна у всех пациентов после онкологических и других обширных оперативных вмешательств для оптимизации течения послеоперационного периода и профилактики тяжелых послеоперационных осложнений

5. Способ применения Церулоплазмина: лиофизированный порошок Церулоплазмина (500 мг) разводят в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида или глюкозы и вводят внутривенно капельно со скоростью 60 кап/мин 1-2 раза в сутки. Суточная доза 500-1000 мг в зависимости от тяжести состояния больного. Курс лечения 7-10 дней. При необходимости курс лечения повторяют.

6. У больных с эндотоксикозом и полиорганной недостаточностью с преобладанием печеночной, особенно при наличии выраженной билирубинемии, рекомендуется включение в комплекс интенсивной терапии препарата на основе человеческого лактоферрина — Лапрот.

7. Для системного введения лиолифизированный порошок Лапрота (50мг) растворяют в 200 мл изотонического натрия хлорида (0,025 % р-р препарата) и вводят внутривенно со скоростью 60 кап./мин 1-2 раза в день. Суточная доза 50-100 мг. Курс лечения 5-7 дней, при необходимости его продлевают.

Для местного применения: промывание плевральной и брюшной полостей (при эмпиеме плевры, подциафрагмальном абсцессе и др.), обработка гнойных ран, а также для орошения трахеобронхиального дерева при гнойно-некротических трахеобронхитах Лапрот используется в виде 0,1-0,05% раствора.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Эделева, Наталья Викторовна, 2006 год

1. Альес В.Ф., Степанов Н.А., Гольдина О.А. Патофизиологические механизмы нарушений доставки и потребления и экстракции кислорода при критических состояниях. Методы их интенсивной терапии. «Вестник интенсивной терапии» 1998, № 2, С. 8-12

2. Андреев А.А., Картавенко В.И., Голиков П.П. идр. Динамика компонентов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с тяжелой сочетанной травмой. // Вопросы Медицинской Химии, -2000,-Т.44. вып.,-С. 1-2.

3. Александров В.Н. Функция иммунной системы в остром периоде травматической болезни. // Автореф. дисс. докт . мед. наук, Л., 1989

4. Асельдерова А.Ш. Иммунопротективный эффект церулоплазмина в остром периоде у больных, перенесших критические состояния различного генеза. «Анестезиология и реаниматология»-1992.-№ 2.-С.43-45

5. Алсынбаев М.М., Хунафин С.Н., Максютова Л.Ф. и др. Церулоплазмин как средство профилактики инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой. // Информационно-методические рекомендации . Уфа, 2002,, 11 с.

6. Агаев А.К. Церулоплазмин как показатель антиоксидантной системы крови у больных с полиорганной недостаточностью. Автореф. канд. мед. наук, Москва. 1991.

7. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. Под редакцией Савельева B.C. и Гельфанда Б.Р., Москва . 2000, 182 с.

8. Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н. Иммунологические аспекты послеоперационного сепсиса «Анестезиология и реаниматология», 2000, № 1,С 59-62.

9. Бердинских Н.К., Волощенко Ю.В. Лившиц В.И. и др. Влияние церулоплазмина на рост экспериментальных опухолей и пролиферативную активность клеток . «Экспериментальная онкология», 1984, т. 6, № 3 . С .6366.

10. Бердинских Н.К. Мембранопротекторное действие церулоплазмина при одновременном его применении с адриамицином // Сб. науч. трудов 1 съезда онкологов СНГ, Москва , 1996, С.150

11. Клименко В.И., Юхимчик Л.И., Бердинских Н.К. Использование церулоплазмина у лиц с заболеваниями крови,, пострадавших в результатеаварии на ЧАЭС.// Украинский центр научной медицинской информации МЗ Украины .1991. вып. 6., С. 89.

12. Н.Бердинских Н.К., Кирищук К.В., Лялюшко Н.М. Рядська Л.С. Церулоплазмин. Функции в организме, фармаколог1чння властивость и використания в клинической практике. Видавничий центр « Просвещение», Киев, 2001, С. 45.

13. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей// Вопр. онкол. 1990.- т. 36, №Ю.-С. 1155-1162.

14. Василенко Н.И., Эделева Н.В. Значение состояния кислородного баланса в ранние сроки после тяжелой механической травмы в патогенезе развития синдрома "шокового легкого". «Анестезиология и реаниматология», 1990, №4,- С. 50-52.

15. Васильев В.Б., Кочурин A.M. и др. Дисмутирование супероксидных .радикалов .церулоплазмином- детали механизма //Биохимия.-1988.-Т.53-"12- С. 2051-2058

16. Врублевскшг О.П., Эделева Н.В,. Агаев А.К. Определение активности церулоплазмина при терминальных состояниях. «Анестезиология и реаниматология», 1990, № 2, С. 40-41.

17. Врублевский О.П., Эделева Н.В., Н.П.Исаева. Патогенез генерализованных гнойно-септических осложнений у больных с эклампсией и массивной кровопотерей акушерского генеза «Анестезиология и реаниматология», 1990, № 1, С 51-54.

18. Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Дмитриев А.А. и др. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях: // Метод, рекомендации // -Москва, 1985, 24 с.

19. Гадалов В.П. Иммунологические аспекты операционного стресса. «Анестезиология и реаниматология»., 1985, № 3,.С. 69-75.

20. Гайцкохи B.C., Воронина О.В., Денежкина В.В. и др. Экспрессия гена церулоплазмина в различных органах крысы.//Биохимия.-1990.-Т.55, №5.-С. 927-937.

21. Галеев Ф.С. Фархутдинов P.P. Перекисное окисление липидов при действии препаратов, используемых в анестезиологической практике. «Анестезиология и реаниматология», 1986, № 4, С. 14-16.

22. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Лапшина И.Ю. и др. Нозокомиальная инфекция в интенсивной терапии.«Анестезиология и реаниматология», 1997, №3, С .34-36.

23. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Подачин П.В. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему // Вестник интенсивной, терапии. 1997, № 1-2, С. 73-79

24. Голиков С.Н., Солюцкий И.В„ Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия. JI.-1986, 158 с.

25. Бердинских Н.К., Чеботарев Е.Е., Антоненко С.Г.и др. Роль церулоплазмина в резистентности организма к рентгеновскому облучению. // Радиобиология . 1984, Т.24,№ 2, С. 199-204.

26. Горобец Е.С., Свиридова С.П., Е.С., Громова и др. Тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность у хирургических пациентов отделения реанимации онкологического профиля. «Анестезиология и реаниматология», 1997, .№ 3, С. 30-33.

27. Горобец Е.С., Свиридова С.П. Проблема массивных кровопотерь в онкохирургии. Аналитический обзор. «Анестезиология и реаниматология», 2001, .№5, С. 44-47. .

28. Гусева С.А., Петруша А.О. Гончаров Я.П. Церулоплазмин : физико- и химические свойства, функции в организме, клиническое применение . «Украинский журнал гематологии и трансфузиологии», 2004 , № 3. С. 46-50.

29. Гуща А.Л., Тарасенко С. В., А.В. Федосеева и др. Антиоксидантная терапия холестатической гепатодепрессии у больных сахарным диабетом . «Анестезиология и реаниматология» 1996, № 3, 1996, С. 13-15.

30. Долина О.Д., Галеев Ф.С., Фархутдинов P.P. Влияние общей анестезии и ее компонентов на свободно-радикальные процессы. «Анестезиология и реаниматология», 1987, № 5, С. 71-75.

31. Евстигнеева Р.П. Волков И.М. Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран. «Биологические мембраны». Том 15.,№2, С. 119-130, 1998.

32. Евтушенко А.Я., Разумов А.С. ,Разумов П.С и др. Липопероксидный статус при терминальных и экстремальных состояниях. «Анестезиология и реаниматология» 2003, .№ 6, С. 52-55.

33. Жданов Г.Г. Интенсивная терапия дыхательной недостаточности и гипоксии. «Анестезиология и реаниматология», 1995, №5, С. 15-18

34. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. // Успехи соврем, биолог.-1993.-т. 113, вып. 3.-с.286-296.

35. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза. « Вестник РАМН».- 2000.-№ 4 -С. 30-34.

36. Иванов Ю.В., Яснецов В.В., Алехович А.В. Применение антиоксидантного препарата мексидол в ургентной хирургии .// Тез докл. XI Российского нац. конгресса «Человек и лекарство», М.,2004, С. 171

37. Интенсивная терапия и анестезиология. Под редакцией проф. В.Д. Малышева, Москва, Медицина, 2002, 584 с.

38. Карякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (Обзор литературы) //Клин. лаб. диагн. 2004, № З.-С.З.

39. Кассиль В.Л., Е.С. Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром, Москва., Медицина, 2003, 223 с.

40. Кассиль В.Л., Свиридова С.П.,. Дмитриева И. В. Интенсивная терапия при острых бактериальных пневмониях тяжелого течения.// Вестник интенсивной терапии, .1993, № 2 , С. 36-39.

41. Кирсанова А.К. Механизмы нарушения функций эндотелия сосудов при септических состояниях. «Анестезиология и реаниматология », 2003, № 6, С.72-74.

42. Клевко В.А. Состояние основных показателей реакции перекисного окисления липидов и альфа-токоферола в ближайшем послеоперационном периоде у детей. // Автореф. дисс.канд мед. наук, М. 1988.

43. Кожура B.JL, Новодержкина И.С., Кирсанова А.К. Острая массивная кровопотеря: механизмы компенсации и повреждения. «Анестезиология и реаниматология», 2002, № 6 , С. 9-13.

44. Коробейникова З.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой.//Лаб. дело.-1989.-N7.-C.8-10.

45. Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. «Церулоплазмин биологические свойства и клиническое применение». Изд. НГМА, Н.Новгород, 2000. — 32 с.

46. Крайнова Т.А. Основные свойства и механизм действия препарата « Церулоплазмин». Автореф дисс. докт.мед.наук (биохимия), М., 2005.

47. Курмуков И.А. Нарушение функции почек в раннем послеоперационном периоде у больных раком пищевода и желудка. Автореф. дисс. канд.мед.наук, М., 2001.

48. Король Д.Р. Защитный эффект церулоплазмина при введении канцерогенных веществ и опухолевом росте. Автореф. канд. мед. наук, 1998, Киев.

49. Ларионова В.Б. Использование антиоксидантов в комплексе интенсивной терапии у больных раком легкого. Автореф. дисс. докт. мед. наук, М., 1990.

50. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганой недостаточности ПОН), метаболические основы. «Вестник итенсивной терапии», 1999, № 2. С.8-15.

51. Луканин Д.В. Ранняя диагностика гнойно-септических осложнений и прогнозирование течения послеоперационного периода у больных с распространенным перитонитом. // Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2002.

52. Маджуга А.В, Ларионова В.Б., Свиридова С.П. Влияние антиоксидантов на систему гомеостаза у больных раком легкого. «Анестезиология и реаниматология.», 1990, № 4, С. 53-55.

53. Маджуга А.В., Свиридова О.В., Елизарова А.Л., С.П. Свиридова С.П. Нарушения системы гемеостаза у онкологических больных с массивной интраоперационной кровопотерей. «Анестезиология и -реаниматология», 2001, № 3, С.50-52.

54. Мазурок В.А. Особенности раннего послеоперационного периода у онкологических больных с массивной интраоперационной кровопотерей. Автореф. дисс. канд.мед.наук, 1990, М.

55. Мазурок В.А., Маджуга А.В., Свиридова С.П и др. Особенности нарушений в системе гомеостаза у онкологических больных с массивной интраоперационной кровопотерей. «Анестезиология и реаниматология », 1999, №2. С. 48-51.

56. Мазурина О.Г. Гипоксические состояния после операции по поводу рака пищевода и кардиального отдела желудка.// Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1993.

57. Малышев В.Д., Сторожаков Г.И. Потапов А.Ф Оценка состояния перекисного окисления липидов у хирургических больных методом хемолюминесценции. «Анестезиология и -реаниматология.,», 1993, № 1, С. 6-9.

58. Малышев В.Д., Потапов А.Ф, Трепилец и др Нарушение процессов перекисного окисления липидов у хирургических больных на этапах лечения. «Анестезиология и -реаниматология.,» 1994, № 6, С. 53-59.

59. Малышев Ю.П. Скляр В.А. Кочергин Е.Ф. Влияние общей анестезии на регуляцию метаболизма и перекиси водорода в эритроцитах. «Анестезиология и реаниматология», 1994, №1, С. 8-10.

60. Малышев Ю.П. Оптимизация анестезиологического обеспечения длительных абдоминальных операций. Автореф. дисс. докт. мед. наук, Краснодар, 2001.

61. Мамонтова Е.Р., Белобородова Е.И., Токанова Л.И. и др. Активность каталазы при хроническом алкоголизме.//Клин. лаб. диагн.-1994.-№ 1.-С.27-28.

62. Меныиикова Е.В, Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. «Успехи современной биологии» , Том 113, 1993. С. 443-448.

63. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении «Успехи соврем. Биологии».-1997.-Т. 117, вып.2.-с. 155-171.

64. Меныпикова Е.Б. Ю Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.В. и др. Окислительный стресс.- Москва, 2006, изд. «Слово», 324 с.

65. Мороз В.В., Закс И.А., Мещеряков Г.Н. Шкалы оценки тяжести и прогноза в клинике интенсивной терапии. « Вестник интенсивной терапии , 2004. № 4. С. 3-6.

66. Неговский В.А., Гурвич A.M., Золотокрылина Е.С. «Постреанимационная болезнь». Москва, Медицина, 1987, 480 с.

67. Нейфах С.А., Васильев В.Б., Шавловский Д.М. Строение, каталитические свойства и эволюция церулоплазмина и других голубых белков.//Успехи биол. Наук.-1988.-№ 28.-С.102-124.

68. Немцова Е.Р., Иванова Л.М., Якубовская Р.И. и др. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование длядиагностики гнойно-септических состояний .// Вопр. Мед. химии., 1995, №3, С. 58-61

69. Немцова Е.Р. Сергеева Т.В. Андреева К.Л. Профилактика злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств природного происхождения . «Российский онкологический журнал.» 2002. №3 . С. 30-34.

70. Немцова Е.Р, Сергеева Т.В., Безбородова О.А., Якубовская Р.И. Антиоксиданты место и роль в онкологии. «Российский, онкол. журнал».-2003 .-№5.-С. 48-53.

71. Немцова Е.Р., Н.В.Эделева, Н.А.Осипова, Р.И.Якубовская, А.В. Бойко, Л.В. Демидова, В.И.Чиссов. Лапрот-новый препарат детоксицирующего, противовоспалительного и иммуномодулирующего действия. «Российский онкологический журнал», 2006, № 4, С. 29-33,

72. Нехаев И.В. Возможности иммунопрофилактики гнойно-септических осложнений у больных раком пищевода, кардиального отдела желудка и легких в периоперационном периоде. Автореф. диссерт канд. мед. наук, М., 2000, 23 е.,

73. Карякина Е.В. , Шабанова С.П., Белова С.В. и др. Церулоплазмин в коррекции аутоиммунного воспаления// Тез. докл. IV Российского национального конгресса « Человек и лекарство»—1999- .С.35.

74. Никифоров Н.Д. .Санин Б.И., Шерстнев М.П. и др. Клиническая эффективность препарата церулоплазмин при вирусных гепатитах В. и С. //Тез. докл. IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 1999г. С. 318.

75. Отчет в ФК РФ « Изучение общетоксического действия препарата Лапрот. МНИОИ им. П.А. Герцена, М., 2002 Якубовская Р.И., Немцова Е.Р. Осипова Н.А. и др.

76. Отчет о результатах II фазы клинических исследований препарата «Лапрот». МНИОИ им. П.А. Герцена, М., 2005. Якубовская Р.И., Осипова Н.А., Эделева Н.В., Немцова Е.Р .

77. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях. // «Вестник интенсивной терапии».-2000.-№4.-С.З-9.

78. Машковский М.Д. Лекарственные средства М. Медицина, 1993, Ч.П.С. 182.

79. Потапов А.Ф. Профилактика и коррекция нарушения процессов перекисного окисления липидов у больных с абдоминальными операциями Автореф. дисс.канд мед наук., М., 1994, С. 23.

80. Потапов А.Ф. Комплексная интенсивная терапия хирургической абдоминальный инфекции в специализированном центре экстренной медицинской помощи республики Соха. Автореф. диссерт. докт. мед наук, Якутск, 2004.

81. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М. -Медицина, 1988, 288 с.

82. Рябов Г.А., Пасечник И.Н. Азизов Ю.М. Активные формы кислорода и их роль при некоторых патологических состояниях. «Анестезиология и реаниматология», 1991, № 1, С. 61-63.

83. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности. «Анестезиология и реаниматология», 2001, № 1, С. 8-13

84. Рябов Г.В. Синдромы критических состояний, М. Медицина, 1994, 368 с .

85. Сагайдак И.В. Особенности состояния процессов перекисного окисления липидов у больных опухолями печени и их коррекция антиоксидантами. Автореф. дисс. канд.мед.наук. М. 1994.

86. Саккаева Д.Д. Жбанкова Т.И., Ганцев Ш.Х. Церулоплазмин в профилактике и коррекции токсической лейкопении и нейтропении при химиотерапии злокачественных опухолей. «Российский онкологический журнал», 2003,. № 6, С.42-25.

87. Саккаева Д.Д., Жбанкова Т.И. Коррекция анемического синдрома у онкологических больных препаратом церулоплазмин. «Гематология и трансфузиология» ,2002.-№5.-С.22-25.

88. Саприн А.В., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах адаптоза и развитии патологических процессов. «Успехи биологичечской химии». 1999.Том 39. С. 289-326.

89. Санина O.JI , Бердинских Н.К. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения. Обзор литературы. // Вопр. Мед. Химии. 1986, Т. 32, Вып. 5, С. 7-14.

90. Свиридова С.П. Горожанская Э.Г. Ларионова В.Б. Предоперационная коррекция перекисного окисления липидов у больных раком легкого. «Анестезиология и реаниматология», 1989, № 3, С. 39-41.

91. Свиридова С.П., Мазурина О.Г., Нехаев И.В. и др.Основные принципы предоперационной подготовки и интенсивной терапии послеоперационного периода у больных раком пищевода. «Практическая онкология», 2003, Т.4., № 2, С. 120-126.

92. Сейфулла Р.Д. Борисова И.Г. Проблема фармакологии антиоксидантов. //Фармакология и токсик. 1990, Т.53, № 6, С. 3-10

93. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии. Автореф дисс. докт. мед наук, Санкт-Петербург, 1997.

94. Сенюк О.Ф., Скоробогатько О.В. Исследование физиологических функций церулоплазмина. Влияние церулоплазмина на иммуноциты в норме и патологии. «Биохимия», 1994, . Т. 59, вып.10 .С. 1503-1510.

95. Сергеева Т.В. Модификация химиолучевого лечения злокачественных новообразований препаратами антиоксидантного действия //Дисс. канд биол.наук., М.-1999.

96. Сиверина О.Б., Басевич В.В., Басов Р.В. Метод количественного определения церулоплазмина. // Лаб.дело.-1986.-1Ч10.-с.618-621.

97. Сидоренко Ю.С. .Определение МСМ может быть использовано в качестве дополнительного объективного критерия тяжести клинического состояния больных и индикатора адекватности дезинтоксикационной терапии «Паллиативная медицина», 2002, №2 , С. 43.

98. Сидоренко Ю.С., Ткачева Е.М., Мусиенко Н.В. и др. Действие химиотерапевтических препаратов на перекисное окисление липидов в лимфоцитах больных раком легкого // «Вопросы онкологии», 1998.-t.44, №3.-С.297-299.

99. Скляр В.А., Малышев Ю.П. Влияние и общей внутривенной анестезии и оперативного лечения на активность ферментов антиокислительной системы крови. //Мат юбилейной сессии . Кубанский мед инст., Краснодар , 1990, С. 128-130.

100. Соколовский В.В. Тиоловые аноиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической резистентности организма на экстремальной воздействие// «Вопросы, медицинской химии».-1988.-т.34, № 6, С.2-6.

101. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов/ /М., 1997.-942 с.

102. Титов В.Н. Диагностическое значение повышения уровня С-реактивного белка в клиническом и субклиническом интервалах. «Клиническая лабораторная диагностика», 2004 , № 6, С. 3-9.

103. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова JI.H. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека: Методические рекомендации. «Медицинская иммунология».-1999.-Т.1, №5.-С. 21-43.

104. Трубников Г.А., Журавлев Ю.И. Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом. «Российский медицинский журнал».-1998.-№ 2.-С. 38-40.

105. Трубников Г.А., .Левина Т.А, Журавлев Ю.И, Горожанская Э.Г. Место антиоксидантной терапии в системе паллиативной помощи больным раком легкого. «Паллиативная медицина и реабилитация», 1997, № 2. С. 43-44

106. Фримель Г. Иммунологические методы. М., 1987.-472 с.

107. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М., 1988, С.З

108. Чардымова Л.К, В.В. Паршиков, Т.А. Крайнова, Л.М. Ефремова Применение церулоплазмина в составе сопроводительной терапии онкологических и гнойно-септических заболеваний у детей // Актуальные проблемы педиатрии: Материалы конгресса. М., 2004. - С. 444.

109. Чардымова Л.Р. Применение церулоплазмина в коррекции анемии у детей с онкохирургической патологией. // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы науч.-практ. конф. М., 2003. - С. 657-658.

110. Чардымова Л.Р. Коррекция анемии у детей с хирургической патологией. Автореф. дисс. канд. мед.наук,, С. -Петербург, 2004.

111. Чевари С., Андля Т., Бенке К. и др. Свободнорадикальные реакции и рак // Вопр. мед. химии -1992.-№ 4.- С. 4-5.

112. Чиссов В.И., Осипова Н.А., Якубовская Р.И. Эделева Н.В. Немцова Е.Р. и др. Патент № 2199337 «Способ лечения послеоперационных осложнений». М.-2001.

113. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Немцова Е.Р.Ю Сергеева Т.В., Бойко А.В. и др. Антибактериальный, антиоксидантный, иммуномодулирующий и антиканцерогенный препарат и способ его применения. //Патент РФ № 2165769.-2001.

114. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний. С.-Петербург, «ЭЛБИ-СПб», 2003. 234 с.

115. Шуркалин Б.Н., Крегер А.Т. и др. Гнойный перитонит, Москва, 1993.294 с.

116. Щепотин И.В., Черный В.А., Берлинских Н.К. и др. Применение церулоплазмина в сочетании с адьювантной полихимиотерапией при раке желудка.// Врачебное дело-1991, № 3,-С. 24-27.

117. Хирургические инфекции. Руководство.// Под редакцией Ерюхина И.Е., Гельфанда Б.Р., Шляпникова С.А. М. Сб: Изд. Дом «Питер», 2003, 853 с.

118. Эделева Н.В., Врублевский О.П. Кислородный режим организма и активность церулоплазмина при терминальных состояниях. Материалы Всесоюзного совещания «Транспорт кислорода и антиоксидантные системы», Гродно, 1989. С. 23-24 .

119. Эделева Н.В., Агаев А.К. Активность церулоплазмина и параметры кислородного баланса у больных с тяжелой механической травмой и кровопотерей.// Сб. трудов 8-ой республиканской конференции анестезиологов-реаниматологов Казахстана, 1990, С. 58-61.

120. Эделева Н.В., Осипова Н.А., Немцова Е.Р. и др. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперативных гнойносептических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. «Анестезиология и реаниматология»,-1997,-№3, С.36-41.

121. Эделева Н.В., Сергеева Т.В., Немцова Е.Р. Осипова Н.А. Антиоксиданты церулоплазмин и лактоферрин в профилактике и лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных. «Анестезиология и реаниматология»-2001.-№5.-С. 61-64.

122. Эделева Н.В., Р.И. Якубовская. Н.А. Осипова, Е.Р. Немцова. Пособие для врачей «Коррекция клеточного метаболизма у онкологических больных в послеоперационном периоде препаратами антиоксидантного действия», Москва , 2003, 20 с.

123. Эделева Н.В., Е.Р.Немцова, Л.М.Иванова, Н.А.Осипова. Клинические примеры результатов использования Церулоплазмина в составе интенсивной терапии критических состояний. «Анестезиология и реаниматология», 2005, № 5, С. 49-51,

124. Эмануэль Н.М., Лннченко Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии цепных окислительных процессов // Докл. А.Н. СССР, 1958.-Т.121. вып.1.-С. 141-144.

125. Эмануэль Н.М. Физико-химия рака, Природа , 1982 , N 1, С. 76-83.

126. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Борисов В.И. и др. Поиск новых модификаторов лекарственной терапии злокачественных новообразований.// В кн. «Советская онкология».- 1991.-С. 15-30.

127. Якубовская Р.И., Чиссов В.И. , Борисов В.И., Е.Р. Немцова, . Осипова Н.А. и др. Изучение препарата «Лапрот» по I фазе. // Сб. «Химиотерапия в лечении онкологических больных», М.,1993, С. 70-79.

128. Якубовская Р.И., Немцова РЕ. Сергеева Т.,В "Коррекция гомеостаза у онкологических больных препаратом Лапрот. «Российский онкологический журнал», 1996, №2, С. 10-13.

129. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Сергеева Т.В. и др. Антиоксидантная и иммунотерапия больных со злокачественными образованиями. // Пособие для врачей . М., 2001. 20 с.

130. Ярополов А.Н. Механизмы антиоксидантного действия церулоплазмина //Доклады академии наук СССР.- 1986.-Т. 291 ,-№ 1,.С. 237-241.

131. Adamic В., Zimesky М. Lactoferrin effects on the in vitro immune responses in critically ill patients// Arch/ Immunol Ther Exp.-1998.-v.46, N 3.-p.l69-176.

132. Agroyannis В., Dalamangas A., Darpdouphas K., et al. Serum transferrin and ceruloplasmin in patients with cancer of gastrointestinal and other systems// Anticancer Res. 1994.-14(5B).-p.2201-22012.

133. Andersson Y., Lindquist S, Lagerqvist C, Hernell O. Lactoferrin is responsible for the fungistatic effect of human milk.//Early Hum Dev 2000 Aug; 59 (20: 95105)

134. Angswurm M, Schottdorf J. Selenium replesement in patients with severe systemic inflamantory respons syndrome improves clinical outcome (SIRS) Crit. Care Med. 1099 sep,27(9): 1807-13 .Crit. Care Med. 2000, Dec 28 (12), p. 28-32

135. Arivazhagan S., Kavitha K., Nagini S. Erytrocyte lipid peroxidation and antioxidant in gastric cancer patients// Cell. Biochem Funct.-1997.- 15(l).-p.l5-18.

136. Arnold R.R., Russell J.E., Champion W.J. et al. Bactericidal activity of human lactoferrin: differentiation from the stasis of iron deprivation./ZInfect. and Immun. (1982), V.35, P.792-799.

137. Attieh ZK, Mukhopadhyay CK, Seshadri V, Tripoulas NA and Fox PL,

138. Ceruloplasmin ferroxidase activity stimulates cellular iron uptake by a trivalent cation-specific transport mechanism. J Biol Chem 21 A: 1116-1123,1999.

139. Barber D.A., Harris S.R. Oxygen free radicals and antioxidants: a review// Am. Pharm.-1994.-vol.34.-№ 9.-p.26-35

140. Bergendi L Benes L Duracova Z .Hemestry, physiology and pathology of free radicals. Life Sci. 1999, Vol. 65.P. 1865-1874.

141. Bertram J.S., Bortkiewich H. Dietary carotenoids inhibit neoplastic transformation and modulate gene-expression in mouse and human cells// AmJ.Clin.Nutr.-1995.- 62(6Suppl).-p.l327S-1336S.

142. Bettering GI What is oxidative stress? Metabolism .2000. Vol 49.- Suppl 1 .p. 3-8.

143. Bezault J., Bhimani R., Wipronick J, Furmanski P. Human lactoferrin inhibits growth of solid tumors and development of experimental metastases in mice.//Cancer Res. (1994), V.54, P 235-242.

144. Bhuvarahamurthy V. et al. Effect of radiotherapy and chemoradiotherapy on circulsting antioxidant system of human cervical cancer // Mol. Cell.Biochem.- 1996. vol. 158. № 1 p.167-23.

145. Boll M.C., Sotelo J., Otero E., Alcaraz-Zubeldia M. and Rios C. Reduced ferroxidase activity in the cerebrospinal fluid from patients with Parkinson's disease. Neurosci Lett 265: 155-158,1999.

146. Bone R.C., Balk R.A. et al. Defenitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis //Crit. Care.Med., 1992, V. 20, 864-874.

147. Boxer L.A., Haak R.A., Yang H.H. et al. Membrane bound lactoferrin alters the surface properties of polymorphonuclear leukocytes.//J. Clin. Invest. (1982), V.70, P.1049-1057

148. Britigan B.E., Serody J.S., Cohen M.S. The role of lactoferrin as an antiinflammatory molecule./ZEdvances in Experimental Medicine and Biology (1994), V.357, P.143-156.

149. Bulger E.M., Maier R.V. Antioxidants in critical illness //Arch. Surg.-2001.-V.136, N10.-P.1201-1207.

150. Bullen J.J., Armstrong J.A. The role of lactoferrin in the bactericidal function of polymorphonuclear leukocytes.//Immunology, 1979,36,781-791.

151. Campbell C., Brown R., Linder M. Circulating ceruloplasmin is an important sourse of cooper for normal and malignant animal cells// Biochim. et Biophys. Acta.-1981.-678(l).-p.27-38.

152. Cerutti P., Shah G., Peskin A. et al. Oxidant carcinogenesis and antioxidant defence//Ann. NY Acad. Sci. -1992.-nov 21.-663 .-p. 15 8-166.

153. Dauberschmidt R., Mrochen H., Grieb В., et al. Changes of ceruloplasmin activity in patients with multiple organ failure.//Ed.Schlag G., Redl H. Second Vienna Shock Forum. Progress in clinical and biological research.-1989.-V.308,-P.331-338.

154. De Cavanagh T.M., Honegger A.E., Hofer E., et al. Higher oxidation and lower antioxidant levels in peripheral blood plasma and bone marrow plasma from advanced cancer patients. // Cancer.-2002.-V.94, N 12.-P.3247-3251.

155. Delanian S., Bailer F., Huart J., Lefaix J.L., et al. Successful treatment of radiation-induced fibrosis using liposomal Cu/Zn superoxide dismutase: clinical trial// Radiother. Oncol.-1994.-vol.32.- № l.-p.l2-20.

156. Denko C.W. Protective role of ceruloplasmin in inflammation // Agents and actions.-1979.-V.-P. 333-336.

157. Dini L, Carbonaro M, Musci G and Calabrese L, The interaction of cerulo plasmin with Kupffer cells. Eur J Cell Biol 52: 207-212, 1990.

158. Dumoulin MJ., Chahine R., Atanasiu R., nadeau R., Mateescu MA//Comparative antioxidant and cardioprotective effects of ceruloplasmin, superoxide dismutase and albumin// Arzneimittelforschung 1996.-sep 46(9).-p.855-861

159. Zimecki M, Wlaszczyk A, Wojciechowski R et all/ Lactofenin regulates the immune responsese in post urgical patients//Arch Immunol Ther Exp ( Warsc) - 2001 V 49, № 4, P. 325-333.

160. Floris G., Medda R., Padiglia A., et all. The physiopathological significance of ceruloplasmin a possible therapeutic approach. // Biochem. Pharmacoll-2000.-V. 60.-№ 12.-p. 1735-1741.

161. Frieden E, Ceruloplasmin: The serum copper transport protein with oxidase activity. In: Copper in the Environment, Part II (Ed. Nriagu JO), pp. 241284. John Wiley, New York, 1979.

162. Forceville X, Vitoux D et all. Selenium, sistemic immune respons syndrome sepsis and outcome in critically ill patiens. Critical care Med, 1998, Sep 26 (9),1536-44.

163. Forceville X, Vitoux D et all Selenium therapy in oncology and intensive care, Med Clin, 1999 ,Oct 15: 94, Suppl. 3:12-102.

164. Garth R, Angstwurn M.Significance of selenium in intensive care. Medicine clinical studies of patients with SIRS. Med.Klin, 1999 at 15:94, Suppl. 3:54-7.

165. Giovanni Floris Rosaria Medda et all The Physiopathological Significance of Ceruloplasmin a possible therapeutic approach. Biochem Pharmacol 60;12:1735. 2000

166. Glurgea Natalia at all. Ceruloplasmin-acuet-phase reactant or endogenus antioxidant? The case of cardiovascular disease. Med. Sci. Monit, 2005; ll(2),Ar. p.48-51

167. Goldsteinein I.M. Kaplan H.B. Edelson H S. Ceruloplasmin. A scanger of superoxide radicals. J Biol Chem, 1979; 254: 4040-45.

168. Glance L.G.,Oster T et al. Intensive care unit prognostic scoring systemsto predict death. A cost effectiveness analysis. // Crit. Care Med.-1998-Vol.26.-P. 1976-1978.

169. Gutteridge J.M. Ceruloplasmin: A plasma protein, enzim and antioxidant Ann. Clin. Biochem/-l978-V. 15 — P.293-296.

170. Gutteridge J.M.Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage //Clin Chem -1995.-v/41.-p.l819-1828.

171. GutteridgeJ.M., Halliwell B. Free radicals and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future. // Ann. N.Y.Acad. Sci.-2000.-v.899.-p. 136-147.

172. Halliwel B.M,Guttering JM: The antioxidants of human extracellular fluids. Arch. Biochem, Biophys.1990, 280;l-8/Fox PL,

173. Halliwel B.M,Guttering JMC: Free Radicals in Biology and Medicine,Oxford Press, New York, 1999. .

174. Harris Z.L. Morita H., Gitlin J.D. The biology of human ceruloplasmin//Multi-copper oxidases/Ed. Messershmidt A.-Singapoure: World Scientific, 1997.-P.285-305.

175. Haraldsen P. Isaksson K. et al. Abdominal sepsis in the surgical intensive care unit// Crit.Care, 1998, 2 (S.l): 144.

176. Hayes TG, Falchook GF, Varadchary GR et al. Phase I of oral lactoferrin alfa in refractory solid tumors.// Invest New Drugs.2005, Sep. 20.

177. Hellen F.Gallery, Peter D Howdle et all.The effect of intravenous antioxidants in patients with septic shock. Free Radical Biology, Medicine, № 5. pp 768774.1997.

178. Helliman N./E.Gitlin J.D. Ceruloplasmin metabolism and function. Annu Rev Nutr.2002;22;

179. Holmberg C.G., Laurell C.B. Investigations in serum copper. II. Isolation of the copper-containing protein and descriptionof some of its properties.//Acta Chem. Scand.-1948.-V.2.-N 7.-P.550-556.

180. Hristozov D., Gadjieva V., Vlaykova Т., Dimitrov G. Evaluation of oxidative stress in patients with cancer. //Arch Physiol Biochem.-2001.-V.109, N 4.-P.331-334.

181. Le Gall G., Lemeshow S. et al. A new simplified acute Physiology Score (SAPS II) based in European// N. American multicenter study. JAMA, 1993; 270; 2957-63.

182. Ryden L, Ceruloplasmin. In: Copper Proteins and Copper Enzymes (Ed. Lontie L), pp. 37-100. CRC Press, Boca Raton, 1984.

183. Kramer K. Antioxidanzien in der Oncologie. // Dtsch. Zschr. Onkol. 26.3(1994) .-s. 77-89.

184. Jung Hoon Rang, Kyung Sik Kim at all Oxidative modification of human ceruloplasmin by peroxyl radicals. Biochimica and Biophysica Acta 1568( 2001) 30-38:

185. Harris Z.L. Klomp LW Aceruloplasmia/ An inherited neurodegenerative diseas with impared iron homeostasis Am. J. Clin. Nutr. 67, 972S- 977S, 1998.

186. Kataoka M and Tavassoli M, Ceruloplasmin receptors in liver cell suspensions are limited to the endothelium. Exp. Cell Res. 155: 232-240, 1984

187. Kazzaz J.A., Xu J., Palaia T.A. et al. Cellular oxygen toxicity. Oxidant injury without apoptosis// J.Clin, biol. Chem.-1996.-Jun21.-vol.271.- № 25.-p. 1518215186 стр. 3 (98 С ) Об.

188. Knaus W.A., Draper E.A et al. A severety of diaseas classification system// Crit. Care Med.-1985.-Vol.13.-P.818.

189. Knaus W A, Wagner S Variation in mortality of a modified sequentional organ failure assessment score for complete automatic computation in operative intensive care unit. Crit.Care Med, 2002, Vol.30, №2, p. 336-342.

190. Knaus W. A. The ongoing mystery of ARDS.//Intensive Care Med.-1996.-V.22, N 6.-P.517-518.

191. Knight J.A. Diseases related to oxygen-derived free radicals//Am. Clin. Lab. Sci.-1995.-vol.25.- № 2.- p.l 11-121.

192. Knight J. A. Free radicals, antioxidants, and immune system.//Ann.Clin.Lab.Sci.-2000.-v. 30.-p. 145-158.

193. Kruzel M.L., Zimecki M. Lactoferrin and immunologic dissonance: clinical implications.//Arch Immunol Ther Exp (Warsz).-2002.-V.50, N6.-P.399-410.

194. Laszlo A., Matkovics В., Varga Z.S. et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in the hemolysates of tumor patients// Radicals, Ions and tissue damage: 3rd Oxygen radicals Conferens Szeged, 12-14 jan.-Budapest -1990.-p.137-141.

195. Lindmark-Mansson H., Akesson B. Antioxidative factors in milk.//British Journal of Nutrition (2000), V.84, Suppl 1: S 103-110.

196. Lovat R., Preiser J.C. Antioxidant therapy in intensive care.// Curr.Opin. Crit. Care.-2003.-V.9, N4.-P 266-270.

197. Machonkin ТЕ, Zhang HH, Hedman B, Hodgson КО and Solomon El, Spectroscopic and magnetic studies of human ceruloplasmin: Identification of a redoxinactive reduced Type 1 copper site. Biochemistry 37: 9570-9578, 1998.

198. Mantovani G., Maccio A., Madeddu C., et al. Reactive oxygen species, antioxidant mechanisms and serum cytokine levels in cancer patients: impact of an antioxidant treatment.//J.Cell.Mol.Med.-2002.-V.6, N4.-P.570-582.

199. Marshall J.C. et al. Multiple organ dysfunction score. // Crit. Care, 1995, 23: 1638-52.

200. Marshall J.C. et al. Outcome measures for clinical trial sepsis // 1997; 1: 11-2

201. Martin -Mateo M.C., Molpeceres L.M., Ramos G. Assay for erytrocyte superoxide dismutase activity in patients with lung cancer effects on pollution and smoke trace element//Biol. Trace Elem. Res. -1997.-vol.60.-№ 3.-p.215-226.

202. Mattsby-Balter I., Roseanu A., Motas C. et al. Lactoferrin or a fragment thereof inhibits the endotoxininduced interleukin-6 response in human monocytic cells.// Pediatric. Res. (1996), V.40, P.257-262.

203. Maxwell S.R. Prospects for use of antioxidant therapies// Drugs-1995.-vol.49.-№3.-p. 345-361.

204. Mazumber В., Mukhopadhyay CK, Prok A. et al. Induction of ceruloplasmin syntesis by IFN-gamma in human monocytic cells// J.Immunol. 1997.-Aug. 159(4).-p. 1938-1944 .

205. McCord J.M., Omar B.A. Sources of free radicals.//Toxicol. Indusr. Health.-1993.-V.9.-P.23-27.

206. Medda R., Calabrese L., Musci G. et al. Effect of ceruloplasmin on 6-hydroxidopamine oxidation// Biochem. Mol. Biol. Int.-1996.-vol.38.- № 4.-p.721-728.

207. Meyer A. A , Messidok W J et all .Prospective comparative of clinic judment and APACHE II score in predition the outcome in critically ill surgical paitients. J.Trauma.1992, Vol 32, № 6, p. 747-753.

208. Mincheva-Nilsson L., Hammarstrom S., Hammarstrom M.L. Activated human gamma delta T lymphocytes express functional lactoferrin receptors.//Scand. J. Immunol (1997), V.46, P.609-618.

209. Morita H, Ikeda S, Yamamoto K, Morita S, Yoshida K, Nomoto S, Kato M and Yanagisawa N, Hereditary ceruloplasmin deficiency with hemosiderosis: A clini-copathological study of a Japanese family. Ann Neurol 37: 646-656, 1995.

210. Muchopadhyay C. Structura oxidative activity and cardiovascular mechanisms of human ceruloplasmin., Life Sci, 1995, 56; 1749-58.

211. Murray J.P .Matthay M.A. Luse J.M. et all/ An expanded definition of adult respiratory adult syndrome.// Amer. Respir. Dis. -1988-Vol 138, №3, P.- 120-133

212. Nibbering P.H., Ravensbergen E., Welling M.M. et al. Human lactoferrin and peptides derived from its N terminus are highly effective against infections with antibiotic-resistant bacteria.//Infect Immun 2001 Mar; 69 (3): 1469-76

213. Okamoto X Wada S Heredilary ceruloplasmin deficiency with hemosiderosis. Hum.Genet .97. 755-758.1996/

214. Ortolani O, Cont A., De Gaudio A et all. The effect of glutatione and acetylcysteine on lipoperoxidative damande in patients with early septic shock. AnnJ.Respir. Cri.t Care Med. 2000 Jun., 161(6) 1907-11

215. Ono N., Abe S., Yoshida M.C. Hereditari low lever of plasma ceruloplasmin in LEK rats associated with spontanes development of hepatitis and liver cancer Jap J Cancer Res. 1991 , Vol. 82 P. 486-489.

216. Omoto E and Tavassoli M, Purification and partial characterization of cerulo plasmin receptors from rat liver endothelium. Arch. Biochem. Biophys. 282: 3438,1990

217. Osaki S, Johnson D et all/ The possible significance of the ferrous oxidase activity of caeruloplasmin in normal human cerum. J Biol. Chem. 1966, V. 241. P. 2746-2751).

218. Pan Y., Katula K., Failla M.L. Expression of ceruloplasmin gene in human and rat lymphocytes/ZBiochim. Biophys. Acta.-1996.-V.1307, N 2.-P.233-238.

219. Parkinson D. Oxygen free radicals: in search of a unifying theory of disease// Intensive Crit. Care Nurs.-l995.-vol.11.- № 6.-p.336-340

220. Poukkula A, Hakala M., Strum cooper, zink and ceruloplasmin concentrattion in paition with lung cancer, 1987, Respiration 51, p. 272-276.

221. Preiser J.C., Van Gossimi A, Berre J.et all. Enteral feeding with solution enriched with antioxidant vitamins А, С, E. Crit. Care Med 2000, Dec 28 (12), p. 38 28-32

222. Roth E. Oxygen free radicals and their clinical implications// Acta . 1999,Chir. Hung.-1997.-36(l-4).-p.302-305.

223. Roxborough H.E., Millar C.A. McEneny J. et al. Carbamylation inhibits the ferroxidase activity of ceruloplasmin// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995.-vol.214.- №3 .-p. 1073-1078.

224. Quinlan GJ., Evans T.W. Acute respiratory distress syndrome in adult.// Hosp. Med.-2000.-v.61.-.N'e8.-p. 561-563.

225. Scheinberg IH and Gitlin D, Deficiency of ceruloplasmin in patients with hepatolenticular degeneration (Wilsonirs disease).SWe«ce 116: 484-485, 1952

226. Sehnidinger M, Budinsky A et all. Glutation in prevention of cisplastin induced toxities. A prospectively randomised pilot theal in patients with head and neck Cancer and not small cell lung cancer. Wien .Klin Wochensel, 2000, Jul, 28: 112(14), 617-23

227. Shimizu N, Yamaguchi Y and Aoki T, Treatment and management of Wilson's disease. Pediatrlnt. 41: 419-422, 1999.

228. Shoemaker W.C. Appele P.L. Hemodynamic and oxygen transport respons in survivor and nonsurvivor of high risk surgery. Critical Care Medicine, v 21(7), 977-990

229. Shoemaker W.C. A new approach to physiology, monitoring and therapy of shock status.World J Surg., 1987, Vol. 11, № 2, p. 133-146.

230. Shoemaker W.C. Bishop M.N. et al. Physiology and therapy of traumatic shock with reference to patient with gunshot and blunt trauma. Int, rev. of the armed forces medical services. 1994. Vol. 67, P. 310-324

231. Sorimachi K, Akimoto K, Hattori Y. Et al. Activation of macrophages by lactoferrin: secretion of TNF-alpha 11-8 and NO.//Biochem. Mol. Biol. Int. (1997), V.43,N 1,P 79-87.

232. Sykes M.K. McNicol M.W., Campbell E.J.M. Respiratory Failurae. 1969

233. Steijns J.M., Hooijdouk C.M. Occurrence, structure, biochemical properties and technological characteristics of lactoferrin./ZBritish Journal of Nutrition (2000), V.84, N 1, P.S11-S17.

234. Tagan M.C., Markert M., Schaller M.D., et all. Oxidative metabolism of circulating granulocytes in adult respiratory distress syndrome.//Amer.J. Med.-1991-v. 91 (Suppl.3C.)-p.72S-78S.

235. Torsdottir G., Kristinsson J., Sveinbjornsdotti.r S, Snaedal J. and Johannesson T. Copper, ceruloplasmin, superoxide dismutase and iron parameters in Parkinson's disease.// Pharmacol. Toxicol. 85: 239-243, 1999.

236. Treatment and prevention of infections, inflammations and/or tumours with lactoferrin and/or lactoferricin//patent № WO 98/06425, 19 february, 1998/

237. Yazaki M., Yoshida, K., Xakamura, et al/ & Iked a. S. (1998) A novel splicing mutation in the ceruloplasmin gene responsible for hereditary ceruloplasmin deficiency with hemosiderosis.//Neurol. Sci. 156,30-34.

238. Use of lactoferrin for therapy of acute or recurrent diseases by streptococcus pyogenes or other intracellular gram positive pathogen bacteria// Patent № ЕР 0 753 308 A2, 15.01.1997.

239. Ushida Y., Sekine K., Kuhara T. et al. Possible chemopreventive effects of bovine lactoferrin on esophagus and lung carcinogenesis in the rat.//Int. J. Cancer Res. (1999), V.90, P.262-267.

240. Valenti P., Berlutti F., Conte M.P., et al. Lactoferrin functions: current status and perspectives.// J.Clin.Gastroenterol.-2004.-V.38, N6 Suppl.-P.S 127-129.

241. Van Amersfoort E.S., Van Berkel T.J.C., Kniper J. Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock.//Clin. Microbiol. Rev.-2003.-V.16, N3.-P.379-414.

242. Varadhachary A., Wolf JS, Petrak K, et al. Oral lactoferrin inhibits growth of established tumor and potentiates convential chemotherapy.// Int J Cancer.- 2004.-V 11, № 3, P. 398-403.

243. Vincent J. L. Organ dysfunction as an outcome measures: // The SOFA // Sepsis, 1997; 1(1); 53-4.

244. Vrublevsky О P, R Dauberscmidt, NV Edeleva., 1991. Changes of ceruloplasmin activity and malondialdeyde concentration in paitions in earle postresusitation period. // 2nd International Symposium on Hypoxia, Berlin, Germany, 1991, P. 42.

245. Katsunuma H. et al. Clinical experience with ceruloplasmin on aplasatic anemia. // Jap. J. Clin. Med.-1961 V. 19.- P. 424.

246. Yamanchi K., Tomita M., Giehl T.J. et al. Antibacterial activity of lactoferrin and a pepsin-derived lactoferrin peptide fragment.//Infect and Immun. (1993), V. 61, P.719-724.

247. Yang F., Frichichs W.E., De Graeffenried L., et al. Cellular expression of ceruloplasmin in babbon and mouse lung during development and inflammation.//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1996.-V.14, N 2.-P.161-169. -13

248. Yoo Y.C., Watanabe S, Watanabe R. Et al. Bovine lactoferrin and lactoferricin, a peptide derived from bovine lactoferrin, inhibit tumor metastasis in mice.//Jpn J Cancer Res (1997), V.88, P.184-190.

249. Zhong Ming Qian, Ya Ke .Rethinking the role of ceruloplasmin in brain iron metabolism. Brain Research Reviews,35 (2001), 287-294.

250. Jacob R.A., Burri B.J. Oxidative damage and defense/ Am J. Clin.Nutr.-1996. -vol.63.-№6, p.985S-990S/

251. Gerutti P. Oxidant Stress and carcinogenesis//Eur. UJ. Clin. Invest. 1991.vol.21.№ l.p.1-5

252. Garia E., Figarello C. et al. Duodenal lactoferrin in patiens with chronic pancreatics and gastrointestinal diseases./ /Digestion 1885.-vol.32.-№4. p. 229237.

253. Estevenson J. P. A non-competive enzyme immunoassay of human lactoferrin in biologiical fluids. // Clin. Chim.Acta. 1993. vol.129.- p. 311-318

254. Maurice Lamy, Ginttte Deby-Dupont .Oxidative stress //Refresher course lectures. Euroanesthesia-Vienna —2005-p. 261-273.

255. Slaga T.J. Inhibition of the induction of cancer by antioxidants //Adv.Exp.Med.Biol.-1995.-369.-p. 167-174.

256. Reiter В., Perraudin J.P. The antibacterial activity of lactoferrin and neonatal E colli infection. A. Exp. Med. Biol., p. 175-188.

257. Ito Y., Hiraishi J.H. et al. Role of cellular superoxide dismutase against reactive oxygen metabolite-induced cell damage in cultered rat hepatocytes.// Hepatology-1992. vol. 16.- p. 247-255.

258. Casado A., de la Torre R., Lopez-Fernandez M.E., Carrascosa D., Casado M.C., Ramirez M.V. Superoxide dismutase and catalase blood levels in patients with malignant diseases./ Cancer. Lett.-1995.-vol.93.-№ 2.- p.187-192.

259. Cramer E., Pryswansky K.B., Villeval L. et al. Ul-transtructural localisation of lactoferrin and myeloperoxidase in human neutrophils by immunogold// Blood.-1985.-vol.65.- №2.-p.423-433.

260. Diplock A.T. Safety of antioxidant vitamins and beta-carotene// Am. J. Clin. Nutr. 1995.-62(6suppl).-p. 1510-1516

261. Edvard N. Baker, Bryan F, Heather M Bakerat al. Structure, function and flexibility of human lactoferrin// Int. J. Biol. Macromol.-1991.-vol.l3-p.l22-129.

262. Martin Mateo M.C., Martin В., Santos Beneit M. et al. Catalase activity in erytrocytes from colon and gastric cancer patients. Influence of nickel, lead, mercury, and cadmium// Biol. Trace Elem. Res. -1997.-vol. 57.- № l.-p.79-90.

263. Klomp L.W., Gitlin J.D. Expression of the ceruloplasmin gene in the human retina and brain: implications for a pathogenic model in aceruloplasminemia //Hum. Mol. Genet.-1996.-V.5, N 12.-P.1989-1996