Влияние бета-адреноблокаторов на наносную функцию сердца, физическую работоспособность и желудочковые аритмии у больных с хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Полтавская, Мария Георгиевна

• Полтавская, Мария Георгиевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Полтавская, Мария Георгиевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные представления о патогенезе ХСН.

1.1.1. Роль ремоделирования и жизнеспособного миокарда в патогенезе ХСН

1.1.2. Диастолическая дисфункция и ее прогностическое значение.

1.1.3. Функция правого желудочка: механизмы нарушения и прогностическое значение при ХСН.

1.2. Факторы риска внезапной смерти при ХСН.

1.2.1. Прогностическая значимость желудочковых аритмий.

1.2.2. ЭКГ высокого разрешения, поздние потенциалы желудочков. Методы регистрации и клиническое значение при ХСН.

1.2.3. Вариабельность сердечного ритма, стандарты и методы оценки, изменения при ХСН.

1.3. Основные эффекты бета-адрен об локаторов в лечении ХСН.

1.3.1. Влияние бета-адреноблокаторов на прогноз при ХСН.

1.3.2. Основные механизмы благоприятного действия ББ при ХСН.

1.3.3. Влияние бета-адреноблокаторов на желудочковые аритмии и другие «аритмические предикторы» внезапной смерти.

1.4. Функциональное состояние и ограничение физической работоспособности при ХСН.

1.4.1.Методы оценки функционального состояния и физической работоспособности.

1.4.2. Роль нарушений центральной гемодинамики в снижении физической работоспособности.

1.4.3. Роль внесердечных нарушений в развитии функциональных ограничений

1.4.4. Влияние бета-адреноблокаторов на функциональное состояние и физическую работоспособность.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения и исключения пациентов.

2.2. Характеристика обследованных пациентов.

2.3. Структура и план исследования.

2.4. Критерии диагнозов.

2.5. Методы исследования.

2.6. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Исследование насосной функции и рсмоделирования сердца.

3.1.1.Общая характеристика пациентов и исследования.

3.1.2. Титрование бета-блокаторов, переносимость и побочные эффекты.

3.1.3. Выбывание из исследования и неблагоприятные исходы.

3.1.4. Гемодинамические показатели и их соотношения в исходном состоянии.

3.1.5. Сопоставление гемодинамических показателей у пациентов с ПИКС и ДКМП в исходном состоянии.

3.1.6. Изменения насосной функции желудочков на фоне терапии ББ.

3.1.7. Изменения гемодинамических показателей у пациентов с различной этиологией ХСН.

3.1.8. Изменения гемодинамических показателей в зависимости от применения метопролола или карведилола.

3.1.9. Изменения насосной функции на фоне терапии метопрололом в зависимости от сопутствующей терапии ИАПФ.

3.1.10. Прогнозирование улучшения сократимости ЛЖ на фоне терапии ББ.125 Резюме к разделу.

3.2. Взаимосвязи гемодинамических и функциональных нарушений.

3.2.1. Характеристика пациентов и методов исследования.

3.2.2. Гемодннамические параметры у пациентов с ХСН с различным функциональным состоянием, не получавших бета-блокаторы.

3.2.3. Гемодннамические показатели у пациентов с ХСН с различным функциональным состоянием на фоне терапии бета-блокаторами.

3.2.4. Корреляции ФК ХСН и дистанции шестиминутной ходьбы с гемодинамическими показателями.

Резюме к разделу.

3.3. Изменения функционального состояния больных ХСН па фоне терапии бета-блокаторами.

3.3.1. Изменения функциональных показателей и клинические исходы на фоне терапии бета-блокаторами.

3.3.2. Изменения функциональных показателей н клинические исходы в зависимости от этиологии ХСН.

3.3.3. Предикторы улучшения функционального состояния на фоне ББ.

Резюме к разделу.

3.4. Исследование физической работоспособности с помощью пробы с физической нагрузкой и газовым анализом.

3.4.1. Выполнение пробы с нагрузкой при различной тяжести ХСН и различном сердечном ритме.

3.4.2. Выполнение нагрузочного теста пациентами с постинфарктным кардиосклерозом и синусовым ритмом в зависимости от наличия ХСН.

3.4.3. Физическая работоспособность у пациентов с ХСН различных функциональных классов по сравнению с пациентами без ХСН.

3.4.4. Взаимосвязи функциональных показателей и сократимости левого желудочка в зависимости от степени систолической дисфункции и тяжести функциональных ограничений.

3.4.5. Соотношения функциональных показателей у больных ХСН.

3.4.6. Результаты эргоспирометрии у больных с ХСН в зависимости от интенсивности нагрузочного теста.

3.4.7. Изменения физической работоспособности у больных ХСН на фоне терапии метопрололом.

Резюме к разделу.

3.5. Виссердсчпыс детерминанты функционального состояния: эффективность легочной вентиляции и активность мышечного метаборефлекса.

3.5.1.Исследование эффективности легочной вентиляции.

3.5.2. Исследование мышечного метаборефлекса.

3.5.3. Соотношения активации мышечного метаборефлекса и функциональных показателей у больных ХСН.

3.5.4. Изменения эффективности вентиляции и активности мышечного метаборефлекса на фоне терапии метопрололом.

Резюме к разделу.

3.6. Исследование желудочковых аритмий.

3.6.1.Краткая характеристика пациентов и исследования.

3.6.2. Особенности показателей вариабельности сердечного ритма и ЭКГ высокого разрешения у пациентов с ХСН.

3.6.3. Желудочковая экстрасистолия в исходном состоянии.

3.6.4. Динамика желудочковых аритмий, вариабельности сердечного ритма и ЭКГ высокого разрешения на фоне терапии метопрололом.

3.6.5. Факторы, ассоциированные с антиаритмическим эффектом метопролола.

Резюме к разделу.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние бета-адреноблокаторов на наносную функцию сердца, физическую работоспособность и желудочковые аритмии у больных с хронической сердечной недостаточностью»

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из важных проблем здравоохранения в развитых странах. Распространенность ХСН составляет от 0,4 до 2% в Европейских странах [134], а в Европейской части России достигает 5,5% и более [41]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении, смертность от ХСН остается высокой: 59% мужчин и 45% женщин умирают в течение 5 лет после появления симптомов [166]. Помимо высокой смертности, социальную и медицинскую значимость ХСН определяют необходимость в повторных дорогостоящих госпитализациях, снижение качества жизни, выраженные функциональные ограничения и инвалидизация пациентов [25, 87, 134, 149].

Одним из основных проявлений ХСН является снижение физической работоспособности (ФР), степень которого отражает тяжесть и прогноз этого состояния [294]. Механизмы снижения ФР у больных ХСН до конца не изучены, как и патогенез симптомов (одышка, слабость), лимитирующих выполнение физических нагрузок. Установлено, что в стабильном состоянии выраженность симптомов сердечной недостаточности и объективные показатели работоспособности не коррелируют с сократимостью левого желудочка (ЛЖ) и давлением в нем [84]. Результаты многих исследований свидетельствуют о связи прогноза заболевания и функционального статуса пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка [1, 227]. В ряде работ также показано, что функция правого желудочка (ПЖ) играет значительную роль в механизмах компенсации и прогрессирования ХСН, в большой степени определяет толерантность к физической нагрузке и прогноз [69]. Вместе с тем, в связи с ведущей ролыо поражения ЛЖ в патогенезе ХСН у большинства пациентов, а также с учетом трудности визуализации ПЖ, изменения последнего остаются недостаточно изученными. Продолжают обсуждаться возможные механизмы поражения правого желудочка при патологии левого, влияние состояния ПЖ на функциональный статус и прогноз пациентов [279].

До сих пор имеются лишь единичные работы, посвященные диастолической функции правого желудочка. Исследования ПЖ и толерантности к нагрузке с использованием «золотого стандарта» - пикового потребления кислорода, - в основном включали пациентов с неишемической кардиомиопатией и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ, тогда как большинство составляют пациенты с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) и умеренным снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ.

Не менее важную роль в развитии функциональных ограничений, особенно у тяжелых больных, играют внесердечные факторы: состояние скелетных мышц, периферического кровообращения, легочной вентиляции, регуляции дыхания и кровообращения [82, 90]. Предполагается, что одним из важных «периферических» нарушений является активация мышечного метаборефлекса (механизм афферентной стимуляции дыхания, симпатического тонуса, частоты сердечных сокращений и вазоконстрикции при нагрузке) [223]. Вместе с тем, в нашей стране практически нет исследований, посвященных патологии вентиляторных и рефлекторных механизмов обеспечения нагрузок при ХСН.

Современная концепция патогенеза ХСН определила важную роль нейрогуморальных модуляторов, и, в частности, бета-адреноблокаторов (ББ), в ее лечении [25, 134, 149, 171]. Доказана способность метопролола, карведилола, бисопролола и небиволола улучшать прогноз, снижать риск общей и сердечнососудистой смертности и госпитализаций [80, 112, 217, 272]. Показано благоприятное влияние бета-блокаторов на процессы патологического ремоделирования и сократимость миокарда левого желудочка [71, 91, 216, 281]. Вместе с тем, терапия этими препаратами не всегда сопровождается ростом сократимости и регрессом ремоделирования сердца. В ряде исследований основные эффекты ББ были не одинаковыми у пациентов с различной тяжестью и этиологией ХСН [80, 86]. Помимо роли этиологии, обсуждаются возможные преимущества тех или иных бета-блокаторов, обусловленные их фармакологическими свойствами [36, 234]. Таким образом, актуальными остаются вопросы прогнозирования исходов терапии препаратами этого класса.

Данные о влиянии бета-адреноблокаторов на физическую работоспособность остаются противоречивыми: есть сведения как о возрастании толерантности к нагрузке, так и о ее снижении или отсутствии изменений. Различия могут зависеть от метода оценки работоспособности, этиологии ХСН, продолжительности лечения и типа бета-блокатора [48]. Практически не изучено влияние ББ на такие детерминанты функционального состояния и физической работоспособности, как состояние правого желудочка, вентиляторные и регуляторные механизмы.

В этой связи важной задачей является изучение патогенеза лимитирующих симптомов и снижения физической работоспособности при ХСН, влияния терапии бета-адреноблокаторами на толерантность к нагрузке и периферические механизмы ее обеспечения. Требуют дальнейшей разработки и сами методы определения функционального статуса - оценка их диагностической значимости и безопасности, уточнение показаний к применению и возможности использования «в эпоху» бета-блокаторов.

Ведущим механизмом смерти при хронической сердечной недостаточности является внезапная аритмическая смерть. В число ее предикторов входят частая желудочковая экстрасистолия и пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии [67], поздние потенциалы желудочков и снижение вариабельности сердечного ритма [239]. Вместе с тем, устранение потенциально злокачественных желудочковых аритмий не обязательно сопровождается снижением смертности [40]. Известно, что применение бета-блокаторов позволяет снизить риск внезапной смерти на 30-40% [80, 272], однако они эффективны не во всех случаях. Несмотря на большой опыт применения ББ, данных о механизмах их антиаритмического и антифибрилляторного действия недостаточно. Остаются малоизученными долгосрочные эффекты этих препаратов в отношении электрофизиологических свойств миокарда и показателей вегетативной регуляции, имеющих и прогностическое значение. В связи с этим интересна оценка влияния бета-блокаторов на показатели ЭКГ высокого разрешения и вариабельность сердечного ритма в сопоставлении с показателями сократимости миокарда.

Цель исследования: изучить влияние длительной терапии бета-адреноблокаторами на физическую работоспособность, насосную функцию сердца и негативные аритмические предикторы у больных хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования:

1. Оценить роль систолической и диастолической дисфункции левого и правого желудочков в снижении физической работоспособности у больных ХСН.

2. Изучить изменения функционального состояния и физической работоспособности у пациентов с ХСН на фоне терапии бета-адреноблокаторами карведилолом и метопролола сукцинатом контролируемого высвобождения в течение 12 месяцев.

3. Сопоставить влияние бета-адреноблокаторов на функциональные и кардиогемодинамические показатели и определить предикторы их улучшения на фоне терапии.

4. Изучить нарушения вентиляторных и мышечно-рефлекторных механизмов обеспечения физической нагрузки у больных ХСН и их изменения на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

5. Сопоставить динамику клинического состояния и систолической дисфункции с изменениями предикторов внезапной сердечной смерти: желудочковых аритмий, вариабельности сердечного ритма и показателей ЭКГ высокого разрешения, - на фоне длительной терапии метопролола сукцинатом у больных ХСН ишемической этиологии.

6. Оценить возможности нагрузочного тестирования с газовым анализом в зависимости от тяжести ХСН и ритма сердца (синусового или фибрилляции предсердий), а также соотношения различных индексов функционального состояния на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

Научная новизна исследования

Впервые изучены гемодннамические детерминанты физической работоспособности больных в зависимости от этиологии ХСН, наличия фибрилляции предсердий, сократимости ЛЖ и степени функциональных нарушений. Установлено, что у пациентов с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ на функциональном состоянии в наибольшей степени отражаются диастолические нарушения ПЖ. Впервые показано, что при постинфарктной сердечной недостаточности толерантность к нагрузке коррелирует с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ у пациентов с начальными функциональными ограничениями и у пациентов с ФВ ЛЖ ^40%.

Впервые в отечественной практике проведены исследования эффективности легочной вентиляции и мышечного метаборефлекса у больных с ХСН, показана их важная роль в развитии функциональных ограничений и лимитирующих симптомов. Впервые исследовано влияние терапии бета-адреноблокаторами на данные механизмы обеспечения физических нагрузок.

Впервые изучены соотношения между различными показателями функционального состояния: функциональным классом (ФК), Индексом повседневной активности Университета Дыока (DASI), тестом с шестиминутной ходьбой (ТШХ) и пиковым потреблением кислорода (VC^peak), - на фоне терапии ББ. Оценены безопасность и диагностические возможности симптом-лимитированной нагрузочной пробы с газовым анализом в зависимости от тяжести ХСН и ритма сердца - синусового или фибрилляции предсердий (ФП).

Работа является комплексным исследованием, посвященным целому ряду клинических и патогенетических эффектов бета-адреноблокаторов при ХСН в их взаимосвязи. Впервые изучено влияние длительной терапии ББ на состояние желудочков сердца с помощью радионуклидной вентрикулографии в сочетании с исследованием толерантности к нагрузке. Подробно изучены взаимоотношения систолической и диастолической функции правого и левого желудочков, исследовано влияние терапии ББ на функцию правого желудочка. Проанализированы особенности ремоделирования и изменений желудочков сердца на фоне терапии ББ при различной этиологии ХСН: постинфарктном кардиосклерозе и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП).

Впервые продемонстрирована гемодинамическая эффективность и влияние на ремоделирование сердца длительной терапии метопрололом без ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Впервые разработана модель прогнозирования роста сократимости ЛЖ на фоне терапии бета-блокаторами с применением данных вентрикулографии.

Впервые проведено комплексное исследование влияния длительной терапии ББ на показатели ЭКГ высокого разрешения (ЭКГ BP) в сопоставлении с клиническими проявлениями, тяжестью желудочковых аритмий, динамикой ремоделирования ЛЖ и вариабельностью сердечного ритма (ВСР) у больных гюстинфарктной ХСН. Отмечена связь улучшения показателей ЭКГ BP и подавления потенциально злокачественных желудочковых аритмий (ПЗЖА) с улучшением сократительной функции левого желудочка. Выделены предикторы антиаритмического эффекта метопролола: длительность фильтрованного комплекса QRS, вариабельность сердечного ритма в диапазоне низких частот, динамика ВСР при активной ортостатической пробе.

Практическая значимость

Результаты исследования имеют практическое значение для контроля эффективности и оптимизации лекарственной терапии, внедрения наиболее точных, прогностически значимых и безопасных методов оценки функционального статуса, а также для применения физических тренировок в лечении ХСН. В частности, определены предикторы улучшения функционального состояния, систолической функции ЛЖ и возможности устранения или предотвращения потенциально злокачественных желудочковых аритмий на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

Показано, что у больных с ХСН в стабильном состоянии применение ББ без ингибиторов АПФ не менее безопасно и эффективно в отношении улучшения насосной функции, ремоделирования сердца и физической работоспособности, чем их назначение в дополнение к ИАПФ. Установлено, что переносимость ИАПФ может существенно улучшаться на фоне терапии ББ. Отмечено, что терапия метопролола сукцинатом, в отличие от карведилола, не приводит к существенному долгосрочному снижению артериального давления (АД). Данные результаты имеют значение для выбора лечебной тактики у больных с артериальной гипотонией.

Установлено, что достоверные благоприятные изменения функции желудочков и «аритмических предикторов» на фоне терапии ББ у большинства пациентов развиваются к 6-му месяцу терапии, что следует учитывать при планировании контроля эффективности лечения.

Оценены информативность и безопасность симптом-лимитированных проб с физической нагрузкой у больных с ХСН. Показано, что вероятность проведения информативного нагрузочного тредмил-теста по стандартным протоколам, рекомендованным для пациентов с ХСН, мала при сочетании фибрилляции предсердий и III ФК, а также у больных с крайне низкой физической работоспособностью по данным теста с шестиминутной ходьбой (<290м) или Вопросника повседневной активности (<14 баллов). Это требует разработки специального подхода к тестированию таких пациентов.

Установлено, что терапия ББ, способствуя улучшению функционального состояния и повышению субмаксимальной работоспособности, не приводит к возрастанию пикового потребления кислорода. Таким образом, возможности определения толерантности к нагрузке по «золотому стандарту» на фоне терапии ББ ограничены, и корректная оценка функционального состояния в этом случае требует сочетания максимальных и субмаксимальных методов тестирования. Вместе с тем, показано, что соотношения индекса повседневной активности и дистанции ТШХ с пиковым потреблением кислорода на фоне ББ изменяются незначительно. Это подтверждает возможность использования данных методов у пациентов, принимающих бета-блокаторы.

Продемонстрирована высокая значимость мышечно-рефлекторных нарушений в возникновении лимитирующих симптомов и снижении физической работоспособности. Эти данные обосновывают необходимость более широкого применения физических тренировок, способствующих улучшению метаболического состояния мышц и, следовательно, функционального состояния больных в целом.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ХСН в стабильном состоянии функциональное состояние и физическая работоспособность слабо связаны с кардиогемодинамическими параметрами. Толерантность к нагрузке коррелирует с сократимостью ЛЖ лишь у пациентов с незначительно сниженной ФВ ЛЖ или с легкими/умеренными функциональными ограничениями. У более тяжелых больных наиболее значимым из гемодинамических факторов является состояние диастолической функции правого желудочка. Взаимосвязи функциональных и гемодинамических показателей зависят от этиологии ХСН, ритма сердца (синусового или ФП) и терапии ББ.

2. У пациентов с ХСН сократимость правого желудочка связана с сократимостью и диастолической функцией левого желудочка, а диастолическое наполнение левого желудочка - с объемом и диастолической функцией правого желудочка

3. Клинически выраженная сердечная недостаточность отличается от ХСН I ФК существенным снижением эффективности легочной вентиляции и ростом влияния мышечного метаборефлекса на дыхание и периферическое кровообращение при нагрузке. Тяжесть функциональных ограничений связана со степенью этих нарушений. Терапия метопрололом благоприятно отражается на вентиляторных и мышечно-рефлекторных показателях у больных с ХСН.

4. Длительная терапия бета-блокаторами приводит к улучшению функционального состояния и субмаксимальной физической работоспособности, но не влияет на пиковое потребление кислорода в связи со снижением пиковой частоты сердечных сокращений. Вероятность функционального улучшения меньше при постинфарктной этиологии ХСН, фибрилляции предсердий, более высоком функциональном классе, более низких ударном объеме, фракции выброса и раннедиастолическом наполнении левого желудочка.

5. Предикторами улучшения сократимости левого желудочка на фоне терапии ББ являются более высокие артериальное давление и фракция выброса ЛЖ, более низкий ФК ХСН и отсутствие аневризмы левого желудочка. Улучшение функциональных показателей слабо коррелирует с увеличением ударного объема ЛЖ и со снижением числа сердечных сокращений (ЧСС) и не зависит от улучшения других кардиогемодинамических параметров.

6. Наличие потенциально злокачественных желудочковых аритмий у пациентов с постинфарктной ХСН ассоциировано с более высоким ФК ХСН и стенокардии, с большей степенью систолической дисфункции ЛЖ и с худшими показателями ЭКГ высокого разрешения. Антиаритмический эффект метопролола сочетается с обратным развитием ремоделирования левого желудочка, улучшением показателей ВСР и ЭКГ BP.

7. Вероятность выполнения информативного и безопасного нагрузочного теста на тредмиле с газовым анализом по стандартным протоколам высока у пациентов с ХСН I—III ФК с синусовым ритмом, в стабильном состоянии, при отсутствии потенциально злокачественных желудочковых аритмий. Соотношения результатов теста с шестиминутной ходьбой и Индекса активности DASI с пиковым потреблением кислорода на фоне терапии бета-блокаторами изменяются незначительно.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова, Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» г. Москвы. Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова и использованы при подготовке «Проекта национальных рекомендаций по проведению физических тренировок у больных ХСН».

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 37 печатных работ. 11 публикаций представлены в изданиях, включенных в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий».

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Санкт-Петербург, 2003г., Москва 2003 и 2006гг., Томск 2004г.), ежегодных конференциях и I конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва 2002, 2003, 2004, 2006гг.), конференциях Европейского общества кардиологов: Ассоциации сердечнососудистой профилактики и реабилитации "Europrevent-2006" (Афины, 2006г.) и Ассоциации специалистов по сердечной недостаточности "Heart Failure-2006" (Хельсинки, 2006г.).

Апробация диссертации состоялась 28 марта 2007 года на заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ совместно с отделом кардиологии НИЦ и кафедрой факультетской терапии №1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографии, включающей 301 источник (47 отечественных и 254 иностранные публикации). Диссертация иллюстрирована 75 таблицами и 32 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Полтавская, Мария Георгиевна

ВЫВОДЫ

1. При хронической сердечной недостаточности физическая работоспособность непосредственно связана с сократимостью левого желудочка лишь у пациентов с легкими/умеренными функциональными ограничениями (с пиковым потреблением кислорода > 16мл/мин/кг) или с фракцией выброса левого желудочка не менее 40%. При более тяжелой ХСН толерантность к нагрузке слабо связана с систолической функцией обоих желудочков. Ухудшение функционального класса ХСН и уменьшение дистанции шестиминутной ходьбы ассоциировано с прогрессированием диастолической дисфункции правого желудочка и коррелирует с ухудшением его раннедиастолического наполнения (г = 0,4-0,6).

2. У пациентов с ХСН фракция выброса правого желудочка коррелирует с фракцией выброса (г=0,6) и с показателями диастолического наполнения левого желудочка (г=0,4-0,6), что свидетельствует о связи снижения сократимости правого желудочка со снижением сократимости левого желудочка и с повышением давления в малом круге кровообращения. В свою очередь, ухудшение диастолического наполнения левого желудочка связывают умеренные-средние корреляции с увеличением объема и ухудшением наполнения правого желудочка, отражающие роль межжелудочкового диастолического взаимодействия в прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка.

3. Терапия бета-адреноблокаторами карведилол ом и метопролола сукцинатом контролируемого высвобождения в течение 3-х и более месяцев способствует снижению функционального класса сердечной недостаточности, росту повседневной активности, увеличению дистанции шестиминутной ходьбы и выполненной нагрузки на тредмиле, но не влияет на пиковое потребление кислорода в связи со значительным снижением частоты сердечных сокращений при нагрузке.

4. У пациентов с днлатационной кардиомиопатией на фоне терапии бета-блокаторами отмечается более значительное улучшение функциональных показателей, чем у больных с постинфарктным кардиосклерозом, независимо от возраста. Предикторами отсутствия улучшения являются постинфарктная этиология ХСН, постоянная фибрилляция предсердий, более высокий функциональный класс, более низкие ударный объем, фракция выброса и раннедиастолическое наполнение левого желудочка.

5. У больных с днлатационной кардиомиопатией терапия бета-блокаторами сопровождается более значительным ростом сократимости и уменьшением объемов желудочков, чем у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом. Ударный объем желудочков возрастает у пациентов обеих групп за счет роста сократимости и раннедиастолического наполнения, а при постинфарктном кардиосклерозе также за счет увеличения конечнодиастолического объема.

6. Предикторами повышения сократимости левого желудочка на фоне терапии карведилолом и метопролола сукцинатом являются более высокие артериальное давление и фракция выброса левого желудочка, более низкий функциональный класс ХСН и отсутствие аневризмы левого желудочка. Степень гемодинамического улучшения не зависит от предшествующей терапии ингибиторами АПФ и вида бета-блокатора.

7. Улучшение функционального состояния на фоне лечения бета-блокаторами не связано непосредственно с улучшением большинства систолических и диастолнческих показателей. Имеются лишь слабые корреляции роста дистанции теста с шестиминутной ходьбой с увеличением ударного объема левого желудочка и снижением ЧСС.

8. Больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью отличают от пациентов с ХСН I функционального класса значительное снижение эффективности легочной вентиляции и повышение мышечной афферентной стимуляции дыхания и кровообращения при нагрузке. Данные нарушения коррелируют с субъективными и объективными функциональными показателями, что подтверждает их роль в генезе одышки и снижении физической работоспособности. Терапия метопрололом способствует регрессу вентиляторных и мышечно-рефлекторных нарушений.

9. Антиаритмический эффект метопролола сукцината сочетается с обратным развитием ремоделирования левого желудочка, улучшением показателей вариабельности сердечного ритма и ЭКГ высокого разрешения. Предикторами эффекта являются отсутствие удлинения фильтрованного комплекса QRS более 110мс, отсутствие снижения мощности вариабельности ритма в диапазоне низких частот Ln(LF,MC )<5,2 и малого (<4%) прироста соотношения мощности вариабельности ритма в диапазоне низких и высоких частот при активной ортостатической пробе.

10. Пробы со ступенчато-возрастающей нагрузкой на тредмиле с газовым анализом по стандартным протоколам, рекомендованным для больных с сердечной недостаточностью, информативны и безопасны у пациентов с ХСН I-1II функциональных классов с синусовым ритмом при отсутствии потенциально злокачественных желудочковых аритмий. Соотношения дистанции теста с шестиминутной ходьбой и Индекса активности Университета Дьюка с пиковым потреблением кислорода на фоне терапии бета-блокаторами изменяются незначительно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с ХСН со склонностью к артериальной гипотонии предпочтительно начинать терапию бета-блокаторами с метопролола сукцината, не вызывающего при длительном приеме устойчивого снижения АД, а не с карведилола.

2. У больных ХСН в стабильном состоянии применение метопролола сукцината возможно без предшествующей терапии ингибиторами АПФ. При исходной непереносимости ИАПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина

II в связи с гипотонией повторные попытки их назначения на фоне терапии метопрололом могут оказаться успешными.

3. Долгосрочные эффекты бета-блокаторов в отношении функции и ремоделирования желудочков сердца и желудочковых нарушений ритма целесообразно оценивать через 6 месяцев после начала терапии.

4. У пациентов с ХСН, получающих бета-адреноблокаторы, возможность оценки динамики физической работоспособности по «золотому стандарту» - пиковому потреблению кислорода при нагрузочном тесте, -ограничена. В связи с этим для корректной оценки необходимо применение не только максимального теста, но различных модификаций субмаксимальных проб.

5. Для уточнения степени функциональных ограничений у пациентов с ХСН, принимающих бета-адреноблокаторы, рекомендуется использование теста с шестиминутной ходьбой или Вопросника повседневной активности Университета Дьюка, поскольку диагностическая значимость этих методов на фоне терапии бета-блокаторами сохраняется. •

6. До проведения теста с дозированной физической нагрузкой у пациентов с ХСН рекомендуется предварительная оценка физической, работоспособности с помощью Вопросника повседневной активности и/или теста с шестиминутной ходьбой, а также холтеровское мониторирование ЭКГ для исключения потенциально злокачественных нарушений ритма. Это позволит правильно подобрать оптимальную интенсивность нагрузочного теста, повысить его результативность и безопасность.

7. Больных с фибрилляцией предсердий и ХСН III ФК, а также пациентов, у которых дистанция теста шестиминутной ходьбы <290 м или индекс DASI<14 баллов, не следует подвергать нагрузочному тестированию на тредмиле по стандартным протоколам со ступенчато-возрастающей нагрузкой, рекомендованных для пациентов с ХСН. Вероятность информативного теста в таких случаях крайне низка.

8. При невозможности или высоком риске проведения велоэргометрии или тредмил-теста показатель эффективности легочной вентиляции, имеющий важное прогностическое значение, можно определять с помощью теста ручной динамометрии, доступной практически любому пациенту с ХСН. Показатель VE/VCC^slope, полученный этим методом, тесно коррелирует с аналогичным показателем, полученным при тредмил-тесте.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Полтавская, Мария Георгиевна, 2007 год

1. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточность: автореферат дисс. . .докт. мед. наук . М., - 1997.

2. Азизов В.А., Джамилов P.P. Взаимосвязь между функциональным состоянием камер сердца и степенью сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом // Кардиология. 1998. - №5. - С.45-48.

3. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М. Медпресс-информ, 2002.

4. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход// Сердечная недостаточность. -2002. -№4. С.161-163.

5. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность //Сердечная недостаточность. -2000.-том 1. -№2.

6. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности // Тер архив. -1994. -№9. С.3-7.

7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. Эналаприл против карведилола. Сравнительное рандомизированное исследование у больных хронической сердечной недостаточностью (ЭКСТАЗ) // Сердечная недостаточность. 2001. - №2. - С.84-92.

8. Голицын С.П. Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердц. // Сердце. Том 1. - №2. - С.57-64.

9. Гриппи М. А. Патофизиология легких. 3-е изд. М.; СПб. -«Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 2001. - 318 с.

10. Зуйков Ю.А., Явелов И.С., Аверков О.В. и соавт. Влияние Ь-адренергических блокаторов (атенолола и метопролола) навариабельность ритма сердца зависит от частоты сердечных сокращений до лечения // Кардиология. -1999. №6 - С.26-29.

11. Иванов Г.Г., Сметнев А.С., Сыркин АЛ. и соавт. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти// Кардиология. 1998-№12 -С.64-73.

12. Иванов Г.Г., Дворников В.Е. Электрокардиография высокого разрешения теоретические предпосылки и методические аспекты использования метода // Вестник РУДН. -1998. -№1. -С.8-49.

13. Иванов Г.Г., Охлопкова Т.Г., Попов В.В., и соавт. Поздние потенциалы желудочков у больных различными формами ишемической болезнью сердца: значение для отдаленного прогноза и оценки проводимой терапии // Кардиология. -1998. -№11— С.28-33.

14. Легконогов А.В. Поздние потенциалы желудочков при некоронарогенных заболеваниях и поражениях миокарда // Кардиология. -1998.-№5.- С.29-34.

15. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций спящего миокарда // Кардиология. -2001 .-№5 -С. 18-26.

16. Мамедова Ф.А. Современный подход к изучению кардиогемодинамики правого желудочка при заболеваниях миокарда // Кардиология.-1987.-№ 12.-С. 112-114.

17. Мареев В.Ю. Терапия сердечной недостаточности бета-блокаторами // Кардиология. -1998. -№12.-С.4-10.

18. Меркулова И.Н. Поздние потенциалы желудочков при ИБС: автореферат дисс.докт. мед. наук. М., -2000.

19. Миронова Т.Ф., Миронов В. А. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца. Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм. Челябинск. -1998

20. Морошкин B.C., Гусаров Г.В., Канцевич И.А. Поздние потенциалы желудочков у больных с дилатационной кардиомиопатией и их связь с желудочковыми нарушениями ритма // Кардиология.-1999-№3.-С.41-44.

21. Мравян С.Р., Канвар С., Голухова Е.З. Клинико-инструментальные показатели в оценке прогноза миокардита и дилатационной кардиомиопатии // Кардиология. 1997.- №7-С.67-70.

22. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Некоторые актуальные вопросы рефрактерной сердечной недостаточности // Тер. Архив-1978 -№12-С.З-10.

23. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. // Сердечная Недостаточность 2003. -№6 (16).- С.261-280.

24. Никитин Н.П., Аляви A.JI. Медикаментозное лечение сердечной недостаточности, вызванной дилатационной кардиомиопатией: влияние на клинический статус, ремоделирование и систолическую функцию левого желудочка // Кардиология. -1999.-№5.-С.28-35.

25. Никитин Н.П., Аляви АЛ. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности // Кардиология 1998. -№3. -С.56-62.

26. Ольбинская Л.И., Царьков И.А., Сизова Ж.М. Желудочковые нарушения ритма сердца у больных ХСН возможности ингиби торов АПФ // Сердечная недостаточность. -2001. -№5. -С.211-214

27. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. М. -«Оверлей», 2001.

28. Савельева И.В., Меркулова И.Н., Швилкин А.В. и соавт. Клиническое значение поздних потенциалов у больных с ишемической болезнью сердца и желудочковыми аритмиями, индуцированными при физической нагрузке // Кардиология 1993.-№3. - С.22-25.

29. Савельева И.В., Меркулова И.Н., Швилкин А.В. Сигнал-усредненная электрокардиограмма и поздние потенциалы желудочков у больных с нестабильной и стабильной стенокардией: влияние медикаментозного лечения // Кардиология. -1993. -№5- С.43-45.

30. Самсонова Е.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Поздние потенциалы желудочков сердца независимый фактор отрицательного прогноза прихронической недостаточности кровообращения? // Сердечная недостаточность 2001.-№5. - С.221-223.

31. Скворцов А.А., Мареев В Ю. Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренергической блокады предпочесть? // Consilium medicum. -2001. -№3. -С.79-82

32. Стражеско И.Д., Меркулова И.Н., Савельева И.В. Динамика сигнал-усредненной ЭКГ у больных инфарктом миокарда // Кардиология 1993. - № 6. - С. 51-56.

33. Татарченко И.П., Позднякова Н.В. и соавт. Оценка гликозидов и бета-адреноблокаторов при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. -2001№11 -С.53-56.

34. Терещенко С.Н. Клинико-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции: автореф. дисс.докт. мед. наук. М. -1998.

35. Фогорос Р. М. Антиаритмические средства. М.; СПб. «Невский диалект». - 1999.

36. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации -данные Эпоха-ХСН // Сердечная недостаточность. 2006. -№ 4. - С.4-7.

37. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения // Кардиология. 1997. -№5. -С.63-69.

38. Флоря В.Г., Мареев В.Ю., Самко А.Н. и др. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с первичным поражением миокарда // Кардиология. -1997. -№2. -С. 10-16.

39. Фомина И.Г., Синицына М.Г., Нагиева А.З. и др. Изменения сократительной функции правого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2001. -№6. -С.277-280.

40. Хаспекова Н.Б, О вариативности ритма сердца у здоровых и больных с психогенной и органической патологией мозга: Автореферат дисс. докт. мед. наук. М. - 1996.

41. Хаютин В.М., Бекбосынова М.С., Лукошкова Е.В., Голицин С.П. Изменение спектральных характеристик колебаний ЧСС у больных с разнами формами нарушений ритма сердца в условиях короткого курсового приема пропранолола // Кардиология. 1997. - №4 - С.44-46.

42. Abdulla J, Kober L, Christensen E, Torp-Pedersen C. Effect of beta-blocker therapy on functional status in patients with heart failure a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2006; 8: 522.

43. Abildstrom SZ, Rask-Madsen C. Risk of sudden and non-sudden cardiovascular death in patients with congestive heart failure following an acute myocardial infarction. Eur Heart J 1999; 20: 341.

44. Ablad B, Bjuro T, Bjorkman JA. Role of central nervous beta-adrenoceptors in the prevention of ventricular fibrillation. J Am Coll Cardiol 1991; 17:165A.

45. Abramson SV, Burke JF, Kelly JJ Jr., et al. Pulmonary hypertension predicts mortality and morbidity in patients with dilated cardiomyopathy. Ann Intern Med 1992; 116:888-895.

46. Acanfora D, Pinna GD. Effect of beta-blockade on the premature ventricular beats/heart rate relation and heart rate variability in patients with coronary heart disease and severe ventricular arrhythmias. Am J Ther 2000; 4:229-236.

47. Agostoni P, Contini M, Magini A, et al. Carvedilol reduces exercise-induced hyperventilation: A benefit in normoxia and a problem with hypoxia. Eur J Heart Fail 2006; 8: 729 .

48. Andersson B, Aberg J, Lindelow B, et al. Dose-related effects of metoprolol on heart rate and pharmacokinetics in heart failure. J Card Fail 2001;4:311-307.

49. Andersson B, Hamm C, Persson S, et al. Improved exercise hemodynamic status in dilated cardiomyopathy after beta-adrenergic blockade treatment. J Am Coll Cardiol 1994; 23:1397-1404.

50. Antonopoulos GV, Lao J, Konstam MA, et al. Are drug-induced changes in left ventricular ejection fraction or volumes adequate surrogates for long-term natural history outcomes in heart failure? Circulation 1999; 100(1 Suppl):1296.

51. Aronson D, Burger AJ. Effects of beta-blockade on autonomic modulation of heart rate and neurohormonal profile in decompensated heart failure. Int J Cardiol 2001 Jun; 79(l):31-39.

52. Atherton JJ, Moore TD, Thomson HL, et al. Restrictive left ventricular filling patterns are predictive of diastolic ventricular interaction in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31:413-418.

53. Atwood JE, Myers J, Sullivan M, et al. Maximal exercise testing and gas exchange in patients with chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1988; 11:508-513.

54. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997; 349:375-380.

55. Baker BJ, Wilen MM, Boyd CM, et al. Relation of right ventricular ejection fraction to exercise capacity in chronic left ventricular failure. Am J Cardiol 1984; 54:596-599.

56. Bayes de Luna A, Guindo J, Rivera I. Ambulatory sudden death. J Ambulat Monitoring 1989; 2:3.

57. Beck-da-Silva L, de Bold A, Davies R, et al. Effect of bisoprolol on right ventricular function and brain natriuretic peptide in patients with heart failure. Congest Heart Fail 2004; 10(3): 127-132.

58. Belardinelli R. Exercise training in heart failure patients. From: Wasserman K. (ed): Cardiopulmonary Exercise Testing and Cardiovascular Health. Armonk, NY: Futura Publishing Company 2002: 209-220.

59. Beniaminovitz A, Mancini DM. The role of exercise-based prognosticating algorithms in the selection of patients for heart transplantation. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 114.

60. Bigger JT, Weld FM, Kleiger R, et al. The relationship between ventricular arrythmias, left ventricular dysfunction and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation 1984; 69:250.

61. Bittner V, Weiner DH, Yusuf S, et al For the SOLVD Investigators. Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. JAMA 1992; 270:1702-1708.

62. Bleasdale RA, Frenneaux MP. Prognostic importance of right ventricular dysfunction. Heart 2002; 88;323-324.

63. Bonow R. Identification of viable myocardium. Circulation 1996; 94:26742680.

64. Bristow M. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997; 80: 26L 40L.

65. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA investigators. Circulation 1996; 94:2807-2816.

66. Bruna C, Vado A, Rossetti G. Time domain signal-averaged electrocardiogram in predicting arrhythmic events after myocardial infarction:role of the duration of the filtered QRS complex. Cardiologia 1996; 12:11831192.

67. Cahalin L.M. The six-minute walk test predicts peak oxygen uptake and survival inpatients with advanced HF. Chest 1996; 110:325-332.

68. Сатрапа C, Pasotti M, Monti L, et al. The evaluation of right ventricular performance in different clinical models of heart failure. Eur Heart J 2004; 6 (Suppl F): F61-F67.

69. Capomolla S, Febo O, Gnemmi M, et al. Beta-blockade therapy in chronic heart failure: diastolic function and mitral regurgitation improvement by carvedilol. Am Heart J 2000 Apr; 139(4):596-608.

70. Chua TP, Clark Al, Amadi AA, Coats AJS. The relationship between chemosensitivity and the ventilatory response to exercise in chronic hearts failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 650-657.

71. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90:1765-1773.

72. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Studyll (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353:9-13.

73. Clarck AL, Swan JW, Laney R, et al. The role of right and left ventricular function in the ventilatory response to exercise in chronic heart failure. Circulation 1994; 89:2062-2069.

74. Clark AL, Poole-Wilson PA, Coats AJS. Exercise limitation in chronic heart failure: central role of the perifery. J Am Coll Cardiol 1996; 28:10921102.

75. Clark AL, Davies LC, Francis DP, Coats AJ. Ventilatory capacity and exercise tolerance in patients with chronic stable heart failure. Eur J Heart Fail 2000; 2(1):47-51.

76. Clark AL. Origin of symptoms in chronic heart failure. Heart 2006; 92(1):12-16.

77. Cleland JGF, Pennell DJ, Ray SG, et al. Myocardium viability as a determinant of the ejection fraction response to carvedilol in patients with heart failure (CHRISTMAS trial): randomized controlled trial. Lancet 2003; 5: 362(9377): 14-21.

78. Cleland JGF, Swedberg K. Influence of aethiology on the effects of treatment of heart failure. J Cardiovasc Risk 1999; 6:131-139.

79. Coats AJS, Clark AL, Piepoli M, et al. Symptoms and quality of life in heart failure: the muscle hypothesis. Br. Heart J 1994; 72: S36-S39.

80. Coats AJS. Grading heart failure and predicting survival: Slope of VE versus C02. From: Wasserman K. (ed): Cardiopulmonary Exercise Testing and Cardiovascular Health. Armonk, NY: Futura Publishing Company; 2002:53-62.

81. Cohen-Solal A, Logeart D, Guiti C, et al. Cardiac and peripheral responses to exercise in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1999; 20: 931-45.

82. Cohn JN. Beta-blockers in heart failure. Eur Heart J 1998; 19(Suppl F):52-55.

83. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol 2000; 35:569-82.

84. Colucci WS, Packer M, Bristow MR, et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. Circulation 1996; 94:2800-2806.

85. Coumel P, Hermida JS , et al. Heart rate variability in left ventricular hypertrophy and heart failure, and the effects of beta-blocade. Eur Heart J 1991; 12(3):412-422.

86. Dandona P, Karne R, Ghanim H, et al. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by leucocytes and oxidative damage to amino acids. Circulation 1999; 101:122-124.

87. Davies SW, Fussell AL, Jordan SL, et al. Abnormal diastolic filling patterns in chronic heart failure relationship to exercise capacity. Eur Heart J 1992; 13:749-757.

88. De Groote P, Millaire A, Foucher-Hossein C, et al. Right ventricular ejection fraction is an independent predictor of survival in patients with moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 32:948-954.

89. De Feo S, Franceschini L, Brighetti G, et al. Ischemic etiology of heart failure identifies patients with more severely impaired exercise capacity. Int J Cardiol 2005; 104(3):292-297.

90. Di Lenarda A, Gregori D, Sinagra G, et al. Metoprolol in dilated cardiomyopathy: is it possible to identify factors predictive of improvement? The Heart Muscle Disease Study Group. J Card Fail 1996 Jun; 2(2):87-102.

91. Di Salvo TG, Mathier M, Semigran MJ, et al. Preserved right ventricular ejection fraction predicts exercise capacity and survival in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 1995; 25:1143-1153.

92. Dufee DF, Shen W, Smith HC, et al. Suppression of frequent premature ventricular contractions and improvement of left ventricular function in patientswith presumed idiopathic dilated cardiomyopathy. Mayo Clin Proc 1998; 73:430-433.

93. Duncan AM, Lim E, Gibson DG, Henein MY. Effect of dobutamine stress on left ventricular filling in ischemic dilated cardiomyopathy: pathophysiology and prognostic implications. J Am Coll Cardiol 2005; 46(3):488-496.

94. Eckardt L, Haverkamp W, Johna R, et al. Arrhythmias in heart failure: current concepts of mechanisms and therapy. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11(1):106-117.

95. Ehlers C, Bruggemann T. Left ventricular ejection fraction predicts sudden rather than non-sudden cardiac death? Eur Heart J 1999; 20: 341-345.

96. Eichhorn EJ, Heesch CM, et al. Effect of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1994; 24:1310-1320.

97. Eichhorn EJ, Heesch CM, Barnett JH, et al. Effect of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 1994; 24:1310-1320.

98. Engelmeier RS, OConnell JB,Walsh R, et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Circulation 1985; 72:536546.

99. Epstein AE, Bigger JT. Events in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST): mortality in the entire population enrolled. J Am Coll Cardiol 1991; 18:14-19.

100. Faggiano P, D'Aloia A, Gualeni A, Giordano A. Relative contribution of resting haemodynamic profile and lung function to exercise tolerance in male patients with chronic heart failure. Heart 2001; 85:179-187.

101. Farrar DJ, Woodard JC, Chow E. Pacing-induced dilated cardiomyopathy increases left-to-right ventricular systolic interaction. Circulation 1993; 88:720725.

102. Flather MD, Shibata MS, Coats AS, et al. Ranomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admissions in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: 215-225.

103. Flesch M, Ettelbrueck, Rosencranz S, et al. Differential effects of carvedilol and metoprolol on beta-adrenergic signalling in cardiac myocites. Circulation 1999; lOl(Suppl): 1202.

104. Fletcher RD. Sudden cardiac death after myocardial infarction. Drugs 1991; 41(Suppl 2): 1-8.

105. Franciosa JA, Park M, Levine ТВ. Lack of correlation between exercise capacity and indices of resting left ventricular perfomance in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1981; 47: 33-39.

106. Franciosa JA, Leddy CL, Wilen M, et al. Relation between hemodynamic and ventilatory responses in determining exercise capacity in severe congestive heart failure. Am J Cardiol 1984; 53:127-134.

107. Fujimoto S, Parker KH, Gibson DG. Right ventricular filling in dilated cardiomyopathy. Br Heart J 1995; 74:287-292.

108. Gaasch W, Levine H, Quinones M, Alexander J. Left ventricular compliance: mechanisms and clinical implications. Am J Cardiol 1976; 38: 645-653.

109. Gao E, Yang C, Li H, Duan Y, et al. Preliminary study of the effects of metoprolol and propafenone on ventricular arrhythmia with positive ventricular late potential. Chin Med J (Engl) 1997; Sep; 110(9): 723-725.

110. Ghio S, Gavazzi А, Сатрапа C, et al. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 183188.

111. Ghio S, Constantin C, Klersy C, et al. Interventricular and intraventricular dyssynchrony are common in heart failure patients, regardless of QRS duration. Eur Heart J 2004; 25(7):571-578.

112. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, et al. ACC/AHA Guidelines for exercise testing: Executive summary. Circulation 1997; 96:345-354.

113. Gilbert EM, Colucci WS, Fowler WS, et al. Carvedilol without ACE-inhibition in the treatment of patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 1996; 94: SupplI: 663.

114. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, LV functional, and anti-adrenergic effects of chronic treatment with metoplolol vs carvedilol in the failing heart. Circulation 1996; 79:483-490

115. Gitt AK, Bergmeier C, Kleemann T, et al. Different prognostic value of the oxygen uptake and the ventilatory efficacy in the risk stratification of heart failure patients with and without chronic beta-blocker therapy. J Am Coll Cardiol 2001; 37:212A.

116. Graham AA, Handelsman H. Signal-averaged electrocardiography. Health Technol Assess (Rockv) 1998; May;(l 1): 1-15.

117. Groenning В A, Nilsson JC, Sondergaard L, et al. Antiremodeling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35:2072-2080.

118. Guazzi M. Exercise testing to monitor heart failure treatment. From: Wasserman K. (ed): Cardiopulmonary Exercise Testing and Cardiovascular Health. Armonk, NY: Futura Publishing Company; 2002: 221-238.

119. Guazzi M, Agostoni P, Matturri M, et al. Pulmonary function, cardiac function, and exercise capacity in a follow-up of patients with congestive heart failure treated with carvedilol. Am Heart J. 1999;138(3 Pt l):460-467.

120. Gudjonsson T, Rahko PS. Relation of "inotropic reserve" to functional capacity in heart failure secondary to ischemic or nonischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2002; 89: 1057-1061.

121. Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005.

122. Guindo J, Bayes A, et al. Sudden Death in Heart Failure. Heart Failure Reviews 1996; 1: 249-260.

123. Hacker M, Stork S, Stratakis D. Relationship between right ventricular ejection fraction and maximum exercise oxygen consumption: a methodological study in chronic heart failure patients. J Nucl Cardiol 2003;10(6):644-649.

124. Hansen A, Haass M, Zugck C, et al. Prognostic value of Doppler echocardiographic mitral inflow patterns: implications for risk stratification in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37:1049-1055.

125. Heart Rate Variability. Standarts of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use. Task Force of the Society of Cardiology and the

126. North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 1996; 93(5): 1043-1065.

127. Hjalmarson A, Gilpin E, Kjekshus J, et al. Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 1: 547-553.

128. Hlatky MA, Boineau RE, et al A brief self-administered questionnaire to determine functional capacity (The Duke Activity Status Index). Am J Card 1989;64:651-654.

129. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure: the Framingham study. J Am Coll Cardiol 1993; 22:6A-13A.

130. Hohnloser SH, Klingenheben T, et al. Identification of patients after myocardial infarction at risk of life-threatening arrhythmias. Eur Heart J 1999; l(Suppl C): CI 1-C20.

131. Hole T, Froland G, Gullestad L, et al. Metoprolol CR/XL improves systolic and diastolic left ventricular function in patients with chronic heart failure. Echocardiography 2004;21(3):215-223.

132. Holubarsch C, Ruf T, Goldstein DJ, et al. Existence of the Frank-Starling mechanism in the failing human heart: Investigations on the organ, tissue, and sarcomere levels. Circulation 1996; 94: 683-689.

133. Horan L, Flowers N, Havelda C. Relation between right ventricular mass and cavity size: an analysis of 1500 human hearts. Circulation 1981 ;64: 135-8.

134. Houle MS, Billman GE. Low-frequency component of the heart rate variability spectrum: a poor marker of sympathetic activity. Am J Physiol 1999; 276(1 Pt 2): H215-223.

135. Huikuri HV, Koistinen MJ, et al. Impaired low-freguency oscillation of heart rate in patients with prior acute myocardial infarction and life-threatening arrhythmias. Am J Cardiol 1995;76(l):56-60.

136. Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). American College of Cardiology Web Sitehttp:/Avww.acc.org/clinica1/guide1ines/failure//index.

137. Jondeau G, Katz SD, Zohman L, et al. Active skeletal muscle mass and cardiopulmonary reserve. Failure to attain peak aerobic capacity during maximal bicycle exercise in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1992; 86: 1351-1352

138. Juilliere Y, Barbier G, Feldmann L, et al. Additional predictive value of both left and right ventricular ejection fractions on long-term survival in idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 1997;18:276-280.

139. Kaufman MP, Foster HV. Reflexes controlling circulatory, ventilatory and airway responces to exercise. In: Handbook of Physiology. Am Physiological Society, Bethesda, MD, USA 1996; section 12, chap 10, 381-447.

140. Kearney MT, Shah AM, et al. Independent predictors of sudden cardiac death in ambulant patients with chronic heart failure. 5-year follow-up of the UK-HEART study. Eur Heart J 2001; 22: 532.

141. Kienzle MG, Ferguson DW, Birkett CL. Clinical, hemodinamic and sympathetic neural correlates of heart rate variability in congestive heart failure. Am J Cardiology 1992;69:482-485.

142. Kjekshus J. Arrhythmias and mortality in congestive heart failure. Am J Cardiol 1990; 65: 1-42.

143. Kjekshus J, Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J 1999; l(suppl H):II64-H69.

144. Komamura K, Shannon R, Ihara T, et al. Exhaustion of the Frank-Starling mechanism in conscious dogs with heart failure. Am J Physiol 1993; 265 (Heart Circ Physiol): HI 119-1131.

145. Kraemer MD, Kubo SH, Rector TS, Brunsvold N. Pulmonary and peripheral vascular factors are important determinants of peak exercise oxygen uptake in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;21(3):641-648.

146. Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1995; 92:1499-1506.

147. Kubo T, Azevedo ER, et al. Comparison of the effect of carvedilol and metoprolol on the neural regulation of heart rate and muscle sympathetic nerve activity in human heart failure. Eur Heart J 2001;22(Abstr.suppl):640.

148. Kuchar DL, Thorburn CW, Sammel NL. Late potentials detected after myocardial infarction: natural history and prognostic significance. Circulation 1986; 74(6): 1280-1289.

149. Kukin ML, Kalman J, Chamay RH, et al. Prospective, randomized comparison of effect of long-term treatment with metoprolol or carvedilol on symptoms, exercise, ejection fraction and oxidative stress in heart failure. Am Heart J 1999; 138:261-268.

150. La Vecchia L, Zanolla L, Varotto L, et al. Reduced right ventricular ejection fraction as a marker for idiopathic dilated cardiomyopathy compared with ischemic left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001;142:181-189.

151. Lee KS, Marwick TH, Cook SA, et al. Prognosis of patients with left ventricular dysfunction, with and without viable myocardium after myocardial infarction. Relative efficacy of medical therapy and revascularization. Circulation 1994; 90:2687-2694.

152. Levy D, Kenchaiah S, Larson M, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. New Engl J Med 2002; 347: 1397-1402.

153. Lewis JF, Webber JD, Sutton LL, et al. Discordance in degree of right and left ventricular dilation in patients with dilated cardiomyopathy: recognition and clinical implications. J Am Coll Cardiol 1993;21: 649-654.

154. Li J, Sinoway AN, Gao Z, et al. Muscle mehanoreflex and metaboreflex responces after myocardial infarction in rats. Circulation 2004; 110: 3049-3054.

155. Lipkin DP, Canepa-Anson R, Stephens MR, Poole-Wilson PA. Factors determining symptoms in heart failure: Comparison of fast and slow exercise tests. Br Heart J 1986; 55:439-445

156. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert concensus document on beta-adrenoreceptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341-1362.

157. Lunde PK, Sjastaad I, Schiotz Thorud H-M, Sejersted OM. Skeletal muscle disorders in heart failure. Acta Physiol Scand 2001; 171: 277-294

158. Maack C, Elter T, Nickering G. et al. Cross-over comparison of carvedilol and metoprolol in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22(Abst. Suppl.): 263.

159. Macdonald PS, Keogh AM, Aboyoun CL, et al. Tolerability and efficacy of carvedilol in patients with New York Heart Association Class IV. J Am Coll Cardiol 1999;33:924-931

160. Maggioni AP, Zuanetti G, et al. Prevalence and prognostic significance of ventricular arrythmias after acute myocardial infarction in the fibrinolytic era. Circulation 1993; 87: 312-322.

161. Maisch B. Ventricular remodeling. Cardiology 1996;87: Suppl 1:2-10.

162. Makikallio T,Ridha M, et al. Effect of carvedilol on spectral and fractal heart rate dynamics among patients with congestive heart failure. // Eur Heart J -2001; 22: 2128.

163. Malliani A, Montano N, Pagani M. Physiological background of heart rate variability. Cardiac Electrophysiology Review 1997; 3: 345-348.

164. Mancini DM, Eisen H, Kussmaul W, et al. Value of peak exercise consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation 1991, 83: 778-786.

165. Mancini DM, Wong KL, et al. Prognostic value of an abnormal signal-averaged electrocardiogram in patients with nonischemic congestive cardiomyopathy. Circulation 1993; 87: 1083-1092.

166. Mariano-Goulart D, Eberle' MC, Boudousq V, et al. Major increase in brain natriuretic peptide indicates right ventricular systolic dysfunction in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2003;5:481-488.

167. Maskin CS, Kugler J, Sonnenblick EN. Acute inotropic stimulation with dopamine in severe congestive heart failure: Beneficial hemodynamic effect at rest but not during maximal exercise. Fm J Cardiol 1983, 52: 1028-1032.

168. Massie BM, Conway M, et al. Skeletal muscle metabolism during exercise under ischemic conditions in congestive heart failure: evidence for abnormalities unrelated to blood flow. Circulation 1998, 78: 320-326.

169. McKay RG, Pfeffer MA, Pasternak RC, et al. Left ventricular remodeling following myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation 1986; 74: 693-702.

170. Mc Murray J, Cohen-Solal A, Dietz R, et al. Practical recommendation for the use of ACE inhibitors, beta-blockers and spironolactone in heart failure: putting guidelines inti practice. Eur J Heart Fail 2001;3:495-502.

171. Mehta SR, Eikelboom JW, Natarajan MK, et al. Impact of right ventricular involvement on mortality and morbidity in patients with inferior myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001;37:37-43.

172. Metra M, Raddino R, Dei Cas L, Visioli O. Assessment of peak oxygen consumption, lactate and ventilatory thresholds and correlation with resting and exercise hemodynamic data in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1990;65(16):1127-1133.

173. Metra M, Nodari S, Parrinello G, et al. Marked improvement in left ventricular ejection fraction during long-term beta-blockade in patients with chronic heart failure: clinical correlates and prognostic significance.Am Heart J 2003;145(2):292-299.

174. Metra M, Giubbini R, Nodari S, et al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term of metoprolol versus carvedilol. Circulation 2000; 102:546-551.

175. Metra M, Faggiano P, D'Aloia A, et al. Use of cardiopulmonary exercise testing with hemodynamic monitoring in the prognostic assessment of ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1999;33;943-950.

176. Michel C, Chati Z, Mertes PM, et al. Physical activity, skeletal muscle beta-adrenoceptor changes and oxidative metabolism in experimental chronic heart failure. Fundam Clin Pharmacol 1998;12(3):263-269.

177. Montano N, Ghnecchi Ruscone T, Porta A, et al. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympatho vagal balance during graded orthostatic tilt. Circulation 1994; 90: 1826-1831.

178. Mortara A, La Rovere MT. Nonselective beta-adrenergic blocking agent, carvedilol, improves arterial baroflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36(5): 1612-1618.

179. Mukharjii J, Rude RE, Pool K, et al. Risk factors for sudden death after acute myocardial infarction: Two-year follow-up. Am J Cardiol 1984; 54:31.

180. Myers J, Gullestad L, Vagelos R, et al. Clinical, hemodynamic and cardiopulmonary exercise test determinants of survival in patients referred for evolution of heart failure. Ann Intern Med 1998, 129: 286-293.

181. Nagueh SF, Kopelen HA, Zoghbi WA. Relation of mean right atrial pressure to echocardiographic and Doppler parameters of right atrial and right ventricular function. Circulation 1996;93:1160-1169.

182. Nakamura S, Iwasaka T, Kimura Y, et al. Right ventricular ejection fraction during exercise in patients with recent myocardial infarction: effect of the interventricular septum. Am Heart J 1994;127:49-55.

183. Nanas S, Nanas J, Papazachou O. Resting lung function and hemodynamic parameters as predictors of exercise capacity in patients with chronic heart failure. Chest 2003 May;123(5):1386-1393.

184. Niebauer J, Clark AL, Anker SD, et al. Three year mortality in heart failure patients with very low left ventricular ejection fractions. Int J Cardiol 1999;70:245-247.

185. Nolan J, Flapan AD, et al. Cardiac parasympathetic activity in severe uncomplicated coronary artery disease. Br Heart J 1994; 6:515-520.

186. Notarius CF, Atchinson DJ, Floras JS. Impact of heart failure and exercise capacity on sympathetic response to handgrip exercise. Am J Physiol 2001;280:11969-976.

187. Notarius CF, Atchison DJ, Floras JS, et al. Effect of adenosine receptor blockade with caffeine on sympathetic response to handgrip exercise in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; Sept 281:111312-318.

188. Ohlstein EH, Arleth AJ, Storer B, et al. Carvedilol inhibits endothelin-1 biosinthesis in cultured human coronary artery endothelial cells. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 167-173.

189. Oldershaw P. Assessment of right ventricular function and its role in clinical practice. Br Heart J 1992;68:12-15

190. Olsen EG. Special investigation of COCM: endomyocardial biopsies (morphological analysis). Postgrad Med J 1978;54:486-490.

191. Olsen SL, Gilbert EM, Renlund DG, et al. Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. Circulation 1996; 94:2800-2806.

192. Opasich C, Ambrosino N, Felicetty G, et al. Heart failure related myopathy. Eur Heart J 1999; 20: 1991-2000.

193. Packer M. Abnormalities of diastolic function as a potential cause of exercise intolerance in chronic heart failure. Circulation 1990;81(suppl III):III-78-86.

194. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992, 20:245-254.

195. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patiens with chronic heart failure. N Eng J Med 1996;334:1349-1355.

196. Packer M, Antonopoulos GV, Berlin JA, et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: Results of meta-analysis. Am Heart J 2001; 141:899-907.

197. Packer M. Current role of beta-adrenergic blockers in the management of chronic heart failure. Am J Med 2001; 110(7A): S81-94.

198. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344:1651-1658.

199. Palazzuoli A, Quatrini I, Vecchiato L, et al. Effects of carvedilol on left ventricular diastolic function and chamber volumes in advanced heart failure. Minerva Cardioangiol 2005;53(4):321-328.

200. Pardaens K, Van Cleemput J, Vanhaecke J, Fagard RH. Prediction of peak oxygen uptake by cardiopulmonary measurements at rest in heart transplant candidates. Acta Cardiol 1999 Dec;54(6):345-54.

201. Parker GW, Michael LH, Hartley CJ. Central beta-adrenergic mechanisms may modulate ischemic ventricular fibrillation in pigs. Circ Res 1990; 66:259-270

202. Piazza G, Goldhaber SZ. The acutely decompensated right ventricle: pathways for diagnosis and management. Chest 2005 128;1836-1852.

203. Piepoli M, Clare A, Volterrani M, et al. Contribution of muscle afferents to the hemodynamic, autonomic and ventilatory responses to exercise in patients with CHF. Effects of physical trraining. Circulation 1996; 63:940-952.

204. Piepoli M, Ponikowski P, Clare A, et al. A neural link to explain the "muscle hypothesis" of exercise intolerance in chronic heart failure. Am Heart J 1999; 137:1037-1042.

205. Pitzalis MV, Mastropasqua F. Holter-guided identification of premature ventricular contractions susceptible to suppression by beta-blockers. Am Heart J 1996; 131(3): 508-515.

206. Pfeffer MA, Braunvald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observation and clinical implications. Circulation 1990; 81: 1161-1172.

207. Pinamonti B, Zecchin M, Di Lenarda A, et al. Persistence of restrictive left ventricular filling pattern in dilated cardiomyopathy: an ominous prognostic sign. J Am Coll Cardiol 1997;29:604-612.

208. Pinamonti B, Perkan A, Di Lenarda A, et al. Dobutamine echocardiography in idiopatic dilated cardiomyopathy: clinical and prognostic implications. Eur J Heart Fail 2002; 4(1):49-61.

209. Polak JF, Holman BL, Wynne J, et al. Right ventricular ejection fraction: an indicator of increased mortality in patients with congestive heart failure associated with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1983; 2:217-224.

210. Ponikowski P, Anker SD, Chua TP, et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997,79:16451650.

211. Ponikowski P, Piepoli M, Chua TP, et al. The impact of cachexia on cardiorespiratory reflex control in CHF. Eur Heart J 1999, 20: 1667-1675.

212. Ponikowski PP, Chua TP, Francis DP, et al. Muscle ergoreceptor overactivity reflects deterioration in clinical status and cardiorespiratory reflex control in chronic heart failure. Circulation 2001; 104: 2324-2330.

213. Poulsen SH, Jensen SE, et al. Evaluation and prognostic significance of left ventricular diastolic function assessed by Doppler echocardiography in the early phase of a first acute myocardial infarction. Eur Heart J 1997; 18:18821889.

214. Pousset F, Copie X. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol 1996; Mar 15; 77(8): 612-617.

215. Pozzoli M, Capomolla S, Pinna G, et al. Doppler echocardiography reliably predicts pulmonary artery wedge pressure in patients with chronic heart failure with and without mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 1996;27:883-893.

216. Prakash A, Markham A. Metoprolol: a review of its use in chronic heart failure. Drugs 2000; 60: 647-678.

217. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundquist C, et al. Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22:1374-1450.

218. Rahimtoola SH. The hibernating myocardium. Am Heart J 1989; 117: 211-221.

219. Rihal CS, Nishimura RA, Hatle LK, et al. Systolic and diastolic dysfunction in patients with clinical diagnosis of dilated cardiomyopathy. Relation to symptoms and prognosis. Circulation 1994; 90, 2772-2779.

220. Rossi A, Cicoira M, Zanolla L, et al. Determinants and prognostic value of left atrial volume in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 40(8): 1425-1430.

221. Rybicki KJ, Kaufman MP, et al. Arterial pressure responses to increasing interstitial potassium in hindlimb muscle of dogs. Am J Physiol 1984; 259:R606-611.

222. Sabbah HM, Goldstein S. Ventricular remodeling: consequences and therapy. Eur Heart J 1994;14:24-29.

223. Sanderson JE, Chan SK, Yip G, et al. Beta-blockade in heart failure: a comparison of carvedilol with metoprolol. J Am Coll Cardiol 1999;34(5):1522-1528.

224. Santamore WP. Ventricular interdependence: significant left ventricular contributions to right ventricular systolic function. Progr Cardiovasc Dis 1998; 40:289-308.

225. Saul JP,Arai Y, et al. Assesment of autonomic regulation in chronic congestive heart failure by heart rate spectral analysis. Am J Cardiol 1988; 61:1292-1299.

226. Schaufelberger M, Eriksson BO, Held P, et al. Skeletal muscle metabolism during exercise in patients with chronic heart failure. Heart. 1996; 76: 2929-2934.

227. Scott AC, Francis DP, Davies LC, et al Contribution of skeletal muscle ergoreceptors in the human leg to respiratory control in chronic heart failure. J Physiol 2000; 529(3):863-870.

228. Scott AC, Francis DP, Davies LC, et al. Chemical mediators of exaggerated muscle ergoreflex activity in chronic heart failure: role of prostaglandins and hydrogen ions in reflex ventilatory control. Eur Heart J 2001; 22(Abstr. Suppl): 297.

229. Schwinger R, Bohm M, Koch A, et al. The failing human heart is unable to use the Frank-Starling mechanism. Circulation 1994; 74: 959-969.

230. Shaper AG, Wannamethee G, Macfarlane PW, Walker M. Heart rate, ischaemic heart disease, and sudden cardiac death in middle-aged British men. Br Heart J 1993;70:49-55.

231. Silber DH, Sutliff G, Yang QX, et al. Altered mechanisms of sympathetic activation during rhythmic forearm exercise in heart failure. J Appl Physiol 1998, 84: 1551-1559.

232. Silverman ME, Pressel MD. Prognostic value of the signal-averaged electrocardiogram and a prolonged QRS in ischemic and nonischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1995; 75(7): 460-464.

233. Simson MB. Noninvasive identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Signal-averaged electrocardiography. Circulation 1992; 85 (Suppl II): 235-242.

234. Sinnreich R, Kark JD, Friedlander Y, et al. Five minute recordings of heart rate variability for population studies. Heart 1998; 80:156.

235. Smiley I, Rich S, McLaughlin VV, eds. Cardiology Clinic: The Right Ventricle. Philadelphia, WB Saunders Company, 1992; 10: pp. 1-196.

236. Sterns DA, Ettinger JM, Gray KS, et al. Skeletal muscle metaboreceptor exercise responses are attenuated in heart failure. Circulation 1991, 84: 20342039.

237. Sullivan MJ, Higginbotham MB, Cobb FR. Increased exercise ventilation in patients with CHF: intact ventilatory control despite haemodynamic and pulmonary abnormalities. Circulation 1988; 77: 552-559.

238. Sun YL, Hu SJ, Wang LH. Effect of beta-blockers on cardiac function and calcium handling protein in postinfarction heart failure rats. Chest 2005 Sep; 128(3): 1812-1821.

239. Swedberg К. Initial experience with beta blockers in dilated cardiomiopathy. Am J Cardiol 1993; 71:30C-38C.

240. Szlachcic JB, Massil BM, Kramer BL, et al. Correlates and prognostic implication of exercise capacity in chronic congestive heart failure Am J Cardiol 1985; 55:1037-1042.

241. Tabet J-Y, Logeart D, Geyer C, et al. Comparison of the prognostic value of left ventricular filling and peak oxygen uptake in patients with systolic heart failure. Eur Heart J 2000; 21:1864-1871.

242. Temporelli PL, Corra U, Imparato A, et al. Reversible restrictive left ventricular diastolic filling with optimized oral therapy predicts a more favorable prognosis in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;31:1591-1597.

243. Terzi S, Dayi SU, Akbulut T, et al. Value of left atrial function in predicting exercise capacity in heart failure with moderate to severe left ventricular systolic dysfunction. Int Heart J 2005;46(1): 123-131.

244. The CAPRICORN Investigators. Effects of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001 ;357:1386-1390.

245. The MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-2007.

246. Tjeerdsma G, Szabo BM. Autonomic dysfunction in patients with mild heart failure and coronary artery disease and the effects of add-on beta-blockade. J Am Coll Cardiol 2000; 36(5): 1612-1618.

247. Traversi E, Pozzoli M, Cioffi G, et al. Mitral flow velocity changes after 6 months of optimized therapy provide important hemodynamic and prognostic information in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1996;132:809-819.

248. Tristani FE, Hughes C, Archibald D, et al. Safety of graded symptom-limited exercise testing in patients with heart failure. Circulation 1987; 76:VI 154-158.

249. Ueshima K, Myers J, Graettinger WF, et al. Exercise and morphologic comparison of chronic atrial fibrillation and normal sinus rhythm. Am Heart J 1993; 126:260-261.

250. Ueshima K, Nasu M, Segawa I, et al. What determines the heart rate response to exercise in patients with atrial fibrillation. Jpn Heart J 2000; 41:445-450.

251. Vanoverschelde J-LJ, Raphael DA, Robert AR, et al. Left ventricular filling in dilated cardiomyopathy: relation to functional class and hemodynamics. J Am Coll Cardiol 1990;15:1288-1295.

252. Voelkel NF, Quaife RA, Leinwand LA, et al. Right ventricular function and failure: report of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group on cellular and molecular mechanisms of right heart failure.Circulation 2006; 114(17): 1883- 1891.

253. Von During M, Andres KH. Ultrastructure of fine afferent fibre terminators in muscle and tendon of the cat. In Hamman W, Iggo A (eds): Sensory receptor mechanisms. Singapore: World Scientific. 1984, p.15-23.

254. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342:1441-1446.

255. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, et al. Principles of exercise testing and interpretation. 4 ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005.

256. Wasserman К, Yong-Yu Zhang, Gitt A, et al. Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure. Circulation 1997; 96:2221-2227.

257. Webb-Peploe KM, Henein MY, Coats A J, et al. Echo derived variables predicting exercise tolerance in patients with dilated and poorly functioning left ventricle. Heart 1998; 80:565-569.

258. Weber K. What can we learn from exercise testing beyond the detection of myocardial ischaemia? Clin Cardiol 1997; 20:684-696.

259. Whalley GA, Doughty RN, Gamble GD, et al. Pseudonormal mitral filling pattern predicts hospital re-admission in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39(11): 1787-95.

260. Willenheimer R. How to begin treatment of chronic heart failure? Results of CIBIS III. Eur Heart J 2006; 8; Suppl: C43-C50.

261. Wilson JR, Mancini DM, Dunkman WB. Exertional fatigue due to skeletal muscle dysfunction in patients with CHF. Circulation. 1993, 87: 470-5.

262. Wilson JR, Balady G, Froelicher S, et al. Relationship between exertional symptoms and functional capacity in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1943-1947.

263. Wilson JR, Rayos G, Yeoh T-K, et al. Dissociation between peak exercise oxygen consumption and hemodynamic dysfunction in potential heart transplant candidates. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 429-435.

264. Witte KKA, Thackray SDR, Nikitin NP, et al. The effects of alfa- and beta-blockade on ventilatory responces in heart failure. Heart 2003; 89:11691173.

265. Wolfel EE, Bristow MR. Effects of long-term beta-adrenergic blockade on exercise capacity in patients with chronic heart failure. From: Balady GJ, Pina IL (eds). Exercise and heart failure. Armonk, NY: Futura Publishing company, 1997.

266. Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology.

267. Recommendations for exercise testing in chronic heart failure patients. Eur Heart J 2001; 22:37-45.

268. Xie G, Berk M, Smith M, DeMaria A. Relation of doppler transmittal flow patterns to functional status in congestive heart failure. Am Heart J 1996; 131: 766-771.

269. Yang A, Schimpf R, Wolpert C, et al. Relation between heart rate variability and electrical vulnerability to ventricular tachyarrhythmias in patients with advanced heart failure. Eur Heart J 2001; 22: 439.

270. Yoshitomi Y, Kojima S, Yano M. Long-term effects of bisoprolol compared to with imidapril on left ventricular remodeling after reperfusion in acute myocardial infarction. Am Heart J 2000; 140 (6): E27.

271. Yu CM, Sanderson JE, Chan S, et al. Right ventricular diastolic dysfunction in heart failure. Circulation 1996; 93:1509-1514.

272. Yusuf F, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM Preserved Trial. Lancet 2003; 362 (9386):759-766.

273. Zugck C, Kriiger C, Dtirr S, et al. Is the 6-minute walk test a reliable substitute for peak oxygen uptake in patients with dilated cardiomyopathy? Eur Heart J 2000; 21: 540-549.

274. Zugck C, Haunstetter A, Kriiger C, et al. Impact of beta -blocker treatment on the prognostic value of currently used risk predictors in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1615-1622.291