Оптимизация комплексного лечения распространенного гнойного перитонита (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, доктор медицинских наук Косинец, Владимир Александрович

• Косинец, Владимир Александрович
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Косинец, Владимир Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Перечень условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиопатогенетические аспекты распространенного гнойного

перитонита

1.2 Микробиологические аспекты распространенного гнойного

перитонита

1.3 Основные принципы лечения распространенного гнойного

перитонита 33 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2 Эксперименты на животных

2.3 Методы исследования

2.3.1 Микробиологические методы исследования

2.3.2 Иммунологические методы исследования

2.3.3 Биохимические методы исследования

2.3.4 Выделение митохондрий печени

2.3.5 Выделение митохондрий мышечной оболочки тонкой

кишки

2.3.6 Определение функциональной активности митохондрий мышечной оболочки тонкой кишки

2.3.7 Определение концентрации АТФ в мышечной оболочке

тонкой кишки

2.3.8 Периферическая электроэнтерография

2.3.9 Гистологические методы исследования

2.3.10 Электронная микроскопия

2.3.11 Статистическая обработка полученных результатов 77 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 3. ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОГО ГНОЙНОГО

ПЕРИТОНИТА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1 Иммунологические аспекты экспериментального распространенного гнойного перитонита

3.2 Коррекция биоэнергетических процессов в организме

при экспериментальном распространенном гнойном перитоните

3.2.1 Функциональная активность митохондрий мышечной

оболочки тонкой кишки

3.2.2 Состояние антиоксидантной и дезинтоксикационной

активности организма и их коррекция в условиях экспериментального распространенного гнойного перитонита

3.2.3 Структурные изменения внутренних органов при

экспериментальном распространенном гнойном

перитоните

3.2.3.1 Структурные изменения в стенке тонкой кишки при экспериментальном распространенном гнойном перитоните

3.2.3.2 Структурные изменения в печени при экспериментальном распространенном гнойном перитоните

3.2.3.3 Структурные изменения в сердце при экспериментальном распространенном гнойном перитоните

3.3 Коррекция изменений липид-транспортной системы при экспериментальном распространенном гнойном перитоните

3.3.1 Влияние омега-3-жирных кислот на состояние липид-

транспортной системы при экспериментальном распространенном гнойном перитоните

3.3.2 Состояние мембран митохондрий печени при

экспериментальном распространенном гнойном

перитоните и возможности их коррекции

3.3.3 Влияние омега-3-жирных кислот на структурные

изменения в тонкой кишке, печени и сердце при экспериментальном гнойном перитоните

3.3.4 Морфофункциональные изменения надпочечников при

экспериментальном распространенном гнойном перитоните и их коррекция

КЛИНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. ИДЕНТИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ОСНОВНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ РАСПРОСТРАНЕННОГО ГНОЙНОГО ПЕРИТОНИТА. СХЕМЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

3

4.1 Разработка тест-систем для идентификации и определения

чувствительности к антибактериальным препаратам основных возбудителей распространенного гнойного перитонита

4.2 Частота выделения микроорганизмов из экссудата брюшной

полости при распространенном гнойном перитоните

4.3 Чувствительность основных возбудителей распространенного

гнойного перитонита к антибактериальным препаратам, схемы рациональной антибактериальной терапии

ГЛАВА 5. НОВЫЕ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО ГНОЙНОГО ПЕРИТОНИТА

5.1 Комбинированная антибактериальная терапия

5.2 Иммунокоррекция

5.3 Коррекция биоэнергетических процессов и устранение

эндогенной интоксикации у пациентов с распространенным гнойным перитонитом

5.4 Состояние липид-транспортной системы и ее коррекция при

распространенном гнойном перитоните

5.5 Влияние новой патогенетически обоснованной схемы

комплексного лечения распространенного гнойного перитонита на течение воспалительного процесса

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АБ-АН - тест-система для определения чувствительности к

антибактериальным препаратам облигатных анаэробных микроорганизмов

АБ-ГРАМ(-) - тест-система для определения чувствительности к

антибактериальным препаратам энтеробактерий, грамотрицательных аэробных микроорганизмов АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АДФ/А1 - скорость фосфорилирования АДФ

АДФ/О - коэффициент синтеза АДФ

АОА - антиоксидантная активность

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ДК - диеновые конъюгаты

ДКЛу - коэффициент дыхательного контроля по Ларди-Уэллману

ДКцу - коэффициент дыхательного контроля по Чансу-Уильямсу

ДНФ - коэффициент стимуляции дыхания 2,4-динитрофенолом

ИД-АНА - тест-система для идентификации облигатных анаэробных

микроорганизмов

ИД-ЭНТ - тест-система для идентификации энтеробактерий и других

грамотрицательных аэробных микроорганизмов ИКК - иммунокомпетентные клетки

ИЛ - интерлейкины

ИМ - индекс миграции

ИФА - иммуноферментный анализатор

КАН - комплекс антибактериальный

КЛ - кардиолипин

КО - контрольный образец

КС - культуральная среда

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

лпнп - липопротеины низкой плотности

лпонп - липопротеины очень низкой плотности

лпс - липополисахарид

лтс - липид-транспортная система

ЛФ - лизофосфатиды

ЛХАТ - лецитин-холестерол-ацилтрансфераза

МДА - малоновый диальдегид

мпи - Мангеймский перитонеальный индекс

мсм - молекулы средней массы

нл - нейтрофильные лейкоциты

оп - оптическая плотность

ОФЛ - общие фосфолипиды

ПГФ - полиглицерофосфатиды

пол - перекисное окисление липидов

ПОН - полиорганная недостаточность

РБР - рабочий буферный раствор

РПРК - раствор для предварительного разведения конъюгата

РРК2 - раствор для разведения конъюгата

РСК - раствор для разведения сывороток и конъюгата

РТМЛ - реакция торможения миграции нейтрофильных лейкоцитов

СБР - субстратный буферный раствор

СФМ - сфингомиелин

тг - триглицериды

ТМБ - тетраметилбензидин

ФГА - фитогемагглютинин

ФЛ - фосфолипиды

ФНО - фактор некроза опухоли

ФС - фосфатидилсерин

ФСБ-Т - фосфатно-солевой буферный раствор с твином

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ХС - холестерол

CRP - С-реактивный белок

CRP-ultra - высокочувствительный С-реактивный белок

Imax - максимальная интенсивность свечения, пропорциональная

уровню перекисного окисления липидов Kritm - коэффициент ритмичности

N0 - оксид азота

Pj - абсолютная электрическая активность

S - светосумма свечения, обратно пропорциональная

антиоксидатной активности tga2 - тангенс угла убывания сигнала после достижения

максимальной интенсивности, характеризующий скорость снижения свободнорадикальных процессов V2 - скорость субстратного окисления

Уз - скорость фосфорилирующего окисления

V4 - скорость окисления после фосфорилирования

Уднф - скорость разобщенного дыхания 2,4-динитрофенолом

a-1-ATT - а-1-антитрипсин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация комплексного лечения распространенного гнойного перитонита (экспериментально-клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

За последние десятилетия достигнуты определенные успехи в решении одной из наиболее сложных проблем абдоминальной хирургии - лечении распространенного гнойного перитонита. Многочисленные

экспериментальные и клинические исследования способствовали разработке фундаментальных принципов лечения данного заболевания, которые позволили перестать считать исход перитонита неизбежно летальным. Тем не менее, согласно современных литературных данных, летальность при распространенном гнойном перитоните колеблется в широких пределах от 9,79% до 84% и в среднем составляет 38,6-45%, что, по-прежнему, свидетельствует об отсутствии единого эффективного комплексного подхода при его лечении [49, 59, 95, 146, 165, 187].

В настоящее время развитие и течение распространенного гнойного перитонита неразрывно связано с понятием «абдоминальный сепсис» и рассматривается как тяжелое системное воспалительное заболевание [59, 225]. Прогрессирующая полиорганная недостаточность в результате токсического воздействия бактериальных эндо- и экзотоксинов, неконтролируемой каскадной воспалительной реакции, патологического сдвига общего и локального гомеостаза приводит к росту летальности до 80-90% [68, 149].

Современные методы исследования на клеточно-молекулярном уровне позволили получить новые данные о механизмах патогенеза распространенного гнойного перитонита. В связи с этим назрела необходимость уточнения и дополнения существующей схемы комплексного лечения распространенного гнойного перитонита с целью повышения ее эффективности и снижения летальности.

Не теряет свою актуальность проблема рациональной антибактериальной

терапии. Основные сложности связаны с формированием резистентной

микрофлоры в связи с назначением антибактериальных препаратов без учета

результатов микробиологических исследований [24, 36, 42]. По-прежнему, в

8

гнойном перитонеальном экссудате преобладает смешанная аэробно-анаэробная микрофлора. Наиболее часто высеваемые микроорганизмы энтеробактерии - 58-85% и анаэробы - 17-48% [42, 95, 172]. Важное значение имеет своевременное выделение, достоверная идентификация микроорганизмов и определение их чувствительности к антибактериальным препаратам. В настоящее время с этой целью используются тест-системы зарубежного производства. Основным их недостатком является недоступность для многих клиник, обусловленная высокой себестоимостью применения.

В связи с этим необходимо создание отечественных тест-систем для идентификации аэробной и неклостридиальной анаэробной микрофлоры, определения ее чувствительности к антибактериальным препаратам, отвечающим следующим параметрам: экономическая доступность, простота выполнения микробиологических исследований, высокий уровень достоверности получаемых результатов, с целью разработки эффективных схем антибактериальной терапии и улучшения результатов лечения.

Исход распространенного гнойного перитонита во многом определяется возможностями защитных сил организма противостоять факторам агрессии. Перитонит характеризуется выраженными негативными изменениями иммунного гомеостаза, которые усугубляются операционной травмой и наркозом, оказывающими мощное депрессивное воздействие на иммунитет [25, 37, 62]. Особое значение в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита имеют мероприятия, направленные на коррекцию и восстановление механизмов иммунорезистентности.

В настоящее время медицина располагает широким набором препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием. Тем не менее, в их применении при лечении распространенного гнойного перитонита нередко отсутствует системный и целенаправленный характер, в частности, на клеточно-опосредованный иммунитет с целью перераспределения иммунокомпетентных клеток из периферических лимфоузлов в очаг воспаления для быстрейшей его ликвидации.

9

Исследования последних лет указывают на прямое негативное влияние бактериальных токсинов на функцию митохондриального аппарата [95, 293, 323].

Митохондрии - ключевые органеллы клетки, выполняющие целый ряд функций, важнейшей из которых является синтез макроэргических соединений и энергообеспечение организма [12, 93, 209]. В митохондриях печени осуществляется синтез мочевины - конечного продукта обезвреживания аммиака, в избытке образующегося при распаде аминокислот. Эндотоксемия, снижение обеспечения тканей кислородом, сверхпродукция реактивных свободных радикалов, дисбаланс метаболических процессов - неполный перечень причин нарушения как структурной, так и функциональной целостности митохондрий.

Следовательно, необходимым компонентом в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита должно быть средство, действие которого было бы направлено на нормализацию процессов биологического окисления и восстановление энергообеспечения организма.

В настоящее время большой интерес представляет изучение при распространенном гнойном перитоните состояния липид-транспортной системы организма. По данным ряда авторов, при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости, сепсисе отмечается значительное снижение уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови [216, 263]. Поскольку липопротеины высокой плотности способны связывать и нейтрализовать бактериальные липополисахариды, участвуют в регуляции начальных этапов воспалительного процесса, выработки ряда цитокинов, их снижение может потенцировать активность воспалительного процесса, а гипохолестеролемия - приводить к уменьшению продукции глюкокортикоидов, которые существенно модифицируют состояние иммунной системы [125, 243]. Кроме того, выявлены эффекты иммуностимуляции при гиперхолестеролемиях и иммунодепрессии при гипохолестеролемиях [189]. Установлена обратно пропорциональная корреляционная взаимосвязь между уровнем гипохолестеринемии и

10

количеством неблагоприятных исходов заболевания [235]. Однако, методы и способы лечения этих изменений в изученной литературе отсутствуют.

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения состояния липид-транспортной системы организма при распространенном гнойном перитоните и возможности ее коррекции.

Таким образом, с учетом современных возможностей науки назрела необходимость дальнейшего изучения этиопатогенеза распространенного гнойного перитонита и разработки его комплексного лечения.

Цель работы: разработка комплексного лечения распространенного гнойного перитонита с учетом современных особенностей его этиопатогенеза.

Задачи исследования:

1. Провести анализ результатов применяемого в настоящее время комплексного лечения распространенного гнойного перитонита.

2. Разработать тест-системы для идентификации аэробных и неклостридиальных анаэробных микроорганизмов и определения их чувствительности к антибактериальным препаратам.

3. Разработать эффективные схемы антибактериальной терапии для лечения распространенного гнойного перитонита.

4. Изучить состояние клеточно-опосредованного иммунитета и неспецифической резистентности организма при распространенном гнойном перитоните и возможности их коррекции.

5. Изучить состояние биоэнергетических процессов, происходящих в организме при распространенном гнойном перитоните.

6. Определить роль липид-транспортной системы в патогенезе распространенного гнойного перитонита.

7. На основании проведенных исследований разработать и оценить эффективность предложенной новой патогенетически обоснованной тактики комплексного лечения распространенного гнойного перитонита.

Научная новизна

Впервые созданы тест-системы, позволяющие визуально или автоматически с помощью многоканального спектрофотометра АИФ М/340 и компьютера, с разработанным программным обеспечением «МюгоЫ», идентифицировать и определять чувствительность к антибактериальным препаратам основных возбудителей распространенного гнойного перитонита.

Предложены рациональные, эффективные схемы антибактериальной терапии в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита.

Впервые применен с целью иммунокоррекции при распространенном гнойном перитоните внутрикожный способ введения препарата рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин», обеспечивший более выраженное иммунотропное действие, по сравнению с подкожным его введением, и сопоставимое с внутривенным, что позволило достичь в комплексе с другими средствами эффективное выздоровление пациентов.

Впервые системно изучены морфофункциональные изменения митохондриального аппарата тонкой кишки, печени и сердца при экспериментальном распространенном гнойном перитоните.

Впервые с целью коррекции морфофункциональных изменений митохондрий в организме, устранения энергетического дефицита, эндогенной интоксикации и полиорганной недостаточности при распространенном гнойном перитоните применен препарат, содержащий янтарную кислоту, «Цитофлавин», значительно превосходящий по своей активности препарат креатинфосфата «Неотон».

Впервые при экспериментальном распространенном гнойном перитоните изучено состояние липид-транспортной системы и структуры митохондрий печени, а также возможность их коррекции.

Впервые с целью нормализации морфофункциональных изменений в организме, происходящих в результате нарушений в липид-транспортной системе, применен препарат, содержащий омега-3-жирные кислоты, «Омегавен».

Впервые в эксперименте изучено влияние «Омегавена» на морфометрические параметры надпочечников, свидетельствующие о его способности препятствовать развитию в них патологических структурных изменений и гипофункционального состояния. Применение «Омегавена» в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита положительно влияло на клиническое течение послеоперационного периода и исход заболевания.

Впервые показано, что сочетанное применение препарата рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин» с внутрикожным способом введения, метаболического средства, содержащего янтарную кислоту, «Цитофлавин» и препарата для парентерального питания на основе омега-3-жирных кислот «Омегавен» обладает выраженным противовоспалительным действием в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита.

На основании полученных новых данных об этиопатогенезе распространенного гнойного перитонита разработаны новые подходы в комплексном лечении, позволившие снизить летальность с 32,38% до 13,46%, а частоту послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений -с 17,14% до 13,46%.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования в значительной степени расширяют представления об этиопатогенезе распространенного гнойного перитонита и путях улучшения лечения пациентов с данным заболеванием.

Для идентификации грамотрицательных микроорганизмов и определения их чувствительности к антибактериальным препаратам разработаны тест-системы «ИД-ЭНТ» и «АБ-ГРАМ(-)», для облигатно-анаэробных микроорганизмов - «ИД-АНА» и «АБ-АН», соответственно. Созданные тест-системы характеризуются большим разнообразием антибиотиков, относительной дешевизной, простотой в изготовлении, эксплуатации, быстротой идентификации и определения чувствительности

13

микроорганизмов к антибактериальным препаратам, и могут найти широкое использование в бактериологических лабораториях различного профиля с целью рационального применения антибактериальной терапии.

Установлены системные изменения миграционной активности иммунокомпетентных клеток, биоэнергетических процессов, состояния липид-транспортной системы при распространенном гнойном перитоните, предложены и обоснованы методы и способы их устранения.

Сочетанное применение в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита препарата рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин» с внутрикожным способом его введения, метаболического средства, содержащего янтарную кислоту, «Цитофлавин», препарата, содержащего омега-3 жирные кислоты, «Омегавен» способствует эффективному снижению активности воспалительного процесса, более благоприятному течению послеоперационного периода.

Оптимизация комплексного лечения распространенного гнойного перитонита с учетом новых данных этиопатогенеза заболевания позволила снизить летальность с 32,38% до 13,46%, сократить число послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений с 17,14% до 13,46%.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты диссертационной работы внедрены и используются в клинической практике хирургических отделений и отделений реанимации ГУЗ ГКБ №23 им. «Медсантруд» (Москва), УЗ «Витебская больница скорой медицинской помощи» (Республика Беларусь), УЗ «Витебская областная клиническая больница» (Республика Беларусь).

Разработаны, прошли клинические испытания и регистрацию в Республике Беларусь тест-системы «ИД-ЭНТ», «АБ-ГРАМ(-)», «ИД-АН А» и «АБ-АН» для идентификации грамотрицательных и облигатно-анаэробных микроорганизмов, определения их чувствительности к антибактериальным

препаратам. Материалы диссертации использованы для учебника «Инфекция в хирургии» (Минск, 2012), а также применяются при проведении теоретических и практических занятий на кафедре общей хирургии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедрах факультетской, госпитальной хирургии, хирургии повышения квалификации УО «Витебский государственный медицинский университет».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Разработанные тест-системы для идентификации аэробной и неклостридиальной анаэробной микрофлоры, определения ее чувствительности к антибактериальным препаратам позволяют обеспечить диагностику основных возбудителей распространенного гнойного перитонита и назначить эффективную комбинированную антибактериальную терапию.

2. Внутрикожное введение препарата рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин» оказывает выраженное влияние на миграционные свойства нейтрофильных лейкоцитов, по сравнению с традиционными методами его применения.

3. Пациентам с распространенным гнойным перитонитом необходимо включать в комплексное лечение средства, воздействующие на биоэнергетические процессы организма.

4. При распространенном гнойном перитоните в липид-транспортной системе организма наблюдаются изменения, характерные для генерализованного воспаления, оказывающие существенное влияние на течение заболевания и требующие корригирующей терапии.

5. Сочетанное применение лекарственных средств, обладающих иммунотропным действием (препарат рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин»), влияющих на биоэнергетические процессы (метаболическое средство, содержащее янтарную кислоту, «Цитофлавин») и липид-транспортную систему (препарат, содержащий омега-3-жирные

15

кислоты, «Омегавен»), оказывает выраженное противовоспалительное действие при распространенном гнойном перитоните.

Связь диссертации с планом научных исследований

Диссертационная работа выполнена по плану научных исследований ГОУВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01.02.2006 06352), темы Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований «Новые пути совершенствования лечения распространенного гнойного перитонита» (№ Б11-022 от 15.04.2011).

Личный вклад соискателя

Личное участие автора состоит в организации исследования в соответствии с его целями и задачами, непосредственное участие в обследовании и лечении пациентов. Автором самостоятельно проведены все клинические, биохимические и инструментальные исследования у пациентов, экспериментальные исследования на лабораторных животных, выполнены статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных данных, написание публикаций и всех разделов диссертации.

Апробация результатов диссертации

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научных сессиях Витебского государственного медицинского университета (г. Витебск 2010, 2011, 2012 гг.); XXVII съезде хирургов Республики Беларусь (2010 г.); Всероссийской конференции хирургов с международным участием, посвященной 65-летию Научного хирургического общества и 20-летию Ассоциации врачей хирургического профиля на Кавказских Минеральных Водах (Пятигорск, 2011); УП Всероссийской конференции общих хирургов с

16

международным участием (г. Красноярск, 2011 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (г. Геленджик, 2011 г.); IV съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока (г. Якутск, 2012 г.); XXVI Пленуме Правления хирургов Республики Беларусь (Бобруйск, 2012); II съезде общероссийской общественной организации «Российское общество хирургов гастроэнтерологов» «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Геленджик, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 34 научные работы, из них 1 учебник, 1 монография, 16 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, получено 1 авторское свидетельство и 3 приоритетные справки на изобретения, 4 утвержденных технических условий на производство тест-систем для идентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам основных возбудителей хирургической инфекции.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных пациентов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 316 страницах машинописного текста, иллюстрированы 42 таблицами и 84 рисунками. Список литературы включает 190 отечественных и 151 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиопатогенетические аспекты распространенного гнойного перитонита

Лечение распространенного гнойного перитонита остается одной из наиболее сложных проблем современной хирургии. Основной причиной неблагоприятных исходов у пациентов с распространенным гнойным перитонитом является полиорганная недостаточность (ПОН). Летальность при распространенном гнойном перитоните колеблется от 9,79 до 84%, а в случае развития полиорганной недостаточности достигает 80-90%) [39, 49, 59, 63, 95, 146, 187].

Генерализация инфекции является наиболее тяжелым осложнением, неблагоприятным прогностическим признаком и причиной высокого процента случаев летальных исходов при лечении острых воспалительных заболеваний органов брюшной полости. В условиях развития системной воспалительной реакции, абдоминального сепсиса адекватность и полнота хирургического вмешательства, рациональная антибактериальная терапия, к сожалению, не всегда являются залогом успеха [39, 52, 71, 100, 167, 203, 257, 266].

Ведущую роль в развитии полиорганной недостаточности и неблагоприятных исходов при распространенном гнойном перитоните играет синдром энтеральной недостаточности, ключевым патогенетическим звеном которого является нарушение двигательной функции кишечника [30, 39, 57, 97, 104, 122, 139, 148, 155, 176, 196, 225, 248].

Желудочно-кишечный тракт - основной источник аэробной и неклостридиальной анаэробной микрофлоры. Микробная флора кишечника принимает активное участие в жизнедеятельности человека: пищеварении, снабжении организма необходимыми витаминами и ферментами, обеспечении колонизационной резистентности [39, 95, 257, 266].

Колонизационная резистентность обеспечивает постоянный уровень

18

нормальной микрофлоры в желудочно-кишечном тракте человека. При нарушении колонизационной резистентности снижается доза бактерий, способных колонизировать соответствующую экологическую нишу (участок кишки), увеличивается в ней число и спектр потенциально-патогенных микроорганизмов, растет частота переноса генов антибиотикорезистентности и патогенности между бактериальными популяциями, ареал аэробных и анаэробных бактерий расширяется на соседние и отдаленные участки слизистых - не свойственные зоны обитания [322].

Нарушается перистальтика кишечника, что приводит к значительному увеличению в содержимом его просвета аэробных и анаэробных микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности. Создаются благоприятные условия для гнилостных и бродильных процессов. Образуются такие ядовитые продукты, как индол, скатол, фенол, гистамин, путресцин, кадаверин, аммиак, сероводород, углекислый газ [30, 97, 122, 167, 224].

В результате пареза, кишечник становится источником эндогенной интоксикации, причиной возникновения сепсиса, полиорганной недостаточности [39, 151, 155]. Снижение барьерной функции кишечной стенки и утрата колонизационной резистентности приводят к развитию неконтролируемых процессов системной воспалительной реакции и эндогенной интоксикации. Проксимальная транслокация микрофлоры с заселением несвойственных зон кишечника, увеличение внутрипросветного давления, ишемия и застойные явления в кишечной стенке способствуют проникновению микроорганизмов и токсинов через микроциркуляторное русло в системный кровоток с генерализацией и вовлечением в воспалительный процесс всех органов и систем организма [155, 167, 212, 225, 241].

Токсическое действие микроорганизмов во многом связано с синтезом ими экзо- и эндо- токсинов. Экзотоксины термолабильные белковые вещества, обладающие ферментативными свойствами, выделяются из бактериальной клетки без ее разрушения. Характеризуются избирательностью поражения отдельных органов и тканей, то есть органотропны, нарушают деятельность

19

физиологических систем: эндокринной, нервной, дыхательной, сердечнососудистой [84, 88, 95].

Аэробы и анаэробы продуцируют коллагеназу, каталазу, гепариназу, (3-лактамазу, гиалуронидазу, дезоксирибонуклеазу, липазу, протеолитические ферменты, вызывающие деструкцию тканей [61, 95].

Аэробные микроорганизмы снижают окислительно-восстановительный потенциал, способствуют росту и развитию анаэробов, в частности, бактероидов. При симбиозе с анаэробами аэробы вырабатывают супероксиддисмутазу, защищающую клетки от токсического действия кислорода. Супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза - ферменты, обеспечивающие выживаемость микроорганизмов в кислородной среде. Каталаза и пероксидаза являются патогенными факторами. Развитию тромботических осложнений при инфекциях, протекающих с участием бактероидов, способствует выделяемый ими фермент гепариназа, причем каталаза усиливает его действие [236].

Бактероиды и стафилококки обладают повышенной адгезивной активностью, играющей большую роль в их патогенизации [95].

Эндотоксины тесно связаны с микробной клеткой, локализованы в клеточной стенке и освобождаются только при ее гибели или при размножении. По химической природе представляют собой липополисахаридные соединения, токсический эффект которых в большей степени обусловлен липидным компонентом [242, 246, 268]. Токсины могут секретироваться или выделяться как «спонтанно», так и под действием антибактериальной терапии. Значение имеет как «агрессивная» антибиотикотерапия, приводящая к лавинообразному поступлению в кровоток эндотоксинов из разрушенных микробов, так и применение субтерапевтических доз антибиотиков, используемых с профилактической целью. Последнее можно объяснить тем, что большинство антибиотиков в субтерапевтических дозах вызывают угнетение рассоединения поделившихся бактериальных клеток. Это приводит к увеличению микробной биомассы и, соответственно, росту продукции эндотоксинов [259, 327].

20

Липополисахаридные эндотоксины, в отличие от белковых экзотоксинов, более устойчивы к повышенной температуре и вызывают однотипную реакцию, не зависимую от того, из каких бактерий они происходят. Эндотоксины микроорганизмов, активируя комплемент, способствуют активации и агрегации гранулоцитов, которые инфильтрируют ткани и вызывают их повреждение. Большие дозы вызывают угнетение фагоцитоза, выраженный токсикоз, вплоть до токсико-септического шока с падением сердечно-сосудистой деятельности и понижением температуры тела. Кроме того, эндотоксины образуют на поверхности вырабатывающих их бактериальных клеток прочную оболочку, защищающую их от антибиотиков [284, 330].

Токсины анаэробов вызывают гидролиз веществ мембран и других структур, повышают проницаемость капилляров, оказывают прямое повреждающее действие на эндотелиальные структуры сосудов, клетки крови и свертывающую систему [202, 276, 294, 318].

Развитие абдоминального сепсиса с массивной бактериальной токсемией и антигенной гиперстимуляцией системы иммунитета, оперативное вмешательство, антибактериальная терапия способствуют развитию комбинированного вторичного иммунодефицита [37, 52, 62, 88, 153, 158]. В условиях распространенного гнойного перитонита происходит быстрое смещение цитокинового профиля в сторону противовоспалительных иммуносупрессорных реакций. [126]. Развитие выраженной реакции в ответ на действие экзо- и эндотоксинов патогенной микрофлоры приводит к активации и устремлению иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления, который, фактически, представляет вся брюшная полость. Мощный антигенный фактор является причиной недифференцированной гиперреактивности иммунной системы. В результате образования фагоцитами активных форм кислорода, свободных радикалов с формированием реакции «кислородного взрыва» происходит повреждение не только чужеродных агентов, но и собственных тканей [108, 114].

Пул нейтрофильных лейкоцитов является участником любого

21

воспалительного процесса. Большое число нейтрофилов указывает на наличие выраженного воспаления, а оценка их функциональной активности может служить объективным критерием потенциала реактивности иммунной системы [79]. Моноциты, как и нейтрофилы, являются первой линией в антибактериальной защите организма. Подобно нейтрофилам, моноциты обладают способностью захватывать, убивать и переваривать микроорганизмы. Однако моноциты не только обеспечивают резистентность организма, но и участвуют в иммунном ответе, представляя антигены лимфоцитам, продуцируя регулирующие иммунный ответ медиаторы (монокины), в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), и осуществляя кооперацию участвующих в иммунном ответе клеток [37, 62, 79, 86].

Вторая линия защиты от гнойной инфекции связана со специфическим клеточно-опосредованным иммунитетом. Клеточный иммунитет проявляется в двух направлениях: генерация цитотоксических Т-лимфоцитов и стимуляция Т-лимфоцитами макрофагов. Частицы продуктов распада, образовавшиеся в результате воспалительного процесса, поступают в кровоток или ткани и быстро удаляются фагоцитарными клетками крови или тканей (большей частью в результате действия протеиназ). После полного созревания цитотоксические Т-клетки способны лизировать любую клетку, на поверхности которой распознают сочетание антигена и молекулы гистосовместимости класса I. Под влиянием клеток-киллеров запускаются механизмы апоптоза в клетке-мишени (с участием протеиназ-каспаз), что ведет к ее гибели [62, 79, 95, 153].

Одним из ключевых звеньев в патогенезе иммунной дисфункции является дефицит эндогенного интерлейкина-2 (ИЛ-2) - цитокина, продуцируемого Т-лимфоцитами, который является важнейшим компонентом общей цитокиновой сети и принимает участие в формировании адекватной иммунореактивности [55, 88, 198, 304].

Важная роль в формировании иммунного ответа организма принадлежит иммунной системе кожи, которая представлена совокупностью иммунокомпетентных клеток кожного покрова. Известно, что в норме она

22

состоит в основном из Т-лимфоцитов, 90% которых располагаются вдоль посткапиллярных венул [206]. Наряду с лимфоцитами к иммунной системе кожи относятся нейтрофилы, лаброциты и эозинофилы, клетки Лангерганса и кератиноциты [81, 190, 317].

Установлено, что иммунные клетки кожи способны не только более интенсивно, чем клетки крови, реагировать на действие чужеродного агента, но и обладают длительной памятью [249].

Ряд бактерий и их продукты обладают способностью угнетать клеточный и гуморальный иммунитет. Стрептококк подавляет рециркуляцию и созревание В-лимфоцитов, стимулирует Т-супрессоры. Синегнойная палочка подавляет развитие Т-эффекторов и Т-киллеров, обладает резистентностью к естественным антителам и фагоцитозу. Выраженными иммуносупрессивными свойствами обладает стафилококк, подавляя фагоцитоз, развитие антителообразующих клеток, бласттрансформацию лимфоцитов. Бактероиды ингибируют активность фагоцитов, снижают эффективность неспецифических механизмов резистентности против факультативных анаэробов (Е.соН, Р.гшгаЫНз), а также выделяют сильнодействующие протеолитические ферменты, которые способствуют быстрому распространению инфекции [95, 320, 336].

Полиорганная недостаточность является наиболее тяжелым осложнением и неблагоприятным прогностическим признаком при распространенном гнойном перитоните. Ключевая роль в данном процессе принадлежит энтеральной недостаточности, дисфункции печени, сердечно-сосудистой недостаточности, что приводит к значительному росту летальности [197, 241].

Одной из причин нарушения двигательной функции кишечника является гиперкатаболический сдвиг обменных процессов в условиях эндогенной интоксикации и гипоксии [39, 139, 252, 266]. Ингибирование окислительного фосфорилирования приводит к снижению образования АТФ с последующей активацией анаэробного гликолиза, массивным распадом белков тканей и модификацией аминокислот. В свою очередь, глубокое нарушение метаболизма

23

в миоцитах тонкой кишки характеризуется утратой способности воспринимать нервные импульсы [121, 209]. Развитие гипоэнергетического состояния возможно как при недостатке субстратов для окисления в клетке, так и низкого уровня ферментативной активности. Кроме того, определяющую роль играет структурная целостность митохондриального аппарата клеток, который является энергетической «станцией» организма, обеспечивая его энергией макроэргических соединений [222, 267].

Митохондриальные мембраны обладают уникальной фосфолипидной композицией. Особый интерес представляет изучение роли кардиолипина -полиненасыщенного фосфолипида внутренней мембраны, который принимает участие в формировании структуры комплексов дыхательной цепи и поддержании трансмембранного потенциала, предотвращает осмотическую неустойчивость и разобщение окислительного фосфорилирования при увеличении функциональной нагрузки. Кардиолипин является электростатическим якорем цитохрома С и играет важную регуляторную роль в его высвобождении из внутренней мембраны митохондрий с последующей инициацией апоптоза [217, 281, 289].

В патогенезе распространенного гнойного перитонита важное значение принадлежит состоянию свободнорадикальных процессов [239, 247]. Образование свободных радикалов является защитным механизмом неспецифического иммунитета - фагоцитоза [330]. Однако, дисбаланс процессов свободнорадикального окисления с многократным усилением пероксидации липидов и снижением антиоксидантной активности сопровождается нарушением структуры и функционирования клеток [74].

Важным фактором повреждения митохондриальных мембран при воспалении является избыточная продукция свободных радикалов. Гиперактивация процессов перекисного окисления липидов способствует снижению стабильности липидного бислоя, росту неспецифической протонной проницаемости мембран, что приводит к утрате их барьерной функции, выравниванию трансмембранного потенциала, неэффективности

24

окислительного фосфорилирования [29] и, как следствие, к значительному снижению продукции АТФ и выраженному гипоэнергетическому состоянию. Помимо свободно-радикального повреждения митохондриальных мембран, вследствие нарушения процессов ионного транспорта в клетке, происходит увеличение внутриклеточной концентрации кальция способного активировать фосфолипазу А2, гидролизующую фосфолипиды с накоплением свободных жирных кислот и лизофосфатидов, - мощных факторов повреждения и трансформации структуры мембран [256, 328].

Продукты перекисного окисления липидов обладают способностью дестабилизировать липидный бислой мембран с увеличением его проницаемости для ионов водорода и кальция. Следствием подобных изменений, прежде всего, является рост осмотического давления внутри клеток, митохондрий, разобщение окислительного фосфорилирования и «энергетический коллапс» [256, 328].

Молекулярные продукты перекисного окисления, такие как диеновые конъюгаты гидроперекисей, малоновый диальдегид, обладают выраженной цитотоксичностью: снижают активность гликолиза, ингибируют синтез белков и нуклеиновых кислот, подавляют активность ферментов [74, 231].

Печень является важнейшим катаболическим центром и детоксикационным барьером, запас прочности которого во многом определяет эффективность борьбы с инфекцией. Наличие выраженных фагоцитирующих свойств, направленных на уничтожение чужеродных агентов, продукция ряда цитокинов и биологически активных веществ делают данный орган обязательным участником любого воспалительного процесса [308, 336]. Известно, что основным направлением транслокации патогенной микрофлоры паретичного кишечника при перитоните является портальная вена [272]. Купферовские клетки печени, составляющие до 70% популяции макрофагов организма, формируют первичную систему блокирования попадания бактерий и эндотоксинов в общий кровоток [255]. Кроме того, данные клетки способны как продуцировать иммуномодулирующие факторы (фактор некроза опухолей,

25

интерлейкины 1а, -р, -8, -12, -18, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), так и инактивировать медиаторы воспаления, токсические продукты метаболизма, цитокины, что определяет их важное место в регуляции системного воспалительного ответа [210, 244]. Действие гепатоцитов направлено на синтез белков острой фазы воспаления и реализацию дополнительного энергообеспечения за счет глкжонеогенеза [325]. Эндотелиальные клетки печени реагируют на эндотоксины мощным выбросом оксида азота и увеличением продукции интерлейкинов 1 и 6 [227, 314].

Образование активных форм кислорода является важным элементом процесса фагоцитоза, однако, гиперпродукция свободных радикалов в условиях интенсивного воспаления является также мощным индуктором модификации и деструкции собственных клеточных мембран [76, 247]. Прогрессирующее воздействие бактериальных экзо- и эндотоксинов, иммунных комплексов, токсических продуктов перекисного окисления липидов и других факторов в значительной степени увеличивают функциональную нагрузку на гепатоциты, способствуют их повреждению с развитием дистрофических и некротических изменений, формированием печеночной недостаточности [311, 329]. Нарушение фагоцитоза в печени при перитоните имеет корреляционную связь с тяжестью заболевания [177]. Декомпенсация детоксикационных возможностей печеночной ткани является наравне с энтеральной недостаточностью определяющим фактором начала полиорганной дисфункции.

Одной из первых при токсинемии поражается сердечно-сосудистая система [230]. Главным источником окисления для синтеза АТФ в сердечной мышце являются свободные жирные кислоты, что обуславливает необходимость потребления кислорода на 10% больше, чем при использовании в качестве субстрата глюкозы [315]. Высокая чувствительность миокарда к дефициту кислорода в совокупности с ограничением возможностей удовлетворения роста метаболических потребностей приводит к развитию токсической миокардиопатии.

Действие экзо- и эндотоксинов патогенной микрофлоры способствует

26

расстройству микроциркуляции, нарушению процессов доставки и утилизации кислорода тканями. Интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ), компенсаторное включение механизмов анаэробного гликолиза в ответ на кислородное «голодание» приводят к тяжелым патологическим изменениям метаболизма клеток. В результате токсического «отравления» происходит снижение энергообразования, нарастание явлений гипоксии с формированием «порочного» круга и, как следствие, нарушение структуры и гибель кардиомиоцитов [98, 195, 232, 323]. Гиперактивация процессов свободнорадикального окисления негативно влияет на реологические свойства крови и микроциркуляцию в миокарде за счет увеличения агрегационных способностей тромбоцитов с развитием гиперкоагуляции и ДВС-синдрома [131, 338]. Миокардиальная недостаточность, в результате снижения сократительной способности сердечной мышцы и неспособности сердца поддерживать адекватный ударный и минутный объемы, является важной предпосылкой полиорганной дисфункции [264, 269, 290].

Воспалительный процесс оказывает значительное влияние на состояние липид-транспортной системы организма [124]. Известно, что липопротеиновые комплексы являются не только важной составляющей обмена веществ в организме, но и участвуют в механизмах иммунного ответа [124, 189]. Выделение бактериального липополисахарида (ЛПС), контроль за действием которого осуществляют, в том числе, липопротеины высокой плотности, приводит к активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли) [284, 294]. Малые дозы ЛПС стимулируют продукцию ЛПОНП, в то время как высокие тормозят их преобразование за счет снижения активности липопротеинлипазы [228, 287].

Как правило, воспалительный процесс сопровождается гипертриглицеридемией и гиперхолестеролемией [233, 265]. Гипертриглицеридемия стимулирует активность индуцибельной циклооксигеназы эндотелиальными клетками и продукцию провоспалительных эйкозаноидов, цитокинов и хемокинов [213]. Холестерол является

27

обязательным компонентом биологических мембран, обеспечивая за счет изменения параметра «текучести» регуляцию их функциональной активности [21,262].

Известно, что при сепсисе отмечается значительное снижение уровня общего холестерола и липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови [216, 258]. Установлена обратно пропорциональная корреляционная взаимосвязь между уровнем гипохолестеринемии и количеством неблагоприятных исходов [205]. Поскольку липопротеины высокой плотности могут связывать и нейтрализовать бактериальные липополисахариды, участвуют в регуляции начальных этапов воспалительного процесса, выработки ряда цитокинов [170], их снижение способно потенцировать активность воспалительного процесса, а гипохолестеролемия - приводить к снижению продукции глюкокортикоидов [124], существенно модифицирующих состояние иммунной системы.

В воспалительной реакции играют также важную роль специфические цитотоксические молекулы фактора некроза опухоли (ФНО) [292].

Массивное повреждение различных клеточных структур сопровождается выбросом огромного количества биологически активных соединений, таких как ФНО-а, ФНО-р, ИЛ 1-6. ФНО, в свою очередь, - инициатор освобождения фосфолипаз, нарушения продукции оксида азота (N0), ингибирования ангиотензина II [194, 254, 298].

Усиливается распад глюкозы, что приводит к нарастанию ацидоза. Кислая среда создает благоприятные условия для проявления максимальной активности лизосомальных протеолитических ферментов. В результате активации протеиназ увеличивается концентрация продуктов протеолиза как естественных субстратов, например, в виде токсичных молекул средней массы (МСМ) [7, 60, 128].

Затрагивая обширную область, процесс воспаления создает благоприятные условия для лавинообразного поступления во внутреннюю среду организма вместе с микробными и некробиотическими токсинами

28

громадного количества активированных протеиназ с развитием синдрома эндогенной интоксикации и полиорганной недостаточности, ведущим к летальному исходу [39, 88, 95, 119].

Таким образом, распространенный гнойный перитонит характеризуется мультифакторным системным поражением фактически всех органов. Дальнейшее изучение иммунной системы, патологических изменений процессов метаболизма и возможности их коррекции при данном заболевании представляется весьма актуальным и имеет большую практическую и теоретическую значимость.

1.2 Микробиологические аспекты распространенного гнойного перитонита

За последние десятилетия выявлены существенные изменения чувствительности основных возбудителей распространенного гнойного перитонита к антибактериальным препаратам. В связи с этим современная интраабдоминальная инфекция характеризуется множественной, быстро растущей резистентностью к антибиотикам и антисептикам, что вызывает необходимость дальнейшего изучения этиологической структуры распространенного гнойного перитонита с целью разработки эффективных схем рациональной антибактериальной терапии [24, 56, 147, 172].

Идентификацию и определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам можно производить с помощью питательных сред, микроскопии, инструментальных методов, метода бумажных дисков, метода серийных разведений в жидкой или плотной питательной среде [115, 138, 324].

Вместе с тем, трудоемкость, полуколичественный учет, требования к качеству питательных сред, длительность постановки являются существенными недостатками используемых методов.

В качестве критерия чувствительности микробов к антибиотикам

29

избирают их концентрации в сыворотке крови и других биотопах макроорганизма после введения среднетерапевтических и максимально допустимых доз препарата. По степени чувствительности к антибактериальным препаратам микроорганизмы чаще всего делятся на чувствительные, умеренно чувствительные (промежуточные) и устойчивые (резистентные) [95].

Антибактериальная активность одного и того же антибиотика не всегда совпадает при испытании in vitro и при проведении антибактериальной терапии, что вызвано его активацией или инактивацией ферментными системами макроорганизма, неадекватностью условий, в которых проявляется действие препарата (например, низкая рН среды, невозможность проникновения в гнойно-воспалительный очаг), и гетерогенностью микробных популяций по признаку устойчивости к антибиотикам [36, 42].

Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам основано на двух основных принципах:

1) диффузии препарата в агар из бумажных дисков, полосок или лунок (в настоящее время существуют две основные модификации диффузионного метода: дискодиффузионная и Е-тест, или эпсилометрия);

2) серийных разведений в бульоне или в плотной питательной среде [324].

Методы серийных разведений позволяют наиболее точно количественно оценить чувствительность выделенного микроорганизма к антибактериальным средствам и определить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) препарата [95].

Существуют также и ускоренные методы, позволяющие получить результат через 3-6 часов. Используют два основных принципа.

Первый принцип основан на ускоренном определении роста микроорганизмов по изменению окислительно-восстановительного потенциала или продукции ими биологически активных веществ (протеин А стафилококка, протеазы и др.). Чаще всего пользуются методом, основанным на изменении окислительно-восстановительного потенциала среды в процессе роста

30

микроорганизмов в присутствии антибиотиков [157].

При использовании второго принципа (метода бумажных дисков или серийных разведений антибиотиков в агаре) через 4-6 часов роста культуры поверхность чашки обрабатывают индикатором. В местах роста микроорганизмов среда окрашивается в красный цвет, при отсутствии - цвет среды не меняется. Учет и критерии оценки - как и при обычных методах [53, 324].

Самым современным и эффективным способом для идентификации микроорганизмов и определения их чувствительности к антибактериальным препаратам в настоящее время является использование тест-систем: «Becton Dickinson», «Abbott Diagnostic», «Difco/Pasco Laboratories», «Roche Diagnostics», «Vitek Systems», «BioMerieux». Для подавляющего большинства отечественных лабораторий они недоступны из-за высокой стоимости, кроме того, в данных тест-системах список антибиотиков не всегда адаптирован для Российской Федерации и Республики Беларусь.

Необходимо также знать, что основными параметрами, влияющими на выбор метода оценки антибиотикорезистентности в лаборатории, являются: необходимая точность определения устойчивости микроорганизма к антибиотикам; допустимая (возможная) стоимость каждого определения; трудоемкость (также влияет на стоимость, так как увеличивает количество персонала); время до получения результатов определения чувствительности (скорость ответа); воспроизводимость данных [95].

Все это необходимо учитывать при назначении антибактериальной терапии в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита.

В этиологической структуре распространенного гнойного перитонита ведущая роль принадлежит смешанной аэробной и неклостридиальной анаэробной микрофлоре [1, 95, 185].

Главными источниками инфекции и эндогенной интоксикации у пациентов с распространенным гнойным перитонитом являются кишечник и брюшная полость [39, 49, 187].

Низкая эффективность многих антибиотиков, и, прежде всего, цефалоспоринов и пенициллинов, объясняется тем, что подавляющее большинство штаммов аэробных и анаэробных микроорганизмов не чувствительны к ним, так как продуцируют фермент (3-лактамазу [17, 23, 36].

За последние 10 лет микрофлора, вызывающая перитонит, осталась, по-прежнему, полиморфной [36, 43, 171]. В связи с этим большинство авторов применяют комбинированную антибактериальную терапию, воздействующую как на аэробные, так и на анаэробные микроорганизмы [24, 42, 63, 135, 147]. В настоящее время остро стоит вопрос о чувствительности микрофлоры к антибиотикам и персистирующих штаммах антибиотикорезистентных микроорганизмов, в особенности, внутрибольничных. 20,6 % возбудителей распространенного перитонита нечувствительны к антибиотикам, имеющимся в стандартном наборе антибактериальных дисков [183]. Проведенный анализ качества антибактериальной терапии в послеоперационном периоде показал, что 37% пациентов в течение 2-3 суток, до получения окончательного результата микробиологических иследований, назначались антибиотики, к которым микроорганизмы нечувствительны. Удельный вклад антибактериальной терапии в снижение летальности больных перитонитом не превышал 20% [172]. Если за последнее десятилетие не произошло кардинальных сдвигов в качественной структуре микрофлоры, то в отношении антибактериального действия многих лекарственных препаратов определилась четкая тенденция к уменьшению их эффективности. Так, существенно упала активность цефалоспоринов 1 -2 поколений, полусинтетических пенициллинов, тетрациклинов, ряда аминогликозидов (стрепто-, кана-, тобрамицина), рифампицина, ванкомицина, ристомицина. Также снизилась активность линкомицина, незначительно - метронидазола. На высоком уровне сохраняется активность, как в отношении аэробов, так и анаэробов, у таких препаратов монотерапии, как тиенам, меронем, амоксиклав и бетабактил - вероятность подавления ими аэробного звена микрофлоры составляет 54-97%, анаэробного - 81-97 % [36].

32

Таким образом, распространенный гнойный перитонит необходимо рассматривать как смешанную полимикробную аэробно-анаэробную инфекцию. Требуется целенаправленное применение антибактериальных препаратов в до- и послеоперационном периодах, которое во многом бы предопределяло успех лечения распространенного гнойного перитонита.

Назрела необходимость разработки современных эффективных схем рациональной антибактериальной терапии. С этой целью перспективным является создание отечественных тест-систем для идентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам аэробных и неклостридиальных анаэробных микроорганизмов - основных возбудителей распространенного гнойного перитонита.

1.3 Основные принципы лечения распространенного гнойного перитонита

Пациенты с гнойным перитонитом нуждаются в немедленной госпитализации и экстренной операции. Гнойный перитонит является абсолютным показанием к операции, отказ от которой допустим только в самых исключительных случаях [3, 49, 95, 96, 100, 146].

Организация лечебной помощи пациентам с перитонитами включает в себя целый комплекс диагностических и лечебных мероприятий. Диагностика основывается на общеклинических и дополнительных методах обследования: рентгенологическом, ультразвуковом, эндоскопическом, лабораторных данных [49, 101, 143]. В предоперационном периоде, который должен быть очень коротким, проводятся мероприятия по уменьшению интоксикации и улучшению функций жизненно важных органов и систем, выбирается вид обезболивания, оперативного доступа. Доступ должен обеспечивать возможность осмотра всей брюшной полости и ее органов, ликвидации источника перитонита, тщательного осушения и санации брюшной полости, обеспечения адекватного дренирования [46, 101, 144, 186, 188].

Большое значение уделяется после ликвидации источника перитонита санации брюшной полости. С этой целью наиболее эффективно используются растворы, обладающие антибактериальным действием (гипохлорит натрия, хлоргексидин биглюконат, диоксидин, йодопирон, 1,5% раствор перекиси водорода, физиологический раствор с антибиотиками), что позволяет в результате промывания не только механическим, но и микробиологическим путем удалять микроорганизмы из брюшной полости [1,2, 110, 166].

Сопоставление показателей антибактериальной активности антибиотиков и антисептиков, применяемых для промывания брюшной полости, установило, что последние имеют существенное преимущество перед антибиотиками по ряду показателей, включая гетерогенность бактериальных популяций, степень активности в отношении госпитальных эковаров возбудителей, частоту, темпы и спектры распространения устойчивых вариантов [2, 4].

Главным источником инфекции и эндогенной интоксикации при распространенном гнойном перитоните является паретически измененный кишечник [30, 57, 67]. С целью декомпрессии кишечника используются различные методы: наложение концевой илеостомы, подвесной энтеростомы, цекостомы, аппендикоцекостомы, гастростомы с интубацией тонкой кишки перфорированным полихлорвиниловым зондом и удалением содержимого [117, 150, 156, 164, 187]. Вместе с тем, перечисленные методы имеют существенный недостаток: после удаления зонда образуется свищ, который закрывается не всегда самостоятельно, что требует дополнительной операции. Этих недостатков лишены назоинтестинальная и трансанальная интубация тонкой и толстой кишки [39, 121]. Во всех случаях по зонду в послеоперационном периоде в течение нескольких суток проводится промывание кишки растворами антисептиков, энтеросорбентов, физиологическим раствором с постоянной аспирацией содержимого [30, 84, 111].

Дренирование брюшной полости у пациентов с распространенным гнойным перитонитом является одним из важнейших этапов завершения оперативного вмешательства. Показаниями к обязательному дренированию

34

брюшной полости при гнойном перитоните несколькими дренажными трубками, а, при необходимости, и тампонированию, считают: гнилостно-анаэробный характер инфекции; невозможность удаления или надежного изолирования первичного источника перитонита, или же очагов гнойно-некротического процесса; поздние фазы общего распространенного перитонита с тяжелыми изменениями брюшины при обильном продуцировании гноя; переход гнойного процесса на забрюшинную клетчатку; неостановленное диффузное кровотечение [49, 61, 101, 146].

Удаление токсического экссудата из брюшной полости в послеоперационном периоде способствует уменьшению эндогенной интоксикации и препятствует возможности возникновения интраабдоминальных абсцессов [101, 134, 146]. Чаще всего для дренирования брюшной полости используются трубочно-перчаточные дренажи, устанавливаемые через небольшие разрезы - контрапертуры вне операционной раны [101, 146, 187].

В то же время, существующие дренажи, изготовленные из современных полимеров, быстро обтурируются кровью, гноем, фибрином, тканевым детритом и изолируются спайками. Для преодоления данных недостатков используются биологически активные дренажи из гидрогеля, в структуру которых включены протеолитические ферменты, антисептики, гепарин [49, 187].

Ушивание лапаротомной раны осуществляется наглухо, а при запущенных формах перитонита ряд авторов применяют перитонеостомию (открытое ведение), накладывают «молнию-застежку» (полуоткрытое ведение), проводят программированную релапаротомию с целью систематической ревизии и промывания брюшной полости в послеоперационном периоде [47, 137].

Показаниями для открытого ведения брюшной полости являются: полиорганная недостаточность; массивное каловое загрязнение брюшины; эвентрации в гнойную рану [47, 49, 145].

Лапаростомия относится к сложным методам дренирования брюшной полости, требующей высокой квалификации хирурга, анестезиолога,

35

реаниматолога. Лапаростомия показана в ситуациях, когда с распространенным перитонитом бывает трудно справиться однократной санацией брюшной полости, несмотря на интенсивное консервативное лечение после операции общего генерализованного воспаления [47, 73, 117].

Сущность метода с применением «застежки-молнии» заключается в том, что операцию по поводу гнойного перитонита заканчивают закрытием брюшной полости с помощью стандартной «застежки-молнии», которую пришивают к апоневрозу или к коже. Санации брюшной полости проводятся практически без повторной травмы брюшной стенки, сначала ежедневно в первые 2-4 дня, а затем через день. В среднем «застежку-молнию» снимают на 5-7 сутки и брюшную стенку ушивают наглухо. В тяжелых случаях «застежка-молния» может стоять 10 и более суток, если в этом имеется необходимость [95].

Вопрос об открытом ведении или зашивании брюшной полости наглухо решается индивидуально. Известно, что при оперировании пациентов в ранних фазах развития перитонита и радикального удаления источника инфекции глухой шов брюшной полости обеспечивает более благоприятное течение послеоперационного периода, особенно, если он сочетается с введением антибиотиков через тонкие дренажные трубки (микроирригаторы) [101, 136, 187].

Большое значение для выздоровления имеет правильное лечение в послеоперационном периоде. Общие задачи послеоперационного периода: борьба с инфекцией и интоксикацией, стимуляция иммунитета и неспецифической резистентности организма, нормализация нарушенных функций органов и систем [63, 64, 70, 72, 75].

Антибактериальная терапия должна быть комбинированной, воздействующей не только на аэробную, но и на неклостридиальную анаэробную микрофлору [36, 23, 42, 172, 185].

Вторичный иммунодефицит, играющий важную роль в патогенезе распространенного гнойного перитонита, требует проведения адекватной иммунокорригирующей терапии. С этой целью многими авторами используются тималин, Т-активин, гипериммунная плазма, диуцифон, гамма-

36

глобулин, рекомбинантный интерлейкин-2 «Ронколейкин» (внутривенное и подкожное введение), воздействующие на гуморальный, специфический и неспецифический клеточно-опосредованный иммунитет [26, 62, 66].

Коррекция водно-электролитных и белковых расстройств, кислотно-щелочного состояния, улучшение реологических свойств крови, энергообеспечения, нормализация функций органов и систем, дезинтоксикация организма осуществляются с помощью традиционной инфузионно-трансфузионной терапии [14,22,41, 168, 181 182, 183].

Важную роль в терапии критических состояний занимает парентеральное питание, которое приобретает особое значение в раннем послеоперационном периоде при лечении пациентов с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости [109, 140].

Снижение поступления естественных нутриентов несет тяжелые последствия деградации и дисфункции систем и органов. Вследствие жесткого дефицита «расходного» материала в тканях происходит запуск процессов аутоканнибализма. При этом на фоне резкого роста потребности организма в энергетических и пластических субстратах наблюдается патологическая толерантность к естественным питательным веществам.

В условиях тканевой гипоксии, интоксикации и действия совокупности других повреждающих факторов значительно страдает структурная и функциональная организация клеток и тканей [8, 76]. В связи с этим метаболическая поддержка организма в раннем послеоперационном периоде приобретает крайне важное значение.

Атрофия мышечной массы сопровождается не только ее отрицательным балансом, но и развитием сердечной и дыхательной недостаточности. Неадекватное питание пациентов хирургического стационара приводит к росту послеоперационных осложнений в 6 раз, летальности - в 11 раз, увеличивая длительность койко-дней и экономические затраты [285]. При базовом уровне потребности в 25-30 ккал/кг/сутки при плановых хирургических вмешательствах энергетические потребности пациентов возрастают до 35

37

ккал/кг/сутки, а в случае экстренных и радикальных операций - до 40-50 ккал/кг/сутки [332].

Существует два типа искусственного питания по способу введения питательных веществ: энтеральное и парентеральное. Однако, ни один из них не исключает другой в полном объеме [5, 15].

Важное значение отводится раннему началу энтерального питания. Внутрикишечное введение питательных смесей в раннем послеоперационном периоде способствует более интенсивному восстановлению двигательной функции кишечника, обеспечивая нагрузку на энтероциты, усиливая мезентериальный кровоток и барьерную функцию кишечной стенки [58, 78, 77].

Парентеральное питание способно в течение длительного срока обеспечивать организм энергией питательных веществ, однако отсутствие пищевой стимуляции желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии слизистой оболочки, снижению уровня местного иммунитета, барьерной функции стенки кишечника. В этой связи необходим правильный качественный и количественный баланс используемых нутриентов [71, 72].

В настоящее время предложено большое количество препаратов для парентерального питания, которые отличаются как по своему составу, так и по биологической ценности [72, 140].

Нарушение белкового обмена характеризуется интенсивным гидролизом белков, истощением резерва мышечной массы, что приводит к росту отрицательного азотистого баланса, дефициту незаменимых аминокислот. В данной ситуации основным источником поддержания баланса азота принадлежит применению препаратов протеиновых комплексов [15]. Использование для парентерального питания средств на основе гидролизатов белка имеет невысокую эффективность, так как гидролиз белковых молекул в аминокислоты является длительным процессом. Наибольшая результативность достигается путем применения смесей аминокислот, из которых синтезируются белковые молекулы. Сбалансированность данной группы препаратов определяется по соотношению в составе заменимых и незаменимых

38

аминокислот. За эталон принимается их содержание в яичном белке [140, 182].

Значительное увеличение потребности в энергетических субстратах сопровождается ростом гликолиза в тканях. Активация гликолиза сопровождается избыточным накоплением промежуточных соединений этой реакции (пировиноградной, молочной кислот), что приводит к развитию метаболического ацидоза. Кроме того, на фоне увеличения образования эндогенной глюкозы в печени продолжается процесс глюконеогенеза резистентного к введению экзогенной глюкозы и приводящего к истощению запасов гликогена и белковых ресурсов [113]. Декстроза (глюкоза) является незаменимым источником так называемой быстро высвобождающейся энергии, которая необходима, в том числе, и для метаболизма аминокислот.

С точки зрения процессов биоэнергетики, компоненты препаратов парентерального питания являются субстратами более высокого порядка, чем те, превращения которых приводят к непосредственному синтезу макроэргических соединений. При воспалении, интоксикации, явлениях гипоксии происходит существенное снижение суммарного синтеза АТФ. Так, при анаэробном расщеплении одной молекулы глюкозы образуется всего две молекулы АТФ, в то время как при полном цикле гликолиза в аэробных условиях синтезируются еще 34 или 36 молекул АТФ [106].

Ведущая роль в энергетическом обеспечении организма принадлежит митохондриям - внутриклеточным органеллам, которые в большом количестве присутствуют во всех эукариотических клетках и потребляют до 90% кислорода, поступающего в организм. Митохондрии осуществляют интеграцию многочисленных процессов клеточного метаболизма. Однако их основная функция заключается в синтезе высокоэнергетических соединений. В митохондриях происходит важнейшая для клеточной биоэнергетики реакция фосфорилирования АДФ (аденозиндифосфорная кислота) с образованием АТФ за счет энергии окисления органических соединений молекулярным кислородом [12].

В условиях гипоксии происходит ингибирование чувствительного к

39

действию различных метаболитов первого комплекса дыхательной цепи митохондрий. Нарушение функции НАДН+-дегидрогеназы приводит к накоплению НАДН+ (восстановленная форма кофермента никотинамидадениндинуклеотида) и блокированию цикла Кребса. Превращение янтарной в фумаровую кислоту во втором комплексе дыхательной цепи (сукцинат:хинон оксидоредуктаза) становится основным источником электронов для формирования разности трансмембранного потенциала и последующего синтеза АТФ [12, 112].

Янтарная кислота - универсальный промежуточный метаболит, который образуется при взаимопревращении углеводов, белков и жиров. Эффективность влияния янтарной кислоты заключается в модифицирующем влиянии и оптимизации параметров процессов тканевого метаболизма, клеточного дыхания, ионного транспорта, синтеза белков [93]. Известно, что при различных физических и эмоциональных нагрузках для осуществления адаптивной реакции любой из систем организма требуется достаточная энергетическая поддержка. Эта энергетическая поддержка обеспечивается с помощью янтарной кислоты [91, 92].

В настоящее время установлено, что в микроконцентрациях янтарная кислота представляет собой не столько субстрат второго комплекса дыхательной цепи митохондрий, сколько сигнальную молекулу, обладающую «гормоноподобным» действием, направленным на стимуляцию адаптации и активацию резервных возможностей организма [90].

Окисление янтарной кислоты является способом энергообеспечения для всего организма, в том числе, при возрастающих нагрузках. Как следствие, недостаток янтарной кислоты можно назвать основной причиной нарушения нормальной работы клетки, органа, всего организма [93, 112].

Жирные кислоты служат материалом для построения мембран клеток, синтеза гормонов, а также оказывают влияние на продукцию про- и противовоспалительных факторов, таких как простагландины и лейкотриены [9, 19]. Особое значение принадлежит группе полиненасыщенных жирных кислот, обладающих высокой биологической активностью. Омега-3-жирные

40

кислоты, к которым относятся эйкозапентаноевая и докозогексаеновая, являются важными компонентами фосфолипидов всех клеточных мембран. Изменения в составе мембраны влияют на ее текучесть и такие функции, как ферментная активность, передача импульсов и работа рецепторов [39]. Полиненасыщенные жирные кислоты также являются предшественниками для синтеза липидных медиаторов, которые регулируют ряд физиологических процессов [279, 321]. Механизм противовоспалительного действия омега-3-жирных кислот связан с их способностью конкурентно взаимодействовать с арахидоновой кислотой при циклооксигеназно-липооксигеназном пути синтеза медиаторов липидного происхождения (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и др.) [261]. Также данные соединения ингибируют синтез провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 [215,226,307].

В настоящее время в терапии критических состояний широко применяются жировые эмульсии на основе соевого масла (Интралипид, Липовеноз) [140]. Однако, высокое содержание в данных препаратах триацилглицеридов обуславливает увеличение активности липолитических ферментов и определяет их основную направленность как энергетических субстратов. Это обстоятельство может иметь негативное значение при генерализованных инфекциях, так как приводит к дополнительной метаболической нагрузке на организм. Кроме того, применение жирных кислот в качестве источника энергии, с нашей точки зрения, не целесообразно, поскольку при генерализованном воспалении отмечены значительные повреждения мембран митохондрий [209] и, как следствие, разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, развитие выраженного гипоэнергетического состояния. Добавление субстратов окисления в таких ситуациях способно нанести больше вреда, чем принести пользы, так как может способствовать активации перекисного окисления липидов и порождению патологического круга повреждения мембран митохондрий [9, 277].

Патологические изменения метаболических процессов при распространенном гнойном перитоните указывают на целесообразность сочетанного применения препаратов, содержащих субстраты для непосредственного синтеза макроэргических соединений, в частности, янтарную кислоту, и омега-3-жирные кислоты.

В послеоперационном периоде с целью дезинтоксикации организма эффективно используются методы интра- и экстракорпоральной детоксикации: энтеросорбция, форсированный диурез, плазмаферез, гемо- и лимфосорбция, гипербарическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение и оксигенация аутокрови [8, 30, 66, 98, 151, 168].

Серьезного уровня, наряду с методами лечения, достигли и не менее актуальные методы оценки тяжести состояния и прогнозирования течения перитонита. Причем, наряду с такими известными и принятыми методиками, как определение индексов тяжести состояния по APACHE II, перитонеальных индексов Мангейма (MPI), Альтона (PIA), разрабатываются и применяются другие современные прогностические методики, как система балльной оценки степени и характера поражения органов брюшной полости (индекс БП) [36, 38, 165].

Таким образом, проведенный анализ литературных данных свидетельствует об определенных успехах, достигнутых в изучении этиологии и патогенеза распространенного гнойного перитонита, о наличии большого арсенала лекарственных средств, методов и способов его лечения. Однако летальность при распространенном гнойном перитоните, по-прежнему, остается высокой.

В связи с этим целесообразно дальнейшее изучение данной проблемы, механизмов этиопатогенеза с помощью современных методов исследования и на основании их разработка эффективного комплексного лечения распространенного гнойного перитонита.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Косинец, Владимир Александрович

выводы

1. Анализ результатов, применяемого в настоящее время комплексного лечения пациентов с распространенным гнойным перитонитом (контрольная группа), показал, что летальность составляет 32,38%, а частота послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений - 17,14%. Причинами летальных исходов были: полиорганная недостаточность - 64,70%, острая сердечно-сосудистая недостаточность - 26,48%, острая почечная недостаточность - 2,94%, тромбоэмболия легочной артерии - 5,88%. Главная причина летальных исходов - эндогенная интоксикация, обусловленная генерализованной инфекцией, требующая новых этиопатогенетических подходов в ее лечении.

2. Распространенный гнойный перитонит - смешанная полимикробная аэробно-анаэробная инфекция. В 76,25% случаев воспаление брюшины было вызвано аэробно-анаэробной микрофлорой, в 15% - только анаэробной, в 8,75% - только аэробной. Среди анаэробов доминирующую позицию занимают бактероиды - 63,4%, среди аэробов - кишечная палочка -54,93%.

3. Тест-системы «ИД-ЭНТ», «ИД-АНА», «АБ-ГРАМ (-)» и «АБ-АН» (идентификация и определение чувствительности к антибактериальным препаратам аэробных и неклостридиальных анаэробных микроорганизмов) позволяют снизить временные затраты на исследование чувствительности к антибактериальным препаратам до 17 минут для 4 штаммов микроорганизмов вместо 3-4 часов, учет результатов - до 5 минут, обеспечивают назначение и проведение целенаправленной, эффективной антибактериальной терапии при распространенном гнойном перитоните.

4. Отсутствие универсальных антибактериальных препаратов указывает на необходимость их комбинированного применения с целью лечения распространенного гнойного перитонита. Установлены следующие эффективные схемы комбинированной антибактериальной терапии:

280

1) препараты выбора 1-го ряда (чувствительность 53,84-93,1%)

• цефалоспорины III поколения + метронидазол;

• цефалоспорины III поколения + аминогликозиды + метронидазол;

2) препараты выбора 2-го ряда (чувствительность 76,72-93,1%»)

• фторхинолоны + метронидазол;

• цефалоспорины IV поколения + метронидазол;

3) препараты резерва (чувствительность 89,74-100%»)

• карбапенемы.

5. У пациентов с распространенным гнойным перитонитом в послеоперационном периоде отмечаются значительные изменения со стороны иммунной системы и неспецифической резистентности организма, характеризующиеся нарушением миграционных свойств нейтрофильных гранулоцитов, понижением уровня регуляторных медиаторов ИЛ-2 и ИЛ-4 и повышением содержания как провоспалительных (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8), так и противоспалительных интерлейкинов (ИЛ-10), явлениями дисиммуноглобулинемии. Внутрикожное введение препарата рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин» обладает эффективным иммунокорригирующим действием посредством регуляции миграционных свойств нейтрофильных гранулоцитов.

6. При распространенном гнойном перитоните отмечаются глубокие системные структурные изменения в тканях тонкой кишки, печени, сердца, надпочечников (дистрофические и некротические процессы, интерстициальный отек, воспалительная нейтрофильная инфильтрация, гиперемия сосудов, стаз в микроциркуляторном русле и диапедезные кровоизлияния), включая митохондрии этих органов (набухание и деструкция митохондрий с разрывами наружной мембраны, дезорганизацией и разрушением крист, гомогенизацией матрикса), что оказывает крайне негативное влияние на течение заболевания и требует целенаправленной этиопатогенетической терапии.

7. При распространенном гнойном перитоните происходит существенное угнетение функциональной активности митохондрий мышечного

281 слоя тонкой кишки, гепатоцитов и кардиомиоцитов. В результате нарушения сопряжения процессов дыхания и окислительного фосфорилирования резко снижается образование макроэргических фосфатных соединений, что приводит к энергетическому «голоду». Применение препарата, содержащего янтарную кислоту, «Цитофлавин» обеспечивает нормализацию процессов биологического окисления, восстанавливает функциональную активность митохондрий, устраняет энтеральную недостаточность, оказывает выраженное дезинтоксикационное действие.

8. В липид-транспортной системе организма пациентов с распространенным гнойным перитонитом выявлены изменения, характерные для генерализованного воспаления: снижение содержания белка, общего холестерола сыворотки крови, холестерола липопротеинов высокой и низкой плотности, рост уровня триглицеридов, патологические сдвиги в фосфолипидном спектре ЛПВП и мембран митохондрий печени. Применение в послеоперационном периоде жировой эмульсии, содержащей омега-3 жирные кислоты, «Омегавен» способствует снижению активности воспалительного процесса, препятствует развитию дистрофических и некротических изменений.

9. Сочетанное применение в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита препарата рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин» (внутрикожное введение), метаболического средства, содержащего янтарную кислоту, «Цитофлавин», препарата, содержащего омега-3 жирные кислоты, «Омегавен» обладает выраженным противовоспалительным действием.

10. Оптимизация комплексного лечения распространенного гнойного перитонита, включающая разработанные новые схемы рациональной антибактериальной терапии, иммунокоррекцию путем внутрикожного введения «Ронколейкина», коррекцию биоэнергетических процессов и липид-транспортной системы в организме с помощью «Цитофлавина» и «Омегавена», их сочетанное противовоспалительное действие, позволила снизить летальность с 32,38% до 13,46% и уменьшить число послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений с 17,14% до 13,46%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В существующее комплексное лечение распространенного гнойного перитонита целесообразно включение новых схем, способов и методов, разработанных нами на основании новых данных об этиопатогенезе заболевания:

1. Антибактериальная терапия.

Для эффективного применения антибактериальных препаратов в комплексном лечении распространенного гнойного перитонита необходимо использовать разработанные нами тест-системы «ИД-ЭНТ» и «ИД-АН» (идентификация грамотрицательных аэробных и облигатных анаэробных микроорганизмов), «АБ-ГРАМ(-)» и «АБ-АН» (определение чувствительности к антибактериальным препаратам грамотрицательных аэробных и неклостридиальных анаэробных микроорганизмов). Наиболее рациональными схемами антибактериальной терапии являются:

1) препараты выбора 1-го ряда

• цефалоспорины III поколения + метронидазол;

• цефалоспорины III поколения + аминогликозиды + метронидазол;

2) препараты выбора 2-го ряда

• фторхинолоны + метронидазол;

• цефалоспорины IV поколения + метронидазол;

3) препараты резерва

• карбапенемы.

2. Иммунокорригирующая терапия.

Внутрикожное введение «Ронколейкина» (0,15 мг один раз в сутки внутрикожно, в течение 5 суток) приводит к выраженному иммунотропному действию, по сравнению с другими способами введения, заключающемуся в значительном повышении цитокинпродуцирующей активности иммунокомпетентных клеток, которые в свою очередь более эффективно регулируют миграционные свойства нейтрофильных лейкоцитов в очаге воспаления в брюшной полости.

3. Коррекция биоэнергетических процессов в организме.

Высокой эффективностью обладает препарат, содержащий янтарную кислоу, «Цитофлавин» (по 10 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы 2 раза в сутки внутривенно капельно) с целью нормализации биоэнергетических процессов, происходящих в органах и тканях, устранения энтеральной недостаточности, эндогенной интоксикации и полиорганной недостаточности. Установлено, что лечебное действие данного лекарственного средства связано с восстановлением функциональной активности митохондрий, увеличением образования АТФ, дезинтоксикационным и антиоксидантным действием, снижением последствий окислительного стресса на организм.

4. Коррекция липид-транспортной системы с помощью жировой эмульсии, содержащей омега-3-жирные кислоты, «Омегавен» (2мл/кг 1 раз в сутки внутривенно капельно) способствует восстановлению структуры тонкой кишки, печени, сердца, надпочечников, снижению выраженности воспаления, препятствует развитию дистрофических и некротических изменений.

5. Сочетанное применение «Ронколейкина», «Цитофлавина» и «Омегавена» обладает выраженным противовоспалительным действием при распространенном гнойном перитоните, что способствует существенному улучшению результатов лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Косинец, Владимир Александрович, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю.К. Современные особенности хирургической инфекции / Ю.К. Абаев // Вестн. хир. - 2005. - № 3. - С. 107-112.

2. Абаев, Ю.К. Эффективность антисептиков и значение микрофлоры в процессе раневого заживления / Ю.К. Абаев, А.А. Адарченко, Н.Р. Прокопчук // Детская хирургия. - 2008. - № 1. - С. 25-29.

3. Авакян А.В. Электростимуляция перистальтики желудка и кишечника при послеоперационных парезах / А.В. Авакян, P.M. Манукян // Хирургия. -1967.-№5. -С. 78-80.

4. Адарченко, А.А. Чувствительность к антисептикам у клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa / А.А. Адарченко, А.П. Красильников, О.П. Собещук // Антибиотики и химиотерапия. -1989.-№2.-С. 902-907.

5. Актуальные вопросы нутритивной поддержки в клинике (круглый стол) // Вестник интенсивной терапии. - 2005. - №2. - С. 76-79.

6. Албертс, Б. Молекулярная биология клетки / Б. Альберте, Д. Брей, Дж. Льюис [и др.].-М: Мир, 1994.-Т.1.-517 с.

7. Алешкин, В.А. Белки острой фазы и их клиническое значение / В.А. Алешкин, Л.И. Новикова, А.Г. Мотов [и др.] // Клин. мед. - 1988. - № 8. -С. 39-48.

8. Алиев, С.А. Некоторые аспекты патогенеза гипоксии и нефармакологические методы ее коррекции при гнойном перитоните / С.А. Алиев, Г.А. Султанов, М.А. Эфендиев // Вестн. интенсивной терапии. -2003,-№2.-С. 20-27.

9. Алимова, Е.К. Липиды и жирные кислоты в норме и ряде патологических состояний / Е.К. Алимова, А.Т. Аствацатурьян, А.В. Жаров. - М., 1975. - 280 с.

Ю.Андреева, Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун //Лаб. дело. - 1988,-№ 11.-С. 41-43.

П.Анисимов, А.Ю. Иммунотерапия «Ронколейкином» в комплексном лечении

285 •

больных абдоминальным сепсисом. Пособие для врачей. / А. Ю. Анисимов. - Казань, 2004. - 28 с.

12.Афанасьев, В.В. Клиническая фармакология реамберина / В.В. Афанасьев. -Санкт-Петербург. - 2005. - 44 с.

13.Багненко, С.Ф. Применение цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде / С.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, В.П. Амагыров [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2006. - № 3. - С. 29-32.

14. Багненко, С.Ф. Фармакологическая коррекция метаболических нарушений при разлитом перитоните: пособие для врачей / С.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, В.П. Амагыров [и др.]. - Санкт-Петербург, 2007. - 20с.

15.Бахман, A.JI. Искусственное питание / A.JI. Бахман. - СПб.: Бином, 2001. -200 с.

16.Бекетов, А.С. Клинико-экономическая оценка антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций / А.С. Бекетов, С.В. Сидоренко, В.В. Писарев [и др.] // Качественная клиническая практика. - 2002. - № 3. - С.5-9.

17.Белобородов, В.Б. Антибактериальная терапия абдоминальных инфекций / В.Б. Белобородов // Consilium medicum. - 2005. - №1. - С. 26-30.

18.Бобринская, И.Г. Гемодинамика и транспорт кислорода у больных с хирургическим сепсисом / И. Г. Бобринская, Е.А. Тишков, О.Б Букаев [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 1998. - № 6. - С. 56-62.

19.Богач, П.Г. Структура и функция биологических мембран / П.Г. Богач, М.Д. Курский, Н.Е. Кучеренко [и др.]. - Киев: Вища шк., 1981. - 336 с.

20.Бокерия, JI.A. Острофазовые маркеры патологического процесса в прогнозировании характера клинического течения экссудативного перикардита после кардиохирургических вмешательств / J1.A. Бокерия, Е.З. Голухова, М.А. Чичкова // Соврем, медицина: теория и практика. - 2004. -№ 4. - С. 2-8.

21.Болдырев, А.А. Введение в биомембранологию: учебное пособие / под ред. А.А. Болдырева. -М:МГУ, 1990. - 208с.

286

22.Большаков, И.Н. Экстракорпоральная и корпоральная иммуно-аффинная сорбция при экспериментальном разлитом остром перитоните: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.27 / И.Н. Большаков. - М., 1992.

23.Брискин Б.С. Антибактериальная терапия у больных с тяжелыми формами распространенного перитонита / Б.С. Брискин, М.Д. Дибиров, Н.Н. Хачатрян [и др.] // Consilium Medicum. - 2008. - № 1. - С. 23-26.

24.Брискин, Б.С. Антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии / Б.С. Брискин, Н.Н. Хачатрян, С.А. Ионов [и др.] // Хирургия, Приложение Consilium Medicum. - 2003. - № 1. - С. 9-13.

25.Брискин, Б.С. Иммунные нарушения и иммунокоррекция при интраабдоминальной инфекции / Б.С. Брискин, Н.Н. Хачатрян, З.И. Савченко // Хирургия. 2004. - № 2. - С. 24-27.

26.Бубнова, Н.А. Роль Ронколейкина (интерлейкина-2) в лечении перитонита / Н.А. Бубнова, С.В. Петров, Г.П. Иванова [и др.] // Сб. «Современная многопрофильная клиническая больница: проблемы и перспективы». - СПб: изд. СПбГМУ, 1995. - С. 35-36.

27.Булыгин, Г.В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа / Г.В. Булыгин, Н.И. Камзалакова, А.В. Андрейчиков. - Новосибирск: СО РАМН, 1999.-346 с.

28.Бульон, В.В. Оценка метаболических сдвигов при гипоксии на молекулярно-клеточном уровне и возможности их медикаментозной коррекции. / В.В. Бульон, JI.K. Хныченко, Н.А. Сапронов [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2006- № 12. - С. 29-32.

29.Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е. Б. Бурлакова, Н. Г. Храпова // Успехи химии. - 1985. - Т. 54, Вып. 2.-С. 1540-1558.

30.Бурневич, С.З. Энтеральная детоксикация и деконтаминация при распростаненном гнойном перитоните: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36 / С.З. Бурневич - М., 1994. - 16 с.

31 .Виноградов, А.Д. Биохимия митохондрий: руководство к практическим

287

занятиям по биохимии животных / А.Д. Виноградов, Ю.Н. Лейкин, Т.Ю. Линская. - Изд. Московского университета, 1977. - 54 с.

32.Владимиров, Ю.А. Нарушение барьерных свойств внутренней и наружной мембран митохондрий, некроз и апоптоз / Ю.А. Владимиров // Биол. мемб. - 2002. - № 5.-С. 356-377.

33.Волкова, О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. - М.: Наука, 1982. - 304 с.

34.Габриэлян, Н.И. Опыт использования показателя средних молекул крови для диагностики неврологических заболеваний у детей / Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова // Лаб. дело. - 1984. - № 3. - С. 138-140.

35.Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. - 1983. - № 3. - С. 33-36.

36.Гаин, Ю.М. Антибактериальная терапия и профилактика хирургической инфекции: справочно-информационное руководство для врачей / Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев, В.А. Стельмах [и др.]. - Москва: Редакционно-издательский центр Генерального штаба Вооруженных сил Российской Федерации, 2002. -894 с.

37.Гаин, Ю.М. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции: Руководство для врачей / Ю.М. Гаин, С.И. Леонович, Н.В. Завада [и др.]. - Минск: ООО «Юнипресс», 2001. - 256 с.

38.Гаин, Ю.М. Объективная оценка тяжести состояния больных и прогноз в хирургии / Ю.М. Гаин, Г.Я. Хулуп, Н.В. Завада [и др.]. - Минск, 2005. - 299 с.

39.Гаин, Ю.М. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните: теоретические и практические аспекты, диагностика и лечение / Ю.М. Гаин, С.И. Леонович, С.А. Алексеев. - Молодечно, 2001. - 265 с.

40.Галактионов, С.Г. Пептиды группы «средних молекул» / С.Г. Галактионов, В.М. Цейтин, В.И. Леонова // Биоорган, химия. - 1984. - № 1. - С. 5-7.

41.Гарелик, П.В. Патогенез расстройств гомеостаза и принципы патогенетической терапии острого гнойного перитонита / П.В. Гарелик, И.Я.

288

Макшанов, И.Т. Цилиндзь // XII съезд хирургов Республики Беларусь: Материалы съезда. - Минск. - 2002. - стр.29-31.

42.Гельфанд, Б.Р. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции / Б.Р. Гельфанд, В.А Гологорский, С.З. Бурневич [и др.]. - Москва, 2002. - 124 с.

43.Гельфанд, Б.Р. Этиологическая и нозологическая структура госпитальных инфекций в отделении реанимации хирургического профиля / Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Т.В. Попов // Инфекции в хирургии. - 2003. - № 4. - С. 2-9.

44. Гельфанд, Е.Б. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции / Е.Б. Гельфанд, В.А. Гологорский, Б.Р. Гельфанд // Анестезиология и реаниматология. - СПб., 1998. - 21с.

45.Глухов, A.A. К вопросу о моделировании острого экспериментального перитонита / A.A. Глухов, И.Н. Банин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - № 4. - С. 478-480.

46.Гостищев, В. К. Распространенный гнойный перитонит: комплексный подход к лечению / В.К. Гостищев // Врач. 2001. - №6. - С. 32-33.

47.Гостищев, В.К. Лапаростомия при распространенном перитоните / В.К. Гостищев, В.П. Сажин [и др.]. - Ставрополь, 1991. - 180 с.

48.Гостищев, В.К. Перитонит - комплексное лечение и профилактика послеоперационных осложнений / В.К. Гостищев, А.Н. Афанасьев // Материалы II Всерос. конф. хирургов. - Ростов-на-Дону, 2003. - С. 10-11.

49.Гостищев, В.К. Перитонит / В.К. Гостищев, В.П. Сажин, А.Л. Авдовенко. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 238 с.

50.Гостищев, В.К. Пути и возможности профилактики инфекционных осложнений в хирургии / В.К. Гостищев, В.В. Омельяновский // Хирургия. -1997.-№ 8.-С. 11-15.

51. Грибанов, Г. А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов / Г.А. Грибанов // Вопр. мед. химии. - 1991. - № 4. - С. 2-10.

52.Гринев, М.В. Хирургический сепсис / М.В. Гринев, М.И.Громов, В.Е. Комраков. - СПб., 2001. - 315 с.

53.Гусев М.В., Минеева J1.A. Микробиология / М.В. Гусев, JI.A. Минеева. - М.: Издательский центр «Академия», 2010. - 464 с.

54.Гусев, Е.Ю. Системное воспаление как типовой патологический процесс / Е.Ю. Гусев, JI.H. Юрченко // Вестн. мед. акад. науки. - 2004. - № 4. - С. 17-20.

55.Егорова, В.Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина - рекомбинантного интерлейкина-2 человека / В.Н. Егорова, М.Н. Смирнов // Terra Medica. - 1999. - № 2. - С. 15-17.

56.Еремин, С.Р. Актуальные проблемы эпидемиологии интраабдоминальных инфекций / С.Р. Еремин, Л.П. Зуева // Инфекции в хирургии. - 2003. - № 1. -С. 58-62.

5 7. Ермолов, A.C. Синдром кишечной недостаточности в неотложной абдоминальной хирургии (от теории к практике) / A.C. Ермолов, Т.С. Попова, Г.В. Пахомова [и др.]. -М.: МедЭкспертПресс, 2005. - 460 с.

58.Ерпулева, Ю.В. Преимущества и недостатки раннего энтерального питания / Ю.В. Ерпулева // Вестник интенсивной терапии. - 2005. - № 2. - С.48-55.

59.Ерюхин, И.А. Перитонит и абдоминальный сепсис / И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников, И.С. Ефимова // Инф. в хир. - 2004. - № 2. - С. 2-7.

60.Ерюхин, И.А. Роль молекул средней массы в патогенезе эндотоксикоза при перитоните / И.А. Ерюхин, В.Л. Белый, М.Д. Ханевич [и др.] // Вестник хирургии. - 1987. - № 1. - С. 5-9.

61. Ерюхин, И.А. Хирургические инфекции. Руководство для врачей под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. СПб.: "Питер", 2004. 325 с.

62.Ефименко, H.A. Иммунопатогенез и концепция современной иммунотерапии перитонита у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота / H.A. Ефименко, В.Е. Розанов, А.И. Болотников. - М.: ООО «АВТОГРАФ», 2008. -302 с.

63.Ефименко, H.A. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика / H.A. Ефименко, И.А. Гучев, С.В. Сидоренко. - Смоленск, 2004. - 296 с.

64.Ефименко, H.A. Специальные нутрицевтики в лечении синдрома кишечной недостаточности у больных перитонитом / H.A. Ефименко, А.Е. Шестопалов,

290

M.B. Лысенко [и др.] // Вестн. интенсив, тер. - 2005. - № 6. - С. 33-35.

65.Ефимов, В.В. Научно-методологические подходы к использованию электрокинетических свойств бактерий для индикации госпитальных штаммов / В.В. Ефимов // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8. -С. 68-72.

66.Женило, В.М. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия ронколейкином при лечении больных перитонитом. / В.М. Женило, В.К. Кострюков, И.В. Дударев // Вестник интенсивной терапии. - 2010. - № 5. - С. 19-20.

67.Житнюк, И. Д. К вопросу борьбы с динамической кишечной непроходимостью / И.Д. Житнюк // Функциональная непроходимость пищеварительного тракта. - М., 1967. - С.380-385.

68.3авада, Н.В. Хирургический сепсис. Учебное пособие / Н.В. Завада, Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев. - Минск: Новое знание, 2003. - 237 с.

69.Звягин, A.A. Парентеральное и энтеральное питание у больных с тяжелым течением хирургической инфекции / A.A. Звягин, А.О. Жуков // Вест. инт. тер. - 2001. - № 3. - С. 27-29.

70. Звягин, A.A. Оценка эффективности фармаконутриентов в программе парентерального питания больных хирургическим сепсисом / A.A. Звягин, С.С. Родионова, B.C. Демидова// Инфекции в хирургии. - 2010. - №. 2. - С. 67-71.

71.3ингеренко, В.Б. Коррекция метаболических нарушений и нутритивная поддержка в интенсивной терапии перитонита: автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.27. - М, 2008. - 48 с.

72.3ингеренко, В.Б. Эффективность глютамина в коррекции метаболических нарушений у больных перитонитом. / В.Б. Зингеренко // Инф. в хир. - М., 2008.-№ 1.-С. 45-50.

73.Зубарев, П.Н. Способы завершения операции при перитоните / П.Н. Зубарев, В.Н. Данилин, Н.М. Врублевский // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2008.-№6.-С. 110-113.

74.Илларионов, М.Ю. // www.medlinks.ru [Электронный ресурс]. - 2004. -Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid= 18781. - Дата

291

доступа: 20.03.2008.

75.Илюкевич, Г.В. Комплексная интенсивная терапия больных с острым распространенным перитонитом Учебно-методическое пособие / Г.В. Илюкевич, И.И. Канус. - Мн.: БелМАПО, 2003. - 24 с.

76.Илюкевич, Г.В. Особенности нарушений метаболизма липидов и возможность их коррекции у больных с распространенным перитонитом / Г.В. Илюкевич, И.И. Канус, Г.Я. Хулуп // Вестник интенсивной терапии. -2002.-№3.-С. 83-87.

77. Истомин, Н.И. Опыт применения раннего энтерального питания у больных, оперированных на органах желудочно-кишечного тракта / Н.И. Истомин, М.Г. Багдатьева, Е.А. Ламзина // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - № 1. -С.71-72.

78.Казеннов, В.В. Влияние раннего энтерального зондового питания на иммунный статус в ближайшем послеоперационном периоде / В.В. Казеннов, М.Н. Шишкин, Д.Б. Амеров [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2003. - № 5. - С.73-77.

79.Караулов, A.B. Клиническая иммунология / A.B. Караулов. - М.: Медицина, 2008. - 602 с.

80.Карупу, В.Я. Электронная микроскопия / В.Я. Карупу. - К.: Вища школа, 1984.-208 с.

81.Кашутин, С. Л. Содержание иммунокомпетентных клеток в коже у рактически здоровых людей / С.Л. Кашутин, Л.К. Добродеева // Мед. Иммунология. - 2000. - № 2. - С. 128-129.

82.Кейтс, М. Техника липидологии. -М.: Мир, 1975. -С.76, 138-140, 310-311.

83.Келина, Н.Ю. Оценка развития синдрома эндогенной интокикации при токсической стадии разлитого перитонита / Н.Ю. Келина, В.Г. Васильков, Н.В. Безручко // Вест. инт. тер. - 2001. -№ 3. - С. 51-55.

84. Кирковский, В.В. Детоксикационная терапия при перитоните: метод, рук. для врачей и студентов / В.В. Кирковский. - Минск: Полифакт-Альфа, 1997.-200 с.

85.Ковалевский, А.И. Средние молекулы / А.И. Ковалевский, Н.И. Габриэлян,

A.C. Липатова // Лаб.дело. - 1989. - № 10. - С.25-28.

86.Козлов, В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса: пособие для врачей / В.К. Козлов. - СПб: Ясный свет, 2002. - 48 с.

87.Козлов, В.К. Коррекция дисфункций иммунной системы ронколейкином /

B.К. Козлов, М.Ф. Лебедев, В.Н. Егорова // Terra Medica. - 2001. - № 2. -

C.12-14.

88.Козлов, В.К. Сепсис: этиология, патогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов. - Спб.: Диалект, 2008. - 296 с.

89.Кольман, Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К.Г. Рем. - М: Мир, 2000. -469 с.

90.Кондрашова, М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты / М.Н. Кондрашова // Вопросы биологической, медицинской, фармацевтической химии. - 2002. - № 1.-С. 7-12.

91.Кондрашова, М.Н. Терапевтическое действие янтарной кислоты / М.Н. Кондрашова. - Пущино, 1976. - 234 с.

92.Кондрашова, М.Н. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / М.Н. Кондрашова. - Москва, 1989. - С. 51-66.

93.Кондрашова, М.Н. Янтарная кислота источник энергии в организме. М.Н. Кондрашова //Норма-пресс. - 1991. - № 9. - С. 17-18.

94.Косинец А.Н. Взаимодействие систем адаптации после операций на органах брюшной полости / А.Н. Косинец, A.B. Фомин // Профилактическая и клиническая медицина. - 2007. - № 3. - С. 176-179.

95.Косинец, А.Н. Инфекция в хирургии / А.Н. Косинец, В.А. Косинец, Ю.В. Стручков. - Минск: Белорусская энциклопедия им. П. Бровки, 2012. - 496 с.

96.Косинец, А.Н. Профилактика и лечение гнойно-воспалительных осложнений при экстренных операциях на органах брюшной полости: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.27 / А.Н. Косинец - М., 1993. - 367 с.

97.Криворучко, И.А. Роль кишечника в патогенезе синдрома полиорганной дисфункции при распространенном перитоните / И.А. Криворучко, В.В.

293

Бойко, Ю.В. Иванова // Клиническая хирургия. - 2000. - № 6. - С.45-47.

98.Кудрявцев, Б.П. Лапаростомия в лечении перитонита / Б.П. Кудрявцев, Е.А. Фролкин, C.B. Клепиков //Хирургия. - 1993. -№ 4. _ с. 19-21.

99.Кудрявцев, Б.П. Озонотерапия распространенного перитонита в раннем послеоперационном периоде / Б.П. Кудрявцев, С.И. Мирошин, C.B. Семенов [и др.] // Хирургия. - 1997. - №3. - С. 36-41.

100. Кузин, М.И. Лечение распространенного гнойного перитонита с полиорганной недостаточностью / М.И. Кузин, С.А. Дадвани, М.И. Сорокина // Хирургия. - 1994. - № 5. - С. 8-13.

101. Кузин, М.И. Перитонит / М.И. Кузин // Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / под ред. B.C. Савельева. - М.: Медицина, 1986. - С. 438-481.

102. Кузьмина, Е.И. Применение индуцированной хемилюминесценции для оценки свободно-радикальных реакций в биологических субстратах / Е.И. Кузьмина, А.С. Нелюбин, М.К. Щенникова // Межвузовский сборник. Биохимия и биофизика микроорганизмов. - Горький, 1983. - С. 179-183.

103. Кулибаба, Д.М. Токсико-септический шок при перитоните. Автореф. Дис. .. .д - ра мед. Наук. - СПб., 1998. - 43 с.

104. Лаберко, Л.А. Коррекция проявлений синдрома энтеральной недостаточности при распространенном перитоните / Л.А. Лаберко, Н.А. Кузнецов, Л.С. Аронов [и др.] // Хирургия. - 2004. - № 9. - С.25-28.

105. Ленинджер, А. Основы биохимии / А. Ленинджер. - М: Мир, 1985. - Т. 2. -368 с.

106. Ленинджер, А.Л. Биохимия: Молекулярные основы структуры и функций клетки: Пер. с англ. / А.Л. Ленинджер. - М.: Мир, 1974. - 957 с.

107. Липницкий, Е.М. Изменение пристеночной микрофлоры толстой кишки у больных с острой кишечной непроходимостью / Е.М. Липницкий, О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская [и др.] // Сборник материалов международного хирургического конгресса «Актуальные проблемы современной хирургии». -Москва, 2003.-С. 114.

108. Луговская, С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов (обзор литературы) / С.А. Луговская // Клин. лаб. диагностика. - 1997. - № 9. -С. 10-16.

109. Луфт, В.М. Руководство по клиническому питанию больных / Под ред. А.Л. Костюченко, И.Н. Лейдерман. - СПб., 2003. - 319 с.

110. Луцевич, О.Э. Патогенетические аспекты лечения разлитого гнойного перитонита // О.Э. Луцевич, В.И. Петров, B.C. Пауков [и др.] // Хирургия. -1990.-№7.-С. 50-56.

111. Лызиков, А.Н. Постишемическая защита тонкой кишки при острой хирургической патологии брюшной полости: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.27 / А.Н. Лызиков. - М., 1993. - 309 с.

112. Маевский, Е.И. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский, A.C. Розенфельд, М.Н. Кондрашова. -Пущино, 2001. - 155 с.

113. Марри, Р. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес [и др.]. -М., 1993.-Т. 1-2.-779 с.

114. Маянский, А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н. Маянский, О.И. Пикуза. - Казань, 1993. -192 с.

115. Меджидов, М.М. Диагностическая эффективность питательных сред для бактериологического выявления энтеробактерий / М.М. Меджидов, A.A. Аджиева, Ш.М. Меджидов [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2005. - № 4. - С. 15-18.

116. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. - М: «Медицина», 1988. - 256 с.

117. Милонов, О.Б. Послеоперационные осложнения и опасности в абдоминальной хирургии / О.Б. Милонов, К.В. Тоскин, В.В. Жебровский. -М.: Медицина. - 1990. - 560 с.

118. Милюков, В.Е. Патогенетические механизмы развития перитонита при острой тонкокишечной непроходимости / В.Е. Милюков, М.Р. Сапин // Хирургия. - 2005. - № 7. - С.40-45.

119. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. - СПб.: Наука, 2001.-423 с.

120. Нестеренко, А.Н. Апоптоз циркулирующих нейтрофилов при хирургическом сепсисе: патогенетическое значение и прогностические возможности / А.Н. Нестеренко // Журнал медицина неотложных состояний. - 2010. - №. 6.-С. 46-51.

121. Нечаев, Э.А. Дренирование тонкой кишки при перитоните и кишечной непроходимости / Э.А. Нечаев, A.A. Курыгин, М.Д. Ханевич. - С.-Пб.: Росмедполис, 1993. - 238 с.

122. Никитенко, В.И. Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции / В.И. Никитенко, В.В. Захаров, A.B. Бородин [и др.] // Хирургия. -2001.-№2.-С. 63-66.

123. Новгородцева, Т.П. Мембранные липиды больных хроническим бронхитом, сочетанным с уролитиазом в фазе клинической ремиссии / Т.П. Новгородцева, A.B. Вязова, Н.В. Жукова /7 Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 2. - С. 7-10.

124. Осочук, С.С. Изменения липид-транспортной системы при экспериментальном перитоните у крыс / С.С. Осочук // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - № 8. - С. 169-171.

125. Осочук, С.С. Особенности функционирования липид-транспортной системы крови при инфекционном синдроме острой надпочечниковой недостаточности / С.С. Осочук, Н.Ю.Коневалова // Медицинские новости -2009.-№7.-С. 11-14.

126. Останин, A.A. Изменение цитокинового баланса при развитии и утяжелении системной воспалительной реакции у больных с хирургической инфекцией. / A.A. Останин, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2003. - № 3. - С. 438-439.

127. Останин, A.A. Хирургический сепсис. Сообщение 2. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2. / A.A. Останин, Ю.Г. Зайнутдинов, Е.И. Стрельцова [и др.] // Вестник хирургии. - 2002. - № 4. - С. 79.

296

128. Останин, A.A. Хирургический сепсис. Ч. 1. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции / A.A. Останин, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова [и др.] // Вестн. хир. - 2002. - № 3. - С. 101-107.

129. Отчет о результатах клинических испытаний по оценке эффективности цитокинотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 человека Ронколейкином® в комплексном лечении хирургических инфекций. // г. Новосибирск, ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, 2001. - 22 с.

130. Пахомова, Г.В. Влияние пектина на показатели эндогенной интоксикации при распространенном гнойном перитоните в ранний послеоперационный период / Г.В. Пахомова, А.Г. Дорфман, Ф.В. Кифус [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2004. - № 3. - С. 16-17.

131. Пахомова, Г.В. Динамика накопления и связывания продуктов эндогенной интоксикации при распространенном перитоните в ранний послеоперационный период / Г.В. Пахомова, П.П. Голиков, М.Б. Матвеев [и др.] // Вестн. интенсивной терапии. - 2003. - №1. - С. 34-36.

132. Перова, Н.В. Современные методы исследования липопротеинов высокой плотности (методические рекомендации) / под ред. Н.В. Перовой. - Москва, 1983.-С. 3-7; 21-23.

133. Петров, C.B. Иммунокоррекция Ронколейкином у больных сепсисом и тяжелыми формами перитонита /C.B. Петров, H.A. Бубнова, О.В. Фионик [и др.] // Материалы симпозиума «Иммунотерапия в хирургической практике». - СПб. - 1999. - С. 12-17.

134. Петухов, И.А. Послеоперационный перитонит / И.А. Петухов. - Минск: Беларусь, 1980. - 158 с.

135. Плешков, В.Г. Антибактериальная профилактика и качество ее проведения в абдоминальной хирургии / В.Г. Плешков, A.B. Голуб, А.П. Москалев [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2007. - № 2. - С.20-27.

136. Подачин, П.В. Распространенный перитонит: проблемы и перспективы этапных методов хирургического лечения / П.В. Подачин // Анналы хирургии. - 2004. - №2. - С. 5-11.

137. Покровский, A.A. Биохимические методы исследования в клинике: справочник / под ред. A.A. Покровского. - М: Медицина, 1969. - 652 с.

138. Поляк, М.С. Некоторые факторы, влияющие на результативность диск-диффузионного метода определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам / М.С. Поляк, И.А. Цветкова // Клин. лаб. Диагностика. -2007.-№5.-с. 36-39.

139. Попова, Т.С. Синдром кишечной недостаточности в хирургии / Т.С. Попова, Т.Ш. Томазашвили, А.Е. Шестопалов. - М.: Медицина, 1991. - 240 с.

140. Попова, Т.С. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях / Т.С. Попова, А.Е. Шестопалов, Т.Ш. Тамазашвили [и др.]. - М: М-Вести. -2002.-319 с.

141. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP): РД 64-126-91. - М., 1992. - 78 с.

142. Преображенский, H.A. Химия биологически активных природных соединений / H.A. Преображенский, Р.П. Евстигнеева. - М: «Химия», 1976. -458с.

143. Протоколы диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. / Ассоциация хирургов Санкт-Петербурга. Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И. И. Джанелидзе. - СПб., 2007. - 58 с.

144. Протоколы неотложной помощи и интенсивной терапии, рекомендованные 9-ым съездом федерации анестезиологов и реаниматологов (перитонит). Иркутск, 2004. - СПб: «Альтернативная полиграфия», 2005. - 47 с.

145. Рычагов, Т.П. Релапаротомия в лечении послеоперационного распространенного перитонита / Т.П. Рычагов, А.Н. Нехаев, В.Е. Кремень // Хирургия. - 1997. - № 1. - С. 45-48.

146. Савельев, B.C. Перитонит: практич. руков. / под общ. ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда, М.И. Филимонова. - М.: Литтерра, 2006. - 208 с.

147. Савельев, B.C. Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника,

298

диагностика, антимикробная терапия: практическое руководство / Под ред. B.C. Савельева, Б. Р. Гельфанда. - М.: Литерра, 2006. - 168с.

148. Савельев, B.C. Абдоминальный сепсис: современная концепция и вопросы классификации / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский [и др.] // Анналы хирургии. - 1999. - № 6. - С. 14-18.

149. Савельев, B.C. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практическое руководство /: под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. - М.: «Медицинское информационное агентство», 2010.-352 с.

150. Савчук, Б.Д. Перитонит / Б.Д. Савчук. - М.: Медицина, 1979. - 192 с.

151. Саидмуратов, A.C. Энтеральная недостаточность и ее коррекция при перитоните: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.00.37 / A.C. Саидмуратов. - Душанбе, 2009. - 21 с.

152. Сарап, П.В. Метаболическя иммунокоррекция в лечении больных с распространенным перитонитом: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / П.В. Сарап. - Красноярск, 2003. - 148 с.

153. Сачек, М.Г. Иммунологические аспекты хирургической инфекции / М.Г. Сачек, А.Н. Косинец, Г.П. Адаменко. - Витебск, 1994. - 140 с.

154. Сачек, М.Г. Применение креатинфосфата в хирургии / М.Г. Сачек, С.С. Стебунов, А.Н. Лызиков [и др.]. - Витебск, 1998. - С. 171.

155. Сидорчук, Р.И. Бактериальная транслокация и резистентность организма при остром перитоните (экспериментально-клиническое исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.01.03 / Р.И. Сидорчук. - Черновцы, 1997. - 208с.

156. Симонян, К.С. Перитонит/К.С. Симонян. -М.: Медицина, 1971. -296 с.

157. Скала, Л.З. Практические аспекты современной клинической микробиологии/ Л.З. Скала, C.B. Сидоренко, А.Г. Нехорошева. - М.: Лабинформ, 1997. - 184 с.

158. Смирнов, B.C. Иммунодефицинтые состояния / B.C. Смирнов, И.С. Фрейндлин. - СПб., 2000. - 320 с.

159. Соколов, Ю.А. Возможности патогенетической коррекции метаболических нарушений у больных распространенным перитонитом /

299

Ю.А. Соколов // Белорусский медицинский журнал. - 2006. - Т. 17, №3. -С. 34-37.

160. Солодков А.П. Коронарное обращение и стресс / А.П. Солодков. -Витебск, 2003.- 187 с.

161. Сомова, JI.M. Оксид азота как медиатор воспаления / JI.M. Сомова, Н.Г. Плехова // Вестник ДВО РАН. - 2006. - № 2. - С.77-80.

162. Степанова, Э.Д. Модификации питательных сред для выделения и идентификации клинически значимых условно патогенных микроорганизмов / Э.Д. Степанова, Р.Ю. Юнусова, М.М. Меджидов, В. Г. Горелова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2012. - № 2. - С.117-119.

163. Струкова, А.И. Острый разлитой перитонит / А.И. Струкова, В.И. Петрова, B.C. Паукова. - М.: Медицина, 1987. - С. 190-192.

164. Стручков, В.И. Руководство по гнойной хирургии / В.И. Стручков, В.К. Гостищев, Ю.В. Стручков. - М.: Медицина, 1984. - 512 с.

165. Стручков, Ю.В. Оценка тяжести течения послеоперационного перитонита / Ю.В. Стручков, И.В. Горбачева // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. -2007.-№ 7.-С. 12-15 .

166. Стручков, Ю.В. Хирургическая санация брюшной полости при распространенном послеоперационном перитоните /Ю.В. Стручков, С.М. Муравьев // Новости хирургии. - 1997. - № 3. - С. 20-27.

167. Теплый, В.В. Роль кишечника в развитии полиорганной недостаточности при острой хирургической патологии / В.В. Теплый // Украшьский медичний журнал. - 2004. - №5. - С. 84-92.

168. Филипович, Н.Е. Применение гемосорбции в комплексном лечении больных с разлитым гнойным перитонитом / Филипович Н.Е., Кирковский В.В., Синило С.Б. // Здравоохранение Белоруссии. - 1991. -№ 5. - С.39-41.

169. Фримель, Г. Иммунологические методы / Г. Фримель. - М., 1987. - 417 с.

170. Ханевич, М.Д. Перитонит: инфузионно-трансфузионная и

300

детоксикационная терапия / М.Д. Ханевич, Е.А. Селиванов, П.М. Староконь. - М.: МедЭкспертПресс, 2004. - 205 с.

171. Хачатрян, Н.Н. Место карбапенемов в комплексной терапии больных с распространенными формами перитонита / Н.Н. Хачатрян, М.Д. Дибиров, Н.А. Поляков [и др.[ // Хирургия. 2007. - № 7. - С. 51-56.

172. Хачатрян, Н.Н. Антибактериальная терапия перитонита / Н.Н. Хачатрян // Consilium medicum, Приложение. - 2002. - № 1. - С. 19-25.

173. Холодова, Ю.Д. Липопротеины крови / Ю.Д. Холодова, П.П. Чаяло. -Киев: Наук, думка, 1990. - 208 с.

174. Хорошилов, И.Е. Первые результаты многоцентрового исследования влияния омега-3 жирных кислот на уровень цитокинов крови у больных тяжелым сепсисом / И.Е. Хорошилов // Вестник интенсивной терапии. -2008.-№. З.-С. 47-49.

175. Хрупкин, В.И. Оценка иммунологических нарушений у больных распространенным перитонитом /' В.И. Хрупкин, С.А. Алексеев // Воен. -мед. журн. - 2003. - № 9. - С. 30-34.

176. Хрупкин, В.И. Синдром энтеральной недостаточности у больных с распространенным перитонитом: оценка степени тяжести и исхода процесса / В.И. Хрупкин, С.А. Алексеев // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2004. -№ 2. - С. 46-49.

177. Чернов, В.Н. Классификация и принципы лечения острого гнойного перитонита / В.Н. Чернов, Б.М. Велик // Хирургия. - 2002. - № 4. - С.52-56.

178. Чурляев, Ю.А. Характеристика некоторых компонентов системной воспалительной реакции у больных с распространенным перитонитом / Ю.А. Чурляев, Е.В. Григорьев, А.В. Шерстобитов [и др.] // Анестезиол. и реаниматол. - 2003. - № 2. - С. 31-33.

179. Шалимов, С.А. Руководство по экспериментальной хирургии / С.А. Шалимов. - М., 1989. - 125 с.

180. Шанин, В.Ю. Патофизиология критических состояний / В.Ю. Шанин. -СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. - 436 с.

181. Шебушев, Н.Г. Принципы патогенетической терапии распространенного перитонита / Н.Г. Шебушев // Малоинвазивная хирургия в Республике Беларусь: материалы респ. науч. -практ. конф. - Гомель, 2002. - С. 149-150.

182. Шестопалов, А.Е. Полное парентеральное питание с применением системы «все в одном» / А.Е. Шестопалов // Клиническое питание. - 2005. -№2.-С. 28-33.

183. Шорох, Г.П. Комплексный подход к детоксикации организма при распространенном перитоните / Г.П. Шорох, В.А. Савельев, Е.И. Шиманский [и др.] // Эндогенные интоксикации. Тезисы международного симпозиума. - С.-Пб., 1994. - С. 58.

184. Шорох, Г.П. Новый подход к лечению абдоминальной патологии, осложненной перитонитом / Г.П. Шорох // Новости хирургии. - 1998. - С. 151-152.

185. Шотт, А.В. Микрофлора и антибактериальная терапия при гнойном перитоните / А.В. Шотт // Новости хирургии. - 1998. - С. 154.

186. Шотт, А.В. Основные принципы лечения перитонита / А.В. Шотт // Материалы XX пленума правления общества хирургов Республики Беларусь. - Новополоцк, 1994. - С. 106-109.

187. Шуркалин, Б.К. Гнойный перитонит / Б.К. Шуркалин. - М.: Два Мира Принт, 2000. - 224 с.

188. Шуркалин, Б.К. Хирургические аспекты лечения распространенного перитонита / Б.К. Шуркалин, А.П. Фалер, В.А. Горский // Хирургия. - 2007. -№ 2. - 24-28.

189. Юпатов, Г.П. Иммунная и липид-транспортная системы: клинико-метаболические аспекты: автореф. дис. ... д-ра мед. наук:: 14.00.36 / Г.И. Юпатов. - Витебск, 2003. - 41 с.

190. Ярилин, А.А. Кожа и иммунная система / А.А. Ярилин // Косметика и медицина.-2001,-№2.-С. 5-13.

191. Adem, P.V. Staphylococcus aureus sepsis and the Waterhouse-Friderichsen syndrome in children / P.V. Adem, C.P. Montgomery, A.N. Husain [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 35. - P. 1245-1251.

192. Adnot, S. NO in the lung / S. Adnot, B. Raffestin, S. Eddahibi [et al.] // Respir. Physiology. - 1995. - Vol. 114 - P. 109-120.

193. Agraharkar, M. Waterhouse-Friderichsen syndrome and bilateral renal cortical necrosis in meningococcal sepsis / M. Agraharkar, M. Fahlen, M. Siddiqui [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol. 36. - P. 396-400.

194. Alexander, R.W. Nitric oxide and peroxinitrite / R.W. Alexander // Hypertension. - 1995. - Vol. 25. - P. 155-161.

195. Alvarez, S. Mitochondrial nitric oxide metabolism in rat muscle during endotoxemia / S. Alvarez , A. Boveris // Free. Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 37.-P. 1472-1478.

196. Antonsson, J.B. The role of the gut in shock and multiple system organ failure / J.B. Antonsson, R.G. Fiddian-Green // Eur. J. Surg. - 1991. - Vol. 157. - P. 3-12.

197. Aronsohn, A. Hepatobiliary manifestations of critically ill and postoperative patients / A. Aronsohn, D. Jensen // Clin. Liver. Dis. - 2011. - Vol. 15. - P. 183-197.

198. Atkinns, M.B. Therapeutic applications of Interleukin-2 / M.B. Atkinns, J.W. Mier. - New York: Marcel Dekker, 1993. - P. 389-408.

199. Auerbach, B.J. Lipoprotein abnormalities associated with lipopoly saccharide-induced lecithin: cholesterol acyltransferase and lipase deficiency / B.J. Auerbach, J.S. Parks // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 10264-10270.

200. Ball, M.J. Parenteral nutrition in the Critically ill: Use of a Medium-Chain Trigluceride Emulsion / M.J. Ball // Intensiv Care Med. - 1993. - Vol. 19. -P. 89-95.

201. Berger, D. Management of abdominal sepsis / D. Berger, K. Buttenschoen // Langenbeck's Arch. Surg. - 1998. - Vol. 383. - P. 35-43.

202. Blackwood, J.M. Tissue metabolites in endotoxin and hemorrhagic shock / J.M. Blackwood//Arch. Surg. - 1973. - Vol. 107. - P. 181-186.

203. Bochud, P.Y. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implication for future treatment / P.Y. Bochud, T. Calandra // BMJ. - 2003. - Vol. 326. - P. 262-265.

204. Bonnefoy, M. Hypocholesterolemia in hospitalized elderly: relations with inflammatory and nutritional status / M. Bonnefoy, H. Abidi, M. Jauffret [et al.] //

303

Rev. Med. Interne. - 2002. - Vol. 23. - P. 991-998.

205. Bonville, D.A. The relationships of hypocholesterolemia to cytokine concentrations and mortality in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome / D.A. Bonville, T.S. Parker, D.M. Levine [et al.] // Surg. Infect. (Larchmt). - 2004. - Vol. 5. - P. 39-49.

206. Bos, J.D. The skin immune system (SIS): distribution and immunophenotype of lymphocyte subpopulations in normal human skin / J.D. Bos, I. Zonneveld, P.K. Das [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 1987. - Vol. 88. - P. 569-573.

207. Boveris, A. The role of mitochondrial nitric oxide synthase in inflammation and septic shock / A. Boveris, S. Alvarez, A. Navarro // Free Radic. Biol. Med. -2002. - Vol. 33, № 9. _ p. 1186-1193.

208. Boyum, A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow / Boyum A. // Scand. J. din. a Labor. Investig. - 1968. - Vol. 21, Suppl. 97. - P. 109.

209. Brealey, D. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock / D. Brealey, M. Brand, I. Hargreaves [et al.] // Lancet. 2002. - Vol. 360, № 9328. - P. 219-223.

210. Brouckaert, P. Circulating interleukin 6 during a continuous infusion of tumor necrosis factor and interferon gamma / P. Brouckaert, D.R. Spriggs, G. Demetri [et al.] // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 169. - P. 2257-2262.

211. Bulger, E.M. Antioxidants in critical illness / E.M. Bulger, R.V. Maier // Arch. Surg.-2001.-Vol. 136.-P. 1201-1207.

212. Burch, P.T. Mortality in murine peritonitis correlates with increased Escherichia coli adherence to the intestinal mucosa / P.T. Burch, M.J. Scott, G.N. Wortz [et al.] // Am. Surg. - 2004. - Vol. 70. - P. 333-341.

213. Byrne, C.D. Triglyceride-rich lipoproteins: are links with atherosclerosis mediated by a procoagulant and proinflammatory phenotype? / C.D. Byrne // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 145, № 1. - P. 1-15.

214. Calder, P.C. Long-chain n-3 fatty acids and inflammation: potential application in surgical and trauma patients / P.C. Calder // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2003. -Vol. 36.-P. 433-446.

215. Caughey, G.E. The effect on human tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta production of diets enriched in n-3 fatty acids from vegetable oil or fish oil / G.E. Caughey, E. Mantzioris, R.A. Gibson [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1996. -Vol. 63.-P. 116-122.

216. Chiarla, C. Hypocholesterolemia in critical illness / C. Chiarla, I. Giovannini, F. Giuliante [et al.] // Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 37. - P. 2681-2682.

217. Chicco, A.J. Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease / A.J. Chicco, G.C. Sparagna // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 292.-P. C33-C44.

218. Clarissa Uhlar, M. Serum amyloid A, the major vertebrate acute-phase reac-tant / M. Clarissa Uhlar, S. Whitehead Alexander // Eur. J. Biochem. - 1999. -Vol. 265.-P. 501-523.

219. Cohen, J. Assessment of tissue Cortisol activity / J. Cohen, B. Venkatesh // Crit. Care. Resusc. - 2009. - Vol. 11. - P. 287-289.

220. Cohen, J. New strategies for clinical trials in patients with sepsis and septic shock / J. Cohen, G. Guyatt, G.R. Bernard [et al.] // Crit. Care Med. - 2001. -Vol. 29.-P. 880-886.

221. Colbean, A. Enzymatic characterization and lipid composition of rat liver subcellular membranes / A. Colbean, G. Nachbaur, P.M. Vignais // Biochim. Biophys. Acta. - 1971. - Vol. 249. - P. 462-492a.

222. Crouser, E.D. Endotoxin-induced mitochondrial damage correlates with impaired respiratory activity / E.D. Crouser, M.W. Julian, D.V. Blaho [et al.] // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30. - P. 276-284.

223. De Jonghe, B. A prospective survey of nutritional support practices in intensive care unit patients: What is prescribed? What is delivered? / B. De Jonghe, C. Appere-De-Vechi, M. Fournier // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29. - P. 8-12.

224. De Winter, B.Y. Study of the pathogenesis of paralytic ileus in animal models of experimentally induced postoperative and septic ileus / B.Y. De Winter // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. - 2003. - Vol. 65, № 5. - P. 293-324.

225. Deitch, E.A. Bacterial translocation or lymphatic drainage of toxic products

305

from the gut: what is important in human beings / E.A. Deitch // Surgery. - 2002. - Vol. 131.-P. 241-244.

226. Eisner, F. Immunonutrition with long-chain fatty acids prevents activation of macrophages in the gut wall / F. Eisner, P. Jacob, J.S. Frick [et al.] // Gastrointest. Surg.-2011.-Vol. 15.-P. 853-859.

227. Feder, L.S. Chararcterization of interleukin-1 and interleukin-6 production by hepatic endothelial cells and macrophages / L.S. Feder, J.A. Todaro, D.L. Laskin // J. Leukoc. Biol. - 1993. - Vol. 53. - P. 126-132.

228. Feingold, K.R. Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearance / K.R. Feingold, I. Staprans, R.A. Memon [et al.] // J. Lipid Res. - 1992. - Vol. 33. - P. 1765-1776.

229. Festa, A. Chronic subclinical inflammation as a part of the insulin resistance syndrome. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R. D'Agostino Jr, G. Howard [et al] // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 42-47.

230. Flynn, A. Sepsis-induced cardiomyopathy: a review of pathophysiologic mechanisms / A. Flynn , B. Chokkalingam Mani, P.J. Mather // Heart Fail Rev. -2010.-Vol. 15.-P. 605-611.

231. Galley, H.F. Bench-to-bedside review: Targeting antioxidants to mitochondria in sepsis / H.F. Galley // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14. - P. 230.

232. Galley, H.F. The effects of intravenous antioxidants in patients with septic shock / H.F. Galley, P.D. Howdle, B.E. Walker [et al.] // Free. Radic. Biol. Med. -1997.-Vol. 23.-P. 768-674.

233. Gallin, J.I. Serum lipids in infection / J.I. Gallin, D. Kaye, W.M. CTLeary // N. Engl. J. Med. - 1969. - Vol. 281. - P. 1081-1086.

234. Gallinaro, R.N. Alteration of mononuclear cell immune - associated antigen expression, interleukin-1 expression, and antigen presentation during intraabdominal infection / R.N. Gallinaro, W. Naziri, K.M. McMasters [et al.] // Shock. - 1994. -Vol. l.-P. 130-134.

235. Giovannini, I. Pathophysiologic correlates of hypocholesterolemia in critically

306

ill surgical patients /1. Giovannini, G. Boldrini, C. Chiarla [et al.] // Intensive Care Med. - 1999.-Vol. 7.-P. 748-751.

236. Goldstein Ellie, J.C. Intra-abdominal infections: review of the bacteriology, antimicrobial susceptibility and the role of ertapenem in their therapy / J.C. Ellie Goldstein, D.R. Snydman // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2004. -Vol. 53.-P. 29-36.

237. Gornall, A.C. Determination of serum proteins by means of the biuret reaction / A.C. Gornall, C.J. Bardawill, M.M. David // J. Biol. Chem. - 1949. - Vol. 177. -P. 751-766.

238. Grotz, M.R. Intestinal cytokine response after gut ischemia: role of gut barrier failure / M.R. Grotz, E.A. Deitch, J. Ding [et al.] // Ann. Surg. - 1999. - Vol. 229. -P. 478-486.

239. Gutteridge, J.M. Free radical and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future / J.M. Gutteridge, B. Halliwell // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2000. -Vol. 899.-P. 136-147.

240. Hailman, E. Neutralization and transfer of lipopolysaccharide by phospholipid transfer protein / E. Hailman, J.J. Albers, G. Wolfbauer [et al.] // J. Biol. Chem. -1996-Vol. 271.- P. 12172-12178.

241. Han, D.W. Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure / D.W. Han // World J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 8. - P. 961-965.

242. Hardardottir, I. LPS and cytokines regulate extra hepatic mRNA levels of apolipoproteins during the acute phase response in Syrian hamsters /1. Hardardottir, J. Sipe, A.H. Moser [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - Vol. 1344. - P. 210-220.

243. Harris, H.W. Chylomicrons alter the fate of endotoxin, decreasing tumor necrosis factor release and preventing death / H.W. Harris, C. Grunfeld, K.R. Feingold [et al.] // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. - P. 1028-1034.

244. Hart, P.H. IL-4 suppresses IL-lb, TNF-a and PGE2 production by human peritoneal macrophages / P.H. Hart, R.L. Cooper, J.J. Finlay-Jones // Immunology. - 1991. - Vol. 72. - P. 344-349.

245. Heel, K.A. Peritoneal defenses and peritoneum-associated lymphoid tissue / K.A.

307

Heel, J.C.Hall//Br. J. Surg. - 1996.-Vol.83.-P. 1031- 1036.

246. Heller, A. Lipid mediators in inflammatory disorders / A. Heller, T. Koch, J. Schmeck [et al.] // Drugs. - 1998. - Vol. 55. - P. 487-496.

247. Huet, O. Oxidative stress and endothelial dysfunction during sepsis / O. Huet, L. Dupic, A.O. Harrois [et al.] // Front. Biosci. - 2011. - Vol. 16. - P. 1986-1995.

248. Husebye, E. The pathogenesis of gastrointestinal bacterial overgrowth / E. Husebye // Chemotherapy. - 2005. - Vol. 51, Suppl 1. - P. 1-22.

249. Jiang, X. Skin infection generates non-migratory memory CD8+ TRM cells providing global skin immunity / X. Jiang, R.A. Clark, L. Liu [et al.] // Nature -2012. - Vol. 483. - P. 227-231.

250. Johnson, D. Isolation of liver or kidney mitochondria / D. Johnson, H. Lardy // Methods Enzymol, 1967. - Vol. 10. - P. 94-96.

251. Jonas, A. Lecithin cholesterol acyltransferase / A. Jonas // Biochimica et Biophysica Acta. - 2000. - Vol. 1529. - P. 245-256.

252. Jones, M.P. Small intestinal motility (in Process Citation) / M.P. Jones, S. Wessinger// Curr. Opin. Gastroenterology. - 2005. - Vol. 21, № 2 - P.141-146.

253. Kannan, K. Oxidative stress and apoptosis / K. Kannan, S.K. Jain // Pathophysiology. - 2000. - Vol. 7. - P. 153-163.

254. Kantorowa, I. Multiple trauma and dynamics of IL-1, IL-2, IL-6 and TNF-a /1. Kantorowa, J. Drapel [et al.] // Circ. Choch. - 1993. - Vol 1. - P. 8-9.

255. Katz, S. Liver bacterial clearance following hepatic artery ligation and portacaval shunt / S. Katz // J. Surg. Res. - 1991. - Vol. 51. - P. 267-270.

256. Kavanagh, N.I. Calcium Regulation of Oxidative Phosphorilation in Rat Sceletal Muscle Mitochondria / N.I. Kavanagh, E.K. Ainscow, M.D. Brand // Biochim. Biophys. Acta. - 2000. - Vol. 1457. - P. 57-70.

257. Khinev, S. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract: catalyst of multiple organ dysfunction syndrome / S. Khinev, D. Tsoneva, K. Dafmova [et al.] // Khirurgiia (Sofiia). - 2000. - Vol. 56. - P. 20-23.

258. Khovidhunkit, W. Infection and Inflammation-Induced Proatherogenic Changes of Lipoproteins / W. Khovidhunkit, R.A. Memon, K.R. Feingold [et al.]

308

// The Journal of Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 181. - P. 462-472.

259. Kirikae, T. Antibiotic-induced endotoxin release from bacteria and its clinical significance / T. Kirikae, M. Nakano, D.C. Morrison // Rev. Microbiol. Immunol. - 1997. - Vol. 41. - P. 285-294.

260. Koperna, T. Relaparotomy in peritonitis: prognosis and treatment of patients with persisting intraabdominal infection / T. Koperna, F. Schulz // World J. Surg. 2000.-Vol. 24.-P. 32-37.

261. Kragballe, K. Inhibition by leukotriene B5 of leukotriene B4-induced activation of human keratinocytes and neutrophils / K. Kragballe, J.J. Voorhees, E.J.Goetzl // Invest. Dermatol. - 1987. - Vol. 88. - P. 555-558.

262. Krämer, R. Cholesterol as activator of ADP-ATP exchange in reconstituted liposomes and in mitochondria / R. Krämer // Biochim Biophys Acta. - 1982. -Vol. 693.-P. 296-304.

263. Kruger, P.S. Forget glucose: what about lipids in critical illness? / P.S. Kruger //Crit. Care Resusc. - 2009. - Vol. 11. - P. 305-309.

264. Lärche, J. Inhibition of mitochondrial permeability transition prevents sepsis-induced myocardial dysfunction and mortality / J. Lärche, S. Lancel, S.M. Hassoun [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - P. 377-385.

265. Laurila, A. Association of Helicobacter pylori infection with elevated serum lipids / A. Laurila, A. Bloigu, S. Näyhä [et al.] // Atherosclerosis. - 1999. -Vol. 142.-P. 207-210.

266. Leaphart, C.L. The gut is a motor of organ system dysfunction / C.L. Leaphart, J.J. 3rd Tepas // Surgery. - 2007. - Vol. 141, № 5. - P. 563-569.

267. Lee, H.C. Mitochondrial role in life and death of the cell / H.C. Lee, Y.H. Wei // J. Biomed. Sei. - 2000. - Vol. 7. - P. 2-15.

268. Levels, H.M. Distribution and Kinetics of Lipoprotein-Bound Endotoxin / J.H. M. Levels, P.R. Abraham,2 E P. van Barreveld [et al.] // Infection and Immunity. -2001.-Vol. 69, № 5.-P. 2821-2828.

269. Lorigados, C.B. Pathomechanisms of myocardial dysfunction in sepsis / C.B. Lorigados, F.G. Soriano, C. Szabo // Endocr. Metab. Immune. Disord. Drug.

309

Targets. - 2010. - Vol. 10. - P. 274-284.

270. Lowes, D.A. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ protects against organ damage in a lipopolysaccharide-peptidoglycan model of sepsis / D.A. Lowes, B.M. Thottakam, N.R. Webster [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2008. -Vol. 45.-P. 1559-1565.

271. Lutter, M. Cardiolipin provides specificity for targeting of tBid to mitochondria M. Lutter, M. Fang, X. Luo / [et al.] // Nat. Cell. Biol. - 2000. - Vol. 2. - P.754-761.

272. Mainous, M.R. Studies of the route, magnitude, and time course of bacterial translocation in a model of systemic inflammation / M.R. Mainous, P. Tso, R.D. Berg [et al.] // Arch. Surg. - 1991. - Vol. 126. - P. 33-37.

273. Malangoni, M.A. Current concepts in peritonitis / M.A. Malangoni // Curr. Gastroenterol. Rep. 2003. - V. 5, №4. - P. 295-301.

274. Malangoni, M.A. Evaluation and management of tertiary peritonitis. / M.A. Malangoni // Am Surg. - 2000. - Vol. 2. - P. 157-161.

275. Marik, P.E. Mechanisms and clinical consequences of critical illness associated adrenal insufficiency / P.E. Marik // Curr. Opin. Crit. Care. - 2007. -Vol. 13.-P. 363-369.

276. Marshall, J.C. The microbiology of multiple organ failure: the proximal GI tract as an occult reservoir of pathogens / J.C. Marshall, N.V. Christou, R. Horn [et al.]//Arch. Surg. - 1988. - Vol. 123. - P. 309-315.

277. Martin, J.M. Omega-3 fatty acids in critical illness / J.M. Martin, R.D. Stapleton//Nutr. Rev.-2010.-Vol. 68.-P. 531-541.

278. Maxime, V. Adrenal insufficiency in septic shock / V. Maxime, O. Lesur, D. Annane // Clin. Chest Med. - 2009. - Vol. 30. - P. 17-27.

279. Mayer, K. Parenteral nutrition with fish oil modulate cytokine response in patients with sepsis / K. Mayer, S. Gokorsch, C. Fegbeutel [et al.] // Am. R. Respir. Crit. Care. Med. - 2003. - Vol. 167. - P. 1321-1328.

280. Methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. EUCAST Definitive document // Clin Microbiol Infect. - 1998. - Vol.4. -P. 291-296.

281. Mileykovskaya, E. Cardiolipin in energy transducing membranes / E. Mileykovskaya, M. Zhang, W. Do whan // Biochemistry (Mosc). - 2005. - Vol. 70. -P. 154-158.

282. Modica-Napolitano, J.S. Ethanolamine and phosphoethanolamine inhibit mitochondrial function in vitro: implications for mitochondrial dysfunction hypothesis in depression and bipolar disorder / J.S. Modica-Napolitano, P.F. Renshaw // Biological Psychiatry. - 2004. - Vol. 55. - P. 273-277.

283. Montero, J. Cholesterol and peroxidized cardiolipin in mitochondrial membrane properties, permeabilization and cell death / J. Montero, M. Mari, A. Colell [et al.] //Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1797. - P. 1217-1224.

284. Morisson, D.C. Endotoxin and disease mechanisms / D.C. Morisson, J.L. Ryan // Annu. Rev. Med. - 1987. - Vol. 38. - P. 417-432.

285. Mullen, J.L. Reduction of operative morbidity and mortality by combined preoperative and postoperative nutritional support / J.L. Mullen, G.P. Buzby, D.C. Matthews [et al.] // Ann Surg. - 1980. - Vol. 192. - P. 604-613.

286. Murad, F. Nitric oxide biogeneration, regulation and relevance to human diseases / F. Murad // Frontiers bioscience. - 2003. - Vol. 8. - P. 264-278.

287. Nonogaki, K. Lipoteichoic acid stimulates lipolysis and hepatic triglyceride secretion in rats in vivo / K. Nonogaki, A.H. Moser, X.M. Pan [et al.] // J. Lipid Res. - 1995. - Vol. 36. - P. 1987-1995.

288. Orrenius, S. Regulation of cell death: the calcium-apoptosis link / S. Orrenius, B. Zhivotovsky, P. Nicotera // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2003. - Vol. 4. - P. 552-565.

289. Ott, M. Cytochrome c release from mitochondria proceeds by a two-step process / M. Ott, J.D. Robertson, V. Gogvadze [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 1259-1263.

290. Pancoto, J.A. Autonomic dysfunction in experimental sepsis induced by cecal ligation and puncture / J.A. Pancoto // Auton. Neurosci. - 2008. - Vol. 138. -P. 57-63.

291. Paradies, G. Role of cardiolipin peroxidation and Ca2+ in mitochondrial dysfunction and disease / G. Paradies, G. Petrosillo, V. Paradies [et al.] // Cell

311

Calcium. - 2009. - Vol. 45. - P. 643-650.

292. Petersen, C.M. Bioactive human recombinant tumor necrosis factor-alpha: an unstable dimer? / C.M. Petersen, A. Nykjaer, B.S. Christiansen [et al.] // Eur. J. Immunol.- 1989.-Vol. 10.-P. 1887-1894.

293. Porta, F. Effects of endotoxin and catecholamines on hepatic mitochondrial respiration / F Porta, H Bracht, C Weikert [et al.] // Inflammation. - 2009. - Vol. 5. -P. 315-321.

294. Raetz, C.R.H. Biochemistry of endotoxins / C.R.H. Raetz // Annu. Rev. Biochem. - 1990. - Vol. 59. - P. 129-170.

295. Rifting, B. Typing of hipolipoproteinemia / B. Rifting // Atherosclerosis. -1970.-Vol. 11.-P. 545-546

296. Rocker, G. Clinician predictions of intensive care unit mortality / G. Rocker, D. Cook, P. Sjokvist, B. Weaver [el al.] // Crit. Care Med. - 2004. -Vol. 32. - P. 1149-1154.

297. Roehrborn, A. The microbiology of postoperative peritonitis / A. Roehrborn, L. Thomas, O. Potreck [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 1. - P. 1513-1519.

298. Sakashita, Y. Generation of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the gut in zymosan-induced peritonitis / Y. Sakashita, E. Hiyama, Y. Imamura [et al.] // Hiroshima J. Med. Sei. 2000. - Vol. 49. - P. 43-48.

299. Salazar, A. Serum amyloid A and high-density lipoprotein cholesterol: serum markers of inflammation in sarcoidosis and other systemic disorders / A. Salazar, X. Pinto, J. Mana // Eur. J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 31. - P. 1070-1077.

300. Sander, D. Enhanced progression of early carotid atherosclerosis is related to Chlamidia pneumoniae (Taiwan acute respiratory) seropositivity / D. Sander, K. Winbeck, J. Klingelhofer [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 1390-1395.

301. Schlame, M. The biosynthesis and functional role of cardiolipin / M. Schlame, D. Rua, M.L. Greenberg // Prog. Lipid. Res. - 2000. - Vol. 39. - P. 257-288.

302. Schoeffel, U. Intraperitoneal microorganisms and the severity of peritonitis / U. Schoeffel, E. Jacobs, G. Ruf [et al.] //Eur. J. Surg. - 1995. - Vol.161. -P.501-508.

312

303. Schubert, D. Band 3-protein-cholesterol interactions in erythrocyte membranes / D. Schubert, K. Boss // FEBS lett. - 1982. - Vol. 150. - P. 4-8.

304. Sedlacek, H.H. Immune reactions/ H.H. Sedlacek, T. Moroy. - SpringerVerlag, 1995.-581 p.

305. Seleznev, K. Calcium-independent Phospholipase A2 Localizes in and Protects Mitochondria during Apoptotic Induction by Staurosporine / K. Seleznev // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 22275-22288.

306. Shimoji, M. Modulation of Membrane-Bound Glutathione Transferase Activity by Phospholipids Including Cardiolipin / M. Shimoji, N. Imaizumi, Y. Aniya // Biol. Pharm. Bull. - 2011. - Vol. 34. P. 209-213.

307. Singer, P. Anti-inflammatory properties of omega-3 fatty acids in critical illness: novel mechanisms and an integrative perspective / P. Singer, H. Shapiro, M. Theilla [et al.] // Intensive Care Med. - 2008. - Vol. 34. - P. 1580-1592.

308. Singh, R. Autophagy and regulation of lipid metabolism / R. Singh // Results Probl. Cell Differ. - 2010. - Vol.52. - P.35-46.

309. Singh, T. Inflammatory markers in population studies of aging / T. Singh, A.B. Newman //Ageing Res Rev. - 2011. - Vol. 10. - P. 319-329.

310. Sitges-Serra, A. Influence of parenteral nutrition on postoperative recovery in an experimental model of peritonitis / A. Sitges-Serra, A. Hernandez, S. Maestro [et al.] // Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 20. - P. 439-443.

311. Smets, D. Liver perfusion and hepatocellular inflammatory response in sepsis / D. Smets, H. Spapen, M. Diltoer // Acta. Clin. Belg. - 1999. - Vol. 54. - P.201-206.

312. Solomkin, J.S. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections /J.S. Solomkin J.E. Mazuski E.J. Baron [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 37. - P. 997-1005.

313. Solomkin, J.S. Intra-abdominal sepsis: newer interventional and antimicrobial therapies /J.S. Solomkin, J. Mazuski // Infect. Dis. Clin North. Am. - 2009. - Vol. 23. - P. 593-608.

314. Spitzer, J.A. Cytokine stimulation of nitric oxide formation and differential regulation in hepatocytes and nonparenchymal cells of endotoxemic rats / J.A.

313

Spitzer // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P. 217-228.

315. Stanley, W.C. Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart / W.C. Stanley, G.D. Lopaschuk, J.G. McCormack // Cardiovasc. Res. - 1997. -Vol. 34.-P. 25-33.

316. Stenvinkel, P. A study of plasmalogen as an index of oxidative stress in patients with chronic renal failure. Evidence of increased oxidative stress in malnourished patients / P. Stenvinkel, I. Holmberg, O. Heimbiirger [et al.] // Nefhrol. Dial. Transplant. - 1998. - Vol. 13. - P. 2594-2600.

317. Streilein, J.W. Skin-associated lymphoid tissue / J.W. Streilein // Immunol. Ser. - 1989. - Vol. 46. - P. 73-96.

318. Sun, Z. Phagocytic and intestinal endothelial and epithelial barrier function during the early stage of small intestinal ischemia and reperfusion injury / Z Sun, X Wang, X Deng [et al.] // Shock. - 2000. - Vol. 13. - P. 209-216.

319. Svanborg, A. Plasma total lipid cholesterol, triglycerides, phospholipids and free acids in a healthy Scandinavian men / A. Svanborg, L. Svennercholm // Acta med. scand.-1961.-Vol. 169.-P. 43-46.

320. Swank, G.M. Role of the gut in multiple organ failure: bacterial translocation and permeability changes / G.M. Swank, E.A. Deitch // World J. Surg. - 1996. -Vol. 20.-P. 411-417.

321. Valentine, R.C. Omega-3 fatty acids in cellular membranes: a unified concept / R.C. Valentine, D.L. Valentine. // Prog. Lipid. Res. - 2004. - Vol. 43. - P. 383-402.

322. Van der Waaij, D. Colonization pattern of the digestive tract by potentially pathogenic microorganisms: colonization-controlling mechanisms and consequences for antibiotic treatment / D. Van der Waaij // Infection. - 1983. -Vol. 11, Suppl. 2. - P. S90-S92.

323. Vanasco, V. The oxidative stress and the mitochondrial dysfunction caused by endotoxemia are prevented by alpha-lipoic acid / V. Vanasco, M.C. Cimolai, P. Evelson [et al.] // Free. Radic. Res. - 2008. - Vol. 42. - P. 815-823.

324. Vandepitte, J. Basic Laboratory Procedures in Clinical Bacteriology / J. Vandepitte, J. Verhaegen, K. Engbaek [et al.]. - World Health Organization,

314

2003.- 175 p.

325. Vary, T.C. Regulation of hepatic protein synthesis in chronic inflammation and sepsis / T.C. Vary, S.C. Kimball // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 262. - P. C445-C452.

326. Vaskovsky, V.E. A universal reagent for phospholipid analysis / V.E. Vaskovsky, E.J. Kostetsky, J.M. Vassenolin // J. Chromatogr. - 1975. - V. 114.-P. 129-141.

327. Venet, C. Endotoxaemia in patients with severe sepsis or septic shock / C. Venet, F. Zeni, A. Viallon [et al.] // Intens. Care Med. - 2000. - Vol. 26. - P.538-554.

328. Vercesi, A.E. The Role of Reactive Oxygen Species in Mitochondrial Permeability Transition / A.E. Vercesi, A.J. Kowaltowski, M.T. Grijalba [et al.] // Biosci. Rep. - 1997. - Vol. 17. - P. 43-52.

329. Wang, P. Mechanism of hepatocellular dysfunction during hyperdynamic sepsis / P. Wang, I.H. Chaudry // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 270. - P. R927-938.

330. Webb, C. Neutrophil function in septic dogs / C. Webb, K. McCord, S. Dow // J. Vet. Intern. Med. - 2007. - Vol. 21. - P. 982-989.

331. Wickel, D.J. Poor outcome from peritonitis is caused by disease acuity and organ failure, not recurrent peritoneal infection / D. J. Wickel, W.G. Cheadle, M.A.

-Mercer^Jones"[etal7]7/-Ann-Surg7-T997.-—Vol-2-25^—-P—744-753,-

332. Wild, T. Basics in nutrition and wound healing / T. Wild, A. Rahbarnia, M. Kellner, L. Sobotka [et al.] // Nutrition. - 2010. - Vol. 9. - P. 862-866.

333. Wittmann, D. H. Open Packing (laparostomy) in the Septic Abdomen: summaries of the Luncheon Panels held at the 34th World Congress of Surgery / D. H. Wittmann, Wl. Wilwankee // Stockholm. - 1991. - P.30-34.

334. Woods, A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries [et al.] // Europ. Heart. J. - 2000. - Vol. 21. - P. 1574-1583.

335. Wright, K.J. Integrated adrenal, somatotropic, and immune responses of growing pigs to treatment with lipopolysaccharide / K.J. Wright, R. Balaji, C.M. Hill [et al.] // J. Anim. Sei. - 2000. - Vol. 78. - P. 1892-1899.

315

336. Wynn, T.A. Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis / T.A. Wynn, L. Barron // Liver Dis. - 2010. - Vol. 30. - P. 245-257.

337. Yeagle, P.L. Choleisterol and the cell membrane / P.L. Yeagle // Biochim. Biophys. Acta. - 1985. - Vol. 822. - P. 267-287.

338. Zanotti-Cavazzoni, S.L. Cardiac dysfunction in severe sepsis and septic shock / S.L. Zanotti-Cavazzoni, S.M. Hollenberg // Curr. Opin. Crit. Care. -2009.-Vol. 15.-P. 392-397.

339. Zhou, L. Sources of eicosanoid precursor fatty acid pools in tissues / L. Zhou, A. Nilsson // Journal of Lipid Research. - 2001. - Vol. 42. - P. 1521-1542.

340. Zidek, Z. Lack of casual relationship between inducibility severity of adjacent arthritis in the rat and disease associated with changes in production of nitric oxide by macrophages /, D. Frankova, B. Otova // Ann. Rheum. Dis. - 1995. - Vol. 54 -P. 325-327.

341. Zone sizes and MIC breakpoints for non-fastidious organisms. Statement 1996 CA-SFM. - Clin. Microbiol. Infect. - 1996. - Vol. 2, Suppl 1. - P. 46-49.