Применение рекомбинантных цитокинов в лечении инфекционного эндокардита после кардиохирургических вмешательств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Борисов, Александр Сергеевич

• Борисов, Александр Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Борисов, Александр Сергеевич

Введение.

Глава I Перспективы использования иммуномодуляции рекомбинантными цитокинами у кардиохирургических больных с инфекционным эндокардитом (литературный обзор).

Роль цитокинов в патогенезе воспаления на фоне инфекционного эндокардита.

Препараты рекомбинантных цитокинов.

Колониестимулирующие факторы.

Интерлейкин-2.

Особенности течения инфекционных процессов в кардиохирургии.

Резюме.

Глава II Материал и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2 Характеристика методов исследования.

2.3. Характеристика метода лечения.

Глава III Характеристика клинического течения инфекционного эндокардита в послеоперационном периоде.

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.1.1. Анализ факторов риска обострения инфекционного эндокардита в послеоперационном периоде.

3.1.2. Особенности клинического течения инфекционным эндокардита в послеоперационном периоде.

3.2. Результаты бактериологического исследования.

3.3. Резюме.

Глава IV Влияние экстракорпоральной цитокинотерапии на иммуновоспалительный ответ у кардиохирургических больных с инфекционным эндокардитом.

4.1. Сравнительный анализ гематологических параметров воспаления.

4.1.2 Резюме.

4.2. Сравнительный анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета у кардиохирургических больных с инфекционным эндокардитом.

4.2.1. Анализ динамики показателей клеточного иммунитета у больных с ИЭ в послеоперационном периоде.

4.2.2. Анализ динамики показателей гуморального иммунитета у больных с ИЭ в послеоперационном периоде.

4.2.3. Анализ показателей метаболической активности фагоцитов.

4.2.4. Анализ динамики системного уровня цитокинов IL-2 и IFN-y у кардиохирургических больных с инфекционным эндокардитом.

4.2.5. Резюме.

4.3. Факторы эффективности экстракорпоральной иммуномодуляции крови.

4.4Резюме.

Обсуждение результатов.94.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение рекомбинантных цитокинов в лечении инфекционного эндокардита после кардиохирургических вмешательств»

Инфекционные осложнения в послеоперационном периоде до настоящего времени являются одним из факторов, снижающих результаты у пациентов с хирургической коррекцией приобретенных пороков сердца (ППС) на фоне активного инфекционного эндокардита.

Несомненная актуальность этой проблемы в кардиохирургии обусловлена высокой частотой инфекции, сепсиса и полиорганной недостаточности (ПОН) в структуре госпитальной заболеваемости и летальности, особенно у больных инфекционным эндокардитом (ИЭ). Это связано как с исходным скомпрометированным статусом пациентов, так и с хирургической агрессией, повышенным риском нозокомиальной инфекции у этой категории больных. Характерная для этой категории кардиохирургических пациентов исходная иммунодепрессия усугубляется в послеоперационном периоде за счет высокой травматичности, длительности оперативного вмешательства, искусственного кровообращения. У больных с активным инфекционным эндокардитом необходимость в протезировании составляет до 40%, а каждая повторная операция значительно увеличивает риск тяжелых осложнений, а также ухудшает прогноз и послеоперационное течение.

Пролонгированное течение инфекционных осложнений с полиорганными дисфункциями или без таковых представляет серьезную проблему для лечения. Общая летальность, несмотря на современную мощную антибактериальную терапию, при активном первичном и вторичном ИЭ после протезировании клапанов сердца по данным литературы доходит до 20-25%. Недостаточная эффективность традиционной антибиотикотерапии часто связана с быстрым формированием резистентности микрофлоры. На фоне персистирующего иммунодефицита также возрастает риск нозокомиальной инфекции.

Недостаточная эффективность лечебных усилий может являться следствием неясности патофизиологических механизмов воспаления и адаптационного иммуногенеза после операции, отсутствием способов прицельной коррекции нарушенных звеньев гомеостаза.

В связи с пересмотром представлений об иммуновоспалительном ответе как ключевом факторе противоинфекционной защиты организма, и выделении так называемого «синдрома системного воспалительного ответа» организма на arpeccmo(SIRS), и «системного противовоспалительного ответа» (CARS) в литературе появилось большое количество данных о применении рекомбинантных препаратов медиаторов межклеточных взаимодействий (цитокинов) в лечении различных нарушений иммуновоспалительного статуса как инфекционного так и неинфекционного генеза. Одними из наиболее исследуемых и вызывающих пристальный интерес являются препараты IL-2 и G-CSF. IL-2 это один из ключевых факторов межклеточного взаимодействия клеток специфической иммунной защиты, обеспечивающий как активную пролиферацию, так и полноценную функциональную активность Т-клеточного звена иммунитета, которому уделяется первостепенное внимание в аспекте формирования типа иммунного ответа организма на инфекционную агрессию.

В отношении применения IL-2 в общехирургической практике получены положительные результаты, подтверждающие его высокую эффективность в профилактике и лечении инфекционных осложнений с достоверным снижением летальности у тяжелых пациентов в ряде исследований. Однако наряду с данными (преимущественно отечественными) подтверждающими высокую эффективность IL-2 в лечении тяжелых инфекционно-септических процессов в зарубежной литературе отношение к возможностям иммунокоррекции с использованием препаратов рекомбинантных цитокинов весьма сдержанное. Вероятно это связано с отрицательными результатами ряда рандомизированных исследований, изучавших эффективность применения антицитокиновых препаратов в лечении тяжелых пациентов с инфекционными осложнениями.

Тем не менее, остаются неясными некоторые механизмы иммунокоррекции с использованием рекомбинантного 1Ь-2. Предполагается, что его введение увеличивает (восстанавливает, стимулирует) продукцию эндогенного 1Ь-2 как ведущего иммунорегуляторного цитокина, и способствует нормализации патологического цитокинового статуса. Однако нет работ, подтверждающих эту гипотезу исследованием цитокинов в системной циркуляции.

Препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (О-СББ) представляют интерес не только в гематологии, но и по данным ряда клинических исследований в лечении септических состояний, бактериальных инфекций. Данных о применении О-СББ в кардиохирургии нет. Между тем, учитывая высокую частоту гипореактивного воспаления у больных ППС в послеоперационном периоде, представляет интерес возможности в-СБР в коррекции сниженной иммунореактивности у этой категории пациентов. По литературным данным этот препарат наряду с противовоспалительным действием оказывает стимулирующее действие на функцию нейтрофилов, увеличивая неспецифическую резистентность организма к агрессии.

В целом, данные о применении препаратов рекомбинантных цитокинов в кардиохирургии единичины, нет исследований на достаточном количестве пациентов

В связи с этим разработка оптимальной методики экстракорпоральной иммунокоррекции с использованием препаратов рекомбинантных цитокинов у больных с ИЭ является актуальной и перспективной для улучшения послеоперационного течения заболевания и улучшения общих результатов кардиохирургической реабилитации.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и влияние экстракорпоральной иммуномодуляции рекомбинантными цитокинами интерлейкином-2 и гранулоцитарно-колонийстимулирующим фактором у больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом в послеоперационном периоде на динамику показателей иммуновоспалительной реактивности.

Задачи исследования:

1. Исследовать динамику некоторых параметров иммуновоспалительной реактивности (показатели клеточного и гуморального иммунитета, содержание двух провоспалительных цитокинов) в послеоперационном периоде у больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом.

2. Оценить целесообразность и эффективность иммуномодуляции с использованием рекомбинантных цитокинов в комплексном лечении больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом в послеоперационном периоде.

3. Определить критерии эффективности лечения, показания, противопоказания для рекомбинантной цитокинотерапии.

4. Разработать практическую методику экстракорпоральной иммуномодуляции для кардиохирургических больных в послеоперационном периоде.

Научная новизна

Впервые на основании исследования с достаточно большим числом наблюдений установлена эффективность рекомбинантной цитокинотерапии у больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом в послеоперационном периоде. Клиническая эффективность отмечалась в 52%.

Изучена динамика двух цитокинов у больных с инфекционным эндокардитом в послеоперационном периоде. Впервые установлена характерная особенность цитокинового статуса в послеоперационном периоде - дефицит интерлейкина-2 как одна из причин формирования компенсаторного противоспалительного ответа и длительной иммунодепрессии. Найдены некоторые особенности действия препаратов рекомбинантных цитокинов у кардиохирургических больных приобретенными пороками сердца в послеоперационном периоде.

Впервые определены показания и критерии выбора для рекомбинантной цитокинотерапии у больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом. Установлена эффективность метода в улучшении клинического течения и исходов инфекционного эндокардита у больных приобретенными пороками сердца в послеоперационном периоде. Выделены критерии отбора и показания для рекомбинантной цитокинотерапии у кардиохирургических больных приобретенными пороками сердца.

Практическая значимость

Разработана методика клинического применения экстракорпоральной иммуномодуляции с использованием рекомбинантных цитокинов, позволяющая улучшить результаты при комплексном лечении пациентов с приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом в послеоперационном периоде. Разработаны показания и критерии отбора для экстракорпоральной иммуномодуляции в послеоперационном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для больных приобретенными пороками сердца, осложненными инфекционным эндокардитом, в послеоперационном периоде характерны выраженные нарушения клеточного звена иммунитета, заключающиеся в дисфункции нейтрофилов, пролонгированной депрессии пролифера-тивной и функциональной активности Т-лимфоцитарного звена.

2. Для больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом в послеоперационном периоде характерен выраженный дефицит интерлейкина-2 являющийся одной из причин сдвига поляризации ТЫ в сторону ТЬ2 и иммунодепрессии с повышенной инфекционной заболеваемостью.

3. Применение методики экстракорпоральной иммуномодуляции с использованием рекомбинантной цитокинотерапии интерлейкином-2, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором у больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом в раннем послеоперационном периоде оказывает умеренный противовоспалительный эффект, способствует восстановлению функциональных резервов клеточного иммунитета, что приводит к снижению количества инфекционных осложнений в 1,5 раза.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Борисов, Александр Сергеевич

выводы

1. В послеоперационном периоде у больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом в цитокиновом звене иммуновоспалительного ответа характерен дефицит системного содержания интерлейкина-2 как одна из причин сдвига поляризации Th-клеток в сторону Th2, с развитием раннего CARS и послеоперационной иммунодепрессии.

2. Типичными нарушениями эффекторного звена иммунитета является пролонгированная депрессия Т-лимфоцитов и метаболическая дисфункция нейтрофилов со сниженным биоцидным потенциалом.

3. Использование препаратов рекомбинантных цитокинов интерлейкина-2, гранулоцитарного колонийстимулирующего фактора не оказывает влияния на системное содержание эндогенных цитокинов Thl -фенотипа интерлейкина-2 и интерферона-у.

4. Экстракорпоральная иммуномодуляция с использованием ронколейкина способствует восстановлению функционального и пролиферативного статуса Т-клеточного звена. Убедительного влияния ронколейкина на фагоцитарную функцию нейтрофилов и продукцию антител не найдено.

5. Применение экстракорпоральной иммуномодуляции с использованием рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (нейпоген) благоприятно в гипоиммунной фазе воспалительного ответа или при раннем CARS. Нейпоген модулирует гипореактивный нейтропоэз и фагоцитирующую функцию нейтрофилов как ведущее звено клеточного иммунитета.

6. У больных приобретенными пороками сердца с инфекционным эндокардитом 2 степени активности с 2-4 суток после операции целесообразен курс экстракорпоральной иммуномодуляции в раннем послеоперационном периоде. Курс экстракорпоральной

111 иммуномодуляции улучшает течение инфекционного эндокардита в 52% и уменьшает частоту инфекционных осложнений в 1,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с инфекционным эндокардитом 1—2 и 2 степени активности показания к экстракорпоральной иммуномодуляции в послеоперационном периоде периоде включают периоперационные инфекционные осложнения или высокий риск таковых (выявленные во время операции интракардиальные абсцессы, вегетации), положительные микробиологические результаты посевов крови, нарушения иммуногематологических показателей.

2. Критериями выбора для экстракорпоральной иммуномодуляции с ронколейкином в послеоперационном периоде являются: активный инфекционный эндокардит, абсолютная лимфопения СБЗ менее 1500кл/мкл, С04 менее 600 кл/мкл на протяжении нескольких суток после операции

3. Критериями выбора для экстракорпоральной иммуномодуляции с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (нейпоген) является преждевременная нормализация лейкоцитоза, лейкопения 5000 и менее, снижение функциональной активности нейтрофильных фагоцитов по НСТ-тесту,

4. Противопоказаниями к экстракорпоральной иммуномодуляции с ронколейкином являются: выраженная кардиореспираторная недостаточность (инотропная поддержка, и острый респираторный дистресс-синдром)полиорганные дисфункции.

5. В качестве сосудистого доступа для проведения процедуры могут использоваться локтевая, подключичная, внутренняя яремная или бедренная вена. Объем эксфузии крови составляет 3-4 мл/кг за сеанс в течение 15-20 минут. Курс состоящий из двух сеансов экстракорпоральной иммуномодуляции с интервалом 1 -2 дня с использованием 1 млн.ЕД ронколейкина или 30 млн ЕД нейпогена на сеанс.

6. В качестве лабораторных критериев эффективности экстракорпоральной иммуномодуляции с применением ронколейкина информативна динамика следующих иммунологических параметров: повышенного нейтрофильного лейкоцитоза и абсолютного количества лимфоцитов (CD3, CD4, CD 16, CD22).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Борисов, Александр Сергеевич, 2007 год

1. Караськов A.M., Щукин B.C. и соавт. Принципы взаимоотношения хирургических технологий при коррекции приобретенных пороков на фоне септического эндокардита. //Патол. кровообр. и кардиохирургия. 1999. -№1. - с.20-24.

2. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача Спб: ТОО Издательство «Гиппократ». 1998 156 с.

3. Козлов В.К. Классификация дисфункций иммунореактивности. // Матер.З-ей науч.-практ. конф. "Современные методы лечения и диагностики иммунопатологии", г. Самара, 9 октября 2001 г.: с. 13.

4. Козлов В.К. Возможности современной иммунотерапии. // Матер.З-ей науч.-практ. конф. "Современные методы лечения и диагностики иммунопатологии", г. Самара, 9 октября 2001 г.: с. 14-15.

5. Козлов В.К. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным IL-2 при инфекционной патологии. // III международный медицинский форум "Человек и инфекция", г. Нижний Новгород, 13-16 марта 2002 г., с. 258-260.

6. Козлов В. К. Иммунотерапия цитокинами инфекций и тяжёлой хирургической патологии. // Матер, науч.-практ. конф. "Этиотропные препараты в амбулаторной и госпитальной практике". Санкт-Петербург, 2728 марта 2002 г.: с. 73-78.

7. Козлов В.К. Дисфункции иммунной системы и патогенетическая иммуноориентированная терапия цитокинами. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1,№2, с. 34.

8. Козлов В.К. Ронколейкин ; биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение. // СПб.: изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. 81 с.

9. Козлов В.К. Ронколейкин : биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение. //

10. Справочник по иммунотерапии для практикующего врача. СПб: изд. "Диалог", 2002. - с. 166-196.

11. Козлов В.К., Лебедев М.Ф. Дисфункции иммунореактивности и принципы их коррекции рекомбинанатным интерлейкином-2 (Ронколейкином). // Актуальные вопросы клинической медицины. М.: изд. Регионального отделения РАЕН , 2001. с. 23-25.

12. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н. Дисфункции иммунной системы и принципы их коррекции Ронколейкином . // Омский научный вестник, 2002: вып. 18, приложение "Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии", с. 79-83.

13. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2. Пособие для врачей. // СПб: изд. СПбГУ, 2001. 24 с.

14. Литасова Е.Е. Системообразующая роль факторов риска при разработке и выборе кардио хирургических технологий. Патол. кровообр. и кардиохирургия. - 2000. - №1. - с.4-17.

15. Мешалкин Е.Е., Бушманова Г.М. и соавт. Хронический септический эндокардит новая актуальная проблема современной внутренней медицины, //сб. Септический эндокардит при пороках сердца. - Новосибирск, 1986. - с.4-7.

16. Мешалкин E.H., Бушманова Г.М. и соавт. Современное состояние проблемы хронического септического эндокардита в кардиохирургии. //Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца: тез. Респ. конф. -Новосибирск, 1988. с.4-9.

17. Норкин М.Н. Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тюрин И.Н., Останин А.А., Черных Е.Р. Роль апоптоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септических заболеваний//Мед. Иммунология. 2000. - Т.2, №1, С. 35-42.

18. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология Пер. с англ. М.:Мир, 2000. 592 с.

19. Сахно Л.В., Леплина О.Ю., Норкин М.Н., Черных Е.Р., Останин А.А. Роль окислов азота в процессе активации Т-лимфоцитов человека, индуцированной бактериальным суперантигеном // Бюл. Эксп. Биол. И Медицины. 2000. - Т., №10. - С. 402-406.

20. Тотолян А.А. Иммунологические эффекты Ронколейкина in vitro и in vivo. //Иммунология, 1998: №6, с. 45-46.

21. Часовских Г.Г., Гросс В,А. и соавт. Патологоанатомическая характеристика хрониосептического эндокардита при пороках сердца. // Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца: тез. Респ. конф. -Новосибирск, 1988. с.76-78.

22. Черных Е.Р., Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Хонина Н.А., Останин А.А. Апоптоз и анергия периферических Т-лимфоцитов при гнойно-септической патологии. // Мед. Иммунология. 1999. - Т.1. - N5. - С.45-51

23. Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита. // автореф. дисс. . д.м.н. Ленинград, 1986.

24. Abraham Е., Marshall J.C. Sepsis and mediator-directed therapy: rethinking the target populations. // Mol. Med. Today. 1999. - N2. - P.56-58.

25. Arslan E., Yavuz M., Dalay C. The relationship between tumor necrosis factor (TNF)-alpha survival following granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) admnistration in burn sepsis. // Burns.- 2000.- Vol.26, N.6. P.521-524.

26. Astiz M., Saha D., Lustbader D., Lin R., Rackow E. Monocyte response to bacterial toxins, expression of cell surface receptors, and release of antiinflammatory cytokines during sepsis. // J.Lab. Clin. Med. 1996. - Vol.128, N.6.-P.594-600.

27. Ayala A., Karr S.M., Evans T.A., Chaudry I.H. Factors responsible for peritoneal granulocyte apoptosis during sepsis.// J.Surg.Res.-1997.-Vol.69,N.I.-P.67-78.

28. Balkwill F.R. (editor). Cytokine Cell Biology: A Practical Approach, 3rd ed., Oxford Univ. Press (2001).

29. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: current status. // Br.J.Anaesth.-1996.-Vol77,Nl.-P.l 10-117.

30. Bober L.A., Grace M.J., Pulgliese-Sivo C. et al. The effect of GM-CSF and G-CSF on human neutrophil function/Ammunopharmacology. 1995. - Vol.29, №2. -P.lll-119.

31. Bone R.C., Gozin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. // Chest.-1997.-Vol.l 12.-P.235-243.

32. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. // Crit.Care.Med.-1996.-Vol.24.-P.l 125-1129.

33. Brown M., Griffin G. Immune responses in endocarditis. //Heart 1998. V.79. P.l-2.

34. Campen D., Horwitz D., Quismorio F. Jr, et al. Serum levels of interleukin-2 receptor and activity of rheumatic diseases characterized by immune system activation.// Arthritis .Rheum. 1988. V.ll. P. 1358-1364.

35. Choudhry M.A., Ahmad S., Ahmed Z., Sayeed M.M. Prostaglandin E2 down-regulation of T cell IL-2 production is independent of IL-10 during gram-negative sepsis. //Immunol.Lett.-1999.-Vol.67, N.2.- P. 125-130.

36. Dinarello C.A., Pomerantz B.J. Proinflammatory cytokines in heart deseases. //Blood Purif. 2001. - v.8 - p.314-321.

37. Deresinski S.C., Kemper C.A. The potential role of GM-CSF and G-CSF in infectious disease. // Infect. Med.-1998.-Vol.5, N.12.- P.858-870.

38. Doughty L., Carcillo J.A., Kaplan S., Janosky J. The compensatory antiinflammatory cytokine interleukin 10 response in pediatric sepsis-induced multiple organ faulure. //Chest.-1998.-Vol. 113, N.6.-P. 1625-1631.

39. Faist E., Schinkel C., Zimmer S. Update on the mechanisms of immune suppression of injury and immune modulation. //World J.Surg.-1996.-Vol.20, N.4.-P.454-459.

40. Fisher C.J., Agosty J., Opal S.M. Treatment of septic shock with tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein.// Engl.J.Med.-1996.-Vol.334.-P.1697-1702.

41. Fraser J., Arcus V., Baker E., Proft T. Superantigens powerful modifiers of the immune system. // Mol. Med. Today.-2000.-Vol.6, N.2.-P.125-132.

42. Gogus C.A., Drosou E., Bassaris H.P., Skoutelis A. Pro-versus anti-inflammattory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. // J.Infec.Dis.-2000.-Vol.l81, N.1.-P.176-180.

43. Hansen P.B., Kjaersgaard E., Johnsen H.E. et al. Different membrane expression of CD1 lb and CD 14 on blood neutrophils following in vivo administration of myeloid growth factors. //Br. Haematol.-1993.-Vol.85.-P.50-56.

44. Hempel L., Korholz D., Nussbaum P., Bonig H., Burdach S., Zingl F. High interleukin-10 serum levels are associated with fatal outcome in patients after bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplant.-1997.-Vol.20, N.5.-P.365-368.

45. Hotchkiss R.C., Swanson P.E., Freeman B.D. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction. // Crit.Care Med.-1999.-Vol.27.-P. 1230-1250.

46. Karima R., Matsumoto S., Higashi H., Matsushima K. The molecular pathogenesis of endotoxic shock and organ failure. // Molecular Medicine today.-1999.-N.3.-P. 123-132.

47. Kasahara Y., Jwai K., Yachie A., Ohta K., Konno A., Seki H., Miyawaki T.,Taniguchi N. Involvement of reactive oxygen intermediates in spontaneous and CD95 (Fas/APO-1 )-mediated apoptosis of neutrophols. // Blood.-1997.-Vol.89, P.1748-1752.

48. Kirsch A.H., Mahmood A.A., Endres J., Bohra L.,Bonish B., Weber K., Fox D.A. Apoptosisof human T-cells: induction by glucocorticoids or surface receptor ligation in vitro and ex vivo. // J.Biol.Regul. Homeost. Agents.-1999.-Vol.13, N.2.-P.80-89.

49. Levi M., van der Poll, Cate T.H., van Deventer S. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anti-coagulant mechanism in sepsis and endotoximia. // Eur.J. Clin. Invest.-1997.-Vol.27, N.1.-P.3-9.

50. Mahidhara R., Billiar T.R. Apoptosis in sepsis. // Crit. Care. Med.-2000.-Vol.28 suppl.-P. 105-113.

51. Marchant A., Deviere J., Byl B., De Groote D., Vincent J.L., Goldman M. Interleukin-10 production during septicaemia. // Lancet.-1994.-Vol.343, N.8899.-P.707-708.

52. McLemore M.L., Grewal S., Liu F. et al. STAT-3 activation is required for normal G-CSF-dependent proliferation and granulocytic differentiation //Immunity. -2001.- Vol.14.-P.193-192.

53. Platzer C., Docke W., Volk H., Prosch S. Catecholamines trigger 11-10 release in acute systemic stress reaction by direct stimulation of its promoter/enhancer activity in moncytic cells. // J. Neuroimmunol.-2000.-Vol. 105, N.1.-P.31-38.

54. Redl H., Shlag G. «Mediators of injury and inflammation» World J. Surg. 1996. V.20. P.406-410.

55. Roilides E., Walsh T.J., Pizzo P.A., Rubin M. Granulocyte colony-stimulating factor enhances the phagocytic and bactericidal activity of normal and defective neutrophils. // J.Infect. Dis.-1991.-Vol.l63.-P.579-584.

56. Satch M., Tamura G. et al. Expression of cytokines genes and presence of enteroviral genomic RNA in endomyocardial biopsy tissues of miocarditis and dilated cardiomiopathy. //Virchov Arch. 1996. V. 427. P.503-539.

57. Sedlacek H.-H., Moroy I. Immune reactions: 15-21. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1995.

58. Sfeir T., Saha D.C., Astiz M., Rackow E.C. Role of interleukin-10 in monocyte hyporesponsiveness associated with septic shock. // Crit.Care Med.-2001.-Vol.29, N.1.-P129-133.

59. Shlag G., Redl H. Mediators of injury and inflammation. //World J. Surg. 1996. V. 20. P. 406-410.

60. Song G.Y., Chung C.S., Chaudry I.H. Ayala A. Immune suppression in polymicrobial sepsis: differential regulation of Thl and Th2 responses by p38 MAPK. //J.Surg. Res.-2000.-Vol.91, N.2.-P.141-146.

61. Song G.Y., Chung C.S., Schwacha M.G., Jarrar D., Chaudry I.H., Ayala A. Splenic immune suppression in sepsis: a role for IL-10-induced changes in P38 MAPK signaling. // J.Surg.Res.-1999.-Vol.83, N.1.-P.36-43.

62. Sprikkelman A., de Wolf J.T.M., Velenga E. The application of hematopoietic growth factors in drug-induced agranulocytosis: a review of 70 cases. // Leukemia.-1994.-Vol.8 .-P.2031 -2036.

63. Standiford T., Arenberg D., Danforth J. et al. Lipoteichoic acid induces secretion of interleukin-8 from human blood monocytes: a cellular and molecular analysis.// Infect. Immun. 1994. V. 62. P. 119-125.

64. Tanaka H., Ishikawa K., Nishino M., Shimazu T., Yoshioka T. Changes in granulocyte-colonystimulating factor concentration in patients with trauma and sepsis.//J.Trauma.-1996.-Vol.40.-P.718-725.

65. Tripp C., Beckerman K., Unanue E. Immune complexes inhibit antimicrobial responses through interleukin-10 production. // J. Clin. Invest. 1995. V. 95. P.1628-1634.

66. Tzianabos A.O., Rüssel P.R., Onderdonk A.B., Gibson F.C., Cywes C., Chan M., Finberg R.W., Kasper D.L. IL-2 mediates protection against abscess formation in an experimental model of sepsis. // J.Immunol.-1999.-Vol. 163.-P.893-897.

67. Valer G. Khoschsorur G., Almdahl S. et al. Lipid peroxidation in open-heart surgery.// Perfusion. 1994. V.9. P.277-283.

68. Van der Poll T., Lowry S.F. Tumor necrosis factor in sepsis: mediator of multple organ failure or essential part of host defense? // Shock.-1995.-Vol.3, N.I.-P.l-6.

69. Van der Poll T., van Deventer S.J.H. Bacterial sepsis anB septic shock. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. // Infection Disease clinics of North America.- 1999.-Vol.13, N.2.-P.413-426.

70. Van Dissel J.T., van Langevelde P., Westendorp R.G.W., Kwappenberg K., Frölich M. Antiinflammaroty cytokine profile and mortality in febrile patients. // Lancet.- 1998.-Vol.351, P.950-953.

71. Veltrop M., Beekhuizen H., Thompson J. et al. Bacterial species- and strain-dependent induction of tissue factor in human vascular endothelial cells. //Infect. Immun. 1999. V. 67. P.6130-6138.

72. Vincent J.L., Search for the effective immunomodulating strategies against sepsis. //Lancet.- 1998.- Vol.351, N.3.-P.922-923.

73. Welte K., Grabilove J., Bronehud M.H., Morstin G. Filgrastim (r-met HuG-CSF): the first 10 years. // Blood.- 1996.-Vol.88.-P. 1907-1917.

74. White-Owen C., Hartmann S., Alexander J.W. et al. Reduced beta2 integrins after trauma: a possible role for colony-stimulating factors. // Clin. Exp. Immunol.-1993 .-Vol.92.-P.447-481.

75. Yeh F.L., Lin W.L., Shen H.D. Changes in circulating level of an antiinflammatory cytokine interleukin 10 in burned patients. // Burns.-2000.-Vol.26, N.5.-P.454-459.

76. Zedier S., Bone R.C., Baue A.E., Donnersmarck G.H., Faist E. T-cell reactivity and its predictive role in immunosupression after burns. // Crit. Care Med. 1999.-Vol27., N.1.-P.66-73.

77. Zimmer S., Pollard V., Marshall G.D., Garofalo R.P., Traber D., Prough D., Herndon D.N. The 1996 Moyer Award. Effects of endotoxin on the Thl/Th2 response in humans. //J.Burn. Care. Rehabil.-1996.-Vol.17,N.6.-P.491-496.