Биохимические механизмы нарушений регуляции гомеостаза у онкологических больных при эндотоксемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Смолякова, Раиса Михайловна

• Смолякова, Раиса Михайловна
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Смолякова, Раиса Михайловна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Синдром эндогенной интоксикации — фактор патогенеза опухолевой болезни.

1.1.1. Патогенетические механизмы эндогенной интоксикации у онкологических больных.

1.1.2. Метаболические сдвиги при злокачественном росте.

1.2. Влияние комбинированного и комплексного методов лечения на организм.

1.3. Влияние многокомпонентного лечения на организм.

1.4. Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных злокачественными новообразованиями

2.2. Клиническая характеристика больных по непосредственным результатам специального лечения.

2.3. Клиническая характеристика больных с гнойно-воспалительными осложнениями в зависимости от методов детоксикации.

2.3.1. Методы детоксикации.

2.4. Клиническая характеристика больных по непосредственным результатам многокомпонентного лечения.

2.5. Системы оценки общего функционального состояния больных

2.6. Характеристика экспериментальных исследований.

2.7. Методы исследования.

2.8. Методы математической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ

ИНТОКСИКАЦИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПО СПИН-МЕЧЕНЫМ МЕМБРАНАМ ЭРИТРОЦИТОВ.

3.1. Разработка лабораторной технологии оценки эндогенной интоксикации у онкологических больных.

3.2. Оценка эндогенной интоксикации у больных лимфогранулематозом по параметрам спин-меченых мембран эритроцитов.

3.3. Оценка эндогенной интоксикации у больных лимфогранулематозом по биохимическим показателям.

3.4. Резюме.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Биохимические изменения в гомеостазе в динамике развития альвеолярного рака печени у экспериментальных животных.

4.2. Резюме.

ГЛАВА 5. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ И ИХ ОЦЕНКА У

ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.

5.1. Оценка биохимического статуса и клеточных тестов реактивности крови у онкологических больных до начала лечения.

5.2. Состояние прооксидантно-антиоксидантного баланса у онкологических больных до начала лечения.

5.3. Структурно-функциональное состояние транспортных систем крови у онкологических больных до начала лечения.

5.4. Резюме.

ГЛАВА 6. БИОХИМИЧЕСКИЕ СДВИГИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ

БОЛЬНЫХ ПРИ СПЕЦИАЛЬНЫХ МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, КОРРЕКЦИЯ.

6.1. Биохимический стресс-синдром у онкологических больных при специальных методах лечения, диагностика и прогнозирование.

6.2. Резюме.

6.3. Оценка эффективности метаболической коррекции нарушений гомеостаза, обусловленных разлитым перитонитом, у онкологических больных с помощью разработанной программы детоксикации.

6.4. Резюме.

6.5. Оценка эффективности метаболической коррекции нарушений гомеостаза, обусловленных системной термохимиотерапией и искусственной гипергликемией, у больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований

6.6. Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические механизмы нарушений регуляции гомеостаза у онкологических больных при эндотоксемии»

Комбинированные и комплексные методы лечения онкологических больных предусматривают выполнение неоадъювантной радио- или лекарственной терапии, хирургических вмешательств, адъювантных видов воздействия. При выборе патогенетически обоснованной программы лечения необходимо учитывать преморбидный фон пациента, функционально-метаболическое состояние гомеостаза, наличие паранеопластического синдрома, что непосредственно сказывается на определении тактики лечения и прогноза.

В настоящее время доказано системное воздействие злокачественной опухоли на организм-опухоленоситель, которое сопровождается клинически диагностируемым или скрытым пролонгированным развитием синдрома опухолевой интоксикации [29,50,83,86,169,176]. По механизмам развития и клиническим признакам опухолевая интоксикация является примером воздействия местного процесса на все жизненно важные системы и органы обеспечения и регуляции обмена веществ [24,38,59,73,77,91,145,157]. Патогномоничными критериями метаболических сдвигов у онкологических больных являются: нарушение биосинтетической функции печени и снижение содержания белка; увеличение продукции глюкокортикоидов, ускоряющих катаболизм тканевых белков и индуцирующих глюконеогенез; повышение концентрации небелкового азота и мочевины; интенсификация процессов свободнорадикального перекис-ного окисления липидов с развитием окислительного стресса; накопление в тканях и повышенное содержание в периферической крови свободного пула эндогенных водорастворимых и гидрофобных токсинов, блокирующих активные центры сорбции транспортных систем крови и способствующих прогрессирующему развитию эндотоксикоза [5,10,47,60,103,167]. Основным методом лечения онкологических больных является радикальное хирургическое вмешательство. Совершенствование хирургической техники и современное анестезиологическое обеспечение значительно расширили возможности выполнения расширенных и реконструктивных хирургических вмешательств. Однако, имеющиеся метаболические нарушения у онкологических больных, хирургический стресс, обусловливают высокую степень риска в развитии гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде [6,11,26,53, 74,81,82,89,98,106,158].

Лечение тяжелых форм гнойно-воспалительных осложнений, к которым относятся несостоятельность швов анастомоза, перитонит, панкреатит, плевропневмония, эмпиема плевры является одним из сложнейших вопросов гнойной хирургии. Особую остроту и актуальность эта проблема приобретает в связи с отсутствием выраженной тенденции к снижению летальности при них [1,29,108,109,111,121]. Причиной высокой летальности является полиорганная недостаточность, развивающаяся вследствие выраженной эндогенной интоксикации, в то время как стандартные методы терапии не всегда эффективны [88,95,110,112,140].

В последние годы внимание исследователей привлечено к выяснению этиологической роли условно-патогенной микрофлоры в развитии гнойно-воспалительных осложнений. До настоящего времени практически неизученными остаются вопросы о биохимических изменениях у онкологических больных с послеоперационными осложнениями, осложнениями основного заболевания и факторах, обусловливающих их развитие [153,170,176,179,187,192].

Нет сведений о взаимосвязи степени метаболических нарушений, нозологической формы и распространенности опухолевого процесса.

В сложном многозвеньевом патогенезе эндотоксемия при тяжелых формах гнойно-воспалительных осложнений является одним из основных механизмов в нарушении биоэнергетических процессов в клетке, активации процессов пере-кисного окисления липидов, угнетении активности антиоксидантной системы. При развитии гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у онкологических больных развивается сложный комплекс взаимосвязанных биохимических реакций, сопровождающих развитие процесса воспаления. В ряде случаев, несмотря на применение у больных всех имеющихся медикаментозных средств, включающих проведение сеансов экстракорпоральной детоксикации, использование современных антибактериальных препаратов, явления эндо-токсемии сохраняются. Решение проблемы коррекции эндогенной интоксикации может быть достигнуто за счет установления механизмов изменений гомеостаза больных и разработки высокочувствительных методов ее диагностики и оценки степени тяжести [164,177,178,181,183,186,199].

Диагностика эндогенной интоксикации основывается на комплексной оценке выраженности фактора агрессии, состояния детоксикационных систем и степени повреждения тканей. Состояние транспортных систем крови, пероксид-ного статуса и антиоксидантной защиты, органов детоксикации имеют прогностическое значение и их комплексное или селективное изменение в послеоперационном периоде требует коррекции лечебной программы.

Проведение интенсивных курсов полихимиотерапии и лучевого лечения у больных злокачественными новообразованиями сопровождается развитием побочных реакций в виде лейко- и тромбоцитопении, анемии, нарушений функции желудочно-кишечного тракта, печени, почек, развитием посттерапевтических пульмонитов.

Разработка и широкое внедрение в клиническую практику ведущими белорусскими учеными [3,39,90] методов многокомпонентного лечения, включающих системную гипертермию, искусственную гипергликемию, полихимиотерапию, значительно расширили возможности эффективного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами неорганных злокачественных опухолей за-брюшинного пространства, сарком мягких тканей, меланомы, рака почки, молочной железы, мелкоклеточного рака легкого.

Используемые режимы нагревания в интервале температур 40-42°С в течение 3-5 часов при проведении сеансов системной высокочастотной (13,56 МГц) электромагнитной гипертермии с искусственной гипергликемией (22,033,0 ммоль/л) позволяют достичь максимального прогрева опухолей больших размеров и приводят к выраженным повреждениям первичных и метастатических злокачественных новообразований [40,52].

Несмотря на эффективность применения, термохимиотерапия относится к разряду экстремальных воздействий и может вызывать изменения жизненно важных систем и функций организма больного: сердечно-сосудистой, дыхательной, кроветворной, функциональные нарушения печени и почек, сдвиги в водно-электролитном и кислотно-основном состоянии, гормональном и иммунологическом статусе. Необходимо также учитывать, что системная гипертермия с гипергликемией и химиотерапией проводится у больных со сниженными компенсаторно-адаптационными возможностями организма, обусловленными распространенностью опухолевого процесса, относительной компенсацией или субкомпенсацией в функционировании органов, наличием паранеопластическо-го синдрома, выраженными изменениями биохимических показателей, что сопряжено с развитием постпроцедурных побочных эффектов и реакций [118,150,197,204,227,287].

Применение эфферентных методов в качестве модифицирующего и де-токсикационного средства в программах многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований до настоящего времени не получило широкого использования.

Остается открытым и дискуссионным вопрос об эффективности включения сеансов гемосорбции в программу лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований.

Отсутствуют прогностические критерии оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных в процессе проведения специального лечения и, следовательно, обоснованных программ к дифференцированному проведению эффективных методов детоксикации.

Решение этих вопросов позволит разработать методы оценки эндогенной интоксикации и комплексную программу коррекции функционально-метаболических нарушений у онкологических больных в динамике специального лечения.

Реализация этой задачи в целом обеспечит повышение эффективности многокомпонентных программ лечения онкологических больных.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы диссертации. Дезинтеграция механизмов гуморальной регуляции гомеостаза, обусловленная системным воздействием злокачественной опухоли и проведением комплексного и комбинированного лечения, приводит к модификации неспецифической адаптационно-компенсаторной реакции с развитием дисфункции и недостаточности жизненно важных органов и систем жизнеобеспечения у онкологических больных. Использование комплексного подхода к выявлению общих закономерностей и установление различной направленности в ключевых звеньях нейроэндокринных, гуморальных, нервно-трофических механизмов регуляции у больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований необходимы для разработки методов оценки биохимических сдвигов в организме-опухоленосителе в процессе проведения многокомпонентного лечения и патогенетически обоснованной их коррекции.

В настоящее время отсутствуют данные, характеризующие развитие окислительного стресса, протеолитического дисбаланса, снижения функциональной активности транспортных систем крови у онкологических больных при развитии осложнений основного заболевания и/или специальных методов лечения.

В имеющихся публикациях, посвященных изучению системного влияния злокачественной опухоли и комплексного лечения, не нашли отражения исследования индуцированного понижения общей реактивности организма и способы ее определения для прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных. Комплексный подход к оценке выраженности биохимических сдвигов у больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований позволит объективно определить степень дисфункции основных органов и систем жизнеобеспечения и возможность последовательного целенаправленного воздействия на различные звенья компенсаторно-адатпационного механизма регуляции.

Приоритетным направлением в повышении эффективности специального лечения больных далеко зашедшими и генерализованными химио- и радиорезистентными злокачественными новообразованиями является использование многокомпонентных программ, включающих проведение системной высокочастотной электромагнитной гипертермии, искусственной гипергликемии и полихимиотерапии [3,39,40,67,75,90,118,287]. Однако окончательно не решен вопрос о методе десенсибилизации нормальных тканей и организма в целом в процессе проведения многократных курсов многокомпонентного лечения у больных генерализованными формами злокачественных новообразований.

Недостаточно данных, отражающих нарушения гомеостаза и необходимость его метаболической коррекции при проведении системной высокочастотной гипертермии и искусственной гипергликемии у больных далеко зашедшими и генерализованными химио- и радиорезистентными злокачественными новообразованиями.

Применение методов экстракорпоральной детоксикации и эффективность их использования у онкологических больных при проведении комбинированного и комплексного лечения отражены в единичных работах и носят дискуссионный характер. В большинстве случаев исследования в области применения экстракорпоральной детоксикации проводились у больных с различной острой или хронической патологией.

Комплексный подход к решению этих вопросов позволяет разработать диагностически значимые методы оценки биохимических сдвигов в организме больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований. Оценка общего функционального состояния по информативным параметрам гомеостаза позволяет объективно определить степень тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных в процессе специального лечения и патогенетически обосновать необходимый объем заместительной терапии. Создание системы комплексных прогностических критериев способствует выделению по индивидуальным показаниям больных с ограниченными возможностями стресс-лимитирующих механизмов компенсаторно-адаптационной реакции. Разработка и патогенетически обоснованное применение методов экстракорпоральной детоксикации в схемах многокомпонентного лечения будет способствовать нормализации биохимических сдвигов у онкологических больных и повысит эффективность проводимой терапии.

Реализация разработанных подходов в целом обеспечит повышение эффективности многокомпонентного лечения онкологических больных.

Связь работы с крупными научными программами, темами

Диссертация выполнялась в рамках Республиканской программы «Онкология» по темам: «Разработать многокомпонентную систему лабораторного тестирования биологических жидкостей с целью оптимизации дифференциальной диагностики и мониторинга лечения мелкоклеточного рака легкого» (1999-2000 г.г.), № госрегистрации 19993392; «Разработать и внедрить новые эффективные методы диагностики и лечения неорганных опухолей забрюшинного пространства и малого таза» (2003-2005 г.г.), № госрегистрации 20031273; Республиканской программы фундаментальных и поисковых исследований: «Разработать по лабораторным показателям критерии оценки метаболических сдвигов и адекватности их коррекции при развитии послеоперационных осложнений у онкологических больных» (19992001 г.г.), № госрегистрации 19993175; «Разработать и внедрить метод общей высокочастотной (13,56 МГц) и локальной ультравысокочастотной (40,86 МГц) гипертермии при мультимодальном лечении далеко зашедших, в том числе глубоко расположенных, злокачественных новообразований» (1999-2001 г.г.), № госрегистрации 19993176; «Разработать патогенетически обоснованные схемы детоксикации организма онкологических больных с использованием экстракорпоральных методов лечения» (2000-2002 г.г.), № госрегистрации 2002374; «Исследование корреляции биохимических показателей степени детоксикации организма онкологического больного и закономерности развития постлучевых пульмонитов при применении энтеросорбентов нового поколения» (2001-2003 г.г.), № госрегистрации 200222; Инновационного проекта: «Разработать и внедрить методику, синтез спиновой метки и программное обеспечение для диагностики эндогенной интоксикации на основе спиновой электронной парамагнитно-резонансной спектрометрии» (2000-2001 г.г.), № госрегистрации 20002386.

Цель и задачи исследования

Цель работы — установить биохимические нарушения у онкологических больных при эндотоксемии, обосновать и разработать ее диагностику и метаболическую коррекцию на основе создания новой медицинской технологии, систем прогнозирования и комплексной программы дезинтоксикационной терапии, улучшающей результаты лечения данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Разработать новую медицинскую технологию оценки степени тяжести эндогенной интоксикации на основе синтеза отечественных спиновых зондов, программного обеспечения и клинической методики путем определения структурно-динамических характеристик связывающей способности мембран эритроцитов методом электронного парамагнитного резонанса.

2. Изучить особенности биохимических сдвигов у больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований (лимфогранулематоз, меланома кожи, саркомы мягких тканей и костей, рак легкого, пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, женской половой сферы).

3. Оценить закономерности биохимических изменений клеточных и гуморальных показателей эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями в процессе проведения комбинированного и комплексного лечения.

4. Установить на основании исследования показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы патогенетические механизмы развития окислительного стресса у онкологических больных в процессе проведения комбинированного и комплексного лечения.

5. Определить характер нарушений транспортных систем крови и связанные с ними расстройства микроциркуляции и белкового метаболизма у онкологических больных в ходе проведения комбинированного и комплексного лечения.

6. Провести сравнительную оценку изменений гомеостаза у больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований в процессе выполнения многокомпонентного лечения.

7. Разработать классификацию степеней тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных с использованием информативных параметров гомеостаза. На ее основе создать систему прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений в процессе проведения комбинированного и комплексного лечения.

8. Разработать патогенетически обоснованную программу метаболической коррекции эндогенной интоксикации у онкологических больных с гнойно-воспалительными осложнениями с учетом степени тяжести эндотоксемии. Оценить эффективность разработанной программы коррекции по совокупности биохимических критериев эндогенной интоксикации.

9. Патогенетически обосновать эффективность применения экстракорпоральной детоксикации в программе многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований. Определить на основе диагностически значимых показателей эндогенной интоксикации прогностические факторы развития побочных эффектов и реакций.

Научная новизна работы. Сформулирована концепция о системном влиянии комбинированного и комплексного лечения, приводящем к модификации неспецифических адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции гомеостаза у онкологических больных, что сопровождается нарушением проок-сидантно-антиоксидантного равновесия с интенсификацией процессов пере-кисного окисления липидов и развитием окислительного стресса, снижением функциональной и детоксикационной активности сывороточного альбумина и эритроцитов, усилением воспалительных и некробиотических реакций на фоне угнетения иммунологической реактивности и манифестации эндогенной интоксикации.

Впервые на основе комплексных исследований установлены общие закономерности и выявлены диагностически значимые различия в степени выраженности изменений интегральных параметров гомеостаза у больных с различными нозологическими формами злокачественных новообразований до проведения специального лечения и при его мониторинге.

Диагностированы изменения общего содержания и соотношения клеточных показателей гемограммы периферической крови у онкологических больных при развитии осложнений основного заболевания или специального лечения, что свидетельствует о проявлении системного действия опухоли на организм, как первичном звене в формировании причинно-следственных связей с синдромом эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями, а также модификации неспецифических адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции гомеостаза при проведении специального лечения.

Разработана новая технология оценки синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных по нарушению структурно-метаболического статуса мембран периферического звена эритрона.

Новыми являются данные о корреляции уровня р2-микроглобулина у онкологических больных при развитии почечной недостаточности в ходе проведения комплексного лечения и вероятностью неблагоприятного исхода.

Установлено, что одним из ранних критериев развития и прогрессирова-ния течения послеоперационного перитонита у онкологических больных является снижение связывающей способности и детоксикационной функции сывороточного альбумина, приводящее к повышенному содержанию в крови водорастворимых и гидрофобных токсинов и нарушению адресного транспорта эндотоксинов к органам детоксикации и элиминации.

Обоснована целесообразность и прогностическая эффективность использования разработанного интегрального индекса токсичности в оценке степени тяжести и эффективности комплексного детоксикационного лечения онкологических больных с послеоперационным панкреатитом.

Доказано, что включение сеансов экстракорпоральной гемосорбции в программы многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований оказывает выраженный клиникий эффект на понижение уровня интоксикации за счет уменьшения концентрации в крови молекул средней массы, 0Ci-антитрипсина, лейкоцитарного индекса интоксикации, сорбционной способности эритроцитов.

Патогенетическим обоснованием применения гемосорбции в схемах многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований перед проведением лечения является ис-. ходно высокий уровень эндотоксемии, а также достижение совокупного терапевтического эффекта посредством системной детоксикации циркулирующей крови, повышения связывающей и детоксикационной функции сывороточного альбумина за счет увеличения внутримолекулярных объемов центров связывания, их удельных емкостей и конформационной подвижности, что способствует улучшению транспорта цитостатических препаратов к органам-мишеням, адсорбции и выведению продуктов незавершенного метаболизма и некролиза опухоли при проведении термохимиотерапии.

На основе многопараметрического анализа информативных и прогностически значимых клинико-биохимических критериев разработана новая классификация оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных.

Впервые разработана система прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений по совокупности диагностически значимых показателей клеточного и гуморального звеньев гомеостаза у онкологических больных до начала специального лечения и в ближайшие сроки послеоперационного периода.

На основании выявленных биохимических сдвигов у онкологических больных при эндотоксемии патогенетически обоснована и разработана комплексная программа метаболической коррекции гомеостаза в зависимости от степени тяжести эндогенной интоксикации, включающая инфузионно-трансфузионную, комплексную антиоксидантную терапию, энтеросорбцию, последовательное и сочетанное применение сеансов экстракорпоральной де-токсикации: ультрафиолетового облучения аутокрови и гемосорбции.

Практическая значимость полученных результатов. Новые разработанные критерии прогнозирования послеоперационных осложнений используются в практической работе: ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минского городского, Могилевского областного, Пинского межрайонного онкологических диспансеров; ГУ «Центрального научно-исследовательского рентгенрадиологического института» МЗ РФ.

Новая программа оценки степени тяжести эндогенной интоксикации и эффективности детоксикационной терапии по разработанным клинико-лабораторным тестам применяется в клинической практике: ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», ГУЗ «Диспансер ЭПП МЗ РБ», Республиканском научно-практическом центре детской онкологии и гематологии, Минской областной клинической больнице, Центральной научно-исследовательской лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования.

Результаты исследования включены в лекционные курсы кафедры онкологии и медицинской радиологии, кафедры клинической лабораторной диагностики Белорусской медицинской академии последипломного образования. Обоснование и разработка концепции системного влияния, комбинированного и комплексного лечения на гомеостаз позволяет осуществлять дифференцированный подход к оценке степени тяжести эндотоксемии и проведению дезинтоксикаци-онной терапии онкологическим больным, что повышает эффективность предоперационной подготовки и специального многокомпонентного лечения.

Установлена прямая корреляционная взаимосвязь степени выраженности метаболических сдвигов и эффективности комбинированного лечения больных раком легкого (патент РБ № 5776, приоритет № а 19980934 от 10.09. 1998 г.).

Предложен новый способ дифференциальной диагностики мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого (патент РБ № 7581, приоритет № а 20010434 от 19.04.2001 г.).

Впервые разработана медицинская технология оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных по параметрам спектров электронного парамагнитного резонанса на основе использования синтезированных отечественных спиновых зондов и математического программного обеспечения, которая позволяет проводить объективную оценку тяжести состояния больных в процессе специального лечения с диагностической чувствительностью 88% и диагностической эффективностью — 81% (положительное решение на выдачу патента РБ, приоритет № а 20020376 от 3.05.2002 г.).

Синтез и использование в клинической практике отечественных спиновых зондов способствует достижению экономического эффекта (1 000 у.е.) по отношению к стоимости спиновых зондов фирмы «Sigma».

Разработанный метод диагностики и прогнозирования течения послеоперационного перитонита у онкологических больных на основе определения связывающей способности сывороточного альбумина позволяет с высокой диагностической эффективностью (91%) оценить степень тяжести больных, определить необходимые объемы детоксикационной терапии в зависимости от стадии перитонита и прогнозировать эффективность его лечения (предварительное положительное решение на выдачу патента РБ, приоритет № а 20030070 от 29.01.2003 г.).

Определение разработанного интегрального индекса токсичности в динамике комплексного лечения послеоперационного панкреатита у онкологических больных, включающего сочетанное применение методов экстракорпоральной детоксикации, повышает прогностическую оценку эффективности проводимой терапии с предсказательной ценностью положительных результатов в 85% случаев (приоритет № а 20031243 от 30.12.2003 г.).

Использование «системы» из предложенных информативных клинико-лабораторных критериев позволяет объективно оценить степень тяжести эндогенной интоксикации, прогнозировать развитие гнойно-воспалительных осложнений, осуществлять дифференцированный выбор лечебно-детоксикаци-онных мероприятий и оценивать их эффективность в схемах специального лечения онкологических больных с дигностической эффективностью 71,1-100%.

Применение эфферентной терапии в программе многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований, включающего высокочастотную системную гипертермию, искусственную гипергликемию и полихимиотерапию, уменьшает уровень интоксикации, способствует проведению многократных курсов лечения без развития побочных реакций и осложнений с дигностической эффективностью 76,4-83,2%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дезинтеграция гуморальных механизмов регуляции гомеостаза у онкологических больных обусловлена системным воздействием злокачественной опухоли на организм-опухоленоситель, характеризуется латентной фазой развития синдрома эндогенной интоксикации при нераспространенных формах процесса и фазой накопления (неполной компенсации) — при распространенных процессах. Степень выраженности биохимических изменений у больных зависит от нозологической формы злокачественного процесса.

2. Комбинированное и комплексное лечение, включающее химио- и лучевую терапию, оперативное вмешательство, модифицирует неспецифические адаптационно-компенсаторные механизмы регуляции гомеостаза у онкологических больных с развитием трех типов реакций: повышенной резистентности, обратимой модификации и благоприятным прогнозом, неоратимой модификации и неблагоприятным прогнозом.

3. Проведение комбинированного и комплексного лечения у онкологических больных сопряжено с развитием фазы временной дисфункции систем и органов детоксикации. Углубление прооксидантно-антиоксидантного и про-теиназно-ингибиторного дисбаланса совместно с усилением катаболических реакций и повышенной продукцией водорастворимых и гидрофобных эндотоксинов на фоне угнетения дезинтоксикационной, функциональной активности транспортных систем крови и органов детоксикации лежат в основе развития осложнений основного заболевания и специального лечения.

4. Многопараметрический дискриминантный анализ клинических и биохимических критериев позволяет оценить степень тяжести эндогенной интоксикации, прогнозировать развитие осложнений и их исход при проведении специального лечения у онкологических больных, дифференцированно использовать разработанную программу метаболической коррекции гомеостаза с включением в схемы лечения методов активной экстракорпоральной детоксикации, что способствует повышению эффективности лечения онкологических больных.

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертации доложены на 1-м конгрессе белорусских терапевтических радиологов-онкологов с международным участием (Минск, 1996); 2-м Белорусско-российском симпозиуме «Биохимические механизмы эндогенной интоксикации» (Гродно, 1997); V научном съезде специалистов клинической лабораторной диагностики РБ (Минск, 1997); II съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000); IV съезде Белорусского общественного объединения фотобиологов и биофизиков «Молекулярно-клеточные основы функционирования биосистем» (Минск, 2000); X съезде онкологов Украины (Киев, 2001); Белорусско-польском научно-практическом семинаре и выставке инновационных разработок (Брест, 2002); VI Республиканском съезде специалистов клинической лабораторной диагностики Беларуси (Брест, 2002); V съезде гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь (Минск, 2003); IV Белорусской научно-практической конференции «Проблемы разработки и внедрения в клиническую практику методов эфферентной терапии» (Минск, 2003); III съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004), Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2004).

Опубликованность результатов

По материалам диссертации опубликовано 59 работ: 18 статей в журналах, 22 — в рецензируемых сборниках, 12 — тезисов докладов.

Изданы 1 методические рекомендации: «Метод ЭПР-спектрометрии спин-меченой сыворотки крови в диагностике злокачественных новообразований» и 2 инструкции по применению: «Прогнозирование послеоперационных осложнений у больных раком пищевода и кардиоэзофагеальным раком по лабораторным показателям крови»; «Способ оценки эффективности детоксикационной терапии, проводимой при многокомпонентном лечении онкологических больных, по лабораторным показателям крови».

По результатам работы получены: патенты РБ на: «Способ оценки эффективности комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком легкого» (патент РБ № 5776 от 10.09. 1998 г.); «Способ дифференциальной диагностики мелкоклеточного рака легкого» (патент РБ № 7581 от 19.04. 2001 г.); 3 предварительных положительных решения на выдачу патента РБ: «Способ диагностики эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями методом электронного парамагнитного резонанса» (приоритет № а 20020376 от 03.05. 2002 г.); «Способ диагностики и прогнозирования течения послеоперационного перитонита у онкологических больных по связывающей способности сывороточного альбумина (приоритет № а 20030070 от 29.01. 2003 г.); «способ прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных (приоритет № а 20031243 от 30.12. 2003 г.).

Общее количество страниц опубликованных материалов — 235 е., из них авторских — 104 с.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, общей характеристики работы, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 162 отечественных и 202 зарубежных источников, приложений. Работа изложена на 371 странице машинописи, иллюстрирована 53 таблицами и 73 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Смолякова, Раиса Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Создана новая технология оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных, включающая синтез отечественных спиновых зондов, программное математическое обеспечение, методическое определение нарушений структурно-динамического состояния мембран эритроцитов с ДЧ=87,7% и ДЭ=81,4%. [34,122,128,129,132,133,136,141,148]

2. Тест-системы оценки биохимических сдвигов, разработанные на основе многопараметрического линейного дискриминантного анализа диагностически информативных гематологических, биохимических показателей, параметров прооксидантно-антиоксидантного баланса, сывороточного альбумина и эритроцитов выявляют эндотоссемию с диагностической эффективностью у больных раком легкого 84,4-95,8%, пищевода 93,6-100%, желудка 89,8-98%, толстой кишки 92,6-99%, мочевого пузыря 93,6-100%, меланомой кожи 88,8100%, саркомами мягких тканей и костей 92,1-97,4% [36,56,57,96,107, 126,131,142].

3. В развитии дезинтеграции гуморальных механизмов регуляции в организме больных злокачественными новообразованиями различных локализаций определяющим фактором является системное воздействие злокачественной опухоли на организм и развитие эндогенной интоксикации. Выявленные нарушения имеют однонаправленный характер, различаются по степени выраженности и зависят от нозологической формы. Патогномоничными критериями синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных являются: усиление дисбаланса в прооксидантно-антиоксидантной (в 2,2 раза) и протеолитической (в 1,4 раза) системах, нарушение детоксикационной и связывающей функций сывороточного альбумина и эритроцитов (в 2,8 раза), инициация системной воспалительной реакции (в 1,2-1,9 раза), активация некробиотических процессов (в 2,5-13,5 раза), повышение активности макрофагально-микрофагальной неспецифической защиты (в 1,3-4,7 раза) на фоне понижения иммунологической реактивности (в 1,3 раза) [37,44,49,123,127,129].

4. Проведение комбинированного и комплексного лечения онкологических больных сопряжено с модификацией неспецифических адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции с развитием трех типов реакций. Первый тип характеризуется диагностически незначимым напряжением в функционировании стресс-реализующих механизмов регуляции и удовлетворительным состоянием больных. Второй тип сопряжен с обратимой модификацией адаптационно-компенсаторной реакции, повышенным расходом энергетических и пластических резервов организма и развитием осложнений. Третий тип обусловлен необратимой модификацией типовых компенсаторных реакций, что приводит к множественным органным дисфункциям, а затем к полиорганной недостаточности или несостоятельности с неблагоприятным исходом в различные сроки после лечения [14,16,33,37,43,45,63,69,72,80].

5. Эндогенная интоксикация при развитии осложнений комбинированного и комплексного лечения характеризуется I-IV степенями тяжести, которым соответствуют разные патогенетические уровни нарушений гуморальных механизмов регуляции гомеостаза, состояния органов биотрансформации и элиминации. Объективная оценка степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных на клиническом уровне включает использование «набора» из информативных и прогностически значимых клинико-лабораторных параметров, которые в интегральной форме достоверно отражают функциональное состояние основных органов и систем жизнеобеспечения организма, выраженность системной воспалительной реакции и катаболических- процессов, а также эндотоксемию [17,20,35,100,104,124,127,131,137,148,160].'

6. Многокомпонентное лечение у больных далеко зашедшими и генерализованными злокачественными новообразованиями сопряжено с биохимическими сдвигами и повышением уровня эндогенной интоксикации, что характеризуется увеличением концентрации ai-антитрипсина (в 1,9 раза), углублением окислительного стресса (в 1,4 раза), некролизом опухолевой ткани и возрастанием лейкоцитарного индекса интоксикации (в 3,7 раза), накоплением катабо-лического пула эндотоксинов (в 1,9 раза), снижением связывающей способности сывороточного альбумина (в 1,9 раза). Использование дифференцированного подхода к оценке метаболических сдвигов в ходе проведения термохимиотерапии позволяет прогнозировать развитие побочных эффектов лечения с ДЭ=76,4-83,2% [70,101,130,134,139,149].

7. Разработана система прогностических комплексов, на основе которой больные разделены на три класса в зависимости от типа нарушений адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции гомеостаза до начала лечения, на 3-5-е и 7-10-е сутки посттерапевтического периода. Диагностическая значимость прогнозирования осложнений комбинированного и комплексного лечения с благоприятным исходом составила: до начала лечения ДЭ=71,1-77,5%, на

3-5-е сутки ДЭ=76,3-84,5%, на 7-10-е сутки ДЭ=74,3-84,2%. Диагностическая значимость прогнозирования осложнений специального лечения с неблагоприятным исходом составила: до начала лечения ДЭ=72-87,8%, на 3-5-е сутки ДЭ=89,2-95,6%, на 7-10-е сутки ДЭ=96,3-100% [13,35,46,71,97,115,124,125, 127,133,134].

8. Выбор объема комплексного лечебно-детоксикационного пособия при развитии осложнений основного заболевания или специального лечения у он? кологических больных должен производиться дифференцированно в зависимости от степени тяжести эндогенной интоксикации. У больных с I—II степенями тяжести эндотоксемии в лечебной программе ключевое место отводится инфу-зионно-трансфузионной терапии и методам активной энтеральной детоксикации. У больных с III-IV степенями тяжести эндотоксикоза лечебно-детоксикационная программа должна дополняться активной элиминацией токсических продуктов из внутренних сред организма с использованием методов t экстракорпоральной гемокоррекции [18,20,35,102,124,125,129,133].

9. Применение сеансов экстракорпоральной терапии в программах многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными злокачественными новообразованиями позволяет получить совокупный терапевтический эффект по выведению эндотоксинов из циркулирующего русла крови и центров сорбции сывороточного альбумина и эритроцитов, что способствует повышению адресного транспорта цитостатических средств к органам-мишеням при проведении термохимиотерапии [18,79,99,130,134,138,139,159].

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для практического применения в работе специализированных лечебных учреждений могут быть даны рекомендации, основанные на дифференцированном подходе к оценке биохимических сдвигов и их коррекции у онкологических больных:

1. Оценку биохимических изменений у онкологических больных до начала лечения целесообразно производить по разработанному алгоритму, включающему гематологические (Э, JI, ЛИИ, ИСЛ, ИСНЛ, ИЛГ), биохимические показатели (М, ОБ, МСМ, ФР, р2-МГ, агАТ), параметры прооксидантно-антиоксидантного баланса (ДК, МДА, А, Е, Кстр.) и транспортных систем крови (Сь С2, ЭПР-а) с различным уровнем материально-технического обеспечения клинико-диагностических лабораторий.

2. Определение степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных рекомендуется производить по разработанной классификации с указанием пределов допустимых колебаний. При выявлении у больных I—II степени тяжести эндотоксемии выполняется детоксикационная инфузионно-трансфузионной терапия и активная энтеральная детоксикация. У больных с III—IV степенями тяжести эндотоксикоза лечебно-детоксикационная программа должна дополняться сочетанным использованием методов экстракорпоральной детоксикации: ультрафиолетового облучения аутокрови и гемосорбции.

3. До начала проведения комбинированного и комплексного лечения и в ходе его выполнения на 3-5-е и 7-10-е сутки послеоперационного периода диг-ностически значимо определение системы прогностических комплексов (I —

ИТ+Л+Т+ИСЛ; II — Кстр.+МДА+А+Е; III — ИТ+ИСНМ+ИСЛМ; IV — Е+МДА+ШО+А), позволяющих прогнозировать гнойно-воспалительные осложнения и провести патогенетически обоснованную коррекцию гомеостаза.

4. Перед проведением многокомпонентного лечения у больных далеко зашедшими и генерализованными злокачественными новообразованиями диагностически информативно определить комплексы показателей (I — р2-МГ+М+Г+ИСНМ; II — А+ДК+Д+МДА+ШО) для прогнозирования побочных эффектов термохимиотерапии и необходимость применения методов экстракорпоральной детоксикации.

5. Для оценки эндогенной интоксикации и прогнозирования течения послеоперационного периода в клинико-диагностических лабораториях целесообразно применять методики:

- способ оценки комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком легкого;

- способ диагностики эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями методом электронного парамагнитного резонанса;

- способ диагностики и прогнозирования течения послеоперационного перитонита у онкологических больных по связывающей способности сывороточного альбумина;

- способ прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Смолякова, Раиса Михайловна, 2005 год

1. Авдеева М.Г., Шубин М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа // Клин. лаб. диагност. — 2003.6, —С. 3-10.

2. Акимов А.А., Ильин Н.В. Некоторые биологические аспекты лимфомы Ходжкина и новые подходы к ее терапии // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 1.1. С. 31-40.

3. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. — М.: Медицина, 1980. —256 с.

4. Антиоксидантная система тромбоцитов у больных раком яичников / Э.Г. Горожанская, Т.В. Давыдова, Г.Н. Зубрихина и др. // Клин. лаб. диагност.2003. —№ 10, — С. 41-44.

5. Антипова С.В. Корекщя порушень перекисного окиснення лш^в i сис-теми антиоксидантного захисту при комбшованому лжуванш хворих на рак тша матки // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 1. — С. 52-54.

6. Афанасьева А.Н., Удут В.В., Зырянов Б.Н. Влияние перекисного окисления липидов на спонтанную агрегацию тромбоцитов у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 1.1. С. 93-94.

7. Бакалинская О.Н., Коваль Н.М., Картель Н.Т. Применение углеродных сорбентов с биоспецифической активностью в экстракорпоральной детоксикации // Эфферент. терапия. — 2004. — Т. 10, № 1. — С. 21-25.

8. Баранов С.Б., Гусейнов К.Д. Оценка эффективности предоперационной химиолучевой терапии больных раком шейки матки TIB 2ABN0-1M0 // Вопр. онкол. — 2003. — Т.49, № 5. — С. 612-614.

9. Белковый гомеостаз при инфузионной коррекции геморрагического шока кровезаменителем Ладпулином / В.Н. Гапанович, И.В. Кременевский, Н.И. Мельнова и др. // Рецепт. — 2004. — Т. 33, № 1. — С. 44-51.

10. Белковый состав мембран эритроцитов у больных раком желудка, толстой и прямой кишки / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева и др. // Клин. лаб. диагност. — 2004. — № 5. — С. 50-53.

11. Белобородова Н.В. Поиск методов и объективных критериев оптимизации антимикробной терапии гнойно-воспалительных заболеваний // Вестн. РАМН. —2003.—№9. —С. 10-18.

12. Берсенева Е.А., Новоселова О.В. Прогнозирование течения послеоперационного периода при операциях аортокоронарного шунтирования на основании лабораторных данных // Клин. лаб. диагност. — 2004. — № 2. — С. 15-19.

13. Бухарова И.В., Мухаметшина Г.З., Гимранов A.M. Постлучевой перикардит у больных ЛГМ // Паллиатив, мед. и реабил. — 2001. — № 1. — С. 8-13.

14. Вихревая магнитотерапия как компонент комбинированного лечения рака молочной железы / Т.Г. Милевская, Б.Д. Шитиков, В.И. Прохорова и др. // Маммология. — 1997. — №2. — С. 51-53.

15. Влияние эпиталамина на активность свободнорадикальных процессов в форменных элементах крови больных раком молочной железы / Ю.С. Сидоренко, В.Х. Хавинсон, Л.Ю. Владимиров и др. // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 3. — С. 332-336.

16. Волчегорский И.А., Харченкова Н.В. Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах с помощью систем преципитации // Клин. лаб. диагност. — 2004. — № 2. — С.37-39.

17. Вплив мембранопротектор!в на агрегащю еритрощтв i структурно-функцюнальний стан ix мембран у хворих на рак прямо1 кишки / JI.M. Гунша, О.П. Кабан, Б.В. Сороюн, Р.С. Гуменюк // Онколопя. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 31-35.

18. Выбор режима фракционирования в лучевом лечении неоперабельного рака пищевода / М.Ю. Вальков, А.Г. Золотков, Ю.С. Мардынский, С.М. Аса-хин // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 651-656.

19. Гаврилов В.Б. Диагностика эндогенной интоксикации по дисбалансу между накоплением и связыванием низкомолекулярных токсинов в плазме крови // Мед. панорама. — 2002. — № 5. — С. 28-31.

20. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лаб. дело. — 1983. — №3. — С. 33-35.

21. Герасимов И.Г. Неоднородность нейтрофилов в фагоцитозе и респираторном взрыве // Клин. лаб. диагност. — 2004. — № 6. — С. 34-36.

22. Горбунова В.А., Гиясбейли С.Р. Токсические проявления химиотерапии у больных раком желудка, имевших биохимические признаки субклинических дисфункций печени // Вестн. Рос. онкол. науч. центра им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2003. — № 4. — С. 20-22.

23. Гранов Д.А., Боровик В.В., Полысалов В.Н. Колоректальный рак с синхронным метастатическим поражением печени: результаты одномоментных и двухмоментных вмешательств // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 585-588.

24. Гриневич Ю.А., Фильчаков Ф.В. Адоптивная иммунотерапия и ее влияние на эффективность лечения больных онкологического профиля // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 2. — С. 90-95.

25. Гушна JI.M., Кабан О.П., Коробко В.Б. Вплив in vitro натрно сукцинату на мембрани еритроцштв при xiMioTepanii хворих на рак шлунка // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 3. — С. 200-203.

26. Дацун A.I., Костшський 1.Ю. Ефективнють передоперацшного застосування ентеросорбцп при лжуванш хворих на рак ободово'1 кишки // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 4. — С. 299-303.

27. Двойные связи жирных кислот, спирты глицерин, холестерин и неполярные липиды сыворотки крови. Диагностическое значение гиперхолестери-немии / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын, В.А. Амелюшкина и др. // Клин. лаб. диагност. — 2002. — № 5 — С. 3-8.

28. Диагностика синдрома эндогенной интоксикации на основе отечественного синтеза спиновых меток для электронной парамагнитно-резонанснойспектрометрии / В.И. Прохорова, А.А. Машевский, М.А Кисель и др. // Достижения мед. науки Беларуси. — 2002. — С. 19-20.

29. Диагностическое и прогностическое значение маркеров эндогенной интоксикации при перитоните / А.А. Машевский, P.M. Смолякова, В.И. Прохорова, В.М. Русинович // Мед. панорама. — 2003. — № 4. — С. 19-21.

30. Дифференциальная диагностика мелкоклеточного рака легкого по комплексам биохимических тестов / P.M. Смолякова, В.И. Прохорова, Л.А. Державец и др. // Достижения мед. науки Беларуси. — 2001. — С. 15.

31. Дронова Т.А., Дронов С.П., Скопин Д.Е. Клеточные тесты реактивности и интоксикации при опухолях и неопухолевых заболеваниях желудочно-кишечного тракта // Эфферент. терапия. — 2002. — Т. 8, № 3. — С. 51-56.

32. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии. — Киев: Наукова думка, 1987. — 256 с.

33. Жаврид Э.А., Фрадкин С.З., Журавкин И.Н. Справочные материалы по модификации химио- и радиочувствительности злокачественных опухолей с помощью искусственной управляемой гипертермии и гипергликемии / Под ред. Н.Е. Савченко. — Минск, 1986. — 157 с.

34. Залит Н.Ю., Пророков В.В., Ананьев B.C. Интенсивная предоперационная гипоксирадиотерапия в комбинированном лечении больных раком ободочной кишки // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50, № 1. — С. 91-94.

35. Запорожан В.М., Тарабрш О.А., Омовських А.В. Ощнка стану системи TOBCToi кишки III—IV стади // Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 27-30.

36. Изучение связывания лизофосфолипидов альбумином методами ЭПР и флуоресценции / О.В. Лукьянчук, С.В. Бабицкая, В.И. Долгопалец и др. // VI съезд Белорусского общественного объединения фотобиологов и биофизиков: Тез. докл. — Минск, 2000. — С. 315.

37. Информативность показателя «Эффективная концентрация альбумина» при распространенном перитоните: данные многоцентрового исследования / Ю.А. Грызунов, А.А. Гринберг, В.А. Ступин и др. // Анестезиол. и реанима-тол. — 2003. — № 6. — С. 32-35.

38. Использование математического моделирования для оценки и прогнозирования эффектов экстракорпоральной детоксикации / Г.А. Бояринов, Н.А. Пятаев, И.С. Котлов, В.В. Кузин // Эфферент. терапия. — 2003. — Т. 9, № 3. — С.26-35.

39. Использование методов лабораторного тестирования для диагностики рака молочной железы / В.И. Прохорова, А.А. Машевский, Т.П. Цырусь и др. // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.— Минск, 1998, — С. 77-81.

40. Кавецкий Р.Е. Взаимодействие опухоли и организма. — Киев: Науко-ва думка, 1977. — 234 с.

41. Калшш Е.В. Показники юптинного 1муштету у хворих з рецидивами раку прямо!' кишки // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 1. — С. 77-78.

42. Карев И.Д., Родина А.А., Карева А.И. Общая гипертермия (42,0°-43,4°С) в лечении больных с саркомой мягких тканей // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 3. — С. 226-230.

43. Карякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений // Клин. лаб. диагност. — 2004. — №3. —С. 3-8.

44. Кирковский В.В. Детоксикационная терапия при перитоните: Учеб.-метод. пособие для врачей и студентов.—Минск: «Полифакт-Альфа», 1997. — 200 с.

45. Юрюлевськш СЛ., Ковальчук А.В., Кондрацький Ю.М. Сучасш способи формування стравохщних анастомоз!в при операщях з приводу раку стравоходу та кард1ального вщдшу шлунка // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 1. —С. 10-13.

46. Клиническая оценка оксидантно-прооксидантного баланса у больных мелкоклеточным раком легкого / P.M. Смолякова, В.И. Прохорова, П.И. Моисеев, С.В. Лаппо // Мед. панорама. — 2003. — № 7. — С. 19-22.

47. Кгпшчш, морфолопчш та 6ioxiMi4Hi критери ефективност! крюдеструкцп в комплексному лжуванш хворих на рак молочно'1 залози / К.О. Галахш, Л.М. Гушна, С.Ю. Скляр и др. // Онкология. — 2003. — Т 5, № 4. — С. 295-298.

48. Ковтунова М.Е., Паньков В.Н., Перевалова Н.Н. Церулоплазмин и среднемолекулярные пептиды как критерии течения острого миелобластного лейкоза // Клин. лаб. диагност. — 2003. — № 5. — С. 52-54.

49. Кожевников А.Д., Лешенкова Е.В., Сазонец Г.И. Способ обнаружения и метод количественного определения модифицированного и/или денатурированного сывороточного альбумина человека // Клин. лаб. диагност. — 2004. — №2. —С. 39-42.

50. Колыгин Б.А. Отдаленные результаты полихимиотерапии лимфомы Ходжкина у детей // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 4. — С. 501-504.

51. Комбинированная детоксикация у больных с разлитым гнойным перитонитом, протекающим на фоне сахарного диабета / А.О. Гирш, В.Т. Долгих, В.В. Мороз и др. // Эфферент. терапия. — 2004. — Т. 10, № 1. — С. 13-16.

52. Комплексная in vitro диагностика мелкоклеточного рака легкого / P.M. Смолякова, Е.А. Машевская, J1.A. Державец, А.А. Машевский // X зЧзд онколопв Украши: Материалы зЧзду. — Кшв, 2001. — С. 58.

53. Компьютерный мониторинг, отражающий взаимосвязь показателей доставки кислорода и перекисного окисления липидов / С.В. Сокологорский,

54. B.А. Бурлев, В.Ф. Ковалев, И.И. Лапшина // Анестезиол. и реаниматол. — 2003.3. — С. 37-40.

55. Краснощекова Г.Н., Богатырев В.Н., Захарова Т.И. Цитоморфологиче-ская характеристика злокачественных неэпителиальных опухолей тела матки // Клин. лаб. диагност. — 2004. — № 2. — С. 21-29.

56. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме /

57. C.Б. Матвеев, Т.Г. Спиридонова, Е.В. Клычникова и др. // Клин. лаб. диагност.2003. —№ 10. —С. 3-6.

58. Курпешев O.K., Бедров Б.А. Результаты локальной гипертермии в онкологии // Рос. онкол. ж. — 1999. — № 2. — С. 48-52.

59. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической клинике. Часть 2 // Клин, лаб. диагност. — 1999. — № 4. — С. 25-32.

60. Лабораторная диагностика нарушений в системе "опухоль-организм" / В.И. Прохорова, А.А. Машевский, Л.А. Державец и др. // Мед. панорама. — 2001. —№2. —С. 7-8.

61. Лабораторный способ оценки эффективности лечения больных раком молочной железы / В.И. Прохорова, А.А. Машевский, Т.П. Цырусь и др. // Достижения мед. науки Беларуси. Вып. III. — Минск: БелЦНМИ, 1998. — С. 13.

62. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А. Особенности ритмических колебаний иммунологических показателей при опухолевых заболеваниях // Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 16-22.

63. Липопероксидационный статус при терминальных и экстремальных состояниях / А.Я. Евтушенко, А.С. Разумов, П.С. Разумов и др. // Анестезиол. и реаниматол. — 2003. — № 6. — С. 52-55.

64. Локальная УВЧ-гипертермия и регионарная гипергликемия в лучевой терапии рака органов полости рта и ротоглотки / В.Ф. Лопатин, Ю.С. Мардын-ский, Б.М. Втюрин и др. // Рос. онкол. ж. — 2001. — № 4. — С. 30-35.

65. Майбородин И.В., Любарский М.С., Спарин С.А. Структурная организация стенки сигмовидной и прямой кишок онкологических больных после применения энтеросорбента с адсорбированным метронидазолом // Архив патологии. — 2000. — № 3. — С. 33-37.

66. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме // Эфферент. терапия. — 2000. — Т. 6, № 4. — С. 3-14.

67. Манзюк Л., Переводчикова Н. Современные возможности перораль-ной химиотерапии генерализованных форм колоректального рака // Рецепт. — 2004. — Т. 33, № 1. — С. 60-63.

68. Машевский А.А., Фрадкин С.З., Смолякова P.M. Лабораторные критерии оценки эффективности гемосорбции в многокомпонентном лечении больных с генерализованными формами злокачественных новообразований // Здравоохранение. — 2004. — № 5. — С. 67-69.

69. Метод ЭПР-спектрометрии спин-меченой сыворотки крови в диагностике злокачественных новообразований / А.А. Машевский, В.И. Прохорова, Т.П. Цырусь и др. // Метод, рекомендации. — Минск, 1994. — 18 с.

70. Механизмы развития анемии при раке желудка / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева и др. // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50, № 2. — С. 208-213.

71. Морозкина Т.С. Энергетический обмен и питание при злокачественных новообразованиях. — Минск: Беларусь, 1989. — 191 с.

72. Наврузов С.Н., Джураев М.Д., Пулатов Д.А. Иммунокоррекция при химиотерапевтическом лечении больных с первичным раком печени // Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 48-51.

73. Наврузов С.Н., Джураев М.Д., Юсупбеков А.А. Хирургическое лечечние больных с первичными неорганными забрюшинными опухолями // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 4. — С. 304-306. *>1

74. Напалков Н.П. Современные представления о механизмах канцерогенеза. — М., 1987. — 84 с.

75. Некоторые данные о показателях нормы лейкоцитарного индекса интоксикации / В.К. Островский, P.P. Алимов, А.В. Мащенко и др. // Клин. лаб. диагност. — 2003. — № 1. — С. 45^16.

76. Новый препарат церулоплазмшу в лжуванш хворих онколопчного прфшю з анем1ею / В.М. Швнюк, I.B. Касьяненко, Г.П. Олшшченко и др. // Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 63-65.

77. О внедрении новых биохимических исследований, используемых при эндогенных интоксикациях / П.Н. Шараев, Н.С. Стрелков, Т.О. Толстолуцкая и др. // Клин. лаб. диагност. — 2003. —№ 9. — С. 48^19.

78. Овчинников И.В. Современные биоаналитические технологии в лабораторной диагностике и мониторинге терапии онкологических заболеваний // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 555-562.

79. Осложнения при сочетании интраоперационного облучения и адъювант-ной химиолучевой терапии у больных раком легкого / Б.Н. Зырянов, А.А. Завьялов, С.В. Миллер и др. // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 3. — С. 370-372.

80. Особенности состояния мембран и метаболизма эритроцитов у больных раком легкого / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий, В.Е. Гольдберг и др. // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50, № 1. — С. 63-67.

81. Отсроченное иммунокорригирующее действие предоперационной эн-теро- и колоносорбции у больных раком толстой кишки / Э.Г. Топузов, А.В. Соломенников, И.В. Станчиц и др. // Эфферент. терапия. — 2003. — Т. 9, № 4. — С. 69-72.

82. Оценка биохимического статуса больных раком легкого по физико-химическим показателям гомеостаза / А.А. Машевский, P.M. Смолякова, С.В.

83. Лаппо и др. // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. — Минск, 2000. — С. 70-81.

84. Оценка эндогенной интоксикации и риска послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных раком толстой кишки / А.В. Соломенников, Э.Г. Топузов, И.В. Станчиц и др. // Эфферент. терапия. — 2002. — Т. 8, №3. — С. 41-47.

85. Патобиохимические изменения показателей гомеостаза у больных генерализованными формами злокачественных новообразований при мониторинге многокомпонентного лечения и методы их коррекции / P.M. Смолякова,

86. В.И. Прохорова, Е.В. Шаповал и др. // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. — Минск, 2003. — С. 174-191.

87. Пахомова Г.В. Динамика накопления и связывания продуктов эндогенной интоксикации при распространенном перитоните в ранний послеоперационный период // Вестн. интенсив, терапии. — 2003. — № 1. — С. 34-36.

88. Первый опыт применения энтеросорбента "Углесорб" для профилактики постлучевых пульмонитов / О.А. Новосельская, P.M. Смолякова, И.И. Минайло и др. // Укр. радиол, ж. — 2003. — Т. 11, № 2. — С. 206-207.

89. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голатин, Ю.Б. Кудрятов. — СПб.: Наука, 1992. — 148 с.

90. Перекисное окисление липидов сыворотки крови больных раком молочной железы / Ф.К. Шаринов, Г.В. Киреев, Н.Е. Колоярова и др. // Клин. лаб. диагност. — 2003. — № 5. — С. 13-15.

91. Перекисный гомеостаз у больных раком пищевода и кардиоэзофагеальной зоны / В.И. Прохорова, А.А. Машевский, С.В. Лаппо и др. // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.— Минск, 2000. — С. 64-69.

92. Петельникова Е.С., Ким Т.В., Ким Е.Г. Непосредственные результаты хирургического лечения рака желудка // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 3. — С. 373-374.

93. Понякина И.Д. Активация апоптоза нейтрофилов периферической крови как показатель аутоинтоксикации организма // Клин. лаб. диагност. — 2003. —№7. —С. 19-21.

94. Пор1вняльний анал!з вщдалених результат камбшованого лжування хворих на рак ободово! кишки / С.О. Шал1мов, В.О. Кшоть, O.I. Евтушенко и др. // Онкология. — 2003. — Т. 5, № 1. — С. 43^15.

95. Привалов А.В., Важенин А.В. Осложнения комбинированного лечения рака желудка // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 1. — С. 88-92.

96. Применение лекарственных препаратов избирательного антиокси-дантного действия в лечении больных злокачественными опухолями / В.Н. Су-колинский, Т.С. Морозкина, А.И. Шмак, А.В. Камышников // Здравоохранение. — 2004. — № 5. — С. 59-61.

97. Проблема абдоминального сепсиса в хирургии. Сообщение 7: Диагностика, оценка тяжести, прогнозирование / Гаин Ю.М., Алексеев С.А., Богдан В.Г., Соколов Ю.А. // Белорусский мед. ж. — 2003. — № 3. — С. 9-12.

98. Прогнозирование гематоксичности при лучевой и химиотерапии у больных раком молочной железы / Иванов Л.И., Ямшанов В.А., Корытова Л.И. и др. // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 601-607.

99. Профшактика трамбоембсиичних ускладнень у шсляоперацшний перюд у хворих похилого в1ку онколопчного профшю / О.А. Суховерша, В.А. Косее, В.Ф. Завююн, К.О. Чебанов // Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 71-74.

100. Ракитин Ю.В., Ларин Г.М., Минин В.В. Интерпретация спектров ЭПР координационных соединений. — М.: Наука, 1993. — 399 с.

101. Реакции и осложнения после общей электромагнитной гипертермии опухолей на установке «Яхта-5» / Ю.С. Мардынский, O.K. Курпешев, В.В. Павлов и др. // Рос. онкол. ж. — 2001. — № 6. — С. 4—8.

102. Результаты лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина II стадии с поражением лимфатических узлов средостения / Н.В. Ильин, Т.А. Коврыжки-на, А.А. Акимов и др. // Вопр. онкол. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 643-647.

103. Свинцицкий B.C., Евтушенко Г.В. Побочные эффекты химиотерапии и их коррекция у больных распространенным раком яичника // BicH. Асоц. акушер!в-пнекол. Украши. — 2001. — № 2. — С. 52-58.

104. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Хичева Г.А. Рак тела желудка: Сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного лечения // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50, № 1. — С. 86-90.

105. Смолякова P.M. Биофизические параметры эндотоксикоза у онкологических больных // Достижения мед. науки Беларуси. — 2002. — С. 20-21.

106. Смолякова P.M. Исследование структурно-функционального состояния сывороточного альбумина у больных раком легкого методом зондовой ЭПР-спектрометрии // Здравоохранение. — 1998. — № 11. — С. 17-20.

107. Смолякова P.M. Клеточные тесты реактивности и показатели интоксикации в оценке гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных // Мед. панорама. — 2004. — № 5. — С. 11-14.

108. Смолякова P.M. Оценка структурно-динамического состояния плазматических мембран эритроцитов у больных злокачественными новообразованиями при перитоните II Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. — Минск, 2002. — С. 110-117.

109. Смолякова P.M. Перекисное окисление липидов и состояние мембран эритроцитов у больных раком легкого // Здравоохранение. — 2003. — № 5. — С. 12-15.

110. Смолякова P.M. Синдром эндогенной интоксикации. Лабораторные критерии оценки // Мед. панорама. — 2002. — № 4. — С. 30 -32.

111. Смолякова P.M., Машевский А.А., Прохорова В.И. Метод электронной парамагнитно-резонансной спектроскопии в оценке синдрома эндогенной интоксикации // Мед. панорама. — 2002. — № 8. — С. 49.

112. Смолякова P.M., Сачивко Н.В., Абрамович М.С. Токсемический синдром у больных лимфогранулематозом и алгоритм его диагностики // Мед. панорама. — 2003. — № 4. — С. 21-23.

113. Смолякова P.M., Суконко О.Г., Кажаева Е.В. Клинико-диагностическая значимость определения ферритина и р2-микроглобулина у больных раком почки в динамике многокомпонентного лечения // Мед. панорама. — 2003. — № 6. — С. 67-69.

114. Способ диагностики эндогенной интоксикации / А.А. Тогайбаев, А.В. Кургузкин, И.В. Рикун, P.M. Карибжанова // Лаб. дело. — 1988. — № 9. — С. 22-24.

115. Способ диагностики эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями методом электронного парамагнитного резонанса

116. P.M. Смолякова, В.И. Прохорова, А.А. Машевский и др. // Афщыйны бюле-тэнь. — 2003. — № 4.— С. 61.

117. Способ дифференциальной диагностики мелкоклеточного рака легкого / P.M. Смолякова, А.А. Машевский, В.И. Прохорова и др. // Афщыйны бюлетэнь. — 2002. — № 4.— С. 52.

118. Сравнительный анализ функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов крови больных почечно-клеточным раком до и после оперативного лечения / Е.А. Шкапова, JI.M. Куртасова, А.А. Савченко и др. // Клин. лаб. диагност. — 2004. —№ 1. — С. 39-41.

119. Структурно-метаболический статус мембран эритроцитов у больных злокачественными новообразованиями при эндотоксемии различного генеза /

120. P.M. Смолякова, E.A. Машевская, В.И. Прохорова, С.В. Лаппо // Мед. панорама. — 2001. — № 4. — С. 24.

121. Технология ЭПР-анализа проб крови для диагностики злокачественных новообразований / В. Муравский, А. Машевский, В. Прохорова и др. // II съезд онкологов стран СНГ: Тез. докл. — Киев, 2000. — С. 390.

122. Титов В.Н. Пассивное поглощение клетками насыщенных жирных кислот. Белки, переносящие жирные кислоты в цитозоле клеток // Клин. лаб. диагност. — 2003. — № 8. — С. 3-10.

123. Титов В.Н. С-реактивный белок: гетерогенность и функциональная связь с окислительным стрессом как с маркером воспаления // Клин. лаб. диагност. — 2004. — № 7. — С. 3-12.

124. Уманский М.А., Пинчук Л.Б., Пинчук В.Г. Синдром эндогенной интоксикации. — Киев: Наукова думка, 1979. — 200 с.

125. Федорова Т.Н., Коршунова Т.С., Ларский Э.Г. Реакция с тиобарбиту-ровой кислотой для определения малонового диальдегида методом флюори-метрии // Лаб. дело. — 1983. — № 3. — С. 25-27.

126. Фенотипические особенности лимфоцитов периферической крови и функциональная активность естественных клеток-киллеров у больных колорек-тальным раком / Т.Д. Пахолюк, К.В. Котель, Г.П. Олийниченко и др. // Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 23-26.

127. Физико-химические критерии эндогенной интоксикации у больных лимфогранулематозом / В.И. Прохорова, А.А Машевский, P.M. Смолякова и др.

128. Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.— Минск, 2001. —С. 52-56.

129. Хадкевич Б.С., Анисеня И.И. Проблемы комбинированного лечения сарком // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50, № 1. — С. 20-23.

130. Харин Ю.С., Степанова М.С., Абрамович М.С. Математическое и программное обеспечение устойчивого статистического анализа данных. — Минск, 1992. —23 с.

131. Хирургическое лечение рака поджелудочной железы и периампуляр-ной зоны. Анализ факторов прогноза выживаемости / С.А. Касумьян, Р.А. Али-бегов, А.В. Бельков, А.А. Бескосный // Анналы хир. гепатол. — 2001. — Т. 6, № 1. —С. 81-87.

132. Черняускене Р.Ч., Варшкявичене Э.З., Грибаускас П.С. Одновременное флюореметрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови // Лаб. дело. — 1984. — № 6. — С. 362-365.

133. Чумаков В.М., Осинская Л.Ф. Количественный метод определения активности цинк-, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале // Вопр. мед. химии. — 1977. — № 5. — С. 712-716.

134. Шабунина И.В., Афанасьева О.И., Покровский С.Н. Метод количественного определения концентрации Рг-микроглобулина в крови человека // Клин. лаб. диагност. — 2002. — № 5. — С. 8-11.

135. Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. — М.: Медицина, 1975. — 304 с.

136. Эндогенная интоксикация при острых хирургических заболеваниях / Ю.Н. Белокуров, В.В. Рыбачков, Г.А. Баранов и др. // Под. ред. Ю.Н. Белокурова, В.В. Рыбачкова; Яросл. гос. мед. акад. —Ярославль, 2000. — 284 с.

137. Эндогенная интоксикация у больных генерализованными формами злокачественных новообразований в динамике эфферентной терапии / P.M. Смолякова, И.В. Залуцкий, С.З. Фрадкин, С.А. Мавричев // Эфферент. терапия. — 2004. — Т. 10, № 1. — С. 42-46.

138. ЭПР-спектроскопия крови как метод оценки состояния организма и эффективности терапевтического действия энтеросорбентов / В.В. Стрелко,

139. Н.Т. Картель, Т.И. Миронюк и др. // Эфферент. терапия. — 2003. — Т. 9, № 3.1. С. 19-25.

140. Яценко С.М. Пор1вняльна характеристика впливу окремних шпбггор1в системи гемостазу на показники коагуляци та результата х1рурпчного л1кування раку шлунка // Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 36-40.

141. Adams Val R. Adverse events associated with chemotherapy for common cancers // Pharmacotherapy. — 2000. — Vol. 20, № 7. — P. 96-103.

142. AFP gene expression after acute diethylnitrosamine intoxication is not Afr2 regulated / D.K. Jin, E.C. Anderson, E. Gilbert et al. // Cancer Letters. — 2005.

143. Vol. 220, № 2. — P. 211-220.

144. Age as a prognostic factor for complications of major head and neck surgery / M. Boruk, B. Chernobilsky, R.M. Rosenfeld, et al. // Archives of Otolaryngology. — 2005. — Vol. 131, № 17. — P. 605-609.

145. Ahles T.A., Saykin A. Cognitive effects of standard-dose chemotherapy in patients with cancer // Cancer Invest. — 2001. — Vol. 19. — P. 812-820.

146. Aluminum fluoride affects the structure and functions of cell membranes / Suwalsky M., Norris В., Villena F. et al. // Neuropharmacology. — 2004. — Vol. 47, № 1. —P. 81-91.

147. AMP-activated protein kinase activity is required for vanadate-induced hypoxia-inducible factor 1{alpha} expression in DU145 cells / J.-T. Hwang, M. Lee, S.-N. Jung et al. // Carcinogenesis. — 2004. — Vol. 25. — P. 2497-2507.

148. Anoxic induction of ATF-4 through HIF-1 -independent pathways of protein stabilization in human cancer cells / K. Ameri, C.E. Lewis, M. Raida, H. Sowter et al. // Blood. — 2004. — Vol. 103. — P. 1876-1882.

149. APACHE II: A severity of disease classification system / W. Knaus, E. Drapper, D. Wagner et al. // Crit. Care Med. — 1985. — Vol.13. — P. 818.

150. Arrest-defective-1 protein, an acetyl transferase, does not alter stability of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 {alpha} and is not induced by hypoxia or HIF / R. Bilton, N. Mazure, E. Trottier et al. // J. Biol. Chem. — 2005. —280. — P. 31132-31140.

151. Association of reduced red blood cell deformability and diabetic nephropathy reply / C.D. Brown, H.S Ghali, Z.H. Zhao et al. // Kidney International. — 2005. — Vol. 67, № 5. — P. 2066-2067.

152. Astashkin A.V., Kozlyuk V.V., Raitsimring A.M. ESEEM measurements with time-resolved detection of the entire ESE signal shape // J. Magn. Reson. — 2000. — Vol. 145, № 2. — P. 357-363.

153. ATP binding cassette transporter ABC1 is required for the release of inter-leukin-lbeta by P2X7-stimulated and lipopolysaccharide-primed mouse Schwann cells / V. Marty, C. Medina, C. Combe et al. // Glia. — 2005. — Vol. 49, № 4. — P. 511-519.

154. Barber M.D., Ross J.A., Fearon K.C. Disordered metabolic response with cancer and its management // World J. Surg. — 2000. — Vol. 24. — P. 681-689.

155. Ben-Eliyahu S. The promotion of tumor metastasis by surgery and stress: immunological basis and implications for psychoneuroimmunology (PNI) // Brain. Behav. Immun. — 2003. — Vol. 17. — P. 27-36.

156. Bidlak W.R., Tappel A.Z. Fluorescent products of phospholipids during lipid peroxidation // J. Lipids. — 1973. — Vol. 8, № 4. — P. 203-207.

157. BoerS., Keizer N.F., Jonge E. Performance of prognostic models in critically ill cancer patients // Critical Care. — 2005. — № 9. —P. 458^163.

158. Byock Ira. Completing the continuum of cancer care: Integrating life prolongation and palliation // Cancer J. Clin. — 2000. — Vol. 50, № 2. — P. 123-132.

159. Cancer statistics / A. Jemal, A. Thomas, T. Murray et al. // CA Cancer J. Clin. — 2002. — Vol. 52. — P. 23^17.

160. Canellos G.P. Lymphoma: present and future challenges // Semin. Hema-tol. —2004. — Vol. 41. — P. 26-31.

161. Carbon dioxide enhances nitration of surfactant protein A by activated alveolar macrophages / S. Zhu, K.F. Basiouny, J.P. Crow, S. Matalon // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2000. — Vol. 278. — P. 1025-1031.

162. Cervical lymph node metastasis in patients with sumbucosal carcinoma of the thoracic esophagus / Igaki Hiroyasu, Kato Hoichi, Tachimori Yuji et al. // J. Surg. Oncol. — 2000. — Vol. 75, № 1. — P. 37-41.

163. Clinical characteristics of erythropoietin-associated pure red cell aplasia / Carson K.R., Evens A.M., Bennett C.L., Luminari S. // Best. Pract. Res. Clin. Haematol. — 2005. — Vol. 18. — P. 467-472.

164. Colocalization of carbonic anhydrase 9 expression and cell proliferation in human head and neck squamous cell carcinoma / I. J. Hoogsteen, M. A.M. Marres, К. I.E.M. Wijffels et al. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 97-106.

165. Colorectal cancer prevention 2000: screening recommendations of the American College of Gastroenterology / D.K. Rex, D.A. Johnson, D.A. Lieberman et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — P. 868-877.

166. Comparison of three severity scores for critically ill cancer patients / P. Schellongowski, M. Benesch, T. Lang et al. // Intensive Care Med. — 2004. — Vol. 30. — p. 430-436.

167. Complications and long-term outcome of 80 oncology patients undergoing needle catheter jejunostomy placement for early postoperative enteral feeding / Biffi R., Lotti M., Cenciarelli S. et al. // Clin. Nytr. — 2000. — Vol. 19, № 4. — P. 277-279.

168. Contrasting properties of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) and HIF-2 in von hippel-lindau-associated renal cell carcinoma / R. R. Raval, K. W. Lau, M. G. B. Tran et al. // Mol. Cell. Biol. — 2005. — Vol. 25. — P. 5675-5686.

169. Cullen M. «Best supportive care»: Time to be honest and replace it with «Stan-dart palliative care» // Supportive Care in Oncology. — 2001. — Vol. 38. — P. 5-7.

170. Cullen J.J., Mitros F.A., Oberley L.W. Expression of antioxidant enzymes in diseases of the human pancreas: another link between chronic pancreatitis and pancreatic cancer // Pancreas. — 2003. — Vol. 26, № 1. — P. 23-27.

171. Cvoro A., Malic G. Glucocorticoid receptor interaction with Hsp90 remains unaltered after whole body hyperthermia // Stress. — 2000. — Vol. 3, № 3. — P. 257-260.

172. A cytokine-based neuroimmunologic mechanism of cancer-related symptoms / B.N. Lee, R. Dantzer, K.E. Langley et al. // Neuroimmunomodulation. — 2004. — Vol. 11, № 5. — P. 279-292.

173. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: a neuroimmune response to activation of innate immunity // Eur. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 500, № 1-3. —P. 399-411.

174. Das U.N. Long-chain polyunsaturated fatty acids interact with nitric oxide, superoxide anion, and transforming growth factor-beta to prevent human essential hypertension // Eur. J. Clin. Nutr. — 2004. — Vol. 58, № 2. — P. 195-203.

175. Das В., Mushnitsky R., Norin A.J. Difference in target cell recognition of naive and activated human natural killer cells: role or haymaker (p38.5) in tumori-cidal activity // Human Immunology. — 2005. — Vol. 66, № 3. — P. 241-251.

176. Differential prognostic impact of hypoxia induced and diffuse HIF-1{alpha} expression in invasive breast cancer / M. M. Vleugel, A. E. Greijer, A. Shvarts et al. // J. Clin. Pathol. — 2005. — Vol. 58. — P. 172-177.

177. Dominant-negative hypoxia-inducible factor-1 {alpha} reduces tumori-genicity of pancreatic cancer cells through the suppression of glucose metabolis / J. Chen, S. Zhao, K. Nakada // Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. 162. — P. 1283-1291.

178. Dong Z., Wang J. Hypoxia selection of death-resistant cells: A role for Bcl-XL // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 9215-9221.

179. Drisko J.A., Chapman J., Hunter V.J. The use of antioxidant therapies during chemotherapy // Gynecol. Oncol. — 2003. — Vol. 88, № 3. — P. 434^139.

180. Drisko J.A., Chapman J., Hunter V.J. The use of antioxidants with first-line chemotherapy in two cases of ovarian cancer // J. Am. Coll. Nutr. — 2003. — Vol. 22, №2. —P. 118-123.

181. The effects of acute exercise on neutrophils and plasma oxidative stress / J.C. Quindry, W.L. Stone, J. King, C.E. Broeder // Med. Sci. Sports Exerc. — 2003. — Vol. 35, № 7. — P. 1139-145.

182. Effect of ascorbic acid administration in hemodialysis patients on in vitro oxidative stress parameters: Influence of serum ferritin levels / W.T. Chen, Y.F. Lin, W.Y. Kao et al. // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 42, № 1. — P. 158-166.

183. Effects of hypoxia on radiation-responsive stress-activated protein kinase, p53, and caspase 3 signals in TK6 human lymphoblastoid cells / A. M. Samuni, U. Kasid, E. Y. Chuang et al. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — P. 579-586.

184. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers / L.C. Hartmann, T.A. Sellers, D.J. Schaid et al. // J. Natl. Cancer Inst.— 2001. — Vol. 93. — P. 1633-1637.

185. Efficacy of haloperidol in the treatment of nausea and vomiting in the palliative patient: a systematic review / P. Critchley, N. Plach, M. Grantham et al. // J. Pain Symptom Manage. — 2001. — Vol. 22, № 2. — P. 631-634.

186. Ekstrand B.C., Horning S.J. Hodgkin's disease // Blood Rev. — 2002. — Vol. 16. —P. 111-117.

187. Electron-mediating Cu(A) centers in proteins: a comparative high field (1) H ENDOR study / B. Epel, C.S. Stutter, F. Neese et al. // J. Magn. Reson. — 2002. — Vol. 156, № 1. —P. 113-121.

188. Elez D., Vidovic S., Matic G. The influence of hyperthermic stress on the redox state of glucocorticoid receptor // Stress. — 2000. — Vol. 3, № 3. — P. 247-255.

189. Eliyahu B.S. The promotion of tumor metastasis by surgery and stress: immunological basis and implications for psychoneuroimmunology // Brain. Behav. Immun. — 2003. — № 1. — P. 27-36.

190. Emery J., Lucassen A., Murphy M. Common hereditary cancers and implications for primary care // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 56-63.

191. Erythrocytes are the major intravascular storage sites of nitrite in human blood / Dejam A., Hunter C.J., Pelletier M.M. et al. // Blood. — 2005. — Vol. 106.1. P. 734-739.

192. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in head and neck cancer: relationship to tumor hypoxia / M.O. Arcasoy, K. Amin, S.-C. Chou et al. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 20-27.

193. Esmon C.T. Protein С anticoagulant pathway and its role in controlling microvascular thrombosis and inflammation // Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 29, № 7. — P. 48-52.

194. ESR and cell culture studies on free radical-scavenging and antioxidant activities of isoflavonoids / Q. Guo, G. Rimbach, H. Moini et al. // Toxicology. — 2002. —Vol. 179, № 1-2. —P. 171.

195. ESR study of a biological assay on whole blood: antioxidant efficiency of various vitamins / P. Stocker, J.F. Lesgards, N. Vidal et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 2003. — Vol. 621, № 1. — P. 1-8.

196. Essential language function of the right hemisphere in brain tumor patients / A. Thiel, B. Habedank, L. Winhuisen et al. // Ann. Neurol. — 2005. — Vol. 7, № 1.1. P. 128-131.

197. Estimation of the net acid load of the diet of ancestral preagricultural homo sapiens and their hominid ancestors / A. Sebastian, L.A. Frassetto, D.E. Sell-meyer et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 2002. — Vol.76. — P. 1308-1316.

198. Evens A.M., Bennett C.L., Luminari S. Epoetin-induced pure red-cell aplasia (PRCA): preliminary results from the research on adverse drug events and reports (RA

199. Ф DAR) group // Best. Pract. Res. Clin. Haematol. — 2005. — Vol. 18. — P. 481^89.

200. Extracellular correlates of glutamate toxicity in short-term cerebral ischemia and reperfusion: A direct in vivo comparison between white and gray matter/ C. Dohmen, E. Kumura, G. Rosner et al. // Brain Res. — 2005. — Vol. 1037, № 1-2.p. 435i.

201. Fever and hypothermia in systemic inflammation : recent discoveries and ® revisions / A. Romanovsky, M.C. Almeida, D.M. Aronoff et al. // Front. Biosci. —2005. — Vol. 10. — P. 2193-2216.

202. Fisher C.J., Yan S.B. Protein С levels as a prognostic indicator of outcome • in sepsis and related diseases // Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28. — P. 49-56.

203. Folate depletion and elevated plasma homocysteine promote oxidative stress in rat livers / R.F. Huang, Y.C. Hsu, H.L. Lin et al. // J. Nutr. 2001. — Vol. 31, № 1. —P. 33-38.

204. Frequency of BRCA1 dysfunction in ovarian cancer / J.P. Geisler, M.A. Hat-terman-Zogg, J.A. Rathe et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2002. — Vol. 94. — P. 61-67.

205. Glutathione S -transferase Ml, Tl, and PI polymorphisms and survival among lung cancer patients / C. Sweeney, V. Nazar-Stewart, P.L. Stapleton et al. // Cancer Epi. Biomark. Prev. — 2003. — Vol. 12. — P. 527-533.

206. Grinnell B.W., Joyce D. Recombinant human activated protein C: A system modulator of vascular function for treatment of severe sepsis // Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 29, № 7. — P. 53-61.

207. Guyton K.Z., Kensler T.W., Posner G.H. Vitamin D and vitamin D analogs as cancer chemopreventive agents // Nutr. Rev. — 2003. — Vol. 61, № 7. — P. 227-238.

208. Harrison L., Blackwell K. Hypoxia and anemia: factors in decreased sensitivity to radiation therapy and chemotherapy? // Oncologist. — 2004. — № 9. — P. 31—40.

209. Hellmann M., Kleist-Retzow J.C., Haupt W.F. Diagnostic value of electromyography in children and adolescents / // J. Clin. Neurophysiol. — 2005. — Vol. 22, № 1. —P. 43-48.

210. Herholz K. Action of cholinesterase inhibitors in patients' brains // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2005. — Vol. 76, № 3. — P. 305.

211. Hockel Michael, Vaupel Peter. Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects // Journal of the National Cancer Institute. — 2001. — Vol. 93, № 4. — P. 266-276.

212. Hsu D., Kuwabara I., Liu F. Galectin-3 and regulation of cell function // Transfus. Med. Hemother. — 2005. — Vol. 32. — P. 83-96.

213. Hubbell W.L., Cafiso S., Altenbach C. Identifying conformational changes with site-directed spin labeling // Nat. Struct. Biol. — 2000. — Vol. 7, № 9. — P. 735-739.

214. Hypercapnia induces injury to alveolar epithelial cells via a nitric oxide-dependent pathway / J.D. Lang, P. Chumley, J.P. Eiserich et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2000. — Vol. 279. — P. 994-1002.

215. Hypoxia modulates early events in T cell receptor-mediated activation in human T lymphocytes via Kvl.3 channels / J. R. Robbins, S. M. Lee, A. H. Filipovich et al. // J. Physiol. — 2005. — Vol. 564. — P. 131-143.

216. Hypoxia regulates expression and activity of Kvl.3 channels in T lymphocytes: A possible role in T cell proliferation / L. Conforti, M. Petrovic, D. Mohammad // J. Immunol. — 2003. — Vol. 170. — P. 695-702.

217. IL-lbeta suppresses prolonged Akt activation and expression of E2F-1 and cyclin A in breast cancer cells / W.H. Shen, S.T. Jackson, S.R. Broussard et al. // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172, № 12. — P. 7272-7281.

218. Immunoadsorption in guillain-barre syndrome and myasthenia gravis / W.F. Haupt, F. Rosenow, C. van der Yen, C. Birkmann // Ther. Apher. — 2000. — Vol.4. —P. 195-197.

219. Immunoglobulin M in normal human serum is cytotoxic to polymorphonuclear neutrophils / M. Nishimura, Y. Ishikawa, M. Takanashi, M. Satake // Transfusion. — 2005. — Vol. 45. — P. 115-116.

220. Impact of BRCA1/BRCA2 mutation testing on psychologic distress in a clinic-based sample / M.D. Schwartz, B.N. Peshkin, C. Hughes et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 514-520.

221. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics / S.M. Grunberg, R.R. Deuson, P. Mavros et al. // Cancer. — 2004. — Vol. 100, № 10. —P. 2261-2268.

222. Interleukins lbeta, 6, 8 and tumour necrosis factor alpha do not induce platelet activation / V. Leytin, S. Shakoor, M. Mody et al. // J. Transfus. Med. — 2001. —Vol. 11.—P. 389-390.

223. Intra-abdominal hypertension in patients with severe acute pancreatitis / J. Waele, E. Hoste, S.I. Blot et al. // Critical Care. — 2005. — Vol. 9. — P. 452-457.

224. The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions / E. Carlo, G. Forni, P. Lollini et al. // Blood. — 2001. — Vol. 97. — P. 339-345.

225. Involvement of transforming growth factor-{beta}1 signaling in hypoxia-induced tolerance to glucose starvation / A. Suzuki, G. Kusakai, Y. Shimojo et al. // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280. — P. 31557-31563.

226. Itoh Y.H., Nogughi R. Pre-treatment with mild whole-body heating prevents gastric ulcer induced by restraint and water-immersion stress in rats // Int. J. Hyperthermia. — 2000. — Vol. 16, № 2. — P. 183-191.

227. Jereczek-Fossa B.A., Marsiglia H.R., Orecchia R. Radiotherapy-related fatigue // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2002. — Vol. 41. — P. 317-325.

228. Jessner-kanof lymphocytic infiltration of the skin associated with glati-ramer acetate / S. Nolden, C. Casper, A. Kuhn, H.F. Petereit // Mult. Scler. — 2005. — Vol. 11, № 2. — P. 245-248.

229. Karnofsky D., Bucherval I. In the clinical evolution of chemotherapeutic agents in the cancer eds. — New York: Colombia University Press, 1949. — P. 126-129.

230. Konsman J.P., Blomqvist A. Forebrain patterns of c-fos and FosB induction during cancer-associated anorexia-cachexia in rat // Eur. J. Neurosci. — 2005. — Vol. 21, № 10. — P. 2752-2766.

231. Kotler D.P. Cachexia // Ann. intern. Med. — 2000. — Vol. 133. — P. 622-634.

232. Kruk I., Michalska Т., Kladna A. Spintrappind study of reactive oxygen species formation during bopindolol peroxidation // Biopolymers. — 2002. — Vol. 65, №2. —P. 89-94.

233. Laffey J.G., Engelberts D., Kavanagh B.P. Buffering hypercapnic acidosis worsens acute lung injury // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 161. — P. 141-146.

234. Laffey J.G., Kavanagh B.P. Hypocapnia // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347. —P. 43-53.

235. Lang C.H., Frost R.A. Role of growth hormone, insulin-like growth factor-I, and insulin-like growth factor binding proteins in the catabolic response to injury and infection // Metabolic Care. — 2002. — Vol. 5, № 3. — P. 271-279.

236. Langer A.S. Side effects, quality-of-life issues, and trade-offs: the patient perspective // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. — 2001. — Vol. 30. — P. 125-129.

237. Lapidot Т., Petit I. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells // Exp. Hematol. — 2002. — Vol. 30. — P. 973-981.

238. Leukocyte extravasation: chemokine transport and presentation by the endothelium / J. Middleton, A.M. Patterson, L. Gardner et al. // Blood. —2002. — Vol. 100. —P. 3853-3860.

239. Levi M. Platelets at a crossroad of pathogenic pathways in sepsis // J. Thromb. Haemost. — 2004. — № 2. — P. 2094-2095.

240. Levi M., de Jonge E., Van der Poll T. Rational for restoration of physiological anticoagulant pathways in patients with sepsis and disseminated intravascular coagulation // Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 29. — P. 90-94.

241. Lieberman D.A., Weiss D.G. One-time screening for colorectal cancer with combined fecal occult-blood testing and examination of the distal colon // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 555-560.

242. Lipoic acid prevents suppression of connective tissue proliferation in the rat liver induced by n-3 PUFAs. A pilot study / A. Arend, M. Zilmer, T. Vihalemm et al. // Ann. Nutr. Metab. — 2000. — Vol. 44, № 5-6. — P. 217-222.

243. Livshits V.A., Marsh D. Spin relaxation measurements using first-harmonic out-of phase absorption EPR signals: rotational motion effects // J. Magn. Reson. — 2000. — Vol. 145, №1.-P. 84-94.

244. Lloyd F.J., Reyna V.F., Whalen P. Accuracy and ambiguity in counseling patients about genetic risk // Arch. Intern. Med. — 2001. — Vol. 161. — P. 2411-2413.

245. Marshall J.C. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiply organ dysfunction syndrome // Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 29, № 7. p. 99-106.

246. Measurement of hypoxia-related parameters in bronchial mucosa by use of optical spectroscopy / M. P. L. Bard, A. Amelink, V. N. Hegt et al. // Am J Respir Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 17. — P. 1178-1184.

247. Microarray-based gene expression profiling of hematologic malignancies: basic concepts and clinical applications / O. Margalit, R. Somech, N. Amariglio, G. Rechavi // Blood Rev. — 2005. — Vol. 19. — P. 223-234.

248. Miller J.L. Signaled expression of fetal hemoglobin during development // Transfusion. — 2005. — Vol. 45. — P. 1229-1232.

249. Mills G.B., Bast R.C.Jr, Srivastava S. Future for ovarian cancer screening: novel markers from emerging technologies of transcriptional profiling and pro-teomics // J. Natl. Cancer Inst. — 2001. — Vol. 93. — P. 1437-1439.

250. Modulation of intratumoral hypoxia by the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib detected using small animal PET imaging // B. Solomon, D. Binns, P. Roselt et al. // Mol. Cancer Ther. — 2005. — № 4. — P. 1417-1422.

251. Mohandas N. Erythrocyte membrane proteins and their diseases: Introduction // Semin. Hematol. — 2004. — Vol. 41. — P. 91-92.

252. Morphologic instability and cancer invasion / V. Cristini, H. B. Frieboes, R. Gatenby et al. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 6772-6779.

253. Mqadmi A., Abdullah Y., Yazdanbakhsh K. Characterization of complement receptor 1 domains for prevention of complement-mediated red cell destruction // Transfusion. — 2005. — Vol. 45. — P. 234-244.

254. Narayanan B.A., Narayanan N.K. Modulation of inducible nitric oxide synthase and related proinflammatory genes by the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in human colon cancer cells // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63, № 5. — P. 972-979.

255. Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / S. Cascinu, V. Catalano, L. Cordelia et al. // J. Clin. Oncol. — 2002.

256. Vol. 20, № 16. —P. 3478-3483.

257. Neuropsychologic impact of standard-dose systemic chemotherapy in long-term survivors of breast cancer and lymphoma / T.A. Ahles, A.J. Saykin, C.T. Furstenberg et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 485^193.

258. NO and TNF-alpha released from activated macrophages stabilize HIF-1 alpha in resting tubular LLC-PK1 cells / J. Zhou, J. Fandrey, J. Schumann // Am. J. Physiol. — 2003. — Vol. 284. — P. 439^146.

259. Novel function of orphan nuclear receptor nur77 in stabilizing hypoxia-inducible factor-1 {alpha} / Y.-G. Yoo, M. G. Yeo, D. K. Kim et al. //J. Biol. Chem.2004. — Vol. 279. — P. 53365-53373

260. Okami J., Simeone D.M. Logsdon C.D. Silencing of the hypoxia-inducible cell death protein BNIP3 in pancreatic cancer // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 5338-5346.

261. Ostberg J.R., Repasky E.A. Comparison of the effects of two different whole body hyperthermia protocols on the distribution of murine leukocyte populations // Int. J. Hyperthermia. — 2000. — Vol. 16, № 1. — P. 29^3.

262. Osterloh K., Ewert U., Pries A.R. Interaction of albumin with the endothelial cell surface //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2002. — Vol. 283, №1,-P. 389^05.

263. Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian cancer in BRCA mutation carriers / L. Scheuer, N. Kauff, M. Robson et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 1260-1268.

264. Oxidative metabolism of rat blood in the course of alveolar hepatic carcinoma PC-1 growth / R.M. Smolyakova, V.I. Prokhorova, A.A. Zhavrid et al. // Ex-perim. Oncol. — 2004. — Vol. 26, №. 1. — P. 36-39.

265. Oxygenation gain factor: A novel parameter characterizing the association between hemoglobin level and the oxygenation status of breast cancers / P. Vaupel, A. Mayer, S. Briest, M. Hockel // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. — P. 7634-7637.

266. Patel H.H., Hsu A., Gross G.J. Cardioprotection is strain dependent in rat in response to whole body hyperthermia // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2001. —Vol. 280, №3. —P. 1208-1214.

267. Pathobiology, prognosis, and targeted therapy for renal cell carcinoma: exploiting the hypoxia-induced pathway / A.J. Pantuck, G. Zeng, A.S. Belldegrun, R.A. Figlin // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9. — P. 4641-4652.

268. Patients with severe sepsis vary markedly in their ability to generate activated protein С / P.C. Liaw, C.T. Esmon, K. Kahnamoui et al. // Blood. -— 2004. — Vol. 104. —P. 3958-3964.

269. Perazella M.A. Durg-indued hyperkalemia: old culprits and new offenders // Am. J. Med. — 2000. — Vol. 109. — P. 307-313.

270. Perazella M.A. Trimethoprim-induced hyperkalaemia: clinical data, mechanism, prevention and management // Drug. Saf. — 2000. — Vol. 22. — P. 227-233.

271. Pawloski J.R., Hess D.T., Stamler J.S. Export by red blood cells of nitric oxide bioactivity // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 622-626.

272. Performance of six severity-of-illness scores in cancer patients requiring admission to the intensive care unit: a prospective observational study / M. Soares, F. Fontes, J. Dantas, D. Gadelha et al. // Crit. Care. — 2004. — Vol. 8. — P. 194-203.

273. A phase I trial of weekly gemcitabine and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer / M. Ikeda, S. Okada, K. Tokuuye К et al. // Br. J. Cancer. — 2002. — Vol. 86, № 10. — P. 1551-1554.

274. Platelet function in sepsis / A. Yaguchi, F.L. Lobo, J.L.Vincent, O. Pradier // J. Thromb. Haemost. — 2004. — Vol. 2. — P. 2096-2102.

275. Pneumothorax and mortality in the mechanically ventilated SARS patients: a prospective clinical study/ H.-K. Kao, J.-H. Wang, C.-S. Sung et al. // Critical Care. — 2005. — Vol. 9. — P. 440-445.

276. A population-based study of glutathione S-transferase Ml, T1 and PI genotypes and risk for lung cancer / V. Nazar-Stewart, T.L. Vaughan, P. Stapleton et al. // Lung Cancer. — 2003. — Vol. 40. — P. 247-258.

277. Postischemic recovery and oxidative stress are independent of nitric-oxide synthases modulation in isolated rat heart / C. Vergely, C. Perrin-Sarrado, G. Clermont, L. Rochette // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 303, № 1. —P. 149-157.

278. Predisposing factors for delirium in the surgical intensive care unit / A. Mustafa, O. Sakir, H. K. Ismail et al. // Critical Care. — 2001. — Vol. 5, № 5. — P. 265-270.

279. Prenzel K.L., Schneider P.M., Holscher A.H. Lymphknotenstaging in der chirurgischen therapie des bronchialkarzinoms // Atemwegs — und Lungenkrankh. — 2001. — Vol. 27, № 4. p. 195-201.

280. Prostaglandin E2 suppresses NK activity in vivo and promotes postoperative tumor metastasis in rats /1. Yakar, M.A. Melamed, G. Shakhar et al. // Annals of Surgical Oncology. — 2003. — Vol. 10. — P. 469-479.

281. Protective effect of ascorbic acid in experimental gastric cancer: reductionof oxidative stress / C.P. Oliveira, P. Kassab, F.P. Lopasso et al. // World J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9, № 3. — P. 446-448.

282. Protective effects of hypercapnic acidosis on ventilator-induced lung injury / A.F. Broccard, J.R. Hotchkiss, C. Vannay et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 802-806.

283. Protective effect of N-acetylcysteine on rat liver cell membrane during methanol intoxication / I. Dobrzynska, E. Skrzydlewska, I. Kasacka, Z. Figaszewski // J. Pharm. Pharmacol. — 2000. — Vol. 52, № 5. — P. 547-552.

284. Quality of life in long-term, disease-free survivors of breast cancer: a follow-up study / P.A. Ganz, K. Smond, B. Leedham et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2002. — Vol. 94. — P. 39^19.

285. Raghunand N., Gatenby R.A., Gillies R.J. Microenvironmental and cellular consequences of altered blood flow in tumours // Br. J. Radiol .— 2003. — Vol. 76. — P. 11-22.

286. Randomized, prospective trial of antioxidant supplementation in critically ill surgical patients / A.B. Nathens, M.J. Neff, G.J. Jurkovich et al. // Ann. Surg. — 2002. —236, № 6. — P. 814-822.

287. Regulation of colon carcinoma cell invasion by hypoxia-inducible factor 1 / B. Krishnamachary, S. Berg-Dixon, B. Kelly et al. // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. —P. 1138-1143.

288. Renal blood flow in sepsis / C. Langenberg, R. Bellomo, C. May et al. // Critical Care. — 2005. — Vol. 9. — P. 363-374.

289. Red cell pyruvate kinase deficiency: molecular and clinical aspects / A. Zanella, E. Fermo, P. Bianchi, G. Valentini // Br. J. Haematol. — 2005. — Vol. 130.1. P. 11-25.

290. Resveratrol inhibits hypoxia-induced accumulation of hypoxia-inducible factor-1 {alpha} and VEGF expression in human tongue squamous cell carcinoma and hepatoma cells / Q. Zhang, X. Tang, Q. Y. Lu et al. // Mol. Cancer. Ther. — 2005.4. — P. 1465-1474.

291. Robinson L.E., Clandinin M. T. The role of dietary long-chain n-3 fatty acids in anti-cancer immune defense and R3230AC mammary tumor growth in rats: influence of diet fat composition // Breast Cancer Res.Treat. — 2002. — Vol. 73, № 2. —P. 145-160.

292. Roffe Liz, Schmidt Katja, Ernst Edzard. Efficacy of coenzyme Q10 for improved tolerability of cancer treatments: A systematic review // J. Clinical Oncology. — 2004. — Vol. 22. — № 21. — P. 4418-4424.

293. Rumelin A., Dorr S., Fauth U. Single preoperative oral application of ascorbic acid does not affect postoperative plasma levels of ascorbic acid //Ann. Nutr. Metab. — 2002. — Vol. 46, № 5. — P. 211-214.

294. Scharte M., Fink M.P. Red blood cell physiology in critical illness // Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 4. — P. 651-657.

295. Schoenmakers S.H., Reitsma P.H., Spek C.A. Blood coagulation factors as inflammatory mediators // Blood Cells Mol. Dis. — 2005. — Vol. 34. — P. 30-37.

296. Screening for lung cancer with low-dose helical computed tomography: Anti-lung cancer association project / T. Sobue, N. Moriyama, M. Kaneko et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 911-920.

297. Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin's disease in childhood or adolescence / D.M. Green, A. Hyland, M.P. Barcos et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 1492-1499.

298. Shanthakumari D., Srinivasalu S., Subramanian S. Effect of fluoride intoxication on lipidperoxidation and antioxidant status in experimental rats // Biomed. Environ. Sci. — 2004. — Vol. 17, № 2. — P. 217-222.

299. Slutsky A., Whitehead Т., Zhang H. Clinical trials update: Future direction for. In: Program and abstracts of the Fifth Toronto critical care medicine symposium. 2000. —P. 34-38.

300. Sonnenberg A., Delco F. Cost-effectiveness of a single colonoscopy in screening for colorectal cancer// Arch. Intern. Med. — 2002. — Vol. 162. — P. 163-168.

301. Sophorolipid treatment modulates leukocyte adhesion molecule profiles in intra-abdominal sepsis / M.H. Bluth, R. Hardin, J. Pierre et al. // FASEB Journal. — 2005. — Vol. 19, № 4. — P. 352.

302. Spinelli P., Mancini A. Use of self-expanding metal stents for palliation of rectosigmoid cancer // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 53, № 2. — P. 203-206.

303. Steinhoff H.J. Methods for study of protein dynamics and protein-protein interaction in protein-ubiquitination by electron paramagnetic resonance spectroscopy // Front Biosci. — 2002. — Vol. 1, № 7. — P. 97-110.

304. Stone H.B., McBride W.H., Coleman C.N. Modifying normal tissue damage postirradiation // Radiat. Res. — 2002. — Vol. 157. — P. 204-223.

305. Stroncek D. Granulocyte gene polymorphisms and mutations: effects on immune response and neutrophil proliferation // Vox Sang. — 2004. — Vol. 87. — №2, —P. 101-104.

306. Study on free radicals and pancreatic fibrosis induced by repeated injections of superoxide dismutase inhibitor / N. Matsumura, K. Ochi, M. Ichimura et al. // Pancreas. — 2001. — Vol. 22, № 1. — P. 53-57.

307. Sun S.Y., Lotan R. Retinoids and their receptors in cancer development and chemoprevention // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2002. — Vol. 41, № 1. — P. 41-55.

308. Susceptibility to infection in patients with neutropenia: the role of the innate immune system / O.W. Neth, M. Bajaj-Elliott, M.W. Turner, N.J. Klein // Br. J. Haematol. — 2005. — Vol. 129. — P. 713-722.

309. Taurine has a protective effect against thioacetamide-induced liver cirrhosis by decreasing oxidative stress / J. Balkan, S. Dogru-Abbasoglu, O. Kanbagli et al. //Hum. Exp. Toxicol. — 2001. — Vol. 20, № 5. — P. 251-254.

310. Ten years of disease-free survival between two diagnoses of small-cell lung cancer: a case report and a literature review / M. Al-Ajam, A. Seymour, M. Mooty, A. Leaf// Medical Oncology. — 2005. — Vol. 22, № 1. — P. 89-98.

311. The management of neoplastic colorectal obstruction with colonic endo-lumenal stenting devices / G.J. Harris, A.J. Senagore, I.C. Lavery et al. // Am. J. Surg. — 2001. — Vol. 181, № 6. — P. 499-506.

312. The potential role of hypoxia inducible factor 1{alpha} in tumor progression after hypoxia and chemotherapy in hepatocellular carcinoma / Z. F. Yang, R. T. Poon, J. To et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 5496-5503.

313. The super oxide dismutase content in erythrocytes predicts short-term toxicity of high-dose cyclophosphamide / Charles Dumontet, Jocelyne Drai, Catherine

314. Thieblemont et al. // Brit. J. Haematol. — 2001. — Vol. 112, № 2. — P. 405-409.

315. Taurine and vitamin С modify monocyte and endothelial dysfunction in young smokers / F.M. Fennessy, D.S. Moneley, J.H. Wang et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107, № 3. — P. 410-415.

316. Tumor necrosis factor alpha inhibits cyclin A expression and retinoblastoma hyperphosphorylation triggered by insulin-like growth factor-I induction of new E2F-1 synthesis / W.H. Shen, Y. Yin, S.R. Broussard et al. // J. Biol. Chem. — 2004.

317. Vol. 279, № 9. — P. 7438-7446.

318. Tumor necrosis factor alpha inhibits insulin-growth factor-I-induced hematopoietic cell survival and proliferation / W.H. Shen, J.H. Zhou, S.R. Broussard et al. // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145, № 7. — P. 3101-3105.

319. Use of complementary/integrative nutritional therapies during cancer treatment: implications in clinical practice / N.B. Kumar, R:D. Fada, K. Hopkins, K. et al. // Cancer Control. — 2002. — Vol. 9, № 3. — P. 236-243.

320. UV photoprotection by combination topical antioxidants vitamin С and vitamin E / J.Y. Lin, M.A. Selim, C.R. Shea et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2003.

321. Vol. 48, № 6. — P. 866-874.

322. Vaupel P. The role of hypoxia-induced factors in tumor progression // Oncologist. — 2004. — № 9. — P. 10-17.

323. Vaupel P., Harrison L. Tumor hypoxia: causative factors, compensatory mechanisms, and cellular response // Oncologist. — 2004. — Vol. 9. — P. 4-9.

324. Vaupel P., Mayer A. Hypoxia and anemia: effects on tumor biology and treatment resistance // Transfus. Clin Biol. — 2005. — № 12. — P. 5-10.

325. Vitamin С metabolomic mapping in the lens with 6-deoxy-6-fluoro-ascorbic acid and high-resolution 19F-NMR spectroscopy / M. Satake, B. Dmo-chowska, Y. Nishikawa et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2003. — Vol. 44, № 5. — P. 2047-2058.

326. Vitamin C, provitamin A carotenoids, and other carotenoids in high-pressurized orange juice during refrigerated storage / C. Sanchez-Moreno, L. Plaza, B. De Ancos, M.P. Cano // Agric. Food Chem. — 2003. — Vol. 51, № 3. — P. 647-653.

327. Vitamin D receptor gene polymorphisms in breast cancer / N. Buyru, A. Tezol, E. Yosunkaya-Fenerci et al. // Exp. Mol. Med. — 2003. — Vol. 35, № 6. — P. 550-555.

328. Vitamin intake and risk of subtypes of esophageal cancer in Germany / E. Bollschweiler, E. Wolfgarten, T. Nowroth et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 128, № 10. — P. 575-580.

329. Wang X., Zhao H., Andersson R. Proteomics and leukocytes: an approach to understanding potential molecular mechanisms of inflammatory responses // J. Proteome Res. — 2004. — Vol. 3. — P. 921-929.

330. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease // N. Engl. J Med.2005. — Vol. 352. — P. 1011-1023.

331. Zheng Q.S., Sun X.L., Wang C.H. Redifferentiation of human gastric cancer cells induced by ascorbic acid and sodium selenite // Biomed. Environ. Sci. — 2002. —Vol. 15, №3. — P. 223-232.

332. Zimmerman J., Wagner D. Prognostic system in intensive care: How to interpret an observed mortality that is higher than expected? // Crit. Care Med. — 2000.1. Vol. 28. —P. 258.

333. Zusman I., Ben-Hur H. Serological markers for detection of cancer // Int. J. Mol. Med. — 2001. — № 7. — P. 547-556.