Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности [B]-адреноблокатора небиволола в их коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Найманн, Юлия Игоревна

• Найманн, Юлия Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Найманн, Юлия Игоревна

ВВЕДЕНИЕ - актуальность проблемы.

ЦЕЛЬ, ЗАДАЧИ, ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Роль активации системы эндотелина в патогенезе ХСН.

1.2 Роль симпатоадреналовой системы у больных ХСН.

1.3 Применение Р-АБ при ХСН.

1.4 Различия между современными Р-АБ и особенности механизма действия небиволола.

1.5 Терапевтическая коррекция нарушений в системе эндотелина, возможности Р-АБ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II. 1. Общая характеристика больных.

II. 2. Методы исследования.

И.2.1. Клиническая оценка симптомов заболевания и основных гемодинамических параметров

11.2.2. Оценка биоэлектрической активности миокарда по результатам ЭКГ

11.2.3. Оценка переносимости субмаксимальной физической нагрузки по результатам теста 6-минутной ходьбы

11.2.4. Определение индекса одышки по Боргу

11.2.5. Оценка качества жизни

11.2.6. ЭХО-КГ и Допплер-ЭХО-КГ исследование

11.2.7. Суточное мониторирование ЭКГ

11.2.8. Специальные методы: исследование концентрации эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови

II. 3. Дизайн исследования.

II.4. Характеристика лекарственных средств.

II. 5. Статистический анализ

ГЛАВА III. ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОМ НАГРУЗКЕ, МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ СЕРДЦА,

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И СИСТЕМА ЭНДОТЕЛИНА У БОЛЬНЫХ ХСН

III. 1. Результаты клинического обследования больных.

111.2. Толерантность к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы и качество жизни.

111.3. Результаты электрокардиографического исследования.

111.4. Морфометрические показатели сердца, систолическая и диастолическая функция ЛЖ.

111.5. Характеристика гемодинамики малого круга кровообращения и ремоделирование правых камер сердца.

111.6. Характеристика системной гемодинамики по данным Холтеровского и АД-мониторирования.

111.7. Нарушения ритма и проводимости по данным суточного мониторирования ЭКГ.

111.8. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови.

ГЛАВА IV. ИЗМЕНЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКИМ НАГРУЗКАМ, МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОЙ И ЛЕГОЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И КОНЦЕНТРАЦИИ ЭТ-1 НА ФОНЕ ТЕРАПИИ НЕБИВОЛОЛОМ И В

КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ.

IV. 1. Динамика клинических проявлений заболевания, переносимости физических нагрузок и качества жизни.

IV.2. Динамика основных морфометрических показателей сердца и состояния систолической функции миокарда ЛЖ.

IV.3. Состояние легочной гемодинамики на фоне 10-недельной терапии небивололом.

IY.4. Влияние терапии небивололом на нарушения сердечного ритма и частоту сердечных сокращений.

IV.5. Атиишемическое действие небиволола.

IV.6. Динамика концентрации ЭТ-1 в плазме крови.

IV.7. Взаимосвязь изменения концентрации ЭТ-1 с легочной гемодинамикой и переносимостью физических нагрузок.

IV.8. Побочные эффекты и переносимость небиволола.

IY.9 Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности [B]-адреноблокатора небиволола в их коррекции»

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее частым и грозным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний. Распространенность ХСН в^ общей популяции составляет 1,5-2%, однако среди лиц старше 65 лет достигает 6-10% [1]. Синдром ХСН имеет неблагоприятное течение и приводит большинство пациентов к гибели в течение нескольких лет. При анализе данных Фремингемского исследования, в который были включены в том числе и пациенты с начальными признаками ХСН, средняя 5-летняя выживаемость мужчин составляла 38%, а женщин - 58% [34].

ХСН представляет собой многокомпонентный синдром, включающий гемодинамические и нейрогуморальные нарушения, что выражается системной вазоконстрикцией, задержкой натрия, воды, активацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, провоспалительных цитокиновых механизмов и структурным ремоделированием миокарда и сосудов. В настоящее время в распоряжении врачей имеется' большой спектр лекарственных средств, воздействующих на различные патогенетические звенья заболевания и влияющих не только на симптоматику и качество жизни, но и на прогноз больных. В связи с этим все большее значение приобретает проблема выбора препарата и оптимизации фармакотерапии ХСН [39].

Появление (3-АБ в числе основных средств лечения ХСН наряду с иАПФ явилось неожиданным событием в кардиологическом мире. До 1997 года этот класс лекарственных препаратов считался противопоказанным больным ХСН из-за отрицательного инотропного действия. Однако, уже к 2002 году было "закончено более 26 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 15 тысяч больных ХСН, которые продемонтрировали несомненное положительное влияние р-АБ на прогноз [6]. В соответствии с Европейским консенсусом по р-АБ 2005 года и современными международными рекомендациями по лечению^ХСН всем больным со стабильной ХСН II—IV ФК по NYHA ишемического и неишемического генеза и сниженной ФВ ЛЖ, а также больным с систолической дисфункцией ЛЖ после ИМ, но без симптомов ХСН, следует назначать р-АБ для улучшения прогноза, если нет противопоказаний к их приему [4,134,185].

В России по данным исследования IMPROVEMENT р-АБ оказались на третьем месте по частоте назначения и .рекомендовались 38,2% пациентов, хотя чаще всего назначался гидрофильный кардиоселективный препарат атенолол (57,0%) и пропранолол (36,9% больным). На все остальные БАБ пришлось лишь 5,1% случаев, из них 3,6% - на метопролол [5].

Однако, между р-АБ существуют значительные различия по влиянию на прогноз и ремоделирование сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований для некоторых р-АБ продемонстрированы дополнительные вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные свойства, а также влияние на эндотелиальную дисфункцию, что открывает новые перспективы их применения при ХСН [36,69]. Дисфункции эндотелия, который лежит в основе всех регуляторных процессов в сердечно-сосудистой системе, придается огромное значение в патогенезе заболевания. Одним из ключевых звеньев эндотелиальной дисфункции считается активация системы эндотелина (ЭТ), которая выявлена при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний. Опубликованные данные указывают на повышение уровня. ЭТ-1 как в тканях, так и в плазме при атеросклерозе, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, первичной легочной■ гипертензии, а также у больных ХСН [135]. Терапевтическое воздействие на уровне эндотелия может стать новым шагом в лечении больных ХСН.

Большая распространенность и огромная социально-экономическая значимость ХСН обуславливают необходимость поиска новых подходов к лечению и изучения особенностей механизмов действия уже известных лекарственных средств, что подчеркивает актуальность темы диссертации.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оптимизация фармакотерапии больных ХСН на основе изучения активности системы эндотелина, функциональных и кардиогемодинамических параметров и их изменения под влиянием кардиоселективного (3-адреноблокатора небиволола.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести клинико-инструментальный анализ функционального состояния и качества жизни, морфометрических показателей сердца и кардиогемодинамических параметров у больных ХСН II-IV ФК.

2. Выявить степень активации системы эндотелина у больных ХСН различных ФК и изучить ее взаимосвязь со степенью ремоделирования миокарда, состоянием гемодинамики малого круга кровообращения и функциональными параметрами.

3. Оценить влияние терапии p-адреноблокатором небивололом на клинические проявления заболевания, переносимость физических нагрузок, сократительную функцию ЛЖ и морфофункциональные показатели миокарда у больных ХСН П-1УФК.

4. Изучить антиишемическую и антиаритмическую эффективность терапии небивололом у больных ХСН 11-1УФК.

5. Определить влияние небиволола на активность системы ЭТ-1 и сопоставить динамику концентрации ЭТ-1 в плазме с изменениями функционального состояния и кардиогемодинамики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

На современном научно-техническом уровне изучены механизмы прогрессирования ХСН. Доказано, что у больных XCH II-IV ФК имеются изменения в системе эндотелина с повышением концентрации ЭТ-1 по мере нарастания-тяжести заболевания. Выявлена взаимосвязь концентрации; ЭТ-1 с функциональным классом ХСН, давлением в легочной артерии (ЛА) и степенью ремоделирования правых камер сердца. Продемонстрировано, что состояние малого круга кровообращения играет важную роль в снижении толерантности к физическим нагрузкам, а между изменением концентрации ЭТ-1, приростом теста 6-минутной ходьбы, и динамикой; давления в ЛА существует достоверная корреляционная взаимосвязь.

В- качестве «антиэндотелинового» фармакотерапевтического агента у больных ХСН: использован небиволол. Впервые показано его достоверное влияние на концентрацию циркулирующего ЭТ-1 у больных ХСН с повышенным давлением в ЛА, что сопровождается увеличением толерантности к физическим нагрузкам, снижением ФК ХСН и улучшением кардиогемодинамических параметров,, прежде всего малого круга кровообращения: Выявлена неоднородность антиэндотелинового действия небиволола;в зависимости от степени повышения концентрации ЭТ-1.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Продемонстрирована рациональность. определения: концентрации ЭТ-1 в динамике у больных ХСН для: выбора; терапевтической тактики, оценки эффективности:и прогнозирования ответа на лечение.

Показано достоверное улучшение переносимости субмаксимальных физических нагрузок и качества жизни, повышение сократительной функции миокарда ЛЖ и снижение давления: в ЛА, под влиянием терапии небивололом, что позволяет рекомендовать его больным ХСН II-IV ФК с низкой ФВ, особенно при наличии легочной гипертензии.

Подтверждено снижение ЧСС под влиянием терапии небивололом, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий. Выявлено уменьшение количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, достоверное у больных с частой желудочковой экстрасистолией.

Отмечена хорошая переносимость небиволола больными, страдающими ХОБЛ и сахарным диабетом, и отсутствие серьезных побочных эффектов на этапе начала терапии р-АБ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови повышается у больных ХСН в соответствии с увеличением ФК ХСН и повышением давления в легочной артерии.

2. Небиволол достоверно увеличивает систолическую функцию миокарда ЛЖ у больных ХСН, улучшает легочную гемодинамику, на фоне чего отмечается уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение качества жизни.

3. В подгруппе больных с повышенным давлением в ЛА назначение небиволола в течение 10'недель в отличие от контрольной группы приводит к I снижению концентрации ЭТ-1.

4. Изменение концентрации ЭТ-1 в плазме крови взаимосвязано с динамикой среднего давления в легочной артерии и приростом переносимости субмаксимальных физических нагрузок.

5. Небиволол оказывает антиишемическое действие, урежает частоту сердечных сокращений, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий, и достоверно снижает количество ЖЭ у больных с I частой желудочковой экстрасистолией:

Внедрение в практику

Разработанные рекомендации по определению концентрации ЭТ-1 в плазме крови и использованию небиволола в лечении больных ХСН применяются в клинике Госпитальной Терапии №1 ММА им. И.М. Сеченова

Апробация диссертации состоялась 25 сентября 2006г. на совместном заседании кафедры Клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры Госпитальной терапии №1 ММА им. И.М. Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы диссертации включены в доклад акад. РАМН Ольбинской Л.И. на Российском национальном конгрессе кардиологов 10-12октября 2006г. «Новые технологии фармакотерапии АГ и ХСН».

По теме диссертации оформлен патент на изобретение (Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И. Способ отбора больных хронической сердечной недостаточностью для лечения небивололом. Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным, знакам, 29.01.2007. МПК А61В10/00, заявка № 2006104004/14 (004358) от 10.02.2006г).

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и содержит 5 глав, 2 рисунка, 22 таблицы, 12 графиков, список литературы включает 198 источников.

Работа выполнена на кафедре Госпитальной Терапии №1 лечебного факультета и кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО Московской Медицинской Академии- им. И.М.Сеченова на базе клиники Госпитальной Терапии им. Остроумова и Госпиталя ветеранов войн №1.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Найманн, Юлия Игоревна

ВЫВОДЫ:

1. Активность системы эндотелина повышается у больных ХСН и зависит преимущественно от состояния гемодинамики малого круга кровообращения. Концентрация ЭТ-1 в плазме достоверно выше у больных ХСН, осложненной вторичной легочной гипертензией, (3,6±0,78 в сравнении с 0,98±0,11фмоль/мл) и коррелирует со средним и систолическим давлением в J1A (г=0,63 и 0,57 соответственно), а также показателями ремоделирования правых камер сердца: размером ПЖ и толщиной миокарда ПЖ (г=0,44 и 0,32 соответственно)^

2. Концентрация ЭТ-1 отражает тяжесть ХСН и нарастает с увеличением ФК ХСН. Наблюдается достоверная взаимосвязь (р=0,025) между изменением концентрации ЭТ-1 и динамикой показателя б-минутной ходьбы (г = 0,59) через 10 недель наблюдения.

3. Повышение давления в J1A, одним из механизмов которого является активация системы ЭТ-1, играет роль в снижении толерантности к физическим нагрузкам у больных ХСН. Применение небиволола улучшает гемодинамику малого круга кровообращения, увеличивает переносимость физических нагрузок, что сопровождается снижением концентрации ЭТ-1 в плазме крови (р=0,0096) в подгруппе больных с повышенным давлением в JIA.

4. Через 10 недель терапии небивололом (5мг/сутки) у больных ХСН, в том числе 1УФК, достоверно улучшается сократительная функция ЛЖ (прирост ФВ ЛЖ в среднем, на 5,4%) и наблюдается тенденция к обратному ремоделированию миокарда, что проявляется уменьшением размеров левых и правых камер сердца.

5. Небиволол достоверно уменьшает средне-суточную ЧСС, преимущественно за счет влияния на средне-дневную ЧСС, в том числе у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Отмечается тенденция к снижению количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, их куплетов и триплетов, и достоверное снижение количества экстрасистол у больных с частой желудочковой экстрасистолией >700/сутки. 6. На фоне терапии небивололом отмечается достоверное повышение качества жизни больных ХСН и улучшение течения ИБС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современная кардиология располагает обширным спектром лекарственных средств для лечения ХСН, воздействующих на различные патогенетические звенья заболевания, в связи с этим большое значение приобретает проблема выбора оптимальной комбинации препаратов.

В последние годы особое значение в патогенезе ХСН придается активации системы эндотелина-1 (ЭТ-1), концентрация которого повышается при прогрессировании заболевания, что является предиктором неблагоприятного прогноза. ЭТ-1, синтезируемый преимущественно в эндотелии регуляторный пептид, оказывает мощное вазоконстрикторное действие, тормозит образование NO в сосудах, опосредует митогенный эффект, усиливает пролиферацию кардиомиоцитов и гладко-мышечных клеток сосудистой стенки, стимулирует продукцию ряда цитокинов, факторов роста и AT-II. Фармакологическое воздействие на это звено патогенеза представляется перспективным направлением в лечении-ХСН.

Не вызывает сомнения необходимость назначения Р-АБ больным ХСН. Европейскими и российскими рекомендациями последнего пересмотра в число Р-АБ, рекомендованных для применения у больных ХСН вошли карведилол, метопролола сукцинат, бисопролол и небиволол. Небиволол обладает особыми фармакологическими свойствами, поскольку помимо рг адреноблокирующего действия вызывает вазодилатацию за счет влияния на систему L-apraHHH-NO и усиления синтеза эндотелиального NO. Кроме влияния на эндотелиальную дисфункцию для небиволола in vitro продемонстрированы антиоксидантные, антипролиферативные свойства и снижение секреции эндотелина в клетках эндотелия коронарных сосудов за счет уменьшения уровня м-РНК препроЭТ-1, что может лежать в основе антипролиферативного действия.

Целью настоящего исследования явилось изучение активности системы ЭТ-1 у больных ХСН, возможностей фармакотерапевтического воздействия на нее, и оптимизация фармакотерапии ХСН на основании анализа динамики морфофункциональных и кардиогемодинамических параметров под влиянием (3-АБ небиволола.

В исследовании приняли участие 52 пациента ИБС, течение которой осложнилось развитием систолической ХСН II- IV ФК. Было показано, что в соответствии с усилением тяжести ХСН нарастает концентрация ЭТ-1 в плазме крови. Активность системы ЭТ-1 в наибольшей степени зависит от давления в JIA. Терапия небивололом в течение 10 недель приводит к увеличению переносимости физических нагрузок, улучшению систолической функции ЛЖ, снижению давления в ЛА у больных ХСН, что сопровождалось улучшением качества жизни. У больных ХСН с повышенным давлением в легочной артерии на фоне терапии небивололом отмечается снижение концентрации ЭТ-1. Кроме того, применение небиволола достоверно снижает средне-суточную ЧСС, в том числе у больных с фибрилляцией предсердий, и уменьшает количество желудочковых экстрасистол у больных с частой желудочковой экстрасистолией.

Полученные результаты дают возможность рекомендовать включение небиволола в комплексную терапию больных ХСН, особенно у больных с вторичной легочной гипертензией и быстрым прогрессированием ХСН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Найманн, Юлия Игоревна, 2007 год

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Consilium-Medicum. 2001. - 3, №2.-С. 61-64.

2. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения. // РМЖ. 2000. -8,№15-16.-С. 622-626.

3. Арутюнов Г.П. Проблемные вопросы исследования COMET. // Сердечная недостаточность. 2004.- 5, №1. - С. 32- 36.

4. Беленков Ю.Н. Современные подходы к лечению ХСН. // Сердечная недостаточность. 2001. - 2, №1. - С. 6-8

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем1 и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. // Consilium Medicum. -2001.-3, №2.-С.65 72.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации по лечению и диагностике ХСН (утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003г). Общество специалистов по сердечной недостаточности, стр. 36-40,44

7. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка. // РМЖ. 2002. - 10, №10. - С. 469474.

8. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. // Фарматека. 2004.- 84, №6. -С. 62 - 72.

9. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН. // Сердечная недостаточность. 2003.- 4, №2. - С. 107- 110.

10. Гаврилов Ю.В. Сравнительная антиангинальная и антиишемическая эффективность небиволола и метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения. Диссертация; на соискание ученой степени к.м.н.-М., 2004г.

11. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий. // Вопросы медицинской химии. 1999. -45, №4. — С.10 - 17.

12. Гуревич М.А., Санина Н.П., Хохлова Т.Ф., Бувальцев В.И. Оценка клинико-гемодинамического действия небиволола у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Российский кардиол. журнал.- 2001. — №2. С.38 - 41.

13. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И. Пичугина Т.А., Коваленко Е.В. Применение небиволола в комплексной терапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью. // Российский кардиологический журнал. 2004. - 48, №4. - С.45 - 48.

14. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Бета-блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // РМЖ. 2004. -12, №15.-С. 901 -904.

15. Кириченко А.А. Хроническая застойная сердечная недостаточность у больных после инфаркта миокарда: механизм развития и возможные методы коррекции. // РМЖ. 1998. - 6, №14. - С. 4 - 8

16. Комисаренко И.А. Место b-адреноблокаторов в лечении сердечнососудистой, патологии у больных старших возрастных групп. // Consilium-Medicum. 2005. - 7, №12. - С. 1017-1021

17. Корж А.Н. Патогенетические и терапевтические аспекты эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности. // KpoB006ir та гемостаз. 2003. - №2. - С. 16-21

18. Лазебник Л.Б., Кузнецов О.О., Конев Ю.В. Применение небиволола у пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - №5. -С. 63-69.

19. Либис Р.А., Коц Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Качество жизни как критерии успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью. // РМЖ. 1999.- 7, №2. - С. 52-55

20. Логачева И.В., Павленко Е.П., Зотов И.Л. Сравнительная оценка длительного применения бета-адреноблокаторов у пожилых больных тяжелой сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность.-2004. 5, №6. - С. 292-294.

21. Лопатин Ю.М. Европейские рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности 2005 г.: новые позиции beta-адреноблокаторов. // Consilium-Medicum. 2005. - 7, №11. - С. 926 -928.

22. Лопатин Ю.М. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции. // Сердечная недостаточность. 2003.- 4, №2. - С. 105- 106.

23. Лупанов В.П. Роль 3-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца. // РМЖ. 2002. — 10, №10.-С. 450-457.

24. Мазур Н. Ишемическая болезнь сердца, хроническая застойная сердечная недостаточность и внезапная сердечая смерть. // Врач. 2004.- №1. — С. 10- 12.

25. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. 2-е издание М.: Медпрактика, 2003.

26. Маколкин В. И. Небиволол представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. // Кардиология. - 2000. - №1. — С. 69-71.

27. Мареев В.Ю. Как выбрать оптимальный b-адреноблокатор для лечения хронической сердечной недостаточности. // РМЖ. 1999. - 7,№12. - С.543-547

28. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. Влияние терапии на прогноз и выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью. // РМЖ. 1999. - 7, №2. - С. 55-58

29. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В. Проблема выбора бета-блокатора в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - 3, №2. - С.120 - 124.

30. Метелица В.И. Справочник по клинической, фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е издание. М.: БИНОМ, 2002.

31. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия и ее коррекции. // Доклад на конференции «Мясниковские чтения», Москва, ММА им. И.М. Сеченова, 18-19 октября 2004г.

32. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность. Монография. Москва, 2001г.

33. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Бисопролол: фармакологические свойства и клиническое применение. // РМЖ. 2004. - 12, №4. - С. 225 - 228.

34. Полтавская М.Г. Пробы с физической нагрузкой у больных хронической сердечной недостаточностью. // Сердце. 2003.- 2, №2. - С. 81- 83.

35. Преображенский Д.В., Павлова А.В., Тарыкина Е.В., Ермакова Т.А., Сидоренко Б.А. Ингибиторы нейрогуморальных систем в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. // Consilium-Medicum. -2005. 7, №11. - С. 929 - 935.

36. Рылова А.К., Розанов А.В. Терапия p-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН- (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS И, COMET, COPERNICUS и MERIT HF). // Сердце. -2003.-2, №4.-С. 193-196.

37. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Небиволол суперселективный в-адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов. Материалы круглого стола. // Кардиология. - 2001.-41, №7. - С.96-103

38. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренергической блокады предпочесть? // Consilium Medicum. 2001. - 3, №2. - С.79 - 82.

39. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А., Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты b-блокаторов нового поколения. // Русский медицинский журнал. 2001.-9, №18. - С.754 - 757.

40. Струтынский А.В. Эхокардиограмма. Анализ и интерпретация. . М.: МЕДпресс-информ, 2001.- 33с.

41. Терещенко С.Н. Бета-адреноблокаторы: возможности расширения показаний к применению. // Consilium-Medicum. 2005. - 7, №5. - С.392-397.

42. Терещенко С.Н., Акимова О.С. Использование p-адреноблокаторов у больных с относительными противопоказаниями к их применению. // Сердце. 2002.- 1,№4.-С. 180-181.

43. Ткаченко Б.И. Основы физиологии человека. Санкт-Петербург: Международный фонд истории науки. -1994. - С. 86-143.

44. Ускова О.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Ремоделирование левого желудочка у больных с тяжелой хронической сердечнойнедостаточностью. // Сердечная недостаточность. 2004. - 25, №3. - С. 136 - 139.

45. Шестакова М.В. Метаболический синдром, beta-блокаторы при метаболическом синдроме и сахарном диабете: соотношение польза/риск. // Consilium-Medicum. 2005. - 7, №9. - С. 720 - 725.

46. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая ЭХО-кардиография. Второе издание. -М.: Практика, 2005.

47. Явелов И.С. Небиволол при сердечной недостаточности у пожилых: успех или разочарование? Результаты исследования SENIORS. // Кардиология. -2005. — №1. С.80 - 82.

48. Abraham WT. Progress in clinical trials: Enrasentan Cooperative Randomized Evaluation (ENCOR). // Clinical Cardiology. 2001. - 24, №6. - C. 481483.

49. Altwegg LA.; d'Uscio LV; Barandier C. Cosentino F., Yang Z., Luscher T.F. Nebivolol Induces NO-Mediated Relaxations of Rat Small Mesenteric But Not of Large Elastic Arteries. // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2000. -36, №3. - C.316 - 320.

50. Andre DE., Arnet U., Yang Z., Luscher T.F. Nebivolol Inhibits Human Aortic Smooth Muscle Cell Growth: Effects on Cell Cycle Regulatory Proteins. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2000. - 35, №6. - C.845 - 848.

51. Baker BJ, Wilen MM, Boyd CM, et al. Relation of right ventricular ejection fraction to exercise capacity in chronic left ventricular failure. // Am. J. Cardiol. 1984.-54.-C. 596-599.

52. Barone F.C., Campbell Jr W.G., Nelson A.H., Feuerstein G.Z. Carvedilol prevents severe hypertensive cardiomyopathy and remodeling. J. Hypertens. -1998.- 16-C.871 -884.

53. Barst RJ., Langleben D., Frost A., Horn EM., Oudiz R., Shapiro S. and the STRIDE-1 Study Group. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - 169,№4. - C.441-447.

54. Berger R, Strecker K, Huelsmann M et al. Prognostic power of neurohumoral parameters in chronic heart failure depends on clinical stage and observation period. // J. Heart Lung Transplant. 2003. - 22, №9. - C. 1037-1045.

55. Bergler-Klein J, Pacher R, Berger R, Bojic A, Stanek B. Neurohumoral and hemodynamic effects of the selective endothelin antagonist darusentan in advanced chronic heart failure. // J. Heart Lung Transplant. 2004. - 23, №1. -C. 20-27.

56. BEST Trial Investigators. A Trial of the Beta-Blocker Bucindolol in Patients with Advanced Chronic Heart Failure. // N. Engl. J. Med. 2001. - 344, №22. -C. 1659- 1667.

57. Bowman A.J., Chen C.P., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - 38, №3. - C. 199 - 204.

58. Brehm BR, Wolf SC, Gorner S, Buck-Muller N, Risler T. Effect of nebivolol on left ventricular function in patients with chronic heart failure: pilot study. // Eur. J. Heart'Fail: 2002. - 4, №6. - C.757 - 763.

59. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck В., Mehlhom U., Schwinger R.H.G. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human: myocardium. // British Journal of Pharmacology. 2001. - 133.-C.1330 - 1338.

60. Brune S., Schmidt Т., Tebbe U., Kreuzer H. Hemodynamic effects, of nebivolol at rest andj on exertion in patients: with heart failure; // Angiology. 1990. — 41 №9 Pt 1. - C.696 - 701.

61. Butler J, Chomsky DB, Wilson JR. Pulmonary hypertension and exercise intolerance in patients with heart failure. //J; Am. Coll. Cardiol. 1999. -34,. -C. 1802 - 1806.

62. Cappola ТР., Felker GM, Kao W.H. Pulmonary Hypertension and Risk of Death in Cardiomyopathy Patients With Myocarditis Are at Higher Risk. // Circulation.- 2002.- 105, №14. e. 1663- 1668.

63. CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on: outcome after myocardial infarction in patients with1 left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial-. Lancet. 2001. - 357, №9266.-C.1385 - 1390.

64. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. // The Lancet. 1999. - 353, №9146. -C.9- 13.

65. Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, et al. Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure. // Circulation. 1992. - 85,№2. - C.504 - 509.

66. Colucci WS, Packer M, Bristow M.R. for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. // Circulation. 1996. - 94. - C.2800 - 2806.

67. Cosentino F., Bonetti S., Rehorik R., Eto M., Werner-Felmayer G., Volpe M., Luscher T.F. Nitric-oxide-mediated relaxations in salt-induced hypertension:f effect of chronic beta 1-selective receptor blockade. // J. Hypertens. 2002. - 20,3.-C.421 -428.

68. Crilley JG, Dark JH, Hall JA. Reversal of severe pulmonary hypertension with beta blockade in a patient with end stage left ventricular failure. // Heart. 1998'. - 80, №6. - C. 620-622.

69. De Marco Т., McGlothlin D. Pulmonary Hypertension Complicating Left

70. Ventricular Dysfunction. // Medscape Cardiology. 2005. - 9, №1 (http://www.medscape.com/viewarticle/495432)

71. Di Luozzo G, Bhargava J, Powell RJ. Vascular smooth cell effect on endothelialcell endothelin-1 production. // J Vase Surg. 2000. - 31. - C.781-789

72. Di Salvo TG, Mathier M, Semigran. MJ, et al. Preserved right ventricular ejection fraction predicts exercise capacity and survival in advanced heart failure. // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - 25. - С. 1143-1153.

73. Dogan SM, Aydin M, Gursurer M, et al Effects of beta-blockers on transmitral, pulmonary venous flows, and spontaneous echo-contrast grades in heart failure. // Anadolu Kardiyol Derg. 2005. - 5, №3. - C. 178-181 (Abstract -Medline).

74. Douglas SA, Ohlstein E.H. Signal transduction mechanisms mediating the vascular actions of endothelin. I I J. Vase. Res. 1997. - 34, №3. - C. 15264.

75. Dupuis J, Stewart DJ, Cernacek P, et al. Human pulmonary circulation is an important site for both clearance and production of endothelin-1. // Circulation. -1996.-94.-C.1578- 1584.

76. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. // European Journal of Heart Failure. 2005. - 7, №4. - C.631 - 639.

77. Falciani M., Rinaldi В., D'Agostino В., Mazzeo F., Rossi S„ Nobili В., Rossi F., Filippelli A. Effects of Nebivolol on Human Platelet Aggregation. // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2001. - 38№6. - C.922 - 929.

78. Franciosa JA, Baker В J, Seth L. Pulmonary versus systemic hemodynamics in determining exercise capacity of patients with chronic left ventricular failure. // Am. Heart J. 1985. - 110, №4. - C. 807-813.

79. Freemantle N., Cleland J., Young P., Mason J., Harrison J. p-Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. // BMJ. -1999.-318, №26.- C. 1730-1737.

80. Frey B, Pacher R, Locker G et al. Prognostic value of hemodynamic vs big endothelin measurements during long-term IV therapy in advanced heart failure patients. // Chest. 2000. - 117, №6. - C. 1713-1719.

81. Galindo-Fraga A, Arrieta O, Castillo-Martinez L, Narvaez R., Oseguera-Moguel J., Orea-Tejeda A. Elevation of plasmatic endothelin in patients with heart failure. // Arch Med Res. 2003. - 34, №5. - C.367 - 372.

82. Gao Y.S., Nagao Т., Bond R.A., Janssen W.J., Vanhoutte P.M. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine arteries. // J. Cardiovasc Pharmacol. 1991. - 17, №6. - C.964 - 969:

83. Garban H.J., Buga G.M., Ignarro L.J. Estrogen Receptor-Mediated Vascular Responsiveness to Nebivolol: A Novel Endothelium-Related Mechanism of Therapeutic Vasorelaxation. // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2004. - 43, №5. - C.638 - 644.

84. Ghali Ж, Liao Y, Cooper RS. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998.-31.-C. 1635-1640.

85. Givertz MM, Colucci WS, LeJemtel TH et al. Acute ETA receptor blockade causes selective pulmonary vasodilation in patients with chronic heart failure. // Circulation . 2000. - 101. - C. 2922 - 2927.

86. Goldstein S., Kennedy HL, Hall C. et al. Metoprolol CR/XL in patients with heart failure; a pilot study examining the tolerability, safety, and effect on left ventricular ejection fraction. // Am. Heart: J. 1999. - № 6,Pt 1,138. - C.1158-1165.

87. Gordon M. FDA report NDA #2-1,290. Bosentan (Tracleer) Medical review of safety.-2001 =109

88. Gosgnach W.; Boixel C.; Nevo N.; Poiraud Т.; Michel J-B. Nebivolol Induces Calcium-Independent Signaling in Endothelial Cells by a Possible beta

89. Adrenergic Pathway. // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2001. - 38, №2. - C.191 — 199.

90. Groenning В A, Nilsson JC, Sondergaard L, et al. Antiremodelling effects on left entricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - 36. - C.2072 - 2080.

91. Guazzi M, Agostoni P, Matturri M et al.Pulmonary function, cardiac function, and exercise capacity in a follow-up of patients with congestive heart failure treated with carvedilol. // Am. Heart J. 1999. - 138, №3 Pt 1. - C. 460-467.

92. Herizi A., Jover В., Bouriquet N., Mimran A. Prevention of the Cardiovascular and Renal Effects of Angiotensin II by Endothelin Blockade. // Hypertension. -1998.-31.-C. 10-14.

93. Hoeper MM., Galie N., Simonneau G., Rubin LJ. New Treatments for Pulmonary Arterial Hypertension. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. - 165. - C.1209 - 1216.

94. Ignarro L.J., Sisodia M., Trinh K., Bedrood S., Wu G., Wei L.H., Buga G.M. Nebivolol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by mechanisms involving nitric oxide but not cyclic GMP. // Nitric Oxide. 2002. — 7, №2. -C.83 -90.

95. Ignarro LJ., Napoli C., Loscalzo J. Nitric Oxide Donors and Cardiovascular Agents Modulating the Bioactivity of Nitric Oxide. // Circulation Research. -2002. 90, №1. - C.21 -28.

96. Ito H, Hirata Y, Adachi S, Tanaka M. et al. Endothelin-1 is an autocrine/paracrine factor in the mechanism of angiotensin II-induced hypertrophy in cultured rat cardiomyocytes. // J. Clin. Invest. 1993. - 92. -C.398 - 403.

97. Johnson W., Omland Т., Hall C. et al. Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - 39, №10. - C. 1623-1629. =122

98. Kinugawa T, Kato M, Ogino К et al. Plasma endothelin-1 levels and clinical correlates in patients with chronic heart failure. // J Card Fail. 2003. - 9, №4. -C. 318-324.

99. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, et al. Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. // Lancet. 1995. — 346. — C. 732-736.

100. Koelling TM, Kirmse M, Di Salvo TG, et al. Inhaled nitric oxide improves exercise capacity in patients with severe heart failure and right ventricular dysfunction. //Am. J. Cardiol. 1998. - 81. - C. 1494-1497.

101. Krum H, Goldsmith R, Wilshire-Clement M. et al. Role of endothelin in the exercise intolerance of chronic heart failure. // Am. J. Cardiol. 1995. - 75. — C. 1282-1283.

102. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher TF. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective beta 1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. // Cardiovasc. Drug Rev. 2004. - 22, №3. - C. 155 - 168.

103. Lopes AA., Liberato MH., Brentani MM., Aiello VD., Riso AA., Ebaid M. Lung beta-adrenoceptors in pulmonary hypertension. A study of biopsy specimens in children with congenital heart disease. // Chest. 1991. - 99, №3. - C. 637-641.

104. Luscher TF., Barton M. Endothelins and Endothelin Receptor Antagonists: Therapeutic Considerations for a Novel Class of Cardiovascular Drugs. // Circulation. 2000. - 102, №19. - C.2434 - 2440 5

105. Luscher TF.; Enseleit F; Pacher R. Hemodynamic and Neurohumoral Effects of Selective Endothelin A (ETA) Receptor Blockade in Chronic Heart Failure The Heart Failure ЕТЛ Receptor Blockade Trial (HEAT). // Circulation. 2002. -106, № 21.-C. 2666- 2672.

106. Mangrella M., Rossi F., Fici F. Pharmacology of nebivolol. // Pharmacological Research. 1998. - 38, №6. - C.419 - 431.

107. Margulies KB, Hildebrand FJ, Lerman A, et al. Increased endothelin in experimental heart failure. // Circulation. 1990. - 82. - C.2226 - 2230

108. Markewitz B.A., Michael J.R., Kohan D.E. Endothelin-1 inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase. // Am. J. Physiol. 1997. - 272. - C.1078 -1083.

109. Massart P-E.; Donckier J.; Kyselovic J., Godfraind Т., Heyndrickx G.R., Wibo M. Carvedilol and lacidipine prevent cardiac hypertrophy and endothelin-1 gene overexpression after aortic banding. // Hypertension. 1999. - 34, №6. - C.l 197 -1201.

110. Matsuura A, Yamochi W, Hirata K, Kawashima S., Yokoyama M. Stimulatory interaction between vascular endothelial growth factor and endothelin-1 on each gene expression. // Hypertension. 1998. - 32. - C.89 - 95.

111. Mazurek W, Halawa B. Does captopril decrease endothelial production of endothelin? //Pol Merkuriusz Lek. 1997. - 3, №15. - C.105 - 108.

112. McMurray JJ., Ray SG, Abdullah I, Dargie H.J., Morton J.J. Plasma endothelin in chronic heart failure. // Circulation. 1992. - 85. - C.1374 - 1379.

113. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in-Congestive Heart Failure (MERIT-HF). // Lancet. 1999. - 353,№9169. - C.2001 - 2007.

114. Mill JG, Leite DV, Novaes MA et al. Propranolol reduces myocardial hypertrophy in the right cardiac chambers after infarction in rats. // Braz J Med Biol Res. 1992. - 25, №8. - C. 865-869 (Abstract - Medline).

115. Moraes DL., Colucci WS., Givertz MM. Secondary Pulmonary Hypertension in Chronic Heart Failure The Role of the Endothelium in Pathophysiology and Management. // Circulation. 2000. - 102, №14. - C.1718 - 1723.

116. Mulder P, Richard V, Derumeaux G, et al. Role of endogenous endothelin in chronic heart failure: effect of long- term treatment with an endothelin antagonist on survival, hemodynamics, and cardiac remodeling. // Circulation. -1997. 96.-C.1976- 1982.

117. Onishi K, Ohno M, Little WC., Che-Ping Cheng Endogenous Endothelin-1 Depresses Left Ventricular Systolic and Diastolic Performance in Congestive Heart Failure. // JPET. 1999: - 288. - C. 1214-1222.

118. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B: for. the Carvedilol1 Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group (COPERNICUS) Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. // NEJM. - 2001. - 344, №22.-C.165I- 1658.

119. Packer M.>, Colucci W.S., Sackner-Bernstein J.D. et al; Double-blind, placebo-controlled' study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE Trial. // Circulation. 1996. - 94. - C.2793 - 2799.

120. Pauwels, P.J., van Gompel, P:, Leysen, J.E. Human вг and B2-adrenergic receptor binding and mediated accumulation* of cAMP in transfected Chinese hamster ovary cells. // Biochem. Pharmacol. 1991. - 42. - C. 1683-1689.

121. Piatti P.M.; G. Fragasso; L.D: Monti, Setola E., Lucotti-P., Fermo I. Acute Intravenous L-Arginine Infusion Decreases Endothelin-1 Levels and'Improves

122. Endothelial Function in Patients With Angina Pectoris and Normal Coronary Arteriogram. // Circulation. 2003. - 107, №3. - C. 429 - 436.

123. Pousset F, Isnard R, Lechat P et al. Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure. // Eur. Heart J. 1997. - 18, №2. - C.254 -258.

124. Rickenbacher PR, Trindade PT, Haywood GA, et al. Transplant candidates with severe left ventricular dysfunction managed with medical treatment: characteristics and, survival. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - 27. - С. 1192— 1197.1. J !

125. Rousseau MF, Gurne O, Duprez D et al. Beneficial neurohormonal profile of spironolactone in severe congestive heart failure: results from the RALES neurohormonal substudy. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - 40; №9. - C. 1596601.

126. Saijonmaa O., Metsarinne K., Fyhrquist F. Carvedilol and its metabolites suppress endothelin-1 production in human endothelial cell culture. // Blood Press. 1997. - 6, №1 - C.24 - 28.

127. Sakai S, Miyauchi T, Kobayashi M. Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure. // Nature. 1996. - 384. — C.353 - 355.

128. Sanderson JE, Chan SKW, Yip G, et al. Beta blockade in heart failure. A comparison of carvedilol with metroprolol. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - 34. - C.1522 - 1528.

129. Simon M., Battistini В., Joo Kim Y., Tsang J. Plasma levels of endothelin-1, big endothelin-1 and thromboxane following acute pulmonary air embolism. // Respir. Phisiol. Neurobiol. 2003.- 138, №1. - C. 97- 106.

130. Sofia M., Faraone S., Alifano M., Micco A., Albisinni R., Maniscalco M., Minno G Di. Endothelin abnormalities in patients with pulmonary embolism. // Chest. 1997.- 111, №3. - C. 544-549.

131. Spinarova L, Spinar J, Vasku A et al. Big endothelin in chronic heart failure: marker of disease severity or genetic determination? // Int J Cardiol. 2004. — 93, №1. - C. 63-68.

132. Stewart DJ, Cernacek P, Costello KB, et al. Elevated endothelin-1 in heart failure and loss of normal response to postural change. // Circulation. 1992. -85. -C.510 - 517.

133. Sutsch G, Bertel O, Rickenbacher P et al. Regulation of aldosterone secretion in patients with chronic congestive heart failure by endothelins. // Am. J. Cardiol. -2000. 85.-C. 973-976.

134. Sutsch G, Kiowski W, Yan X-W, et al. Short-term oral endothelin-receptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic heart failure. // Circulation. 1998. - 98. - C. 2262 - 2268.

135. Tohmo H., Karanko M., Korpilahti К. et al. Enalaprilat in acute intractable heart failure after myocardial infarction: a prospective, consecutive sample, before-after trial. // Crit. Care Med. 1994. - 22, №6. - C. 965-73.

136. Tsutamoto T, Hisanaga T, Fukai D. et al. Prognostic value of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 and endothelin-1 concentration in patients with chronic congestive heart failure. // Am. J. Cardiol. 1995. - 76, №11. - C. 803808.

137. Tsutamoto T, Wada A, Maeda Y, et al. Relation between endothelin-1 spillover in the1 lungs and pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart failure. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - 23. - C. 1427-1433.

138. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol Reverses Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension A Randomized, Double-Blind, Crossover Study. // Circulation. 2001. - 104, №5. - C.511-514.

139. Waagstehv F, Bristow MR, Swedberg K. Beneficial effects of metoprolol in dilated cardiomypathy. // Lancet. 1993. - 342. - C. 1441 - 1446.

140. Wagner F.D., Buz S.; Knosalla C., Hetzer R., Hocher B. Modulation of Circulating Endothelin-1 and Big Endothelin by Nitric Oxide Inhalation Following Left Ventricular Assist Device Implantation. // Circulation. 2003. -108-11.-C.278-284.

141. Wei CM, Lerman A, Rodeheffer RJ, McGregor CG, Brandt RR., Wright S., Heublein DM, Kao PC, Edwards WD. Endothelin in human congestive heart failure. // Circulation. 1994. - 89. - C.1580 - 1586.

142. Zamora MA, Dempsey EC, Walchak SJ, et al. BQ-123, an ETA receptor antagonist, inhibits endothelin-1-mediated proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells. // Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 1993. - 9. - C.429 -433.

143. Zhuang H, Yu G, Li J, He J.The changes of PRA, ATII, aid, ET and ANP in patients with left ventricular diastolic heart failure and intervention with enalapril. // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1997. - 22, №4. - C. 323-326 (Abstract: - Medline).